JPH05331168A - Ｎ−オキシドを有する新規な縮合型ピラゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、各記号は明細書に定義されている通りであ
る。）により表されるＮ−オキシドを有する新規な縮合
型ピラゾール化合物またはその医薬上許容し得る塩。 【効果】 本発明のＮ−オキシドを有する新規な縮合
型ピラゾール化合物またはその医薬上許容し得る塩は白
血球貪食能亢進作用、マクロファージ貪食能亢進作用、
白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、抗腫瘍作用、免
疫能改善作用、血小板数回復作用、赤血球数回復作用を
有し、自己免疫疾患、癌、造血障害、造血不全およびそ
の他各種貧血などの予防または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規かつ医薬として有用
なＮ−オキシドを有する新規な縮合型ピラゾール化合物
に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】従来より
縮合型ピラゾール化合物としては、特開昭５１−１２５
２８１号公報にインダゾール誘導体、または米国特許第
３９８３１２８号明細書にはピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン誘導体などが記載されている。また、特開平２−
８５２５８号公報には白血球の貪食能亢進作用および増
殖作用を有するある種の縮合型ピラゾール化合物が記載
されている。ところで、近年化学療法剤の顕著な発達に
より、感染症の治療には目覚ましいものがある。しか
し、その一方で従来の化学療法剤の効果が現れにくい日
和見感染症や、癌患者に放射線治療や薬物療法が施され
た場合の白血球減少症に伴う感染症など新たな問題が生
じてきている。これらの感染症の治療のためには抗菌剤
の使用に加え、弱っている患者の感染防御作用を復活さ
せる薬剤の開発が望まれている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、Ｎ−オキシドを有する新規な縮合型ピラゾ
ール化合物が上記課題を解決することを見出し、本発明
を完成した。

【０００４】すなわち、本発明は一般式

【化８】 により表される縮合型ピラゾール化合物またはその医薬
上許容し得る塩に関する。上記式中、Ｘは＝Ｎ−または
＝ＣＨ−であり、Ｒは水素、アルキル基、アルコキシ
基、ハロゲンを示し、Ｙ¹ は式

【化９】 により表される基、フェニル基またはハロゲン、アルキ
ル基もしくはアルコキシ基の１〜３個により置換された
フェニルを表す。Ｙ² は式

【化１０】 により表される基、式 −Ａ² −Ｂ² により表される基、水素、アルキル基、フェニルアルキ
ル基、フェニル核がハロゲン、アルキル基もしくはアル
コキシ基の１〜３個により置換されたフェニルアルキル
基、フェニル基またはハロゲン、アルキル基もしくはア
ルコキシ基の１〜３個により置換されたフェニル基、ア
ルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキ
シカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アシ
ルオキシアルキル基を示す。ただしＹ¹ ，Ｙ² のうち、
いずれか一方、または両方が式

【化１１】 または式

【化１２】 により表される基であるとする。ここでＺ¹ ，Ｚ² は同
一または異なって−Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲ³ −（こ
こでＲ³ は水素またはアルキル基を示す。）を示し、Ａ
¹ ，Ａ² は同一または異なってアルキレン基を示し、Ｂ
¹ ，Ｂ² は同一または異なってカルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基
（当該フェニルはハロゲン、アルキル基またはアルコキ
シ基の１〜３個により置換されていてもよい）、アシル
基、水酸基、アシルオキシ基または式

【化１３】 または式

【化１４】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、アル
キル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアル
キル基であるか、またはＲ¹ ，Ｒ² が隣接する窒素原子
とともに複素環を形成する基を表す。）により表される
基を示し、Ｂ¹ ，Ｂ² の少なくとも一方は式〔化１３〕
を示し、Ｌ¹ ，Ｌ² は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。

【０００５】本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素を示し、アルキル基とは炭素数１〜
８個の直鎖状または分枝状アルキルを意味し、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル
などがあげられる。アルコキシ基とは炭素数１〜８個の
直鎖状または分枝状アルコキシを意味し、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、第３ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。アルキレ
ン基とは炭素数１〜８個の直鎖状または分枝状アルキレ
ンを意味し、メチレン、エチレン、１，１−ジメチルエ
チレン、トリメチレン、プロピレン、２−メチルトリメ
チレン、２−エチルトリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘプタメチレンなどがあげられる。フェ
ニルアルキル基とはそのアルキル基が炭素数１〜４個の
直鎖状または分枝状のアルキルであって、ベンジル、１
−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニル
プロピル、４−フェニルブチルなどを示し、かつ、それ
らのフェニル環は１〜３個のハロゲン基、炭素数１〜８
個の直鎖状または分枝状アルキル基または炭素数１〜８
個の直鎖状または分枝状アルコキシ基で置換されていて
もよい。アルコキシアルキル基とはそのアルコキシ基お
よびアルキル基がそれぞれ炭素数１〜４個の直鎖状また
は分枝状のアルコキシおよびアルキルであって、２−メ
トキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロ
ピル、３−エトキシプロピル、メトキシメチル、４−エ
トキシブチルなどがあげられる。ヒドロキシアルキル基
とはそのアルキル基が炭素数１〜４個の直鎖状または分
枝状のアルキルであって、２−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル、２，３−ジヒドロキシプ
ロピルなどがあげられる。アルコキシカルボニルアルキ
ル基とはそのアルコキシ基およびアルキル基がそれぞれ
炭素数１〜４個の直鎖状または分枝状のアルコキシおよ
びアルキルであって、メトキシカルボニルメチル、エト
キシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチ
ル、３−エトキシカルボニルプロピルなどがあげられ
る。カルボキシアルキル基とは、そのアルキル基が炭素
数１〜４個の直鎖状または分枝状のアルキルであって、
カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボ
キシエチル、３−カルボキシプロピルなどがあげられ
る。アシルオキシアルキル基とはそのアシル基が炭素数
２〜５個の直鎖状もしくは分枝状アルカノイルまたはベ
ンゾイルであり、アルキル基が炭素数１〜４個の直鎖状
または分枝状のアルキルであって、２−アセチルオキシ
エチル、３−アセチルオキシプロピル、１−ベンゾイル
メチルなどがあげられる。ジアルキルアミノアルキル基
とはその各アルキル基が炭素数１〜４個の直鎖状または
分枝状のアルキルであって、２−ジメチルアミノエチ
ル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプ
ロピル、３−ジエチルアミノプロピルなどがあげられ
る。アルコキシカルボニル基とはそのアルコキシ基が炭
素数１〜４個の直鎖状または分枝状アルコキシであっ
て、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、第３級ブトキシカルボニルなどがあげられ
る。フェニルアルコキシカルボニル基とはそのアルコキ
シ基が炭素数１〜４個の直鎖状または分枝状アルコキシ
であって、ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエ
トキシカルボニル、３−フェニルプロポキシカルボニ
ル、４−フェニルブトキシカルボニルなどがあげられ
る。アシル基とは炭素数２〜５個の直鎖状または分枝状
アルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピ
バロイル、バレリルなど）またはベンゾイルである。ア
シルオキシ基とはそのアシル基が炭素数２〜５個の直鎖
状または分枝状アルカノイルまたはベンゾイルであっ
て、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ、ベンゾイルオ
キシなどがあげられる。Ｒ¹ ，Ｒ² が隣接する窒素原子
と結合して形成される複素環としては複素原子として、
さらにアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換
されていてもよい窒素、酸素または硫黄を少なくとも１
個有していてもよい５〜７員環であり、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−
ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−エチ
ル−１−ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、４−メチ
ル−１−ホモピペラジニル、２−オキソ−１−ピロリジ
ニルなどがあげられる。

【０００６】一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容し得る
塩とは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、ギ酸
塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、トリエチ
ルアミン塩などのアミン塩（第４級アンモニウム塩も含
む）、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などのア
ミノ酸との塩などがあげられる。また、水和物（１水和
物、１／２水和物、３／２水和物など）やその他の溶媒
和物も本発明に包含される。

【０００７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は特開平２
−８５２５８号公報の方法によって得られる化合物を過
酸化水素、過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、メタ
クロロ過安息香酸、過安息香酸、モノ過フタル酸等の過
酸化物と反応させることにより得られる。反応はクロロ
ホルム、ジクロロメタン、エーテル、ベンゼン、アセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル等の反応に不活性な溶
媒中、０〜１００℃の温度で行う。本発明の一般式
（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容し得る塩には光学
活性体が存在するが、本発明はこれら個々の異性体およ
びこれらの混合物のいずれをも包含するものである。光
学活性体はラセミ体を分別再結晶、種々のクロマトグラ
フィーなどの公知の手段により分割するか、または光学
活性な原料化合物を用いることによって得られる。

【０００８】

【作用および発明の効果】本発明の化合物は、免疫機能
不全による疾患動物などを用いた各種薬理実験におい
て、すぐれた白血球貪食能亢進作用、マクロファージ貪
食能亢進作用、白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、
抗腫瘍作用、免疫能改善作用などを有することが明らか
にされた。したがって、本発明化合物は制癌剤などによ
る化学療法に伴う白血球減少症、手術後などの生体防御
能低下による感染症、アレルギー性疾患、エリテマトー
デス、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、癌などの
予防または治療に用いることができる。また、本発明の
化合物は血小板数を回復させる作用があり、したがって
本発明の医薬は骨髄移植または抗癌剤や放射線照射によ
る血小板数の減少を回復促進させる薬剤として有用であ
る。また、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄異形成症候
群や先天性・特発性好中球減少症などの造血障害または
造血不全を予防または治療するために使用される。さら
に、本発明の化合物は赤血球数を回復させる作用があ
り、したがって本発明の医薬は骨髄移植または抗癌剤や
放射線照射による赤血球数の減少を回復促進させる薬剤
として有用である。また、再生不良性貧血、先天性貧
血、腎性貧血、骨髄性貧血などの治療に用いられる。次
に、本発明の化合物の薬理作用は、以下の実験方法によ
り明らかにされる。

【０００９】実験例１ 白血球貪食能亢進作用 ストッセル(Stossel) らの方法〔ジャーナル・オブ・ク
リニカル・インベスティゲーション・（Journal of Cli
nical Investigation)第５１巻、６１５頁、１９７２
年〕に準じて行った。ＩＣＲマウス（体重３０〜３５
ｇ）にグリコーゲンを腹腔内投与し、２時間後に腹水白
血球を採取し、５×１０⁶ 個／ｍｌの白血球懸濁液を調
製し、この懸濁液２００ｍｌに本発明化合物を加え、さ
らに１００μｌのマウス血清および１００μｌのイース
ト死菌（１×１０⁸ 個／ｍｌ）を加え、３７℃で２０分
間インキュベーションする。次いで、反応液中の約２０
０個の白血球を顕微鏡（倍率×４００）下で観察し、１
個以上のイースト死菌を貪食した白血球数を計数する。
対照の白血球の貪食率に対し、試験化合物０．１μＭ添
加時の相対的割合を百分率で算出する。

【００１０】実験例２ 白血球数回復作用 ＩＣＲマウス（体重２０〜２５ｇ）に２００ｍｇ／ｋｇ
のシクロホスファミドを腹腔内投与し、投与翌日に本発
明化合物０．３ｍｇ／ｋｇを経口投与または試験化合物
０．１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与する。シクロホスファミ
ド投与後４日目にＩＣＲマウスの血液を採取し、白血球
数をコールター・カウンターにより測定する。シクロホ
スファミド投与マウスの末梢白血球数に対する相対的割
合を百分率で算出する。

【００１１】実験例３ 抗腫瘍実験 雄性ＣＤＦ₁ マウス（８週齢）に１０⁶ 個のＩＭＣ癌細
胞（微生物化学研究所由来）を腹腔内移植し、移植翌日
より本発明化合物を１日１回、５日間連日腹腔内投与す
る。１群３または６匹のマウスの生死を観察し、ＭＳＴ
（Mean Survival Time) から、Ｔ／Ｃ（％）＝（処置群
のＭＳＴ／対照群のＭＳＴ）×１００を求める。

【００１２】実験例４ 骨髄移植マウスでの血小板数の
回復促進作用 ６〜８週齢のＩＣＲマウスに８．０Ｇｙの放射線を全身
照射し、その後１０⁷個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大動脈か
らヘパリン加血液を採血し、血小板数を自動血球計数装
置で測定する。実験は１群５匹で行う。

【００１３】実験例５ 抗癌剤投与ラットでの血小板数
減少の回復促進作用 ６週齢のＳＤラットに塩酸ニムスチン３０ｍｇ／ｋｇを
静脈内投与し、翌日に１５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与す
る。本発明化合物を塩酸ニムスチン初回投与後、８、
９、１０、１４日の４日間静脈内投与する。投与後一定
日目に、ラット尾部からへパリン加血液を採血し、血小
板数を自動血球計数装置で測定する。実験は１群４〜６
匹で行う。

【００１４】実験例６ Ｘ線照射マウスでの赤血球数の
回復促進作用（予防効果） ４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射３日前から前
日までの３日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１９お
よび２２日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球
数を自動血球計数装置で測定する。実験は１群８匹で行
い、結果は平均値±標準偏差で示す。

【００１５】実験例７ Ｘ線照射マウスでの赤血球数の
回復促進作用（治療効果） ４〜５週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに４．０Ｇｙの放射線
を全身照射する。本発明化合物をＸ線照射後翌日から９
日目までの９日間連続静脈内投与する。Ｘ線照射後１４
日目に、マウス眼窩静脈叢から採血し、赤血球数を自動
血球計数装置で測定する。実験は１群６匹で行い、結果
は平均値±標準偏差で示す。

【００１６】実験例８ 骨髄移植マウスでの赤血球数の
回復促進作用 ６〜８週齢のＩＣＲマウスに８．０Ｇｙの放射線を全身
照射し、その後１０⁷個の同系マウス骨髄細胞を移植す
る。本発明化合物を骨髄移植の翌日から９日間連続静脈
内投与する。骨髄移植後１１日目に、マウス腹大動脈か
らヘパリン加血液を採血し、赤血球数を自動血球計数装
置で測定する。実験は１群５匹で行う。

【００１７】

【実施例】以下実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらにより何ら限定されるものではな
い。

【００１８】実施例１ （±）−３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル
エトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−酢酸１０．０ｇをジクロロメタン１２０
ｍｌに懸濁させ、室温下メタクロロ過安息香酸６．１ｇ
を加える。室温にて４時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し得
られる残査にイソプロピルアルコールを加えて粗結晶を
得る。得られた粗結晶を水／メタノールで再結晶すると
（±）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔４−（１−カルボキ
シメチル−３−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジル）フェ
ノキシ〕プロピルアミンＮ−オキシドが得られる。融点
２０４〜２０６℃（分解）

【００１９】実施例２ （＋）−３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル
エトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−１−酢酸５．０ｇをジクロロメタン６０ｍｌ
に懸濁させ、室温下メタクロロ過安息香酸３．０５ｇを
加える。室温にて４時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し得ら
れる残査にイソプロピルアルコールを加えて粗結晶を得
る。得られた粗結晶を水／メタノールで再結晶すると、
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔４−（１−カルボキ
シメチル−３−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジル）フェ
ノキシ〕プロピルアミンＮ−オキシド・１／２メタノー
ルが得られる。融点１７８〜１８１℃（分解）、〔α〕
_D ＝＋３７．８°（ｃ＝０．５、水）

【００２０】原料の（＋）−３−〔４−（２−ジメチル
アミノ−１−メチルエトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢酸は、たとえば次
のように製造される。

【００２１】（１）トルエン１５０ｍｌに６０％水素化
ナトリウム２７ｇを懸濁し、（＋）−１−ジメチルアミ
ノ−２−プロパノール７５ｇ含有トルエン２００ｍｌの
混液を５０〜６０℃で滴下する。これを冷却し、ジメチ
ホルムアミド２００ｍｌを加え、−１０〜−５℃で２−
クロロ−３−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン１８
２ｇを数回に分けて投入する。３時間を要し、徐々に温
度を４０℃まで上昇させ、さらに４０℃で２時間加温、
攪拌させることにより反応を完結させる。水を加え、ト
ルエン層を分集し水洗する。トルエン層を希塩酸にて抽
出する。抽出液を炭酸カリウムにてアルカリ性とし、遊
離する油状物をトルエン抽出する。トルエンを留去すれ
ば粗製の２−クロロ−３−〔４−（２−ジメチルアミノ
−１−メチルエトキシ）ベンゾイル〕ピリジン１９０ｇ
を油状物として得る。

【００２２】（２）上記粗製品１９０ｇ、ピリジン６０
０ｍｌ、ヒドラジンヒドラート９２ｇを１２時間、還流
攪拌する。ピリジンを留去し、残留物にトルエン６００
ｍｌを加え、４０〜５０℃に加温して溶解させる。温水
にて洗浄し、トルエンを留去する。残留物にイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化し、濾取後、イソプロピルエ
ーテルとイソプロピルアルコールの混液より再結晶する
と、融点１２５〜１２７℃の（＋）−３−〔４−（２−
ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニル〕−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン１００．７ｇを得
る。〔α〕_D ²³＝＋１５．３°（１％、メタノール）

【００２３】（３）トルエン４６ｍｌに６０％水素化ナ
トリウム２．７ｇを懸濁させ、氷冷下にジメチルホルム
アミド３１ｍｌを加え、次いで（＋）−３−〔４−（２
−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニル〕−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン１８ｇを２〜３
回に分けて投入する。１５分間攪拌後、クロロ酢酸エチ
ル８．２ｇ、トルエン１６ｍｌの混液を滴下し、室温で
１時間、４０℃で１時間反応させる。冷後、水を加えト
ルエン層を分取し、水洗、乾燥する。トルエンを留去す
れば、粗製の（＋）−３−〔４−（２−ジメチルアミノ
−１−メチルエトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−酢酸エチルエステル２
０．８ｇを状物として得る。

【００２４】（４）上記粗製品２０．８ｇをメタノール
４３ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム２．４ｇ、水２１
ｍｌ溶液を加えて、室温にて１時間攪拌する。希塩酸に
てｐＨ７に調製し、メタノールを留去後、残留物をダイ
アイオンＰＨ−２０を用いて精製する。含水イソプロピ
ルアルコールより再結晶（結晶水を含む）後、エタノー
ルを加えて加温すると、融点２１２〜２１３℃の（＋）
−３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキ
シ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン−１−酢酸を得る。〔α〕_D ²²＝＋２５．７°（１
％、メタノール）

【００２５】以下、同様にして本発明の化合物が得られ
る。 ◎ １−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−（４−ブロモフェニル）−１−〔４−（２−ジ
エチルアミノエトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−〔３−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロ
ポキシ）フェニル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−１−（４−メチフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシ ◎ ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔３−（３−
ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−インダ
ゾールＮ−オキシド ◎ １−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド ◎ １−〔４−（４−ジメチルアミノブトキシ）フェニ
ル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド ◎ １−〔４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド ◎ １−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロ
ポキシ）フェニル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド

【００２６】◎ ３−（４−クロロフェニル）−１−
〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−（４−ブロモフェニル）−１−〔４−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−〔３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド ◎ １−〔３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−（２−ジ
メチルアミノエトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−〔２−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド ◎ １−〔２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔３−（３−
ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−（３−ジ
メチルアミノ−２−メチルプロポキシ）フェニル〕−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−〔３−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド

【００２７】◎ ３−（４−フルオロフェニル）−１−
〔３−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ
−オキシド ◎ ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔３−（３−
ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−〔３−（４−ジメチルアミノブトキシ）フェニ
ル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド ◎ ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド ◎ １−（４−メチルフェニル）−３−〔４−（３−ジ
メチルアミノ−２−メチルプロポキシ）フェニル〕−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−メチル−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド ◎ ６−メチル−１−〔３−（３−ジメチルアミノ−２
−メチルプロポキシ）フェニル〕−３−フェニル−１Ｈ
−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−〔３−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロ
ポキシ）フェニル〕−３−フェニル−１Ｈ−インダゾー
ルＮ−オキシド

【００２８】◎ Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−
４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−３−イル）フェノキシ酢酸アミドＮ−オキシド ◎ Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−３−〔３−
（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−イル〕フェノキシ酢酸アミドＮ−オ
キシド ◎ Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−４−（１−フ
ェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−
イル）フェノキシ酢酸アミドＮ−オキシド ◎ ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オ
キシド ◎ ３−〔４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）フ
ェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ，
Ｎ’−ジオキシド ◎ １−メチル−３−〔４−（２−ジメチルアミノエチ
ルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジンＮ，Ｎ’−ジオキシド ◎ ３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキ
シド ◎ １−（４−クロロベンジル）−３−〔４−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−〔４−（３−ジメチルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−イル酢酸アミドＮ−オキシド

【００２９】◎ １−（２，４−ジクロロベンジル）−
３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕
−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−ブチル−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド ◎ ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
イル酢酸エチルＮ−オキシド ◎ １−アセトニル−３−〔４−（３−ジメチルアミノ
プロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−（４−フルオロフェナシル）−３−〔４−（３
−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−（２−クロロベンジル）−３−〔４−（２−ジ
メチルアミノエチルアミノ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ，Ｎ’−ジオキシド ◎ １−（２−ジメチアミノエチル）−３−〔４−（２
−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ，Ｎ’−ジオキシド ◎ １−〔３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
Ｎ，Ｎ’−ジオキシド ◎ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−〔４−
（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−
ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ，Ｎ’−ジオキシド ◎ １−〔３−（２−ジメチルアミノエトシキ）フェニ
ル〕−３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ，
Ｎ’−ジオキシド

【００３０】◎ １−（４−メチルフェニル）−３−
〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フ
ェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−
オキシド ◎ ６−メチル−１−（４−メチルフェニル）−３−
〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ ６−メチル−１−〔４−メチルフェニル）−３−
〔４−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ
−オキシド ◎ １−（３−メチルフェニル）−３−〔４−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−（３−メチルフェニル）−３−〔４−（３−ジ
メチルアミノ−２−メチルプロポキシ）フェニル〕−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−（２−メチルフェニル）−３−〔４−（３−ジ
メチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−（２−メチルフェニル）−３−〔４−（３−ジ
メチルアミノ−２−メチルプロポキシ）フェニル〕−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−〔３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエト
キシ）フェニル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ ２−（４−メチルフェニル）−３−〔４−（２−ジ
メチルアミノ−２−メチルエトキシ）フェニル〕−１Ｈ
−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−〔３−（２−ジメチルアミノ−２−メチルエト
キシ）フェニル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド

【００３１】◎ ３−（４−フルオロフェニル）−１−
〔３−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フ
ェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−
オキシド ◎ ３−（４−フルオロフェニル）−１−〔３−（２−
ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ）フェニル〕−１
Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−（２−ジ
メチルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニル〕−１Ｈ
−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−（４−クロロフェニル）−１−〔３−（２−ジ
メチルアミノ−２−メチルエトキシ）フェニル〕−１Ｈ
−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−〔３−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロ
ポキシ）フェニル〕−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−〔４−（３−
ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ １−（２−アセトキシエチル）−３−〔４−（３−
ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ Ｎ−メチル−３−〔４−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピ
リジン−１−イル酢酸アミドＮ−オキシド ◎ ６−｛３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン−１−イル｝ヘキサン酸メチルＮ−オキシド ◎ ３−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニ
ル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−イ
ル酢酸エチルＮ−オキシド

【００３２】◎ ４−｛３−〔４−（３−ジメチルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−イル｝酪酸エチルＮ−オキシド ◎ ３−｛３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン−１−イル｝プロピオン酸エチルＮ−オキシド ◎ ２−メチル−２−｛３−〔４−（３−ジメチルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−イル｝プロピオン酸エチルＮ−オキ
シド ◎ ３−〔４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエト
キシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−イル酢酸エチルＮ−オキシド ◎ ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−１−プロピオニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジンＮ−オキシド ◎ ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
イル酢酸Ｎ−オキシド ◎ ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
イル酢酸ベンジルＮ−オキシド ◎ ３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェ
ニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１−
イル酢酸Ｎ−オキシド ◎ ３−〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエト
シキ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジンＮ−オキシド ◎ ３−〔４−（１−メチル−２−ジメチルアミノエト
シキ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリ
ジン−１−イル酢酸エチルＮ−オキシド

【００３３】◎ ３−〔４−（１−メチル−２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，
４−ｂ〕ピリジン−１−イル酢酸Ｎ−オキシド ◎ ２−メチル−２−｛３−〔４−（３−ジメチルアミ
ノプロポキシ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジン−１−イル｝プロピオン酸Ｎ−オキシド ◎ ３−｛３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン−１−イル｝プロピオン酸Ｎ−オキシド ◎ ６−｛３−〔４−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジ
ン−１−イル｝ヘキサン酸Ｎ−オキシド ◎ ３−〔４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）フ
ェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１
−イル酢酸エチルＮ，Ｎ’−ジオキシド ◎ ３−〔４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）フ
ェニル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−１
−イル酢酸Ｎ，Ｎ’−ジオキシド ◎ １−〔４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）フ
ェニル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジンＮ，Ｎ’−ジオキシド ◎ １−〔４−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）
フェニル〕−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−
ｂ〕ピリジンＮ，Ｎ’−ジオキシド

【００３４】製剤処方例１ 本発明化合物１０ｇおよび塩化ナトリウム９ｇを注射用
水１０リットルに溶解し、無菌濾過後、１０ｍｌを取
り、アンプルに充填し、熔封し、高圧蒸気滅菌を施し注
射剤とする。

【００３５】製剤処方例２ 本発明化合物５０ｍｇを乳糖９８ｍｇとトウモロコシデ
ンプン４５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇ
と練合機中で十分に練合する。練合物を２００メッシュ
の篩に通し、５０℃で乾燥し、さらに２４メッシュの篩
に通す。タルク３ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム
１ｍｇと混合し、直径９ｍｍの杵を用いて重量２００ｍ
ｇの錠剤を得る。この錠剤は必要に応じ、糖衣またはフ
ィルムコート処理することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 により表される縮合型ピラゾール化合物またはその医薬
   上許容し得る塩。上記式中、Ｘは＝Ｎ−または＝ＣＨ−
   であり、Ｒは水素、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲ
   ンを示し、Ｙ¹ は式 【化２】 により表される基、フェニル基またはハロゲン、アルキ
   ル基もしくはアルコキシ基の１〜３個により置換された
   フェニルを表す。Ｙ² は式 【化３】 により表される基、式 −Ａ² −Ｂ² により表される基、水素、アルキル基、フェニルアルキ
   ル基、フェニル核がハロゲン、アルキル基もしくはアル
   コキシ基の１〜３個により置換されたフェニルアルキル
   基、フェニル基またはハロゲン、アルキル基もしくはア
   ルコキシ基の１〜３個により置換されたフェニル基、ア
   ルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキ
   シカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アシ
   ルオキシアルキル基を示す。ただしＹ¹ ，Ｙ² のうち、
   いずれか一方、または両方が式 【化４】 または式 【化５】 により表される基であるとする。ここでＺ¹ ，Ｚ² は同
   一または異なって−Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲ³ −（こ
   こでＲ³ は水素またはアルキル基を示す。）を示し、Ａ
   ¹ ，Ａ² は同一または異なってアルキレン基を示し、Ｂ
   ¹ ，Ｂ² は同一または異なってカルボキシル基、アルコ
   キシカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基
   （当該フェニルはハロゲン、アルキル基またはアルコキ
   シ基の１〜３個により置換されていてもよい）、アシル
   基、水酸基、アシルオキシ基または式 【化６】 または式 【化７】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、アル
   キル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアル
   キル基であるか、またはＲ¹ ，Ｒ² が隣接する窒素原子
   とともに複素環を形成する基を表す。）により表される
   基を示し、Ｂ¹ ，Ｂ² の少なくとも一方は式〔化６〕を
   示し、Ｌ¹ ，Ｌ² は同一または異なって水素、ハロゲ
   ン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。