BG60427B2 - 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги - Google Patents

1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги Download PDF

Info

Publication number
BG60427B2
BG60427B2 BG097992A BG9799293A BG60427B2 BG 60427 B2 BG60427 B2 BG 60427B2 BG 097992 A BG097992 A BG 097992A BG 9799293 A BG9799293 A BG 9799293A BG 60427 B2 BG60427 B2 BG 60427B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
iii
triazine
Prior art date
Application number
BG097992A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Baxter
Albert Elphick
Alistair Miller
David Sawyer
Original Assignee
The Wellcome Foundation Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10505597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG60427(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by The Wellcome Foundation Limited filed Critical The Wellcome Foundation Limited
Publication of BG60427B2 publication Critical patent/BG60427B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията се прилагат при лечение на смущения в централната нервна система, например епилепсия. 1,2,4-триазиновите производни имат обща формула като значенията на заместителите са посочени в описанието. Изобретението се отнася и до киселинни присъединителни соли на съединенията, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до методи за тяхното получаване. 7 претенции

Description

Изобретението се отнася до група нови съединения, намиращи приложение при лечението на смущения на централната нервна система, като епилепсия, до фармацевтични състави, които ги съдържат и до методи за получаването им.
В GB 759 014 са описани съединения с формула (I):
в която X и У означават водород и/или халогенни атоми, проявяващи активност сре- go щу бактериални и маларични инфекции при животни. Патентът описва по-специално тези съединения, при които X и У и двата заместителя са водородни атоми, при които X означава водороден атом и У е 4-хлорен атом и при g5 които X е 4-хлорен атом, а У, респективно 2хлор или 3-хлорен атом.
Rees et al, J. Med. Chem. 1972, 15, 859, описват, че тези съединения, и по-специално 4-хлорфенилното и 3,4-дихлорфенилното προизводно проявяват активност срещу маларичния организъм Plasmodium berghei при мишка. При все това, посочено е, че тези две съединения имат токсично действие при лечебните си дози и вероятно поради това те не са проучва- $$ ни подробно. 2,4-дихлорфениловото съединение има само слаба противомаларична активност. Терапевтичният ефект на съединенията не дава основание за прилагането им в хуманната медицина при лечението и профилактиката на малария, поради което и по-нататъшното им проучване е преустановено.
В US 3 637 688 са описани съединения с формула (II):
в която R1 означава водород или флуор и R2, R3 и R4 означават водород, флуор или трифлуорметил, при условие, че поне един от
R1, R2, R3 и R4 означава флуор или трифлуорметил, като приложими при лечението на малария. В публикацията на Риис, цитирана по-горе, за 4-трифлуорметилфениловото съединение (II; RM^Fj, R'=R3=R4=H) се твърди, че е по-малко токсично от хлорфениловите съединения, като при това е все пак активно срещу малария. Другите флуор и трифлуорметилови съединения, цитирани в публикацията, са значително по-малко активни от 4-трифлуорметилфениловото производно.
Rosenburg and Bottiroli, Proc. Soc. exp. Biol., 1964, 115, 410 описват серия от опити, при които три противомаларични средства, хинакрин, хлорохин и хидроксихлорохин, са изпитани като антиконвулсанти. Само хидроксихлорохин проявява благоприятна активност.
Открито е, че група нови 3,5-диамино-
6-(Заместен фенил)-1,2,4-триазини са активни при лечението на смущения в централната нервна система, като психиатрични и неврологични разстройства, и са особено полезни като антиконвулсанти, например при лечението на епилепсия. Смята се, че тези триазини не действат депресивно в лечебните си дози и поради това имат предимство в сравнение с депресивните антиепилептици като фенобарбитон.
Изобретението осигурява съединение с формула (III):
или негова киселинна присъединителна сол, в която R6 означава хлор, бром, йод, Ct 4алкил или трифлуорметил; R’ означава водород, халоген С, 4алкил или трифлуорметил или R* и R’ образуват -СН-СН-СН-СНгрупа, евентуално заместена с халогенен атом или С| 4алкил или трифлуорметилова група; R’ означава водород, бром, йод, С, 4алкил или трифлуорметил; R’ е водород, С, 4алкил или трифлуорметил; R10 е водород, метил или флуор и R11 означава амино, С14ациламино или ди-заместена аминометиленаминогрупа, при условие, че най-много два от R’-R10 са различни от водород и че R7-R‘° не са всички водород, когато R* е хлор.
Подходящо е С] 4алкиловата група да е метилова.
Подходящо е R6 да означава хлорен или бромен атом или метилова или трифлуорметилова група или да е свързан към R7, като образува -СН-СН-СН-СН- група и се предпочита R* да означава хлор или бром или свързан към R7 да образува -СН=СН-СН=СНгрупа.
Предпочита се R7 и R’ всеки от тях да означава водород, хлор или бром.
Предпочита се R’ да означава водород или бром.
Подходящи заместители за аминометиленовата група са С|4алкилови групи или (СН2)2Х(СН2)п- група, в която X означава кислород, сяра, NH или СН2 група и η е цяло число 1 или 2.
Подходящо е R* ’ да означава амино, ацетамидо или диметиламинометиленаминогрупа и за предпочитане R*1 да означава аминогрупа.
Когато три от заместителите R6-R10 са различни от водород, предпочита се R* и R10 да са водород и R6, R7 и R’ да означават погоре изброените халогенни атоми и особено хлорни атоми.
Предпочитани съединения с формула (III) са:
3.5- диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4триазин;
3.5- диамино-6- (2,5-дихлорфенил) -1,2,4триазин;
3,5-диамино-6- (4-бром-2-хлорфенил) -1,2,4триазин;
3.5- диамино-6- (5-бром-2-хлорфенил) -1,2,4триазин;
3.5- диамино-6-(2,3,5-трихлорфенил) -1,2,4триазин;
3.5- диамино-6- (2-хлор-6-флуорфенил) -
1,2,4-триазин;
3.5- диамино-6- (2-метилфенил)-1,2,4триазин;
3.5- диамино-6-(2-трифлуорметилфенил)-
1,2,4-триазин;
3.5- диамино-6- (2-бромфенил) -1,2,4-триазин;
3.5- диамино-6-(2-йодфенил)-1,2,4-триазин;
3.5- диамино-6- (2-бром-5-хлорфенил) -1,2,4триазин;
3,5-диамино-6- (1 -нафтил) -1,2,4-триазин;
5-ацетамидо-3-амино-6- (2,3-дихлорфенил) -
1,2,4-триазин;
3-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-5-диметиламинометиленамино-1,2,4-триазин;
3,5-диамино-6- (2-метил-1 -нафтил) -1,2,4триазин;
3,5-диамино-6- (З-хлор-1 -нафтил) -1,2,4-триазин.
Настоящето изобретение осигурява също и първото на практика медицинско приложение на съединенията с формула (III), дефинирани по-горе. За предпочитане се лекуват смущения в централната нервна система и поспециално епилепсия при хора.
В друг аспект настоящето изобретение осигурява фармацевтични формулировки, съдържащи съединение с формула (III) в смес с фармацевтично приемлив носител. Подходящи киселинни присъединителни соли на съединенията с формула (III) включват такива, образувани както с органични, така и с неорганични киселини. Обикновено такива киселинни присъединителни соли са фармацевтично приемливи. Така, предпочитани соли са на янтарната, оксаловата, фумаровата, малеиновата, оксалоцетната, метансулфоновата, р-толуолсулфоновата и бензолсулфоновата киселина.
Съединенията с формула (III) присъстват в съставите от настоящето изобретение в количество, представляващо ефективна дозираща единица, което е достатъчно ефективно срещу смущения в централната нервна система на живо.
Фармацевтично приемливите носители в съставите от настоящето изобретение са вещества, подходящи за приложение на лекарства. Те могат да бъдат течни или твърди вещества, които са инертни или медицински приемливи и са съвместими с активната съставка.
Фармацевтичните състави могат да се прилагат през устата или парентерално, като супозитории или външно като унгвент, крем или пудра. Предпочита се орално или парентерално приложение.
За орално приложение, фини пудри (прахове) или гранули съдържат разреждащи, диспергиращи и/или повърхностно активни средства в течност, във вода или в сироп, в капсули или кашети в суха форма или в неводна суспензия, в която могат да бъдат включени суспендиращи средства или в суспензия във вода или сироп. При желание или когато е необходимо, могат да се включат ароматизиращи, консервиращи, суспендиращи или емулгиращи средства.
Когато се приготвя суспензия във вода съгласно настоящето изобретение, поне едно от тези средства се включва.
За парентерално приложение, съединенията са в стерилен воден инжекционен разтвор, който може да съдържа антиоксиданти или буфери.
Свободните бази или техните соли могат да се прилагат в чиста форма без или с други добавки, в който случай капсули или кашети ще са предпочитаните носители.
Алтернативно, активното съединение може да бъде в чиста форма като ефективна дозировъчна единица, например компримирана като таблетка или нещо подобно.
Други съединения, които могат да се включат, са например медицински инертни съставки, например твърди или течни разредители като лактоза, нишесте или калциев фосфат за таблетки или капсули; маслинено масло или етилолеат за меки капсули и вода или растително масло за суспензии или емулсии; смазващи средства като талк или магнезиев стеарат, желиращи средства като колоидални глини, уплътняващи средства като гума трагаканта или натриев алгинат и други терапевтично приемливи достъпни съставки като овлажнители, консерванти, буфери и антиоксиданти, които са полезни като носители при такива формулировки.
Таблетките или други форми на приложение осигуряват отделни дозировъчни единици, като количеството от съединение с формула III е достатъчно, за да обезпечи ефективността при единичен или многократен прием. Така например, отделните единици могат да съдържат от 5 до 500 мг, обикновено около 20 до 250 мг.
Фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение се приготвят чрез смесване на съединение с формула (III) с фармацевтично приемлив носител. При необходимост, могат да бъдат примесени и обичайните фармацевтични ексципиенти.
Настоящето изобретение осигурява метод за лечение на конвулсии в млекопитаещи, по-специално епилепсия при хора, чрез прилагане на нетоксично, антиконвулсивно ефективно количество от съединение с формула (III) или негова фармацевтично приемлива сол или състав, който съдържа такова съединение, както е описано по-горе.
Съединенията с формула (III) обикновено се прилагат при лечението на смущения, като се дават през устата или се инжектират (i.p. или подкожно).
Съединенията с формула (III) обикновено се прилагат през устата в доза от 0,1 мг/кг до 30 мг/кг дневно. Дозите за възрастни хора са обикновено от 8 мг до 2,400 мг/дневно и за предпочитане 35 до 1,050 мг/дневно. Поради факта, че съединенията с формула (III) са с много продължително действие, целесъобразно е първоначалната доза да е от 70 до 2,400 мг в първия ден и след това да се понижи от 20 до 1200 мг през следващите дни.
С настоящето изобретение се осигурява и метод за получаване на съединенията с формула (III), който се състои в циклизиране на съединение с формула (IV):
в която R6-R10 имат значенията, посочени по-горе, и след това, при желание заместване на аминогрупата съседна до фениловия пръстен, за да се получи групата R11, в която R11 има значенията, описани по-горе различни от амино, чрез обичайни методи.
Тази реакция на циклизиране обикновено се провежда при кипене в алканол, за предпочитане С^алканол, като метанол или етанол, в присъствие на силна база като калиев хидроокис.
Получаването на съединенията с формула (IV) е аналогично на описаното в литературата (US 3 637 688) за структурно сродни съединения.
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията от изобретението и тяхната активност върху централната нервна система.
Пример 1. Получаване на 3,5-диамино-
6- (2,3-дихлорфенил) -1,2,4-триазин.
2,3-дихлорбензоена киселина
Разтвор на 2,3-дихлорйодбензол (37,3 г, 0,14 М) в сушен с натрий етер (300 мл) се прибавя на капки към магнезиеви стружки (3,65 г, 0,15 гм Атм) и кристалче йод при затопляне, така че да се образува Гринярдов реактив.
Сместа се бърка и нагрява до кипене в продължение на 2 часа, след това се охлажда и прехвърля на капки, в атмосфера на азот, в смес от изсушен с натрий етер (250 мл), съдържащ твърд въглероден двуокис (около 100 г) при бъркане. Сместа се бърка 2 часа, оставя се през нощта да се затопли до стайна температура и след това се третира с лед (около 150 г) и 2 N воден разтвор на хлороводородна киселина (75 мл). Продуктът се екстрахира с етер (200, 100 и 50 мл). Събраните екстракти се промиват с вода (2 х 40 мл) и отново се екстрахират с 2 N воден разтвор на натриева основа (100, 50 и 50 мл). Алкалните разтвори се събират, разбъркват се с активен въглен (3 г) в продължение на 10 мин, филтруват се и охладеният филтрат се подкислява с концентрирана хлороводородна киселина (25 мл) при 10®С. Полученият твърд продукт се отфилтрува, промива се с вода (2 х 20 мл) и се суши под вакуум. Добив 20,76 г (77,6%), т.т. 167-169°С (некоригирана).
2,3-дихлорбензоил хлорид
Смес от 2,3-дихлорбензоена киселина (39,4 г, 0,2 М) и тионилхлорид (100 мл) се нагрява до кипене в продължение на 2,5 ч. Охладеният разтвор се изпарява под вакуум и се дестилира в атмосфера на азот. Добив 35,5 г (85%), т.к. 146-148°С при 31 мм живачен стълб.
2,3-дихлорбензоил цианид
Смес от меден цианид (36,9 г, 0,41 М), калиев йодид (68,5 г, 0,41 М) и ксилол (400 мл) се кипи в атмосфера на азот с апаратче на Дин и Старк в продължение на 24 ч, така че да се отстранят всички следи от вода.
На капки към горната смес от сух меден цианид и ксилол се прибавя разтвор от 2,3дихлорбензоил хлорид (35,5 г, 0,17 М) в су15 шен с натрий ксилол (130 мл). Получената смес се бърка и нагрява при кипене допълнително още 72 ч. Охладената смес се филтрува и твърдата утайка се промива добре със су5 шен с натрий ксилол (200 мл). Филтратът и промивният ксилол се събират и се изпаряват под вакуум до масло. Добив 32 г (94%).
3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил) -1,2,4триазин
Разтвор от 2,3-дихлорбензоил цианид (32 г, 0,16 М) в диметилсулфоксид (80 мл) се прибавя на капки при бъркане към суспензия от аминогуанидин бикарбонат (81,67 г, 0,6 М), който е третиран с 8 N водна азотна киселина (400 мл) при температура около 25®С. Сместа се бърка 3 ч и след това се оставя да престои при стайна температура 7 дни. Охладената смес се бърка и алкализира с 0,880 воден амоняк (400 мл) при 20°С, след това се бърка при охлаждане с лед 30 мин, филтрува се и получената утайка се промива добре с вода и накрая се суши под вакуум.
Горната утайка се прибавя към 10%-ен разтвор на калиева основа в метанол (400 мл) и разтворът се нагрява и кипи в продължение на 1,5 часа. След охлаждане, разтворът се изпарява под вакуум, третира се с ледена вода (800 мл), бърка се 30 мин и се филтрува. Остатъкът се суши и прекристализира от изопропанол, за да се получи 3,5-диамино-6(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин. Добив 6,8 г (15,6%), т.т. 216-218°С (некоригирана).
Пример 2. По метод, аналогичен на описания в пример 1, се получават съединенията, дадени в таблици 1 и 2:
Таблица 1
V; R т.т. (некоригирана) % добив (от киселина)
2,5-Clj 228-230°С 2
2-С1, 4-Вг 223-225°С 6
2-С1, 5-Вг 238-240°С 2
2-CF 177-178°С 0,4
2-С1, 6-F 226-228°С 14,5
2-Ме 181-183°С 25
2-Вг 204-207°С 34
2-Y 219-222°С 7
2-Вг, 5-С1 255-256°С 1,2
Таблица 2
V; R т.т. (некоригирана) % добив (от киселина)
Н 215-216°С 7,5
2-Ме 131-134°С 0,3
3-С1 285-286°С 1,0
Пример 3. Получаване на 3,5-диамино-
6-(2,3,5-трихлорфенил)-1,2,4-триазин.
2,3,5-трихлорбензоена киселина
Прахообразен натриев нитрит (37,0 г, 0,54 М) се прибавя на порции към концентрирана сярна киселина (270 мл) при бъркане и в атмосфера на азот. Температурата на сместа не надвишава 70°С. Междувременно, 3-амино-
2,5-дихлорбензоена киселина (100 г, 0,45 М) се разтваря в гореща изкристализирана оцетна киселина (1200 мл), полученият разтвор се охлажда бързо до стайна температура и се прибавя на капки към горната нитрирна киселинна смес при бъркане и охлаждане, така че първоначалната температура да не се покачи над 30°С. Полученият след прибавянето разтвор се оставя при стайна температура 2 ч и след това бавно се прибавя към разтвор на меден хлорид (97 г, 0,97 М) в концентрирана хлороводородна киселина (970 мл) при бъркане. Получената смес се бърка, докато престане отделянето на азот, и след това се оставя да престои 1 нощ. Утайката се отфилтрува, промива се добре с вода и се суши под вакуум. Добив 90,1 г (89%), т.т. 164-165°С (некоригирана).
2,3,5-трихлорбензоил хлорид
Смес от 2,3,5-трихлорбензоена киселина (90 г, 0,4 М) и диметилформамид (1 мл) в тионилхлорид (200 мл) се нагрява при кипене 2 ч. Охладеният разтвор се изпарява под вакуум и остатъкът се дестилира под азот. Добив 89,2 г (90%). Т.т. 158-160°С при налягане 30 мм живачен стълб.
2.3.5- трихлорбензоил цианид
Смес от меден цианид (89 г, 0,9 М), калиев йодид (150,5 г, 0,9 М) в ксилол (800 мл) се нагрява до кипене в атмосфера на азот с апаратче на Дин и Старк в продължение на 24 ч.
Разтвор на 2,3,5-трихлорбензоил хлорид (89 г, 0,36 М) в сушен с натрий ксилол (100 мл) се прибавя към горната суспензия. Получената смес се бърка и нагрява при кипене допълнително още 72 ч. Охладената смес се филтрува и утайката се промива добре с ксилол, сушен с натрий (200 мл). Филтратът и промивните ксилоли се събират и се изпаряват под вакуум, за да се получи масло. Добив 76 г, (96%).
3.5- диамино-6-(2,3,5-трихлорфенил)-
1,2,4-триазин
Разтвор на 2,3,5-трихлорбензоил цианид (38,5 г, 0,16 М) в диметилсулфоксид (80 мл) се прибавя на капки към суспензия от аминогуанидин бикарбонат (65,76 г, 0,32 М), която е била третирана с 8 N воден разтвор на азотна киселина (560 мл) при бъркане. Сместа се бърка 3 ч и след това се оставя да престои при стайна температура 21 дни. Утайката се отфилтрува, промива се с вода (2 х 100 мл) и се суши под вакуум. Суспензия от изсушената утайка в 10%-на калиева основа в метанол (320 мл) се нагрява до кипене 1 ч, сместа се охлажда и се изпарява под вакуум. Остатъкът се третира с лед/вода (200 мл). Получената утайка се отфилтрува и се суши под вакуум. Тази суха твърда маса се поставя на върха на суха колона (25 мм диаметър, 200 г MMFC силикагел) и се елуира с разтвор на етилацетат/ метанол/оцетна киселина (90:2,5:2,5). Фракциите 50 до 80 (900 капки за фракция) се събират и се изпаряват под вакуум. Получената твърда маса се прекристализира от изопропанол, за да се получи 3,5-диамино-6-(2,3,5-трихлорфенил)-1,2,4-триазин с добив 0,77 г (1,6%) и т.т. 232-235°С (некоригирана).
Пример 4. Получаване на 5-ацетамидоЗ-амино-6- (2,3-дихлорфенил) -1,2,4-триазин.
Разтвор на 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин (2 г, 8 мМ) и оцетен анхидрид (10 мл) в оцетна киселина (20 мл) се бърка и нагрява до кипене 2 ч. След това разтворът се охлажда и се изпарява под вакуум. Остатъкът се третира с воден 0,880 амоняк (100 мл) и получената смес се бърка 2 ч. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, суши се и прекристализира от изопропанол, за да се получи 5-ацетамидо-3-амино-6-(2,3-дих5 лорфенил)-1,2,4-триазин. Добив 1,0 г (42%), т.т. 250-252° (некоригирана).
Пример 5. Получаване на З-амино-6(2,3-дихлорфенил)-5-диметиламинометиленамино-1,2,4-триазин оксалат.
Диметилформамид диметилацетал (1 мл) се прибавя на капки при бъркане към смес на
3,5-диамино-6- (2,3-дихлорфенил) -1,2,4-триазин (1 г, 4 мМ) в сух диметилформамид (20 мл) в атмосфера на азот. Сместа се бърка и нагрява при 120°С 2 ч и полученият разтвор се охлажда и се изпарява във вакуум. Маслообразният остатък се промива веднъж с вода (20 мл) и след това се разтваря в разтвор на оксалова киселина (1 г) и метанол (20 мл). При прибавянето на 100 мл етер се утаява масло, което бавно изкристализира. Остатъкът се прекристализира от воден изопропанол, при което се получава 3-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-5-диметиламинометиленамино-1,2,4-триазин оксалат. Добив 0,19 г (14%) с т.т. 172-175°С с разлагане (некоригирана).
Пример 6. Фармакологична активност на съединенията от настоящето изобретение. Антиконвулсивната активност на някои съединения от настоящето изобретение се определя съгласно стандартния максимален електрошоков тест, описан от L.A. Woodbury и V.D. Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn., 1952, 92, 97.
Таблица 3 ϊ
VII; R1 VII; R ЕД50, MES мишки, мг/кг p.o.
2,3-Clj nh2 2,4
2,5-Clj NH2 3,3
2-Me nh2 15,0
2-C1, 4-Br nh2 12,8
2-C1, 5-Br nh2 6,0
2-CF3 nh2 20,0
2-C1, 6-F nh2 12,2
2,3,5-Cl3 nh2 0,65
2-Вг nh2 8,5
2-Y nh2 11,8
2-Вг, 5-С1 nh2 4,6
2,3-С12 NHCOCH3 5
2,3-С12 N=CHNMe2 5
/ \ N—N Λ-/ Таблица 4
VIII R ЕД30, MES мишки, мг/кг р.о.
H 2,9
2-Me 16,5
3-C1 6,5
ЛДИ (изразено в мг/кг, р.о.) за 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин и 3,5диамино-6-(2,5-дихлорфенил)-1,2,4-триазин се определя при мишки и плъхове. ЛД50 е дозата, при която 50% от животните остават живи 10 дни след прилагането на съединението.
VII R1 R Мишки Плъхове
2,3-Clj nh2 250 640
2,5-Clj nh2 708 640
Съдържание в една таблетка:
лактоза 200 мг
3,5-диамино-6- (2,3-дихлорфенил) -1,2,4триазин 150 мг царевично нишесте 50 мг поливинилпиролидон 4 мг магнезиев стеарат4 мг
Активното вещество се смесва с лактозата и нишестето и се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон във вода. Получените гранули се сушат, смесват се с магнезиевия стеарат и се компримират, за да се получат таблетки със средно тегло 408 г.

Claims (7)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула (III):
    или негова киселинна присъединителна сол, в която R6 означава хлор, бром, йод, Сь 4алкил или трифлуорметил; R’ е водород, халоген, С, 4алкил или трифлуорметил или R6 и R’ образуват -СН-СН-СН-СН- група, евен туално заместена с халогенен атом или Ct 4алкилова или трифлуорметилова група; R’ е водород, бром или йод, Cj 4алкил или трифлуорметил; R9 означава водород или халоген, Смалкил или трифлуорметил; R10 означава водород, 5 метил или флуор и R11 представлява амино, С( ^ациламино или ди-заместен аминометиленамино радикал, при условие, че най-много два от R7-R10 са различни от водород и че R7R10 не означават всички водород, когато R* е 10 хлор.
  2. 2. Съединение с формула (III) съгласно претенция 1, при което R6 е хлор или бром, R7 означава водород, хлор или бром или R6 е свързан към R7, за да образува -СН=СН-СН=СН- 15 група, R’ е водород, хлор или бром, R’ е водород или бром и R” е аминогрупа.
  3. 3. 3,5-диамино-6- (2,3-дихлорфенил) -
    1,2,4-триазин.
  4. 4. Фармацевтичен състав, съдържащ съ- 20 единение с формула (III) съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, в смес с фармацевтично приемлив носител.
  5. 5. Съединение с формула (111) съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, за приложение като лекарствено средство.
  6. 6. Съединение с формула (III) съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, за приложение в медицината при лечение на епилепсия.
  7. 7. Метод за получаване на съединение с формула (III) съгласно претенция 1, който се състои в циклизиране на съединение с формула (IV):
    IV в която R6-R10 имат значенията, посочени в претенция 1, и след това, при желание, заместване на аминогрупата, съседна до фениловия пръстен, за да се получи групата R11, където R11 има значенията, дадени в претенция 1, различно от амино, чрез обичайните методи.
BG097992A 1979-06-01 1993-07-29 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги BG60427B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7919257 1979-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60427B2 true BG60427B2 (bg) 1995-03-31

Family

ID=10505597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG097992A BG60427B2 (bg) 1979-06-01 1993-07-29 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги

Country Status (30)

Country Link
US (2) US4486354A (bg)
EP (2) EP0059987B1 (bg)
JP (2) JPS5625169A (bg)
AR (1) AR227521A1 (bg)
AT (1) AT370097B (bg)
AU (2) AU530999B2 (bg)
BG (1) BG60427B2 (bg)
CA (1) CA1112643A (bg)
CS (1) CS234018B2 (bg)
CZ (1) CZ384891A3 (bg)
DD (1) DD151309A5 (bg)
DK (1) DK153787C (bg)
ES (1) ES491998A0 (bg)
FI (1) FI67844C (bg)
GE (1) GEP19960470B (bg)
GR (1) GR68380B (bg)
HU (1) HU182086B (bg)
IE (1) IE49823B1 (bg)
IL (1) IL60201A (bg)
IT (1) IT1147087B (bg)
MX (1) MX9202962A (bg)
MY (1) MY8500062A (bg)
NL (1) NL950007I2 (bg)
NZ (1) NZ193890A (bg)
PL (1) PL124029B1 (bg)
SU (1) SU1055331A3 (bg)
UA (1) UA5576A1 (bg)
YU (1) YU145680A (bg)
ZA (1) ZA803250B (bg)
ZW (1) ZW12980A1 (bg)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3069556D1 (en) * 1979-08-16 1984-12-06 Wellcome Found Solid pharmaceutical formulation containing substitued phenyl-triazines
GB8328757D0 (en) * 1983-10-27 1983-11-30 Wellcome Found Chemical compounds
DE3600891A1 (de) * 1986-01-15 1987-07-16 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel
GB8613183D0 (en) * 1986-05-30 1986-07-02 Wellcome Found Triazine salt
US4972496A (en) * 1986-07-25 1990-11-20 Grid Systems Corporation Handwritten keyboardless entry computer system
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012312D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
GB9012311D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
SK282072B6 (sk) * 1991-01-30 2001-10-08 The Wellcome Foundation Limited Tableta s obsahom lamotrigínu dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy
GB9124807D0 (en) * 1991-11-22 1992-01-15 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
GB9203483D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
HRP930964B1 (en) * 1992-06-12 2000-06-30 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and the use thereof
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
US6133299A (en) * 1993-02-25 2000-10-17 Warner-Lambert Company Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds
GB9305692D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
GB9305693D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
US5866597A (en) * 1993-03-19 1999-02-02 Glaxo Wellcome Inc. Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9317146D0 (en) * 1993-08-18 1993-10-06 Wellcome Found Therapeutic combinations
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
EP0800520B1 (en) * 1994-12-30 2002-06-19 The Wellcome Foundation Limited Process for the preparation of lamotrigine
GB9426448D0 (en) * 1994-12-30 1995-03-01 Wellcome Found Process
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
FR2741879A1 (fr) * 1995-12-05 1997-06-06 Esteve Labor Dr Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines, leur preparation et leur application en tant que medicament
US6202491B1 (en) 1997-07-22 2001-03-20 Skf Condition Monitoring, Inc. Digital vibration coupling stud
GB9726987D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US6124500A (en) * 1998-03-09 2000-09-26 Rohm And Haas Company Process for synthesizing benzoic acids
GB9812413D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
EP1140872B1 (en) * 1998-12-14 2003-09-17 Torrent Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
IN183150B (bg) * 1998-12-14 1999-09-25 Torrent Pharmaceuticals Ltd
US20020055177A1 (en) * 1999-03-10 2002-05-09 Glaxo Wellcome Inc. Compound and its use
DE60022333T2 (de) * 1999-04-09 2006-07-06 Euro-Celtique S.A. Natrium kanalblocker zusammensetzungen und deren verwendung
GB9907965D0 (en) * 1999-04-09 1999-06-02 Glaxo Group Ltd Medical use
GB2372988B (en) * 2000-01-03 2004-04-07 Rpg Life Sciences Ltd A process for the preparation of 6-(2,3-Dichlorophenyl)-1,2,4- Triazine-3,5-Diamine, commonly known as Lamotrigine
IL134730A (en) * 2000-02-25 2003-10-31 Chemagis Ltd Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones
EP1337272A2 (en) 2000-11-30 2003-08-27 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
BR0115783A (pt) 2000-11-30 2003-09-16 Pfizer Prod Inc Combinação de agonistas de gaba e inibidores de sorbitol desidrogenase
WO2002068398A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations
IL160523A0 (en) 2001-09-03 2004-07-25 Newron Pharm Spa PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING GABAPENTIN OR AN ANALOGUE THEREOF AND AN alpha-AMINOAMIDE AND ITS ANALGESIC USE
CA2366521C (en) 2001-12-24 2007-03-06 Brantford Chemicals Inc. A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
WO2003090693A2 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology
US7939102B2 (en) * 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
HU225667B1 (en) 2002-09-20 2007-05-29 Richter Gedeon Nyrt Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
ES2209639B1 (es) 2002-10-31 2005-08-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio.
EP1603889A1 (en) * 2003-03-17 2005-12-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of lamotrigine
US7504516B2 (en) 2003-03-27 2009-03-17 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of candesartan cilexetil
WO2004100992A2 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
WO2004103340A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Water dispersible tablets of lamotrigine
GB2395483A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Crystalline lamotrigine and its monohydrate
US20050176680A1 (en) 2003-12-11 2005-08-11 Sepracor, Inc. Combination of sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2005082372A1 (en) * 2004-01-29 2005-09-09 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF γ-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT 1B RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
ATE471147T1 (de) * 2004-09-10 2010-07-15 Newron Pharm Spa Verwendung von (r)-(halogenbenzyloxy)-benzylamino-propanamiden als natrium- und/oder calciumkanal- selektive modulatoren
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
WO2007035945A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators
PT1931335E (pt) * 2005-09-23 2010-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores canabinóides de hexa-hidrociclooctil-pirazole
PL1937259T3 (pl) * 2005-09-23 2012-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Heksahydrocykloheptapirazolowe modulatory receptora kanabinoidowego
US20070117858A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US7526911B2 (en) * 2006-02-03 2009-05-05 Rolls-Royce Corporation Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve
US7795294B2 (en) * 2006-02-14 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-2H-indazole pyrazole cannabinoid modulators
US20070254911A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-01 Mingde Xia Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators
US8012957B2 (en) * 2006-03-27 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
WO2007122638A2 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Ratnamani Bio-Chemicals & Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for preparation of lamotrigine intermediates
DE602007003830D1 (de) * 2006-05-31 2010-01-28 Calaire Chimie Sas Verfahren zur herstellung von lamotrigin und dessen zwischenprodukt 2,3-dichlorbenzoylchlorid
GB0613836D0 (en) 2006-07-13 2006-08-23 Univ Greenwich New medical use of triazine derivatives
US20120142919A1 (en) 2006-08-02 2012-06-07 Medichem, S.A. Method for synthesizing lamotrigine
WO2008019798A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Lonza Ag A process for the preparation of lamotrigine
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090076010A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched lamotrigine
US8486927B2 (en) * 2007-11-09 2013-07-16 Thar Pharmaceuticals Crystalline forms of lamotrigine
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
US8772479B2 (en) 2009-05-13 2014-07-08 Nektar Therapeutics Oligomer-containing substituted aromatic triazine compounds
EP2263657B1 (en) 2009-05-20 2013-07-17 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release lamotrigine formulations
GB2471713A (en) 2009-07-08 2011-01-12 Univ Greenwich 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers
GB2471729A (en) 2009-07-08 2011-01-12 Univ Greenwich 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers
US20110052686A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-03 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release lamotrigine tablets
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013183985A1 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Erasmus University Medical Center Rotterdam Method of treating cognitive impairment and compounds for use therein
WO2015092819A2 (en) * 2013-12-21 2015-06-25 Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. Derivatives of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5- amine
CA3021424C (en) * 2015-06-12 2023-03-21 University Of Greenwich Triazine derivatives as interferon-gamma inhibitors
CN110072521B (zh) 2016-12-16 2022-11-29 爱杜西亚药品有限公司 包含t型钙通道阻断剂的药物组合
TWI826531B (zh) 2018-09-21 2023-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物
GB2641294A (en) 2024-05-24 2025-11-26 Novumgen Ltd An orodispersible tablet of Lamotrigine and its process of preparation
US12605388B2 (en) * 2024-09-25 2026-04-21 Azurity Pharmaceuticals Ireland Limited Lamotrigine salts, co-crystals, and compositions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB759014A (en) * 1952-02-26 1956-10-10 Wellcome Found Improvements in triazines and their manufacture
AT190941B (de) * 1954-09-22 1957-07-25 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Guanylhydrazone
US2952677A (en) * 1956-10-01 1960-09-13 Ici Ltd Aminoguanadine compounds
BE663481A (bg) * 1964-05-05
DE1802364C3 (de) * 1967-10-12 1975-03-20 Shell Internationale Research Maatschappij B.V., Den Haag (Niederlande) Arzneimittel mit thymeretischer Wirkung
GB1223491A (en) * 1967-10-13 1971-02-24 American Home Prod Guanidines
US3637688A (en) * 1970-01-09 1972-01-25 American Home Prod 6-(fluoro and trifluoromethyl phenyl)-3 5-diamino - 1 2 4 - triazines and substituted - 6 - phenylalkyl-3,5-diamino-1 2 4-triazines
DE3069556D1 (en) * 1979-08-16 1984-12-06 Wellcome Found Solid pharmaceutical formulation containing substitued phenyl-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
US4486354A (en) 1984-12-04
NZ193890A (en) 1984-07-06
DK153787C (da) 1989-01-16
EP0059987A1 (en) 1982-09-15
ES8104993A1 (es) 1981-05-16
EP0059987B1 (en) 1985-08-14
AR227521A1 (es) 1982-11-15
IT8048848A0 (it) 1980-05-30
DK153787B (da) 1988-09-05
IL60201A0 (en) 1980-07-31
FI801758A7 (fi) 1980-12-02
AU566870B2 (en) 1987-11-05
CZ384891A3 (en) 1993-10-13
ZA803250B (en) 1982-01-27
ES491998A0 (es) 1981-05-16
ZW12980A1 (en) 1982-01-06
GR68380B (bg) 1981-12-28
CS234018B2 (en) 1985-03-14
PL124029B1 (en) 1982-12-31
AU5890680A (en) 1980-12-04
MX9202962A (es) 1992-07-01
IL60201A (en) 1984-05-31
ATA289680A (de) 1982-07-15
IE49823B1 (en) 1985-12-25
AU530999B2 (en) 1983-08-04
UA5576A1 (uk) 1994-12-28
DD151309A5 (de) 1981-10-14
JPH0144179B2 (bg) 1989-09-26
NL950007I2 (nl) 1997-02-03
IE801126L (en) 1980-12-01
FI67844C (fi) 1985-06-10
AT370097B (de) 1983-02-25
EP0021121A1 (en) 1981-01-07
JPS6133163A (ja) 1986-02-17
US4602017A (en) 1986-07-22
IT1147087B (it) 1986-11-19
CA1112643A (en) 1981-11-17
JPS5625169A (en) 1981-03-10
MY8500062A (en) 1985-12-31
SU1055331A3 (ru) 1983-11-15
DK233880A (da) 1980-12-02
HU182086B (en) 1983-12-28
PL224633A1 (bg) 1981-02-13
FI67844B (fi) 1985-02-28
GEP19960470B (en) 1996-08-29
EP0021121B1 (en) 1983-05-11
YU145680A (en) 1983-02-28
JPH0144706B2 (bg) 1989-09-29
NL950007I1 (nl) 1995-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60427B2 (bg) 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги
DK175781B1 (da) Pyrimidinforbindelse med CNS-aktivitet, fremgangsmåder til dens fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende den
JPH0316344B2 (bg)
CZ290717B6 (cs) Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby
JP2008208142A (ja) 置換チアゾリジンジオン誘導体
HU209576B (en) Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
HU191566B (en) Process for preparing 5-amino-6-/substituted phenyl/-2,3-dihydro-3-imino-2-alkyl-1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compunds as active substances
US4560687A (en) Substituted aromatic compounds
US4208520A (en) 7-(Substituted)-7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamines
US4758567A (en) 7-(4-amino-piperazinyl)- or 7-(4-chloro-piperazinyl)quinolinone and azaquinolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0086502B1 (en) Substituted aromatic triazines
CA1133938A (en) Substituted aromatic compounds
US4596818A (en) Amidines
US4233445A (en) 7-(Substituted)-7H-pyrrolo[3.2-F]-quinazoline-1,3-diamines
EP0388165A2 (en) Chemical compounds
JPH05331168A (ja) Ｎ−オキシドを有する新規な縮合型ピラゾール化合物
EP0149140A2 (en) Novel compounds
CZ287351B6 (cs) 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek
JPH07116180B2 (ja) ジチオ−ル誘導体及びその製法並びにその用途
JPS6333366A (ja) アクリジンジオン誘導体
CS225848B2 (cs) Způsob výroby 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]l<arbazolu