JPH0533952B2

JPH0533952B2 -

Info

Publication number: JPH0533952B2
Application number: JP61147789A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Ootaka; Kenji Yoshida; Kenji Suzuki; Koichi Shimohara; Shigeru Tajima; Keizo Ito
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1986-06-23
Filing date: 1986-06-23
Publication date: 1993-05-20
Also published as: EP0251141B1; ES2016305B3; JPS632986A; DE3762969D1; EP0251141A1; US4797400A; GR3000831T3; ATE53209T1

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は新規なピペラジン誘導体および該化合
物を有効成分とする抗潰瘍薬に関する。更に詳しくは、式（）（式中、R¹、R²のうちいずれか一方はメトキシ
基であり、他の一方は水素原子である。）で示される新規なピペラジン誘導体またはその薬
理学的に許容される酸付加塩、および該化合物を
有効成分とする抗潰瘍薬に関する。〔従来の技術〕消化性潰瘍はその発生部位により、十二指腸潰
瘍と胃潰瘍に大別される。これら潰瘍は、胃酸あ
るいはペプシン等に代表される攻撃因子とこれら
攻撃因子に対する消化器粘膜の抵抗力（すなわち
防禦因子）との不均衡により生ずるとされている
が、胃潰瘍の場合は、主に防禦因子の減弱化にそ
の原因があると考えられているので、特にこの治
療および予防には、防禦因子増強作用の強い抗潰
瘍薬が望まれている。従来、防禦因子増強作用を持つ抗潰瘍薬とし
て、多数の薬剤が用いられているが、塩酸セトラ
キサートは、この内の代表的薬剤であり、広く臨
床に用いられている。〔発明が解決しようとする問題点〕しかしながら、従来の抗潰瘍薬の防禦因子増強
作用は充分とは言え難いので、より強い防禦因子
増強作用を持つ優れた抗潰瘍薬を提供するのが本
発明の目的である。〔問題点を解決するための手段〕本発明者らは、ピペラジン誘導体を合成し、
種々検討した結果、下記式（）（式中、R¹、R²のうちいずれか一方はメトキシ
基であり、他の一方は水素原子である。）で示される新規なピペラジン誘導体またはその薬
理学的に許容される酸付加塩が、本発明の目的に
適うものであることを見いだし本発明を完成し
た。本発明の化合物（）として、以下の化合物を
挙げることが出来る。 ●１−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニルメ
チル〕−４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン ●１−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニルメ
チル〕−４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジンまた本発明は、化合物（）の薬理学的に許容
される酸付加塩をも包含する。これら酸付加塩と
しては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無
機酸の付加塩、あるいはマレイン酸、フマル酸、
コハク酸、クエン酸などの有機酸の付加塩を挙げ
ることができる。本発明の化合物（）は種々の方法により製造
し得るが、好ましい１例をあげると以下の通りで
ある。（式中、R¹およびR²は前記に同じ。）即ち、本発明の化合物（）は、公知化合物
（）またはその酸付加塩と、これに対し１〜1.5
当量の公知化合物（）とを塩基の存在下に溶媒
中で反応させることにより製造出来る。溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素、クロロホルム、トリクロロエタン等の
塩素化脂肪族炭化水素、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール、アセトニトリル、メチル
エチルケトン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
使用される。また、塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基等が使用
される。これら塩基の使用量は、化合物（）に
対して好ましくは１〜1.5当量であり、化合物
（）を酸付加塩として用いる場合は、これに対
し３〜５当量である。反応温度は、室温〜溶媒の
沸点の範囲であり、反応時間は通常２〜30時間で
ある。上記の製造法で生成する本発明の化合物（）
は、好ましくは前記した如き酸付加塩の形で、常
法により単離精製され、さらに必要に応じて常法
により遊離塩基あるいは他の種々の酸付加塩に転
換せしめることが出来る。本発明の化合物（）およびその薬理学的に許
容される酸付加塩は、後述する如く、強い防禦因
子増強作用を有する抗潰瘍薬として有用である。本発明の化合物は抗潰瘍薬として、好ましくは
経口投与によつて人に投与される。経口投与のた
めの剤型としては、本発明の化合物、特にその酸
付加塩を通常の医薬添加物、たとえば乳糖、合成
ケイ酸アルミニウム、ブドウ糖、マンニトール等
の賦形剤、カルボキシメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等の滑沢剤、あるいはコーンスタ
ーチ、ポリビニルピロリドン等の結合剤と共に、
常法に従つて錠剤、顆粒剤、散剤とするか、もし
くはそれら顆粒剤、散剤を適宜カプセルに充填し
てカプセル剤として用いることができる。投与量は、経口投与の場合、成人１日当り通常
0.2〜20mg／Kgの範囲であり、これを１度にまた
は２〜３回に分けて投与するのが好ましい。〔発明の効果〕本発明化合物は強い防禦因子増強作用を有す
る。この作用は、例えば、エタノールによつて引
き起される潰瘍に対する防禦作用（抗エタノール
潰瘍作用）により判定出来るとされている［原信
行ら、応用薬理29、557（1985）参照］。本発明化
合物はいずれも強い防禦因子増強作用を示した
（後記試験例１参照）。一方、抗潰瘍薬の薬効評価試験に繁用されてい
るインドメタシン潰瘍およびストレス潰瘍（水浸
拘束潰瘍）に対しても本発明化合物は強い効潰瘍
作用を示す（後記試験例２〜３参照）。そして、本発明化合物の毒性は低い（後記試験
例４参照）。以上の事実より、本発明の化合物が防禦因子増
強作用を持つ安全性の高い優れた抗潰瘍薬になり
得ると言える。以下本発明の効果を試験例を挙げて説明する。試験例１抗エタノール潰瘍作用試験化合物 (1) 本発明化合物１…１−〔（４−メトキシフエノ
キシ）カルボニルメチル〕−４−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）ピペラジン・２塩酸塩
〔実施例１の(1)の化合物〕 (2) 本発明化合物２…１−〔（４−メトキシフエノ
キシ）カルボニルメチル〕−４−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン・２フマル
酸塩・１水和物〔実施例２の(1)の化合物〕 (3) 対照化合物……塩酸セトラキサート試験方法体重180〜220ｇのSprague−Dawley（SD）系
雄性ラツト（８週令、１群16匹）を24時間絶食さ
せた後、これらに蒸留水に溶融あるいは１％アラ
ビアゴム水溶液に懸濁した試験化合物を経口投与
した。30分後に、Robertらの方法
〔Gastroenterology、77、433（1979）参照〕に従
つてエタノール（99.5％）１mlを経口投与した。
エタノール投与１時間後にラツトをエーテル致死
させ、胃を摘出した。摘出胃に１％ホルマリン12
mlを注入した後、これを１％ホルマリンに15分間
浸漬した。次に、胃を大弯に沿つて切開し、解剖
顕微鏡にて胃体部粘膜に発生した各潰瘍の長径
（mm）を測定し、各ラツト毎に長径の和を求め、
これを各ラツトの潰瘍係数とした。一方、試験化
合物無投与群ラツトの潰瘍係数も同様にして求
め、その平均値（平均潰瘍係数）を求めた。次
に、試験化合物無投与群の平均潰瘍係数に対する
試験化合物投与ラツト個々の潰瘍係数の比を算出
し、この値と投与量より作成した用量−反応曲線
から、50％有効量（ED50値）を求めた。試験結果後記第１表に示す。試験例２抗水浸拘束潰瘍作用試験化合物試験例１の場合に同じ。試験方法体重190〜230ｇのSD径雄性ラツト（８週令、
１群16匹）を24時間絶食させた後、これらに、蒸
留水に溶解あるいは１％アラビアゴム水溶液に懸
濁した試験化合物を経口投与した。15分後に、
Takagiらの方法［Japanese Journal of
Pharmacology、18、９（1968）参照］に準じて、
ラツトをストレスケージ（stress cage）に入
れ、23℃の水槽中に胸骨剣状突起の深さまで浸漬
した。17時間後にラツトをエーテル致死させ、胃
を摘出した。その後、試験例１の場合と同様にし
て摘出胃をホルマリン処理し、潰瘍係数を算出
し、ED50値を求めた。試験結果後記第１表に示す。試験例３抗インドメタシン潰瘍作用試験化合物試験例１の場合に同じ。試験方法 Okabeらの方法〔Digestive Diseases and
Science、28、1034（1983）参照。〕に準じて行な
つた。即ち、体重180〜220ｇのSD系雄性ラツト（８
週令、１群16匹）を24時間絶食させた後、これら
に蒸留水に溶解あるいは１％アラビアゴム水溶液
に懸濁した試験化合物を経口投与し、次いで15分
後に３％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解したイ
ンドメタシン（30mg／Kg）を皮下投与した。５時
間後にラツトをエーテル致死させ、胃を摘出し
た。その後、試験例１の場合と同様にして摘出胃
をホルマリン処理し、潰瘍係数を算出してED50
値を求めた。試験結果後記第１表に示す。試験例４急性毒性試験試験化合物試験例１の場合に同じ。試験方法一夜絶食させた18〜22ｇのddr系雄性マウス
（４週令、１群５匹）に、蒸留水に溶解あるいは
１％アラビアゴム水溶液に懸濁した試験化合物を
経口投与した。その後７日間、マウスの死亡の有
無を観察し、死亡数からWeil法によりLD50値を
算出した。試験結果第１表に示す。

〔実施例〕

実施例１１−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニルメ
チル〕−４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジンおよびその酸付加塩： (1) １−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニル
メチル〕−４−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン・２塩酸塩１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
ピペラジン・２塩酸塩（特開昭48−32889号に
記載の方法に従い製造した）17.0ｇ、クロロ酢
酸４−メトキシフエニルエステル（米国特許
3657318号に記載の方法に従い製造した）10ｇ、
炭酸カリウム27.6ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド200mlの混合物を50℃で４時間撹拌
した。反応混合物に水400mlを加えた後クロロ
ホルム400mlで抽出した。有機層を２回水洗し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧濃縮し、油状物として粗製の１−〔（４−メト
キシフエノキシ）カルボニルメチル〕−４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラ
ジン（遊離塩基）20ｇを得た。この粗製の遊離
塩基20ｇをエタノール100mlに溶かし、これに
塩酸／エタノール溶液（10％ｗ／ｗ）50mlを加
え、析出した結晶をろ取した。この結晶をメタ
ノールから再結晶して無色結晶として１−〔（４
−メトキシフエノキシ）カルボニルメチル〕−
４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン・２塩酸塩11.5ｇを得た。融点：223〜227℃（分解） NMR（DMSO−d₆）δ：3.3〜3.7（ｍ、8H）、
3.76（ｓ、3H）、3.78（ｓ、3H）、3.83（ｓ、3H）、
3.89（ｓ、3H）、4.28（br、2H）、4.37（br、2H）、
6.89（ｄ、Ｊ＝８Hz，1H）、6.98（ｄ、Ｊ＝９Hz、
2H）、7.16（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）、7.44（ｄ、Ｊ
＝８Hz、1H）．元素分析値（C₂₃H₃₀N₂O₆・2HClとして）：計算値（％）Ｃ、54.88；Ｈ、6.41；Ｎ、5.56 実測値（％）Ｃ、54.88；Ｈ、6.50；Ｎ、5.68 また上記と同様にして得た粗製の遊離塩基
を、フマル酸またはマレイン酸で常法により処
理して結晶を得、これを再結晶して、それぞれ
対応する酸付加塩を得た。それらの再結晶溶
媒、性状および物性値を以下に示す。 (2) １−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニル
メチル〕−４−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン・１フマル酸塩再結晶溶媒：エタノール性状：無色結晶融点：150〜154℃（分解） NMR（DMCO−d₆）δ：2.4〜2.8（ｍ、8H）、
3.50（ｓ、2H）、3.54（ｓ、2H）、3.74（ｓ、6H）、
3.78（ｓ、3H）、3.79（ｓ、3H）、6.62（ｓ、2H）、
6.78（ｄ、Ｊ＝９Hz，1H）、6.93（ｄ、Ｊ＝９Hz、
2H）、7.02（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H）、7.06（ｄ、Ｊ
＝９Hz、2H）．元素分析値（C₂₃H₃₀N₂O₆・C₄H₄O₄として）：計算値（％）Ｃ、59.33；Ｈ、6.27；Ｎ、5.13 実測値（％）Ｃ、59.23；Ｈ、6.33；Ｎ、5.11 (3) １−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニル
メチル〕−４−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン・２マレイン酸塩再結晶溶媒：エタノール性状：無色結晶融点：128〜132℃ NMR（DMSO−d₆）δ：2.7〜3.3（ｍ、8H）、
3.65（ｓ、2H）、3.75（ｓ、3H）、3.79（ｓ、3H）、
3.84（ｓ、3H）、3.88（ｓ、3H）、4.21（ｓ、2H）、
6.16（ｓ、4H）、6.90，（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H）、
6.95（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H）、7.08（ｄ、Ｊ＝８Hz，
2H）、7.21（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H）．元素分析値（C₂₃H₃₀N₂O₆・2C₄H₄O₄として）：計算値（％）Ｃ、56.19；Ｈ、5.78；Ｎ、4.23 実測値（％）Ｃ、55.99；Ｈ、5.89；Ｎ、4.42 また、精製遊離塩基を次の如くして得た。 (4) １−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニル
メチル〕−４−（２，３，４−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン（遊離塩基）前記の方法で得られた１−〔（４−メトキシフ
エノキシ）カルボニルメチル〕−４−（２，３，
４−トリメトキシベンジル）ピペラジン・２塩
酸塩15ｇを５％炭酸カリウム水溶液70mlに加
え、生成した油状物をクロロホルム150mlで抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を
酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から結晶
化して無色結晶として１−〔（４−メトキシフエ
ノキシ）カルボニルメチル〕−４−（２，３，４
−トリメトキシベンジル）ピペラジン6.1ｇを
得た。融点：68〜71℃ NMR（CDCl₃）δ：2.5〜2.8（ｍ、8H）、3.44
（ｓ、2H）、3.52（ｓ、2H）、3.76（ｓ、3H）、
3.84（ｓ、3H）、3.87（ｓ、3H）、3.88（ｓ、3H）、
6.63，（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H）、6.86（ｄ、Ｊ＝10
Hz，2H）、7.00（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H）、7.01（ｄ、
Ｊ＝10Hz、2H）元素分析値（C₂₃H₃₀N₂O₆として）：計算値（％）Ｃ、64.17；Ｈ 7.02；Ｎ、6.51 実測値（％）Ｃ、64.15；Ｈ 7.03；Ｎ、6.45 実施例２１−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニルメ
チル〕−４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジンおよびその酸付加塩： (1) １−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニル
メチル〕−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン・２フマル酸塩・１水和物１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
ピペラジン・２塩酸塩（ベルギー国特許560330
号に記載された方法に従い製造した）50ｇ、ク
ロロ酢酸４−メトキシフエニルエステル（米国
特許3657318号に記載された方法に従い製造し
た）33ｇ、炭酸水素ナトリウム49ｇおよびアセ
トニトリル700mlの混合物を60℃で３時間撹拌
した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し
て粗製の１−〔（４−メトキシフエノキシ）カル
ボニルメチル〕−４−（３，４，５−トリメトキ
シベンジル）ピペラジン（遊離塩基）60ｇを油
状物として得た。この粗製の遊離塩基60ｇを水
200mlとアセトニトリル50mlの混合溶媒に溶解
後、該遊離塩基に対して約２倍モルのフマル酸
（41ｇ）を加え加熱溶解した。室温下に放冷後、
析出した結晶をろ取し、この結晶を水とアセト
ニトリルの混合溶媒から再結晶して無色結晶と
して１−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニ
ルメチル〕−４−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン・２フマル酸塩・１水和物
73.5ｇを得た。融点：163〜167℃ NMR（DMSO−d₆）δ：2.5〜2.8（ｍ、8H）、
3.52（ｓ、2H）、3.64（ｓ、5H）、3.75（ｓ、3H）、
3.76（ｓ、6H）、6.62（ｓ、4H）、6.68（ｓ、2H）、
6.94（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）、7.07（ｄ、Ｊ＝９Hz、
2H）．元素分析値（C₂₃H₃₀N₂O₆・2C₄H₄O₄・H₂Oと
して）：計算値（％）Ｃ、54.70；Ｈ、5.92；Ｎ、4.12 実測値（％）Ｃ、54.76；Ｈ、5.93；Ｎ、4.14 なお、遊離塩基を約等モルのフマル酸で上記
と同様の操作で処理すると、１−〔（４−メトキ
シフエノキシ）カルボニルメチル〕−４−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン・
１フマル酸塩・１水和物（融点：172〜177℃）
が得られる。また、粗製の遊離塩基を常法により、マレイ
ン酸または塩酸で処理して結晶を得た後、それ
を再結晶してそれぞれ対応する酸付加塩を得
た。それらの再結晶溶媒、性状および物性値を
以下に示す。 (2) １−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニル
メチル〕−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン・２マレイン塩酸再結晶溶媒：メタノール性状：無色結晶融点：160〜164℃ NMR（DMSO−d₆）δ：2.8〜3.3（ｍ、8H）、
3.68（ｓ、5H）、3.75（ｓ、3H）、3.81（ｓ、6H）、
4.24（ｓ、2H）、6.16（ｓ、4H）、6.84（ｓ、2H）、
6.95（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）、7.09（ｄ、Ｊ＝９Hz、
2H）．元素分析値（C₂₃H₃₀N₂O₆・2C₄H₄O₄として）：計算値（％）Ｃ、56.19；Ｈ、5.78；Ｎ、4.23 実測値（％）Ｃ、56.07；Ｈ、5.70；Ｎ、4.21 (3) １−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニル
メチル〕−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン・２塩酸塩再結晶溶媒：メタノール性状：無色結晶融点：218〜223℃（分解） NMR（DMSO−d₆）δ：3.3〜3.3（ｍ、8H）、
3.68（ｓ、3H）、3.76（ｓ、3H）、3.82（ｓ、6H）、
4.30（br、2H）、4.34（br、2H）、6.98（ｄ、Ｊ＝
９Hz、2H）、7.12（ｓ、2H）、7.16（ｄ、Ｊ＝９
Hz、2H）．元素分析値（C₂₃H₃₀N₂O₆・2HCl）として：計算値（％）Ｃ、54.88；Ｈ、6.41；Ｎ、5.56 実測値（％）Ｃ、54.70；Ｈ、6.68；Ｎ、5.49 また、精製遊離塩基を次の如くして得た。 (4) １−〔（４−メトキシフエノキシ）カルボニル
メチル〕−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン（遊離塩基）上記の方法で得られた１−〔（４−メトキシフ
エノキシ）カルボニルメチル〕−４−（３，４，
５−トリメトキシベンジル）ピペラジン・２塩
酸塩8.0ｇを５％炭酸カリウム水溶液100mlに加
え、生成した油状物をクロロホルム150mlで抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を
酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から結晶
化して無色結晶として１−〔（４−メトキシフエ
ノキシ）カルボニルメチル〕−４−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）ピペラジン5.2ｇを
得た。融点：94〜97℃ NMR（CDCl₃）δ：2.4〜2.8（ｍ、8H）、3.47
（ｓ、4H）、3.77（ｓ、3H）、3.83（ｓ、3H）、
3.85（ｓ、6H）、6.57（ｓ、2H）、6.87（ｄ、Ｊ＝
９Hz、2H）、7.03（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）．元素分析値（C₂₃H₃₀N₂O₆として）：計算値（％）Ｃ、64.17；Ｈ、7.02；Ｎ、6.51 実測値（％）Ｃ、64.12；Ｈ、7.06；Ｎ、6.60 実施例３錠剤の製造１錠中に有効成分として１−〔（４−メトキシフ
エノキシ）カルボニルメチル〕−４−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）ピペラジン・２フマル
酸塩・１水和物〔実施例２の(1)の化合物〕100mg
を含む圧縮錠剤を以下の通り調製した。［処方］成分重量比実施例２の(1)の化合物 500 乳糖 100 トウモロコシデンプン 300 結晶セルロース 80 ヒドロキシプロピルセルロース 10 ステアリン酸マグネシウム 10 ［操作］上記の各成分を均一に混合し、常法に従つて１
錠200mgに打錠した。実施例４散剤の製造１包中に有効成分として１−〔（４−メトキシフ
エノキシ）カルボニルメチル〕−４−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）ピペラジン・２フマル
酸塩・１水和物［実施例２の(1)の化合物］100mg
を含む散剤を以下の通り調製した。［処方］成分重量比実施例２の(1)の化合物 100 乳糖 470 トウモロコシデンプン 400 ヒドロキシプロピルセルロース 30 ［操作］上記の各成分を均一に混合し、これを１ｇずつ
分包した。実施例５カプセル剤の製造１カプセル中に有効成分として１−〔（４−メト
キシフエノキシ）カルボニルメチル〕−４−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン・２
フマル酸塩・１水和物［実施例２の(1)の化合物］
100mgを含むカプセル剤を以下の通り調製した。［処方］成分重量比実施例２の(1)の化合物 100 乳糖 100 トウモロコシデンプン 50 結晶セルロース 47 ステアリン酸マグネシウム３［操作］上記の各成分を均一に混合し、この混合物の
300mgずつを２号硬カプセルに充填した。実施例６錠剤の製造実施例２の(1)の化合物のかわりに実施例１の(1)
の化合物を用いるほかは実施例３と同様にして、
１錠中に有効成分として実施例１の(1)の化合物
100mgを含む錠剤を調製した。実施例７散剤の製造実施例２の(1)の化合物のかわりに実施例１の(1)
の化合物を用いるほかは実施例４と同様にして１
包中に有効成分として実施例１の(1)の化合物100
mgを含む散剤を調製した実施例８カプセル剤の製造実施例２の(1)の化合物のかわりに実施例１の(1)
の化合物を用いるほかは実施例５と同様にして、
１カプセル中に有効成分として実施例１の(1)の化
合物100mgを含むカプセル剤を調製した。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）（式中、R¹、R²のうちいずれか一方はメトキシ
基であり、他の一方は水素原子である。）で示されるピペラジン誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩。２式（）（式中、R¹、R²のうちいずれか一方はメトキシ
基であり、他の一方は水素原子である。）で示されるピペラジン誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍
薬。