JPH0535131B2

JPH0535131B2 -

Info

Publication number: JPH0535131B2
Application number: JP62024248A
Authority: JP
Inventors: Jujiro Shinho; Kajiro Nakajima; Hiroe Ishiwatari; Ritsu Yamazaki; Hiroshi Ito
Original assignee: OOTA ISAN KK
Current assignee: OOTA ISAN KK
Priority date: 1987-02-03
Filing date: 1987-02-03
Publication date: 1993-05-25
Also published as: JPS63190827A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、ゲンチアナ又はセンブリから得られ
るセコイリドイド系化合物を有効成分とした潰
瘍、胃炎の治療、予防剤に関するものである。従来の技術ゲンチアナ、センブリなどの生薬は、わが国に
おいて古くから、苦味健胃剤として広く用いられ
ており、その効果についても、長い年月にわたる
経験により確かめられている外、これまで様々な
立場から科学的な検討、解明が行われてきた。例えば、その薬理作用に関しては、唾液分泌促
進作用や［「北越医誌」第54巻、第1221ページ
（1939年）、「プランタ・メデイカ（Planta
Medica）」第14巻補遺、第34ページ（1966年）］、
胃液分泌促進作用［「プランタ・メデイカ
（Planta Medica）」第14巻補遺、第34ページ
（1966年）、「日薬理誌」第38巻、第405ページ
（1943年）］などについての報告があり、これらの
作用は、それぞれ主成分であるゲンチオピクリン
又はスエルチアマリンに起因するものとされてい
る。しかしながら、これらは生薬としての性質上、
作用が緩慢でかつ複雑であるため、有効成分の検
索に困難があり、したがつて、これら生薬中の各
主成分の薬理作用については、なお不明な点が残
されている。発明が解決しようとする課題本発明は、このような事情のもとで、ゲンチア
ナ又はセンブリ中の有効成分を解明し、その薬理
作用を確認して、より効果的な治療剤及び予防剤
を提供することを目的としてなされたものであ
る。課題を解決するための手段本発明者らは、ゲンチアナ又はセンブリの苦味
健胃効果を、主成分であるゲンチオピクリン及び
スエルチアマリンに限定せず、ゲンチアナ及びセ
ンブリの成分中、比較的苦味値の高いセコイリド
イド及びその配糖体について検討、研究した結
果、予期に反し、それらは唾液や胃液の分泌を促
進することがなく、逆に、実験的急性潰瘍、慢性
潰瘍モデル試験及びアルコール性胃炎試験におい
て、ラツトの水浸拘束ストレス潰瘍、酢酸潰瘍及
びアルコール性胃炎を、著しく抑制し、さらに治
療効果を発揮すること、及び苦味値が、アマロゲ
ンチン及びアマロスエリンに比較し、約1/4800に
過ぎないゲンチオピクリン（ゲンチアナの主成
分）は、そのような抑制効果が極めて弱いことを
見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至つ
た。すなわち、本発明は、アマロゲンチン、アマロ
スエリン、アマロペニン及びスエルチアマリンの
中から選ばれた少なくとも１種のセコイリドイド
系化合物を有効成分とする潰瘍、胃炎の治療、予
防剤を提供するものである。本発明の有効成分として用いられるセコイリド
イド系化合物は、いずれも公知の化合物であり、一般式において、R₁がＨ、R₂がOHの場合がアマロゲン
チン、R₁がOH、R₂がOHの場合がアマロスエリ
ン、R₁がＨ、R₂がＨの場合がアマロペニンであ
る。また、スエルチアマリンは、式で表わされる配糖体である。これらの化合物は、潰瘍、胃炎治療及び予防剤
の有効成分として使用せられるゲンチアナ又はセ
ンブリから得られる成分は、従来ゲンチアナ中の
主成分であつてその唾液や胃液の分泌促進作用に
基づく健胃効果の担体であるゲンチオピクリンで
はなく、従来、薬理作用について検討されていな
かつたものである。そして、本発明において、はじめて優れた抗潰
瘍及び胃炎の治癒作用を有することが明らかにさ
れたのである。すなわち、これらの化合物は、後
述する薬理試験から明らかなように強い抗潰瘍作
用及び胃炎の治癒効果を有しており、現在、抗潰
瘍剤、胃炎治癒剤として臨床的に頻用されている
アルジオキサと比較して、同等あるいはそれ以上
の効果を有している。そうして、それらの効果は
アルコール性胃炎の治癒試験において、一層顕著
である。本発明の有効成分として用いる化合物は例えば
以下のようにして得ることができる。すなわち、ゲンチアナ（Gentiana lutea
LINNEE）の根及び根茎又はセンブリ（Swertia
japonica MAKINO）の開花期の全草を細かく
切断し、脱脂後又は脱脂することなしに、低級脂
肪族アルコール類あるいは含水低級族アルコール
で抽出、その抽出液を減圧濃縮して抽出エキスと
する。次いでこれを水に懸濁し、同量のクロロホ
ルム若しくはエーテルで分配し、水層部を得る。この水層部をさらにｎ−ブタノールで分配、得
られたブタノール層から溶液を除去する。このよ
うにして得られた低級脂肪族アルコールエキス
（以下LFA−Ｅと略記）にはアマロゲンチン、ア
マロスエリン、アマロペニン、スエルチアマリン
が多量に含有されている。有効成分アマロゲンチン、アマロスエリン、ア
マロペニン、スエルチアマリンを分離するには、
同様に上記の水層部に酢酸エチルを加え分配し、
その酢酸エチル層から、通常の精製法、例えばカ
ラムクロマトグラフイーあるいは再結晶によりア
マロゲンチン及びアマロスエリンを得ることがで
きる。一方、酢酸エチル層に移行しない水層部
に、さらにｎ−ブタノールを加え分配し、そのブ
タノール層を同様に精製することにより、スエル
チアマリンを得る。本発明においては、アマロゲンチン、アマロス
エリン、アマロペニン、スエルチアマリンをそれ
ぞれ単体として用いる必要はなく、前記した
LFA−Ｅのような、これらの中の少なくとも１
種を含有する抽出成分として用いることもでき
る。本発明の潰瘍、胃炎の治療、予防剤は、アマロ
ゲンチン、アマロスエリン、アマロペニン及びス
エルチアマリンの単体若しくはこれらの中の数種
配合したものを有効成分とし、これに固体又は液
体の医薬的に受容できる賦形剤を加えて調製され
る。その投与方法並びに投与の剤型としては、通常
散剤、錠剤、乳剤、カプセル剤、茶剤、顆粒剤、
液剤（酒精剤、チンキ剤、流エキス剤、シロツプ
剤などを含む）などの内服の形の外、座薬若しく
は注射剤として体内に注入して用いてもよい。ここで使用される固体又は液体の賦形剤として
は当該分野で公知のものが使用される。例えば、
散剤その他の内服用粉末剤においては、乳糖、澱
粉、デキストリン、リン酸カルシウム、合成及び
天然ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、乾
燥水酸化アルミニウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、乾燥酵母などが、また、液剤における賦形剤
としては、水、グリセリン、単シロツプ、プロピ
レングリコール、エタノール、脂肪油、エチレン
グリコール、ポリエチレングリコール及びソルビ
トール等が用いられる。以下、上記方法によるアマロゲンチン、アマロ
スエリン及びスエルチアマリン製造の実施例並び
に薬理実験の結果を示すが、それらの例は、本発
明をより詳細に説明するためのもので、本発明
は、決してそれらの記載により限定されるもので
はない。参考例１アマロゲンチン及びアマロスエリンの製造センブリの全草250ｇをメタノール２を用い、
温度70℃で４回抽出し、このメタノール液を合わ
せて減圧濃縮し、86.5ｇのエキスを得る。このエ
キスにクロロホルム1.5を加え３回振りまぜた
後、その水層部に酢酸エチル1.2を加え３回抽
出を行い酢酸エチル層エキス3.9ｇを得た。このエキス物をセフアデツクスLH−20カラ
ム、径４cm、長さ50cm、展開溶媒メタノール、次
にシリカゲルクロマト、カラム径3.2cm、長さ50
cm、展開溶媒クロロホルム、メタノール（15／
１、10／１、９／１、０／１）で行い、さらにセ
フアデツクスLH−20で展開溶媒メタノール、ロ
ーバーカラムRP−８展開溶媒アセトニトリル．
水、YMC−Pack Ｓ−343で展開溶媒アセトニト
リル．水混液（15／85）で順次流下させクロロホ
ルム．メタノール混液で再結晶し、白色固体のア
マロゲンチン600mg及びアマロスエリン510mgを得
た。このものは液体クロマトグラフイー及び融点
測定により、純品であることが確認された。参考例２スエルチアマリンの製造参考例１と同様に操作し、酢酸エチルで３回抽
出し、その水層部をｎ−ブタノールで1.2で３
回抽出し、ｎ−ブタノール層エキス12.3ｇを得
た。このエキス物をシリカゲルクロマトグラフイ
ー、カラム径4.5cm、長さ60cm展開溶液クロロホ
ルム．メタノール混液（10／１、９／１、５／
１、０／１）で流下させ、さらにセフアデツクス
LH−20及びローバーカラムRP−８で同様に精製
し、融点112〜113℃の白色固体のスエルチアマリ
ン2.16ｇを得た。これは液体クロマトグラフイー
による試験でも同定された。上記センブリよりの有効成分の抽出及び精製す
る方法はゲンチアナにも同様に適用することがで
きる。次に、本発明に関する薬剤が抗潰瘍及び胃炎治
癒作用を有することについて実験例を挙げて説明
する。実験例１ストレス潰瘍試験体重180〜250ｇのドンリユウ系雄性ラツトに
1.0％のCMC.Naに懸濁した被検薬物を投与し７
時間の水浸高速ストレス負荷（水温23.0±0.2℃）
した後、胃を取り出し胃体部に発生しているエロ
ジオンの長さを10倍下実態顕微鏡で計測し、その
総和を潰瘍係数とした。別に、ゲンチオピクリン
（純度：95％）及び市販品であるアルジオキサ５
mg／Kgの経口投与群を比較検体として検査した。
その結果を表１に示す。

【表】この結果からLFA−Ｅ及びアマロゲンチン、
アマロスエリン、スエルチアマリンにストレス潰
瘍に対する有意な抑制効果が認められ、この効果
は投与量に対応しており、いわゆる、用量依存性
がみられた。しかし、ゲンチアナの主成分である
ゲンチオピクリンではかなり高用量でも有意な効
果を認めることはできなかつた。また、アマロゲ
ンチン及びアマロスエリンについては、現在臨床
医薬品として広く医療に使用されているアルジオ
キサを上廻る抗ストレス潰瘍作用を示した。実験例２酢酸潰瘍試験体重180〜250ｇのドンリユウ系雄性ラツトをエ
ーテル麻酔下に開復し、胃を取り出し前胃部と幽
門部の境界部分に20％の酢酸液を0.015mlマイク
ロシリンジを用いて漿膜下に注入し、腹部を縫い
合わせ、直ちに1.0％のCMC.Naに懸濁した被検
薬物を経口投与した。なお、対照にはCMC.Na
液のみを投与した。また、被検薬物は14日間、隔
日に与えた。試験は酢酸液を注入後動物を１、
３、７、14日目に処分し、胃を取り出し潰瘍の面
積を実体顕微鏡で計測した。別に、ゲンチオピク
リン及びアルジオキサ2.5mg／Kgの投与群を比較
検体とした。その結果を表２に示す。

【表】この結果から酢酸潰瘍に対しLFA−Ｅ、アマ
ロゲンチン、アマロスエリン及びスエルチアマリ
ンが対照に比較し有意な治癒効果を示し、中でも
アマロゲンチン及びアマロスエリンの効果は顕著
で臨床で使用されているアルジオキサを上廻る抗
潰瘍作用を示した。一方、比較検体として用いた
ゲンチオピクリンでは、ここで用いた投与用量か
ら考えても極めて弱い効果で統計学上でも有意な
ものではなかつた。実験例３アルコール性胃炎試験体重180〜250ｇのSD−性雄系ラツトを24時間
絶食させた後、50％、アルコールの2.0ｇ／Kg
（４ml／Kg）を経口投与し、３時間後に1.0％
CMC.Naに溶解した被検薬物若しくは溶媒のみ
を同様に投与し４時間後で、かつ実験開始後（50
％アルコール投与群）７時間目に動物をエーテル
麻酔下に開復後、胃を取り出し胃体部に発生して
いる損傷の長さを常法に従い、10倍下実体顕微鏡
で計測し胃炎係数とした。試験は別にゲンチオピ
クリン及びアルジオキサについて実験例１、２と
同様に行つた。なお、インドメタシン（5.0mg／
Kg．S.C.）の投与群については被検薬物を投与１
時間前は皮下投与した。これらの結果を表３に示
す。

【表】この結果より、アルコール性胃炎に関して
LFA−Ｅアマロゲンチン、アマロスエリン及び
スエルチアマリンが胃炎の治癒効果を促進する事
実が認められた。この効果はインドメタシンの前
投与で消滅した。この事実はロバート等が提唱し
ている粘膜保護脱（Robert、A.Nezamis、JE.、
Lancaster、C.and、Hanchar、A.J.：
Gastorenter−orogy77、433 1979）を裏付ける
ものである。すなわち、この薬剤の効果発言の機
序は胃粘膜保護作用によるものであり、この効果
に生体内におけるプロスタグランチンが何らかの
影響を及ぼしているものと推察される。一方、比較検体として用いたゲンチオピクリン
では投与用量から考えても極めて弱い効果しか認
められなかつた。アルジオキサでは10mg／Kgでも
ほとんど有意な効果を認めることができなかつ
た。次に、本発明に関する薬剤の安全性を知る目的
でLFA−Ｅ、アマロゲンチン、アマロスエリン
及びスエルチアマリンの経口投与での急性毒性試
験をddy−系雌雄マウスを用いて行つた。さら
に、LFA−Ｅ除く薬剤については静脈内投与も
行つた。その結果、経口でLFA−Ｅは10000mg／Kg、他
の３種類薬剤は1000mg／Kgで72時間以内における
死亡例は全く認められなかつた。また、後者の３
種薬剤の静脈内投与群でも300mg／Kgでは全く死
亡例がでなかつた。これらの結果は、本発明に関する薬剤が有効量
を考慮するとき極めて毒性が低く安全性の高い潰
瘍、胃炎治療及び予防剤であることを示すもので
あつた。そして、ゲンチアナ及びセンブリに認められる
健胃作用がゲンチオピクリン及びスエルチアマリ
ンについて報告されている技術水準においてさら
に高い苦味値を有するアマロゲンチン及びアマロ
スエリン等を含むセコイリドイド及びその配糖体
に潰瘍、胃炎治療剤及び予防効果が見出されたこ
とは、全く予期に反することであつた。次に、人間に対する有効投与量は、これまでの
抗潰瘍胃炎治療作用及び急性毒性試験等から考え
て、その有効投与量は患者の年令、体重、疾患の
程度によつて異なるが、通常成人で１日量とし
て、LFA−Ｅで300〜1500mg、好ましくは300〜
600mg、アマロゲンチン及びアマロスエリンで25
〜100mg、好ましくは25〜50mg、アマロペニンで
50〜200mg、好ましくは50〜100mg、スエルチアマ
リンで200〜800mg、好ましくは200〜400mgを症状
に合わせて１日３〜４回に分けて経口的服用が適
当である。注射剤として用いる場合はアマロゲンチン及び
アマロスエリン6.25〜12.5mg、アマロペニン12.5
〜25.0mg、スエルチアマリン50mgを１回量として
することが適当である。次に、実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらにより制限するものではな
い。実施例１ (a) 顆粒の製造法アマロゲンチン又はアマロスエリン10ｇを細
末とし、これに乳糖139ｇ及びステアリン酸マ
グネシウム１ｇを混合、この混合物を打錠して
直径20mmのスラツグ錠とする。これを破砕、整
粒、篩別して20〜50メツシユの粒子の顆粒剤を
得た。この顆粒剤を症状に合わせて、１回量125mg
〜250mg（アマロゲンチン、アマロスエリンと
して25mg〜50mgに相当）で１日に３〜４回服用
する。 (b) カプセル剤の製造法上記の顆粒剤若しくは細末としたもの125mg
をNo.３のゼラチンカプセルに充填してカプセル
剤を得た。本カプセル剤は症状に合わせて１回１〜２カ
プセル、１日３回まで服用する。実施例２アマロゲンチン及びアマロスエリン５ｇを細末
とし、これを乳糖93ｇ、微結晶セルロース20ｇ及
びステアリン酸マグネシウム７ｇと混合し、この
混合物を単発式打錠機にて打錠して径７mm、重量
125mgの打錠を製造した。本錠剤は１錠中にアマロゲンチン又はアマロス
エリンを５mg含有する。本錠剤は１回１〜２錠を
１日３〜４回服用する。実施例３アマロゲンチン又はアマロスエリン25ｇを60℃
に加温した滅菌生理食塩水5Lに溶解し、無菌的
にバイアルにアマロゲンチン又はアマロスエリン
が25mg含有するように分配し、密封して注射剤を
製造した。本注射剤は成人患者１日当り症状に応じて1.25
ml〜2.5ml静脈内投与する。

【図面の簡単な説明】

図１はLFA−Ｅ中のアマロゲンチン、アマロ
スエリン及びスエルチアマリンの液体クロマトグ
ラムである。

Claims

【特許請求の範囲】１アマロゲンチン、アマロスエリン、アマロペ
ニン及びスエルチアマリンの中から選ばれた少な
くとも１種のセコイリドイド系化合物を有効成分
とする潰瘍、胃炎の治療、予防剤。２セコイリドイド系化合物がゲンチアナ又はセ
ンブリの低級脂肪族アルコール抽出物である特許
請求の範囲第１項記載の潰瘍、胃炎の治療、予防
剤。３経口投与用に調製された特許請求の範囲第１
項又は第２項記載の潰瘍、胃炎の治療、予防剤。