JPH0536431B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はタモキシフエンの製法に関する。

従来技術 タモキシフエンは式(1)： で表わされるＺ（１，２−ジフエニル）−１−［４
−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）−フエ
ニル］−１−ブテンである。

その抗エストロゲン作用は1971年以来、悪性の
腫瘍、特にエストロゲン受容性−陽性乳癌の治療
への使用を先導してきた。この腫瘍にはＺイソマ
ーのみが有効であつて不純物としてのＥイソマー
が混在しないという点では純粋でなければならな
い。従つてＥイソマーはエストロゲンアゴニスト
でありＺイソマーの抗エストロゲン作用を防止す
る。本明細書においてはＺイソマーは単にタモキ
シフエンと称し、ＥイソマーはＥタモキシフエン
と言い、両者の混合物をEZタモキシフエンと称
する。

英国特許明細書第1064629号（I.C.I.）には、
EZタモキシフエンを適当な溶剤からEZ混合物ま
たは塩（通常クエン酸塩）を結晶化することによ
り個々の異性体に分離する技術が記載されてい
る。メタノールおよび石油エーテルそれぞれから
の結晶化によりEZタモキシフエンをその異性体
に分離する技術がI.C.I.の研究者ジー・アール・
ベツドフオードおよびデイー・エヌ・リチヤード
ソンによりネイチヤー（Nature）212、733
（1966）に記載されており、ここではジベンゾイ
ルＤ−酒石酸の半ジメチルアミドが用いられてい
る。この方法はブチルアセテート媒体中における
Ｚ異性体の上記の塩の選択的分離に依存してい
る。

タモキシフエンの合成における中間体は式(4)： で表わされる１，２−ジフエニル−１−（４−ヒ
ドロキシフエニル）１−ブテンである。

このフエノールのEZ混合物を２−ジメチルア
ミノエチルクロリドと反応させることによりEZ
タモキシフエンに変換する方法は公知である。例
えばイギリス国特許明細書第1013907号の実施例
２を参照されたい。不幸にして式(4)で表わされる
フエノールのEZ異性体を分離するための満足す
べき方法は記載されていない。従つてこの中間体
の調製はタモキシフエンを得るためのより優れた
方法を提供するには有用でない。

ヨーロツパ特許出願第84105719.3号（ブリスト
ル・マイヤーズ・コー）（1984年５月18日出願、
1984年11月28日に第126470A号として公告）には
粗反応生成物中のＺ：Ｅ異性体比が約２：１であ
るEZタモキシフエンの製造法が記載されている。
ブリストル・マイヤーズの方法はケトン類からオ
レフインを調製するためのマクムリー
（McMurry）反応を利用している。

マクムリー反応は1974年から知られており、最
近その発見者であるドクター・ジエー・イー・マ
クムリーにより再検討された（アカウンツ・オ
ブ・ケミカル・リサーチ（Accounts of
Chemical Research）16、405−411（1983））。こ
の反応は２つのケトンまたはアルデヒド官能基の
同時還元カツプリング反応を含み、これによつて
２つのカルボニル炭素原子が共にカツプルされて
オレフイン性二重結合を形成する分子を製造す
る。この還元は三塩化チタンの如きチタニウム化
合物と強力な還元剤、例えばリチウム又はカリウ
ムを必要とする。この反応は主として同一のケト
ンまたはアルデヒドから２つの分子の反応により
ダイマー類を製造するために使用されるか、或い
は脂肪族オメガ−ジケトン又はジアルデヒドの環
化により末端カルボニル官能基をカツプリングす
ることにより巨大環状化合物を製造するために使
用されてきた。異なつたカルボニル化合物を一緒
にカツプリングする２、３の実験例、即ち非対照
オレフイン類の生成が知られている（ジエー・イ
ー・マクムリーおよびエル・アール・クレスプス
キー、ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケミス
トリー（Jounal of Organic Chemistry）41、
3929−3930（1976））。ベンゾフエノン又はフルオ
レノンをアセトン、シクロヘキサノン、３−コレ
スタノン、ヘキサナール、ジ−ｔ−ブチルケト
ン、シクロヘプタノン又はアセトフエノンと反応
させた。一例を除き全ての場合において自己カツ
プル化化合物よりも混合生成物の方が優つてい
た。この著者は自己カツプリングは遊離ラジカル
機構により進行し、混合カツプリングは異なつた
メカニズムを有していると想定した。ジアニオン
類は１つのケトンにより生成し、該ケトンは親核
付加によつて他のものに結合する。該著者はもし
ベンゾフエノン或いはフルオレノンが他方がアニ
オンラジカルに還元される前にジアニオンに還元
されるならば、２つのケトン類が何であれ、優れ
た収率で混合カツプル化生成物を与える筈である
と想定した。しかしながらオレフイン類を得るた
めの混合カツプリング・マクムリー反応は大きな
発展を遂げることなく1983年の上述のレビユーに
おいてドクター・マクムリーは彼の反応のこの部
分は一般的な合成には使用できない旨結論付け
た。

ブリストル・マイヤーズの方法においてプロピ
オフエノンは４−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
エトキシ）ベンゾフエノンと以下の反応スキー
ム： に従つてカツプル化される。驚くべきことにはこ
の混合カツプリング反応は望ましいＺ−異性体が
主体である生成物を与える。この反応生成物を精
製（work up）することにより、純度85％以上
のEZタモキシフエン、Ｚ：Ｅ異性体比97.5：１
を51.2％の収率（報告）で得ている。このブリス
トル・マイヤー・コーの明細書は、４−（２−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾフエノンの
製造については記載していない。しかしながら本
発明者らはこの化合物を４−ヒドロキシ−ベンゾ
フエノンから収率79.3％で得た。従つてブリスト
ル・マイヤー法において得られる純粋生成物の全
体にわたる最大収率は79.3×51.2×85％＝34.5％
である。もしEZ−タモキシフエン混合物が純度
90％であるならば最大収率は36.5％である。しか
しながらこの様な収率計算はEZタモキシフエン
混合物の精製が理論的な収率損失よりも大きくな
るのは避け難い点を考慮するならば楽観的であ
り、従つて純粋生成物の収率は30％が適当なとこ
ろであろう。

発明の要約 本件特許出願の最初の優先権主張日（1984年６
月12日）において、発明者らは先願であつて現在
継続中のブリストル・マイヤー・コーの出願につ
いて承知しており、これとは別にプロピオフエノ
ンを適当に置換したベンゾフエノンとカツプリン
グさせたとき該混合カツプリング反応はＺ異性体
がＥ型よりも実質的に非常に多く含む生成物を与
えるという驚くべき知見を得た。本発明者らが知
る限りではこの混合カツプリング・マクムリー反
応を立体特異性反応に用いるという研究は従来な
されていなかつた。

しかしながら本発明者らの研究は、プロピオフ
エノンと４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエ
トキシ）ベンゾフエノンの一工程反応に限定され
るものではない。本発明者らはタモキシフエンの
収率が２工程反応、すなわちマクムリー反応をプ
ロピオフエノンと４−（２−ハロエトキシ）ベン
ゾフエノンとの間で行ない中間体１、２−ジフエ
ニル−１−［４−（２−ハロエトキシ）フエニル］
−１−ブテンを得、次いでこれをジメチルアミン
と反応させることによりタモキシフエンの収率が
向上することを見出した。この収率をブリスト
ル・マイヤー法と比較するためには４−ヒドロキ
シベンゾフエノンを出発物質として考えねばなら
ない。本発明者らは分析的純度における生成物の
全体にわたる収率：87.5×54.2×83.0％＝39.4％
を得た。しかしながらブリストル−マイヤー生成
物は分析純度ではない（15％前後の不純物とは他
に１％のＥ異性体を有していた）。多分正当な比
較をするとブリストル−マイヤー法からの収率は
34.5％であり、分析純度の生成物を得るために必
要な最終クロマトグラフイー前の本発明方法によ
つて得られるタモキシフエンの収率は87.5×54.2
×94.7＝44.9％である。いずれにせよ本発明方法
が著しい収率上の利点を与えることは明らかであ
る。表面上余分の工程を含み直接法に劣るようで
あるが、本発明方法が収率上の利点があることは
驚くべきことであつてこのことは決して予測し得
ないことであつた。従つて本発明はブリストル−
マイヤー法から区別されるべきものであり、且つ
これから予測し得ないものであつたと思われる。

即ち本発明は、 (1) プロピオフエノンと式(2)： ［Ｘは塩素、臭素又は沃素］で表わされる４−
ハロエトキシベンゾフエノンとを、実質上乾燥
した不活性雰囲気下で還元性チタニウム化合物
及び実質上原子価０状態のチタニウムを発生さ
せるに有効な還元剤を含む媒体中で反応せしめ
式(3)： ［Ｘは前記と同意義］で表わされる中間体１，
２−ジフエニル−１−［４−（２−ハロエトキ
シ） フエニル］−１−ブテンを得、 (2)式(3)で表わされる中間体とジメチルアミンとを
反応させることを特徴とする式(1)： で表わされるタモキシフエンの製法を提供する。

好ましい態様 ４−（２−ハロエトキシ）ベンゾフエノン反応
試剤を４−ヒドロキシベンゾフエノンおよび１，
２−ジハロエタンから調製する。好ましくは反応
をそれ自体公知の第４級アンモニウム塩相間移動
触媒を用いる相間移動条件下に実施した。或いは
また強力なプロトン吸引試薬、例えばナトリウム
アルコキサイドを反応に使用してもよい。

マクムリーオレフイン合成反応条件は還元性チ
タニウム化合物と低い原子化状態、例えば平均原
子当たり1.2よりも通常大きくない実質上０と信
じられているチタニウムを発生するのに有効な還
元剤を必要とする。このチタニウムは還元されて
２または０および典型的には、オレフインを得る
には、原子の０〜60％が二価と平均０価である原
子価状態に還元されるものと思われる。好ましい
チタニウム塩は塩化物であり三価または四価のチ
タニウム塩が通常有用である。四塩化物は通常三
塩化物よりも好ましい。還元剤はリチウム、リチ
ウムアルミニウムハイドライド、カリウム、亜鉛
または亜鉛−銅カツプルが例示される（亜鉛−銅
カツプルは亜鉛ダストと少量の銅塩から脱酸素水
中で調製することができる）。好ましくは還元性
チタニウム化合物が三塩化物であつて、還元剤が
リチウムであるか、あるいはチタニウム化合物が
四塩化物であつて還元剤が亜鉛の場合である。四
塩化チタンを亜鉛と共に、好ましくは温度50〜
100℃に加熱してそれをケトン類に添加する前に
試薬を予備調製するのが特に有利である。

本発明において使用するマクムリーオレフイン
合成反応は還元剤をチタニウム塩に関して過剰に
（例えば２：１から５：１モル）使用して実施す
るのが便利である。

本発明は実質的に不活性な雰囲気中、例えばア
ルゴン又は窒素中で実施し、還元剤の早期酸化を
防止する。雰囲気は又実質上水分を含まないよう
にすべきである。

反応は室温で実施してもよいが通常反応を速く
するため25℃以上の加熱が必要である。温度範囲
は15〜100℃、好ましくは15〜70℃、最も好まし
くは40〜70℃がこの工程で用いられる。

反応は不活性液体媒体、通常ケトン反応試剤用
の溶剤、好ましくは１，２−ジメトキシエタン或
いはテトラヒドロフラン中で行なう。

チタニウム化合物は通常２種のケトンより大過
剰に用いる。還元剤は好ましくはチタニウム化合
物に対して少なくとも３：１のモル比で使用す
る。好ましくはケトン類は実質上当モル比で使用
する。ケトンが過剰の場合は通常自己カツプルを
生じ望ましくない副生成物を生じる。

マクムリー反応を適当なベンゼン環の４位に２
−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ又は２−
ヨードエトキシ置換基を有する化合物を製造する
ために使用した後、生成物をジメチルアミンを用
い一工程でタモキシフエンまたはＺ高含有EZタ
モキシフエン混合物に容易に変換する。この工程
は通常密封条件、例えば密閉容器中で温度60〜
100℃、好ましくは70〜90℃で行なう。

結晶化、固相吸収およびクロマトグラフイー等
を含む精製工程はかなり変更してもよい。マクム
リー反応から製造される暗色の着色物質を除去す
ることが望ましく、これは通常、吸収またはクロ
マトグラフイー工程を必要とする。一方、ジメチ
ルアミンとの反応生成物からの精製は通常最小限
度でよい。

以下、実施例を挙げて本発明を説明する。温度
は℃で表わす。

NMRスペクトルデータは以下の記号で示す水
素原子の値で示し、Ｅ異性体に対してもこれを準
用した。

（Ｘ＝Cl、BrまたはＩ） 実施例 １ タモキシフエン（Ｚ １−［４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フエニル］−１，２−ジフエ
ニルブト−１−エン）の製造： (a) ４−（２−クロロエトキシ）ベンゾフエノン
の調製： ４−ヒドロキシベンゾフエノン（13.23ｇ、
70ｍmol）をナトリウム（3.2ｇ）のエタノー
ル（60ml）溶液に加え、得られた深赤色溶液を
室温で１時間撹拌した。溶剤をロータリーエバ
ポレータにより除去し有機ナトリウム塩を残し
た。トルエン（50ml）と１−ブロモ−２−クロ
ロエタン（20ｇ、140ｍmol）を加え混合物を
還流温度で18時間撹拌した。室温に冷却後、固
体物質を過により除去し、液中の溶剤を留
去して淡褐色油状物質を得た。エタノール／水
から結晶させ４（２−クロロエトキシ）−ベンゾ
フエノンを得た。淡クリーム色のフレイク状結
晶（m.p.78℃）12.1ｇ（73％）を得た。

(b) １−［４−（２−クロロエトキシ）フエニル］
−１，２−ジフエニルブト−１−エンの製造 リチウム片（0.45ｇ、65ｍmol）を三塩化チ
タニウム（2.87ｇ、18.6ｍmol）の乾燥ジメト
キシエタン（30ml）中にアルゴン雰囲気下で加
え１時間還流下に撹拌した。黒色混合物を室温
に冷却した後、４−（２−クロロエトキシ）ベ
ンゾフエノン（0.54ｇ、2.0ｍmol）とプロピオ
フエノン（0.31ｇ、2.3ｍmol）の乾燥ジメトキ
シエタン（20ml）溶液を加え全部を室温で２時
間撹拌した。混合物を次いで撹拌下20時間還流
させた。

黒色懸濁液を室温に冷却した後、石油エーテ
ル（b.p.60〜80℃、50ml）を加え、該混合物を
15分間撹拌した。有機層を傾瀉して溶剤を留去
し、褐色油状物質（0.77ｇ）を残した。

油状物質をシリカゲルカラムを用いヘキサ
ン／エチルアセテート９：１（ｖ／ｖ）で溶出
し精製した。各フラクシヨンを集めTLCによ
りモニターし、Rf＝0.44を有するフラクシヨン
を併せ、溶剤を留去して無色油状物質（0.51
ｇ、68％）を得た。NMRからＺ：Ｅ異性体比
が６：１および９：１であることがわかつた。
この油状物質をイソプロパノール（20ml）に溶
解し、放置により分離する白色結晶を過によ
り取り出し、イソプロパノールで洗浄し、デシ
ケータ中で乾燥した。収量0.29ｇ（収率34％）、
m.p.63−65℃。NMRはこれらの化合物が純粋
のＺ １−［４−（２−クロロエトキシ）−フエ
ニル］−１，２−ジフエニルブト−１−エンで
あることを示している。

元素分析： Ｃ Ｈ 測定値％ 79.7 6.3 C₂₄H₂₃ClOの理論値％ 79.4 6.4 EZ混合物の60ｍHzにおけるNMR Ｅ Ｚ ａおよびｂ 3.53 4.34(m)4H ｃまたはｅ 7.07(s) 7.07(s)5H ｄ 6.53−7.05 6.34−6.85 4H ｅまたはｃ 7.21(s) 7.21(s)5H ｆ 2.38(q) 2.34(q)2H ｇ 0.92(t) 0.88(t)3H IR（ヌジヨール）cm^-1：3000−2800(s)、1610
(m)、1510(m)、1460(m)、1380(s)、1250(m)、1180
(m)、1040(m)、770(m)、705(s)、670(m)。

(c) １−［４−（２−クロロエトキシ）フエニル］
−１，２−ジフエニルブト−１−エンのタモキ
シフエンの調製： Ｚ １−［４−（２−クロロエトキシ）フエニ
ル］−１，２−ジフエニルブト−１−エン（100
mg）を30％ｗ／ｖジメチルアミンのエタノール
（３ml）溶液と共に75℃で密閉容器中３日間加
熱した。溶剤と過剰アミンをロータリーエバポ
レータにより除去した。この反応から得られる
生成物（97mg、収率94.7％）は既に高純度であ
るが、NMRスペクトロスコピーにかけるた
め、分析純度にそれを調製するためシリカゲル
カラムクロマトグラフイー上でクロロホルム／
メタノール９：1v／ｖ溶出液を用いてクロマ
ト精製した。

クロロホルム／ヘキサンから結晶させ、白色
の針状結晶（85mg、収率83.0％）が得られ、こ
れをNMRによりＺ １−［４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フエニル］−１，２−ジフエ
ニルブト−１−エンとして同定した。

元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 実測値％ 84.2 8.1 3.5 C₂₆H₂₉NOの理論値％ 84.1 7.9 3.8 実施例 ２ タモキシフエンの調製： (a) ４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾフエノン
の調製 １−ブロモ−２−クロロエタンに代えて１，
２−ジブロモエタンを用い、実施例１の工程(a)
を繰り返した。４−（２−ブロモエトキシ）ベ
ンゾフエノンをオフ・ホワイト固体（m.p.62〜
64℃、収率70％）として得た。

(b) １−［４−（２−ブロモエトキシ）フエニル］
−１，２−ジフエニルブト−１−エンの調製 ４−（２−クロロエトキシ）ベンゾフエノン
に代えて４−（２−ブロモエトキシ）−ベンゾフ
エノンを用い、石油エーテル添加後撹拌を10分
間行ない、Rf＝0.45を有するフラクシヨンを集
めるという変更を行なつた以外、実施例１の工
程(b)を繰り返した。クロマトグラフイーから得
られる生成物は無色のシロツプ（0.45ｇ、収率
46％）であつた。このシロツプをイソプロパノ
ールに溶解し静置したところ、白色の結晶が形
成された。この結晶はＺ−およびＥ １−［４
−（２−ブロモエトキシ）−フエニル］−１，２
−ジフエニルブト−１−エン類の約４：１の混
合物であると解される。

元素分析： Ｃ Ｈ 実測値％ 71.0 5.5 C₂₄H₂₃Broの理論値％ 70.8 5.7 NMR（EZ混合物、60ｍHz）： Ｅ Ｚ ａおよびｂ 3.37(m) 4.33(m) ｃまたはｅ 7.05(s) 7.05(s)5H ｄ 6.54−7.30 6.35−6.824H ｅまたはｃ 7.21(s) 7.21(s)5H ｆ 2.40(q) 2.37(q)2H ｇ 0.88(t) 0.83(t)3H IR（ヌジヨール）cm^-1：3000−2800(s)、1610
(m)、1510(m)、1460(s)、1380(s)、1290(m)、1250
(s)、1175(m)、820(m)770(m)、715(s)。

(c) １−［４−（２−ブロモエトキシ）フエニル］
−１，２−ジフエノキシブト−１−エンからの
タモキシフエンの調製 クロロエトキシ化合物に代えて上で調製した
ブロモエトキシ同族体を使用する以外、実施例
１の工程(c)と同様にしてタモキシフエンを調製
した。

実施例 ３ (a) ４−（２−クロロエトキシ）ベンゾフエノン
の調製 ４−ヒドロキシベンゾフエノン（19.8ｇ）、
ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミ
ド（3.6ｇ）、水酸化ナトリウム（8.0ｇ）、水
（75ml）および１，２−ジクロロエタン（75ml）
を還流温度で18時間激しく撹拌した。混合物を
冷却し上層の水層を除去し有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶剤を真空留去し赤色油状
物質を得、これをエタノール／水から再結晶し
て４−（２−クロロエトキシ）−ベンゾフエノン
を得た（収量22.8ｇ、収率88％、m.p.77−78
℃）。

(b) １−［４−（クロロエトキシ）フエニル］−１，
２−ジフエニルブト−１−エンの調製： 四塩化チタン（3.4ｇ、18ｍmol）を亜鉛粉
末（2.36ｇ、36ｍmol）のテトラヒドロフラン
（30cm³）の撹拌懸濁液中に−10℃で乾燥アルゴ
ン雰囲気下において滴下した。得られた暗色混
合物を撹拌54.2％）を得た。

(c) １−［４−（２−クロロエトキシ）フエニル］
−１，２−ジフエニルブト−１−エンからのタ
モキシフエンの調製 実施例１の工程(c)を繰り返した。

参考例 米国特許第2914562号明細書実施例３には、ナ
トリウムメトキサイドとＮ，Ｎ−ジメチルアミノ
エチルクロリドを用いて４−ヒドロキシベンゾフ
エノンから４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
トキシ）ベンゾフエノンを調製する方法が記載さ
れている。生成物はb.p.176−180℃／0.3mmHgを
有する旨記載されているが収率は記載されていな
い。ケミカル・アブストラクト5311296eは同じ工
程で収率17％と記載している。上述のブリストル
−マイヤーズ・コーのヨーロツパ特許出願にはい
かにして４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエト
キシ）ベンゾフエノンを調製するかについては記
載していない。本発明者らのこの化合物を製造す
る上での最善の方法は下、加熱し還流させてその
温度に１時間保持した。溶液を室温に冷却し４−
（２−クロロエキシ）ベンゾフエノン（1.59ｇ、
６ｍmol）とプロピオフエノン（0.80ｇ、６ｍ
mol）混合物のテトラヒドロフラン（20cm³）溶液
を加えた。この混合物を２時間撹拌下に還流させ
た。

室温に冷却した後、暗色混合物を10％炭酸カリ
溶液（200cm³）中に注ぎジエチルエーテル（３×
100cm³）で抽出し、有機抽出物を集め、乾燥し、
溶剤を留去し黄色油状物質を得た。

この粗生成物をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル、ヘキサン／エチルアセテート９：１溶
出液）により生成し、主生成物として１−［４−
（２−クロロエトキシ）フエニル］−１，２−ジフ
エニルブト−１−エン（1.46ｇ、収率67％）を無
色油状物質として得た。この油状物質を２−プロ
パノールに溶解し、１−［４−（２−クロロエトキ
シ）フエニル］−１，２−ジフエニルブト−１−
エンを純粋のＺ異性体として沈澱させた。過
後、m.p.64−65℃、収量1.20ｇ（全工程からの収
率以下の通りである。

４−ヒドロキシベンゾフエノンのナトリウム塩
（10ｇ）、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−クロ
ロエタン（その塩酸塩から、25.5ｇ）のトルエン
（100ml）溶液を24時間還流下に加熱した。過し
次いで溶剤を留去し褐色油状の生成物を得た。こ
の油状物質を真空下蒸留し、４−（２−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノエトキシ）ベンゾフエノン（9.7
ｇ、収率79.3％）を得た。b.p.174−179／0.3mm
Hgおよび収率79.3％であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (1) プロピオフエノンと式(2)： ［Ｘは塩素、臭素又は沃素］で表わされる４−
   ハロエトキシベンゾフエノンとを、実質上乾燥
   した不活性雰囲気下で還元性チタニウム化合物
   及び実質上原子価０状態のチタニウムを発生さ
   せるに有効な還元剤を含む媒体中で反応せしめ
   式(3)： ［Ｘは前記と同意義］で表わされる中間体１，
   ２−ジフエニル−１−［４−（２−ハロエトキ
   シ） フエニル］−１−ブテンを得、 (2)式(3)で表わされる中間体とジメチルアミンとを
   反応させることを特徴とする式(1)： で表わされるタモキシフエノンの製法。 ２ 工程(1)において、還元性チタニウム化合物が
   四塩化チタンである第１項記載の製法。 ３ 還元剤が亜鉛である第２項記載の製法。 ４ 工程(1)において還元性チタニウム化合物が三
   塩化チタンであり還元剤がリチウムである第１項
   記載の製法。 ５ 工程(1)を１，２−ジメトキシエタン又はテト
   ラヒドロフラン中で行なう第１項〜第４項いずれ
   かに記載の製法。 ６ 工程(2)を密封容器中温度60〜100℃で実施す
   る第１項〜第５項いずれかに記載の製法。