【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
〔産業上の利用分野〕
この発明は、デオキシコール酸、ケノデオキシ
コール酸、グリココール酸、あるいは、これ等の
ナトリウム塩を主成分とする強心剤に関する。
〔従来の技術〕
コール酸類は胆汁に含まれている。デオキシコ
ール酸、ケノデオキシコール酸、グリココール酸
等のコール酸類は、動物の胆汁から製造されて、
胆石溶解剤や消化促進剤として使用されている。
例えば、特公昭58−26360号公報にはケノデオキ
シコール酸が消化促進剤に使用することが示され
ている。また、特公昭63−12478号公報には、ケ
ノデオキシコール酸が胃腸管運動の正常化剤に使
用されることが示されている。さらに、特開昭52
−96747号公報、特開昭55−22602号公報、特開昭
55−136300号公報等には胆石治療剤に使用される
ことが開示されている。
〔発明が解決しようとする課題〕
この発明は、優れた血管拡張作用のある強心剤
を提供することを目的とする。
〔従来の課題を解決する為の手段〕
前述の目的を達成するために、胆汁から得られ
たコール酸類について、心臓の冠状動脈拡張作用
を試験した結果、下記の（）〜（）の式で示
されるコール酸類が優れた効果を示すことを見い
だした。
() デオキシコール酸
() デオキシコール酸のナトリウム塩
() ケノデオキシコール酸
() ケノデオキシコール酸のナトリウム塩
() グリココール酸
() グリココール酸のナトリウム塩
（）（）（）で示されるコール酸類は、
（）（）（）で示されるコール酸類のナトリ
ウム塩である。
コール酸類のナトリウム塩は、コール酸を水酸
化ナトリウム水溶液に溶解した後、真空凍結乾
燥、または、濃縮乾固して水分を除去して得るこ
とができる。
デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、グ
リココール酸等のコール酸は、例えば、特開昭55
−22602号公報に開示されるように、豚や牛の胆
汁から分離して精製したものが使用できる。
〔実施例〕
デオキシコール酸とケノデオキシコール酸とグ
リココール酸とは、すでに市販されているものを
使用できる。これ等のコール酸類は、ナトリウム
塩とすることによつて水に溶け易くすることがで
きる。
デオキシコール酸は、下記の工程でナトリウム
塩にできる。
容器に１リツトルの蒸留水を入れる。
水酸化ナトリウム４〜40ｇを入れて撹拌し、
0.1〜1Nの水酸化ナトリウム水溶液とする。
水酸化ナトリウム水溶液に、デオキシコール
酸10ｇ添加し、１時間撹拌して、溶解する。
この工程で、デオキシコール酸のカルボキシ
ル基の水素はナトリウムに置換され、デオキシ
コール酸のナトリウム塩となる。
真空凍結乾燥、または、濃縮乾固して、水分
を除去する。
以上の工程は、デオキシコール酸をナトリウム
塩とするものであるが、ケノデオキシコール酸お
よびグリココール酸も同様にしてナトリウム塩と
することができる。
水に溶け難いコール酸類をナトリウム塩とする
ことによつて水に溶け易くできるので、ナトリウ
ム塩は、注射剤として使用する時に、多量のコー
ル酸類を溶解できる特長がある。
ただ、錠剤や坐剤の場合、多少水に溶け難くて
も、体内で経時的に溶解して薬効を生ずる。
次に、この発明の強心剤の急性毒性試験と、冠
状動脈の拡張作用を記述する。
（急性毒性試験）
add形雄性マウス（体重20ｇ±１ｇ）を１群15
匹として実験を行つた。この発明のコール酸をマ
ウスに経口（po：2000mg／Kg）、または、腹腔内
（ip：750mg／Kg）投与した。投与７日後にマウス
の死亡状況を観察し、MLD値（最小死亡量）を
求めた。この発明のコール酸のMLD量を第１表
に示している。
[Industrial Application Field] The present invention relates to a cardiotonic agent containing deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, glycocholic acid, or a sodium salt thereof as a main component. [Prior Art] Cholic acids are contained in bile. Cholic acids such as deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, and glycocholic acid are manufactured from animal bile.
It is used as a gallstone dissolver and digestive enhancer.
For example, Japanese Patent Publication No. 58-26360 discloses that chenodeoxycholic acid is used as a digestive promoter. Further, Japanese Patent Publication No. 12478/1983 discloses that chenodeoxycholic acid is used as a normalizing agent for gastrointestinal motility. In addition, JP-A-52
-96747 Publication, JP-A-55-22602, JP-A-Sho
No. 55-136300 and the like disclose that it is used as a therapeutic agent for gallstones. [Problems to be Solved by the Invention] An object of the present invention is to provide a cardiotonic agent having an excellent vasodilatory effect. [Means for solving the conventional problems] In order to achieve the above-mentioned purpose, we tested the coronary artery dilation effect of cholic acids obtained from bile and found that the following equations () to () It has been found that the cholic acids shown above exhibit excellent effects. () Deoxycholic acid () Sodium salt of deoxycholic acid () Chenodeoxycholic acid () Sodium salt of chenodeoxycholic acid () Glycocholic acid () Sodium salt of glycocholic acid Cholic acids represented by ()()() are
It is a sodium salt of cholic acids represented by ()()(). Sodium salts of cholic acids can be obtained by dissolving cholic acid in an aqueous sodium hydroxide solution and then removing water by vacuum freeze-drying or concentrating to dryness. Cholic acids such as deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, and glycocholic acid are, for example,
As disclosed in Japanese Patent Publication No. 22602, bile separated and purified from pig or cow bile can be used. [Example] Deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, and glycocholic acid that are already commercially available can be used. These cholic acids can be made easily soluble in water by forming them into sodium salts. Deoxycholic acid can be converted into sodium salt using the following process. Pour 1 liter of distilled water into the container. Add 4-40g of sodium hydroxide and stir.
Make a 0.1-1N aqueous sodium hydroxide solution. Add 10 g of deoxycholic acid to the sodium hydroxide aqueous solution and stir for 1 hour to dissolve. In this step, the hydrogen of the carboxyl group of deoxycholic acid is replaced with sodium, resulting in the sodium salt of deoxycholic acid. Moisture is removed by vacuum freeze-drying or concentration to dryness. Although the above steps are for converting deoxycholic acid into a sodium salt, chenodeoxycholic acid and glycocholic acid can also be converted into sodium salts in the same manner. Cholic acids that are difficult to dissolve in water can be made easily soluble in water by converting them into sodium salts, so sodium salts have the advantage of being able to dissolve large amounts of cholic acids when used as injections. However, in the case of tablets and suppositories, even if they are somewhat difficult to dissolve in water, they dissolve in the body over time and produce medicinal effects. Next, an acute toxicity test of the cardiotonic agent of this invention and its dilation effect on coronary arteries will be described. (Acute toxicity test) One group of 15 add-type male mice (body weight 20g ± 1g)
Experiments were conducted as animals. The cholic acid of this invention was administered to mice orally (po: 2000 mg/Kg) or intraperitoneally (ip: 750 mg/Kg). Seven days after administration, the mortality of the mice was observed, and the MLD value (minimum mortality dose) was determined. The MLD amount of cholic acid of this invention is shown in Table 1.
【表】
（血管拡張作用試験）
下記の工程で試験した。
モルモツトの下行大動脈を摘出する。
下行大動脈から結合組織等を取り除く。
血管を幅が約２mmの螺旋状に切断して長い紐
状の血管筋標本とする。この状態で血管を切断
するのは、血管に接線方向に延長して設けられ
ている平滑筋をなるべく切断しないように標本
を作成するためである。
紐状の血管標本の両端をセルフインで挟み、
一方は、空気導入管と兼用してつくられている
固定棒に結び付け、他端はヘーベルに付けてタ
イロツド（Tyrode）液を満たしたマグナス
（Magnus）装置に固定する。
血管標本の収縮物質としてヒスタミン
（Histamine）を10-7ｇ／ml使用した。
液中にヒスタミンを添加することによつて血管
標本は収縮して全長が短くなる。ヒスタミンは平
滑筋を収縮させる作用があるからである。ヒスタ
ミンを添加して収縮したときの全長収縮量を100
として、ヒスタミンに加えて、グリココール酸、
デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸を添加
した場合、収縮量は第２表のように少なくなつ
た。
ただし、ヒスタミンに添加するグリココール酸
と、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸の
添加量は、10-4mg／mlとした。コール酸の添加量
をこの範囲としたのは、10-6mg／mlとすると収縮
抑制作用が少なくなり、10-3mg／mlとすれば添加
量が多すぎるからである。[Table] (Vasodilatory effect test) The test was conducted in the following steps. Remove the descending aorta of the guinea pig. Remove connective tissue etc. from the descending aorta. The blood vessel is cut into a spiral shape with a width of about 2 mm to obtain a long string-like vascular muscle specimen. The purpose of cutting the blood vessel in this state is to create a specimen in such a way as to avoid cutting the smooth muscle that extends tangentially to the blood vessel. Sandwich both ends of the string-like blood vessel specimen with self-insertion,
One end is tied to a fixed rod made to serve as an air inlet tube, and the other end is attached to a Hebel and fixed to a Magnus device filled with Tyrode fluid. Histamine was used at 10 -7 g/ml as a constrictor for blood vessel specimens. By adding histamine to the solution, the blood vessel specimen contracts and its total length becomes shorter. This is because histamine has the effect of contracting smooth muscle. The amount of total length contraction when contracting with the addition of histamine is 100
As, in addition to histamine, glycocholic acid,
When deoxycholic acid and chenodeoxycholic acid were added, the amount of shrinkage decreased as shown in Table 2. However, the amounts of glycocholic acid, deoxycholic acid, and chenodeoxycholic acid added to histamine were 10 -4 mg/ml. The reason why the amount of cholic acid added is set in this range is that if it is 10 -6 mg/ml, the contraction suppressing effect will be small, and if it is 10 -3 mg/ml, the amount added will be too large.
〔発明の効果〕〔Effect of the invention〕
この発明のデオキシコール酸、ケノデオキシコ
ール酸、グリココール酸、およびこれらのナトリ
ウム塩を有効成分とする強心剤は、優れた心臓動
脈拡張作用を有する。とくに、ナトリウム塩は水
に溶け易くて優れた薬効を実現する。
The cardiotonic agent of the present invention containing deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, glycocholic acid, and their sodium salts as active ingredients has an excellent cardiac artery dilating effect. In particular, sodium salts are easily soluble in water and have excellent medicinal effects.