JPH0543455A - 肝障害の予防・治療剤 - Google Patents
肝障害の予防・治療剤Info
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- JPH0543455A JPH0543455A JP35548191A JP35548191A JPH0543455A JP H0543455 A JPH0543455 A JP H0543455A JP 35548191 A JP35548191 A JP 35548191A JP 35548191 A JP35548191 A JP 35548191A JP H0543455 A JPH0543455 A JP H0543455A
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- lower alkoxy
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
（但し、Ｒ１は、置換もしくは非置換アミノカルボニル
基、アミノチオカルボニル基、置換もしくは非置換低級
アルコキシカルボニル基等で示される基であり、Ｒ２〜
Ｒ７は、１又は２個が水素原子であり他のものが低級ア
ルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは水酸基
であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級ア
ルキレンジオキシ基を形成していることを表す。）で示
されるビフェニル誘導体又はその薬理的に許容し得る塩
を有効成分としてなる肝障害の予防・治療剤。 【効果】 この化合物は種々の肝障害に対し優れた治療
・軽減あるいは保護効果を奏し、慢性肝炎、急性肝炎、
脂肪肝、うっ血肝及び肝硬変等の予防・治療剤として有
用である。
基、アミノチオカルボニル基、置換もしくは非置換低級
アルコキシカルボニル基等で示される基であり、Ｒ２〜
Ｒ７は、１又は２個が水素原子であり他のものが低級ア
ルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは水酸基
であるか又は隣接する２つの基が互いに結合して低級ア
ルキレンジオキシ基を形成していることを表す。）で示
されるビフェニル誘導体又はその薬理的に許容し得る塩
を有効成分としてなる肝障害の予防・治療剤。 【効果】 この化合物は種々の肝障害に対し優れた治療
・軽減あるいは保護効果を奏し、慢性肝炎、急性肝炎、
脂肪肝、うっ血肝及び肝硬変等の予防・治療剤として有
用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は肝障害の予防・治療剤に
関する。
関する。
【０００２】
【従来の技術】肝臓は解毒、各種の代謝、栄養素の貯蔵
など、種々の機能を有する重要な臓器であるが、ウイル
ス、薬物、アルコール等の様々な原因により障害を受
け、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最
終的には、肝硬変に至ることがある。特に、細胞の浸潤
及び肝線維化等の間葉系反応を伴う慢性肝炎及び肝硬変
は、難治療性の疾患として知られている。従来、このよ
うな肝障害の治療剤としては、例えば、４，４’−ジメ
トキシ−５，６，５’，６’−ビス（メチレンジオキ
シ）−２，２’−ビフェニルジカルボン酸ジメチルエス
テル（ＤＤＢ）等対称型オクタ置換ビフェニル化合物が
知られている〔特開昭６０−２０９５８２号〕。
など、種々の機能を有する重要な臓器であるが、ウイル
ス、薬物、アルコール等の様々な原因により障害を受
け、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝等の肝疾患を生じ、最
終的には、肝硬変に至ることがある。特に、細胞の浸潤
及び肝線維化等の間葉系反応を伴う慢性肝炎及び肝硬変
は、難治療性の疾患として知られている。従来、このよ
うな肝障害の治療剤としては、例えば、４，４’−ジメ
トキシ−５，６，５’，６’−ビス（メチレンジオキ
シ）−２，２’−ビフェニルジカルボン酸ジメチルエス
テル（ＤＤＢ）等対称型オクタ置換ビフェニル化合物が
知られている〔特開昭６０−２０９５８２号〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた肝障害
の予防・治療剤を提供しようとするものである。
の予防・治療剤を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化３】
【０００６】（但し、Ｒ１は、置換もしくは非置換アミ
ノカルボニル基、アミノチオカルボニル基、置換もしく
は非置換低級アルコキシカルボニル基、シアノ基又は式
〔ＩＩ〕
ノカルボニル基、アミノチオカルボニル基、置換もしく
は非置換低級アルコキシカルボニル基、シアノ基又は式
〔ＩＩ〕
【０００７】
【化４】
【０００８】で示される基であり、Ｒ２〜Ｒ７は、１又
は２個が水素原子であり他のものが低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ基もしくは水酸基であるか又は
隣接する２つの基が互いに結合して低級アルキレンジオ
キシ基を形成しており、Ａｌｋは低級アルキレン基であ
ることを表す。）で示されるヘキサ又はヘプタ置換ビフ
ェニル誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分
としてなる肝障害の予防・治療剤である。本発明の有効
成分であるヘキサ又はヘプタ置換ビフェニル誘導体
〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、新規化合物で
あり、優れた肝障害の予防・治療効果を奏する。
は２個が水素原子であり他のものが低級アルコキシ基、
フェニル低級アルコキシ基もしくは水酸基であるか又は
隣接する２つの基が互いに結合して低級アルキレンジオ
キシ基を形成しており、Ａｌｋは低級アルキレン基であ
ることを表す。）で示されるヘキサ又はヘプタ置換ビフ
ェニル誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分
としてなる肝障害の予防・治療剤である。本発明の有効
成分であるヘキサ又はヘプタ置換ビフェニル誘導体
〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、新規化合物で
あり、優れた肝障害の予防・治療効果を奏する。
【０００９】本発明の有効成分であるビフェニル誘導体
の具体例としては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ１がヒド
ロキシ低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる
１もしくは２の基で置換されていてもよいアミノカルボ
ニル基、アミノチオカルボニル基、低級アルコキシ基で
置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、シ
アノ基又は４，４−ジ低級アルキル−４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル基である化合物、あるいは、Ｒ２〜
Ｒ４の内、Ｒ２又はＲ４の一方が水素原子又は低級アル
コキシ基であり他の２つが低級アルコキシ基、フェニル
低級アルコキシ基もしくは水酸基であるか又は互いに結
合して低級アルキレンジオキシ基を形成しており、Ｒ５
及びＲ６が互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を
形成しており、Ｒ７が水素原子である化合物をあげるこ
とができる。
の具体例としては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ１がヒド
ロキシ低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる
１もしくは２の基で置換されていてもよいアミノカルボ
ニル基、アミノチオカルボニル基、低級アルコキシ基で
置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、シ
アノ基又は４，４−ジ低級アルキル−４，５−ジヒドロ
−２−オキサゾリル基である化合物、あるいは、Ｒ２〜
Ｒ４の内、Ｒ２又はＲ４の一方が水素原子又は低級アル
コキシ基であり他の２つが低級アルコキシ基、フェニル
低級アルコキシ基もしくは水酸基であるか又は互いに結
合して低級アルキレンジオキシ基を形成しており、Ｒ５
及びＲ６が互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を
形成しており、Ｒ７が水素原子である化合物をあげるこ
とができる。
【００１０】また、更に好ましい具体例は、Ｒ２〜Ｒ４
が、１）Ｒ２及びＲ３が低級アルコキシ基もしくは互い
に結合して低級アルキレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ４が水素原子であるか、２）Ｒ２が水素原子又は低級
アルコキシ基であり、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して低
級アルキレンジオキシ基を形成しているか、３）Ｒ２〜
Ｒ４が共に低級アルコキシ基であるか、あるいは、４）
Ｒ２が低級アルコキシ基であり、Ｒ３がフェニル低級ア
ルコキシ基又は水酸基であり、Ｒ４が水素原子である化
合物である。このうち、特に好ましい化合物は、Ｒ１が
モノもしくはジ（低級アルキル）アミノカルボニル基、
ヒドロキシ低級アルキルアミノカルボニル基、アミノチ
オカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ
基又は４，４−ジ低級アルキル−４，５−ジヒドロ−２
−オキサゾリル基であり、Ｒ２及びＲ３が低級アルコキ
シ基であってＲ４が水素原子であるか；Ｒ２が水素原子
又は低級アルコキシ基であってＲ３及びＲ４が互いに結
合して低級アルキレンジオキシ基を形成しているか；又
はＲ２〜Ｒ４が低級アルコキシ基であり、Ｒ５及びＲ６
が互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成して
おり、Ｒ７が水素原子である化合物である。
が、１）Ｒ２及びＲ３が低級アルコキシ基もしくは互い
に結合して低級アルキレンジオキシ基を形成しており、
Ｒ４が水素原子であるか、２）Ｒ２が水素原子又は低級
アルコキシ基であり、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して低
級アルキレンジオキシ基を形成しているか、３）Ｒ２〜
Ｒ４が共に低級アルコキシ基であるか、あるいは、４）
Ｒ２が低級アルコキシ基であり、Ｒ３がフェニル低級ア
ルコキシ基又は水酸基であり、Ｒ４が水素原子である化
合物である。このうち、特に好ましい化合物は、Ｒ１が
モノもしくはジ（低級アルキル）アミノカルボニル基、
ヒドロキシ低級アルキルアミノカルボニル基、アミノチ
オカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ
基又は４，４−ジ低級アルキル−４，５−ジヒドロ−２
−オキサゾリル基であり、Ｒ２及びＲ３が低級アルコキ
シ基であってＲ４が水素原子であるか；Ｒ２が水素原子
又は低級アルコキシ基であってＲ３及びＲ４が互いに結
合して低級アルキレンジオキシ基を形成しているか；又
はＲ２〜Ｒ４が低級アルコキシ基であり、Ｒ５及びＲ６
が互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成して
おり、Ｒ７が水素原子である化合物である。
【００１１】ここに、低級アルキル基、低級アルコキシ
基及び低級アルキレン基としては、炭素数１〜６のアル
キル基、アルコキシ基及びアルキレン基をあげることが
でき、炭素数１〜４のものがとりわけ好ましい。ビフェ
ニル誘導体〔Ｉ〕は遊離の形でも、又その薬理的に許容
し得る塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理
的に許容し得る塩としては、無機又は有機塩基との塩、
例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩
等）、テトラ（低級アルキル）アンモニウム塩（テトラ
メチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩
等）があげられる。ビフェニル誘導体〔Ｉ〕又はその薬
理的に許容しうる塩の投与量は、患者の年齢・体重・状
態あるいは疾患の程度などにより異なるが、通常１日当
たりの投与量は０．１〜５００ｍｇ／ｋｇであり、好ま
しくは１〜３００ｍｇ／ｋｇである。
基及び低級アルキレン基としては、炭素数１〜６のアル
キル基、アルコキシ基及びアルキレン基をあげることが
でき、炭素数１〜４のものがとりわけ好ましい。ビフェ
ニル誘導体〔Ｉ〕は遊離の形でも、又その薬理的に許容
し得る塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理
的に許容し得る塩としては、無機又は有機塩基との塩、
例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩
等）、テトラ（低級アルキル）アンモニウム塩（テトラ
メチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩
等）があげられる。ビフェニル誘導体〔Ｉ〕又はその薬
理的に許容しうる塩の投与量は、患者の年齢・体重・状
態あるいは疾患の程度などにより異なるが、通常１日当
たりの投与量は０．１〜５００ｍｇ／ｋｇであり、好ま
しくは１〜３００ｍｇ／ｋｇである。
【００１２】本発明の肝障害の予防・治療剤は、経口的
にも非経口的にも使用できる。経口投与する場合の剤形
は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き固形剤であ
ってもよく、溶液、懸濁液の如き液剤であってもよく、
経口投与に適した医薬担体と共に、医薬製剤として使用
することができる。かかる医薬担体としては、例えば、
結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビッ
ト、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤
（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソル
ビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、
崩壊剤（バレイショデンプン等）、湿潤剤（ラウリル硫
酸ナトリウム等）等があげられる。一方、非経口投与す
る場合の剤形は、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩
水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴注射剤と
するのが好ましい。本発明の有効成分であるビフェニル
誘導体〔Ｉ〕の内、Ｒ１が置換もしくは非置換アミノカ
ルボニル基又は置換もしくは非置換低級アルコキシカル
ボニル基である化合物は、一般式〔ＩＩＩ〕
にも非経口的にも使用できる。経口投与する場合の剤形
は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤の如き固形剤であ
ってもよく、溶液、懸濁液の如き液剤であってもよく、
経口投与に適した医薬担体と共に、医薬製剤として使用
することができる。かかる医薬担体としては、例えば、
結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビッ
ト、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤
（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソル
ビット、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、
崩壊剤（バレイショデンプン等）、湿潤剤（ラウリル硫
酸ナトリウム等）等があげられる。一方、非経口投与す
る場合の剤形は、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩
水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴注射剤と
するのが好ましい。本発明の有効成分であるビフェニル
誘導体〔Ｉ〕の内、Ｒ１が置換もしくは非置換アミノカ
ルボニル基又は置換もしくは非置換低級アルコキシカル
ボニル基である化合物は、一般式〔ＩＩＩ〕
【００１３】
【化５】
【００１４】（但し、Ｘ１はハロゲン原子を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示されるビフェニ
ルビスカルボン酸ハライド化合物又はその塩と一般式
〔ＩＶ〕
記号は前記と同一意味を有する。）で示されるビフェニ
ルビスカルボン酸ハライド化合物又はその塩と一般式
〔ＩＶ〕
【００１５】
【化６】
【００１６】（但し、Ｒ８は置換もしくは非置換アミノ
基又は置換もしくは非置換低級アルコキシ基を表す。）
で示される化合物又はその塩とを、脱酸剤（例えば、ト
リアルキルアミン）の存在又は非存在下、反応させて製
造することができる。また、Ｒ１が置換もしくは非置換
低級アルコキシカルボニル基であるビフェニル誘導体
〔Ｉ〕は、一般式〔Ｖ〕
基又は置換もしくは非置換低級アルコキシ基を表す。）
で示される化合物又はその塩とを、脱酸剤（例えば、ト
リアルキルアミン）の存在又は非存在下、反応させて製
造することができる。また、Ｒ１が置換もしくは非置換
低級アルコキシカルボニル基であるビフェニル誘導体
〔Ｉ〕は、一般式〔Ｖ〕
【００１７】
【化７】
【００１８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される環状ジエステル化合物又はその塩と、
一般式〔ＶＩ〕
る。）で示される環状ジエステル化合物又はその塩と、
一般式〔ＶＩ〕
【００１９】
【化８】
【００２０】（但し、Ｒ９は置換又は非置換低級アルコ
キシ基を表す。）で示されるアルコール化合物とを、酸
（例えば、硫酸）の存在下反応させて製造することもで
きる。ビフェニル誘導体〔Ｉ〕のうち、Ｒ１が式〔Ｉ
Ｉ〕
キシ基を表す。）で示されるアルコール化合物とを、酸
（例えば、硫酸）の存在下反応させて製造することもで
きる。ビフェニル誘導体〔Ｉ〕のうち、Ｒ１が式〔Ｉ
Ｉ〕
【００２１】
【化９】
【００２２】（但し、Ａｌｋは前記と同一意味を有す
る。）で示される基である化合物は、一般式〔Ｉ−ａ〕
る。）で示される基である化合物は、一般式〔Ｉ−ａ〕
【００２３】
【化１０】
【００２４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるビス（ヒドロキシアルキルアミド）化
合物又はその塩を、脱水剤（例えば、チオニルクロリ
ド）の存在下、分子内閉環反応に付して製造することが
できる。また、Ｒ１がシアノ基又はアミノチオカルボニ
ル基であるビフェニル誘導体〔Ｉ〕 は、一般式〔Ｉ−
ｂ〕
る。）で示されるビス（ヒドロキシアルキルアミド）化
合物又はその塩を、脱水剤（例えば、チオニルクロリ
ド）の存在下、分子内閉環反応に付して製造することが
できる。また、Ｒ１がシアノ基又はアミノチオカルボニ
ル基であるビフェニル誘導体〔Ｉ〕 は、一般式〔Ｉ−
ｂ〕
【００２５】
【化１１】
【００２６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるビス（カルボキサミド）化合物又はそ
の塩を脱水剤（例えば、オキシ塩化リン）で処理し、所
望により硫化剤（例えば、硫化水素ガス）で処理して製
造することができる。さらに、Ｒ２〜Ｒ７のいずれかが
フェニル低級アルコキシ基（例えば、ベンジキシ基等）
であるビフェニル誘導体〔Ｉ〕は、例えば、水素気流
中、適当な触媒（例えば、パラジウム−炭素）の存在
下、接触水素添加して、当該置換基を水酸基に変換する
こともできる。なお、原料化合物のうち、環状ジエステ
ル化合物〔Ｖ〕は、一般式〔ＶＩＩ〕
る。）で示されるビス（カルボキサミド）化合物又はそ
の塩を脱水剤（例えば、オキシ塩化リン）で処理し、所
望により硫化剤（例えば、硫化水素ガス）で処理して製
造することができる。さらに、Ｒ２〜Ｒ７のいずれかが
フェニル低級アルコキシ基（例えば、ベンジキシ基等）
であるビフェニル誘導体〔Ｉ〕は、例えば、水素気流
中、適当な触媒（例えば、パラジウム−炭素）の存在
下、接触水素添加して、当該置換基を水酸基に変換する
こともできる。なお、原料化合物のうち、環状ジエステ
ル化合物〔Ｖ〕は、一般式〔ＶＩＩ〕
【００２７】
【化１２】
【００２８】及び一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００２９】
【化１３】
【００３０】（但し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される２−ハロ
ゲノ安息香酸化合物とサリチルアルコールとを縮合反応
させて、一般式〔ＩＸ〕
記号は前記と同一意味を有する。）で示される２−ハロ
ゲノ安息香酸化合物とサリチルアルコールとを縮合反応
させて、一般式〔ＩＸ〕
【００３１】
【化１４】
【００３２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるジハロゲノ化合物とし、該化合物〔Ｉ
Ｘ〕を、銅粉の存在下、分子内閉環反応に付して製造す
ることができ、またビフェニルビスカルボン酸ハライド
化合物〔ＩＩＩ〕は、化合物〔Ｖ〕を加水分解した後、
生成するカルボン酸を酸ハライドとすることにより製造
することができる。
る。）で示されるジハロゲノ化合物とし、該化合物〔Ｉ
Ｘ〕を、銅粉の存在下、分子内閉環反応に付して製造す
ることができ、またビフェニルビスカルボン酸ハライド
化合物〔ＩＩＩ〕は、化合物〔Ｖ〕を加水分解した後、
生成するカルボン酸を酸ハライドとすることにより製造
することができる。
【００３３】
実験例 〔四塩化炭素誘発肝障害に対する肝保護作用〕 （方法）１群３匹のマウス（Ｓｌｃ：ｄｄＹ系、雄性）
に、検体（投与量：１００ｍｇ／１０ｍｌ−０．５％カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液／ｋｇ）を
４日間、経口投与し、終了後、マウスは絶食させた。薬
物最終投与３時間後に、オリーブ油に溶解した四塩化炭
素（ＣＣｌ４）（投与量：５０μｌ／５ｍｌ−オリーブ
油混和液／ｋｇ）を経口投与した。尚、正常対照群に
は、同量の０．５％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム水溶液及びオリーブ油を投与し、ＣＣｌ４処置対照
群には、同量の０．５％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム水溶液を投与した。ＣＣｌ４投与から２４時間
後に、血液をヘパリン添加試験管に採取した。血液から
血漿を分離し、肝細胞障害の指標となるグルタミック・
ピルビック・トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性を測定
し、各検体の肝保護作用を次式に従って、血漿ＧＰＴ活
性上昇抑制率（％）で表した。
に、検体（投与量：１００ｍｇ／１０ｍｌ−０．５％カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液／ｋｇ）を
４日間、経口投与し、終了後、マウスは絶食させた。薬
物最終投与３時間後に、オリーブ油に溶解した四塩化炭
素（ＣＣｌ４）（投与量：５０μｌ／５ｍｌ−オリーブ
油混和液／ｋｇ）を経口投与した。尚、正常対照群に
は、同量の０．５％カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム水溶液及びオリーブ油を投与し、ＣＣｌ４処置対照
群には、同量の０．５％カルボキシメチルセルロースナ
トリウム水溶液を投与した。ＣＣｌ４投与から２４時間
後に、血液をヘパリン添加試験管に採取した。血液から
血漿を分離し、肝細胞障害の指標となるグルタミック・
ピルビック・トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性を測定
し、各検体の肝保護作用を次式に従って、血漿ＧＰＴ活
性上昇抑制率（％）で表した。
【００３４】
【数１】
【００３５】（結果）結果は下記第１表記載の通りであ
る。
る。
【００３６】
【表１】
【００３７】製造例 １ （１−ａ）ピペロナール５００ｇ及びシクロヘキシルア
ミン３３０ｇをベンゼンに溶解し、ディーン・シュタル
ク装置で脱水しながら、約３時間還流する。反応液から
溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテル及びヘキサ
ンの混液から再結晶して、Ｎ−（３，４−メチレンジオ
キシベンジリデン）−Ｎ−シクロヘキシルアミン５９７
ｇを得る。上記生成物１５８ｇをテトラヒドロフランに
溶解し、該溶液に２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム３００
ｍｌを−５０℃以下で加える。更に、同温でヨウ素１７
２ｇのテトラヒドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温
に戻し、水に注ぐ。析出晶をろ取し、水洗後、ジオキサ
ン、酢酸及び水の混液に溶解し、室温で一夜放置する。
反応液から溶媒を留去し、水で希釈し、析出晶をろ取
し、洗浄後、乾燥して、２−ヨード−３，４−メチレン
ジオキシベンズアルデヒド１１８ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１２４〜１２６℃
ミン３３０ｇをベンゼンに溶解し、ディーン・シュタル
ク装置で脱水しながら、約３時間還流する。反応液から
溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテル及びヘキサ
ンの混液から再結晶して、Ｎ−（３，４−メチレンジオ
キシベンジリデン）−Ｎ−シクロヘキシルアミン５９７
ｇを得る。上記生成物１５８ｇをテトラヒドロフランに
溶解し、該溶液に２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム３００
ｍｌを−５０℃以下で加える。更に、同温でヨウ素１７
２ｇのテトラヒドロフラン溶液を滴下後、反応液を室温
に戻し、水に注ぐ。析出晶をろ取し、水洗後、ジオキサ
ン、酢酸及び水の混液に溶解し、室温で一夜放置する。
反応液から溶媒を留去し、水で希釈し、析出晶をろ取
し、洗浄後、乾燥して、２−ヨード−３，４−メチレン
ジオキシベンズアルデヒド１１８ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１２４〜１２６℃
【００３８】（１−ｂ）２−プロモ−４，５−ジメトキ
シベンズアルデヒド・ジメチルアセタール５９ｇをテト
ラヒドロフランに溶解し、−７０℃冷却下で２．５Ｍ
ｎ−ブチルリチウム８９ｍｌを加える。反応液を−５０
℃以下に３０分間保った後、反応液にヨウ素５１．４ｇ
のテトラヒドロフラン溶液を−５０℃以下で滴下する。
同温に１５分間保った後、酢酸及び水を加え、ｐＨ２と
する。室温で一夜放置後、反応液から溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後溶媒を留去す
る。残渣を更に酢酸エチルから結晶化して、２−ヨード
−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド４３ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１３９〜１４１℃
シベンズアルデヒド・ジメチルアセタール５９ｇをテト
ラヒドロフランに溶解し、−７０℃冷却下で２．５Ｍ
ｎ−ブチルリチウム８９ｍｌを加える。反応液を−５０
℃以下に３０分間保った後、反応液にヨウ素５１．４ｇ
のテトラヒドロフラン溶液を−５０℃以下で滴下する。
同温に１５分間保った後、酢酸及び水を加え、ｐＨ２と
する。室温で一夜放置後、反応液から溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後溶媒を留去す
る。残渣を更に酢酸エチルから結晶化して、２−ヨード
−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド４３ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１３９〜１４１℃
【００３９】（２−ａ）上記（１−ａ）の生成物１５ｇ
のジオキサン４００ｍｌ溶液及びレゾルシノール７．８
ｇを０．２Ｎ酢酸緩衝液２００ｍｌに加え、更に攪拌下
亜塩素酸ナトリウム５．９ｇを徐々に加え、２時間攪拌
後、濃縮する。更に、濃塩酸でｐＨ１とした後、析出晶
をろ取し、洗浄、乾燥して、２−ヨード−３，４−メチ
レンジオキシ安息香酸１４ｇを得る。上記生成物１３
ｇ、チオニルクロリド１６ｍｌ及びピリジン０．１ｍｌ
をジオキサンに加え、３０分間還流する。反応液から溶
媒を留去し、更にトルエンを加えて共沸して、２−ヨー
ド−３，４−メチレンジオキシ安息香酸クロリド１４．
５ｇを得る。 Ｍ．ｐ．６９〜７０℃
のジオキサン４００ｍｌ溶液及びレゾルシノール７．８
ｇを０．２Ｎ酢酸緩衝液２００ｍｌに加え、更に攪拌下
亜塩素酸ナトリウム５．９ｇを徐々に加え、２時間攪拌
後、濃縮する。更に、濃塩酸でｐＨ１とした後、析出晶
をろ取し、洗浄、乾燥して、２−ヨード−３，４−メチ
レンジオキシ安息香酸１４ｇを得る。上記生成物１３
ｇ、チオニルクロリド１６ｍｌ及びピリジン０．１ｍｌ
をジオキサンに加え、３０分間還流する。反応液から溶
媒を留去し、更にトルエンを加えて共沸して、２−ヨー
ド−３，４−メチレンジオキシ安息香酸クロリド１４．
５ｇを得る。 Ｍ．ｐ．６９〜７０℃
【００４０】（２−ｂ）上記（１−ｂ）の生成物を（２
−ａ）と同様に処理して、２−ヨード−４，５−ジメト
キシ安息香酸クロリドを得る。 Ｍ．ｐ．１５１〜１５４℃
−ａ）と同様に処理して、２−ヨード−４，５−ジメト
キシ安息香酸クロリドを得る。 Ｍ．ｐ．１５１〜１５４℃
【００４１】（３）サリチルアルコール２２．４ｇをジ
メチルアセトアミド１５０ｍｌに溶解し、窒素ガス気流
中トリエチルアミン６４．１ｍｌ及び４−ジメチルアミ
ノピリジン１００ｍｇを加え、−３０℃に冷却する。該
混合物に撹拌下、（２−ａ）の生成物６２．１ｇのジメ
チルアセトアミド１００ｍｌ懸濁液を−２５℃以下で滴
下する。混合物を同温で３０分間撹拌後、徐々に室温に
戻し、更に５時間撹拌する。反応後、反応液を−３０℃
に冷却し、トリエチルアミン３０．７ｍｌを加え、更に
（２−ｂ）の生成物５２．８ｇのジメチルアセトアミド
１００ｍｌ溶液を滴下する。混合物を室温で一夜撹拌
後、水−酢酸の混液に注ぎ、有機層を分取する。有機層
を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンから
再結晶することにより、２−ヨード−３，４−メチレン
ジオキシ安息香酸２−〔（２−ヨード−４，５−ジメト
キシフェニル）カルボニルオキシ〕ベンジルエステル８
９．４ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１２８〜１３０℃
メチルアセトアミド１５０ｍｌに溶解し、窒素ガス気流
中トリエチルアミン６４．１ｍｌ及び４−ジメチルアミ
ノピリジン１００ｍｇを加え、−３０℃に冷却する。該
混合物に撹拌下、（２−ａ）の生成物６２．１ｇのジメ
チルアセトアミド１００ｍｌ懸濁液を−２５℃以下で滴
下する。混合物を同温で３０分間撹拌後、徐々に室温に
戻し、更に５時間撹拌する。反応後、反応液を−３０℃
に冷却し、トリエチルアミン３０．７ｍｌを加え、更に
（２−ｂ）の生成物５２．８ｇのジメチルアセトアミド
１００ｍｌ溶液を滴下する。混合物を室温で一夜撹拌
後、水−酢酸の混液に注ぎ、有機層を分取する。有機層
を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンから
再結晶することにより、２−ヨード−３，４−メチレン
ジオキシ安息香酸２−〔（２−ヨード−４，５−ジメト
キシフェニル）カルボニルオキシ〕ベンジルエステル８
９．４ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１２８〜１３０℃
【００４２】（４）銅粉４１３ｇのジメチルホルムアミ
ド１５００ｍｌ懸濁液を撹拌下、加熱還流する。該懸濁
液に上記（３）の生成物８９．５ｇのジメチルホルムア
ミド１０００ｍｌ溶液を３時間かけて滴下し、２時間加
熱還流する。反応液から不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃
縮する。残渣に酢酸エチルを加え、水洗後、不溶物をろ
去する。ろ液を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣を
トルエンから再結晶して、５，６−メチレンジオキシ−
４’，５’−ジメトキシ−２’−（２−ヒドロキシメチ
ルフェニルオキシカルボニル）−２−ビフェニルカルボ
ン酸ラクトン５３．７ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１７６〜１７９℃
ド１５００ｍｌ懸濁液を撹拌下、加熱還流する。該懸濁
液に上記（３）の生成物８９．５ｇのジメチルホルムア
ミド１０００ｍｌ溶液を３時間かけて滴下し、２時間加
熱還流する。反応液から不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃
縮する。残渣に酢酸エチルを加え、水洗後、不溶物をろ
去する。ろ液を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣を
トルエンから再結晶して、５，６−メチレンジオキシ−
４’，５’−ジメトキシ−２’−（２−ヒドロキシメチ
ルフェニルオキシカルボニル）−２−ビフェニルカルボ
ン酸ラクトン５３．７ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１７６〜１７９℃
【００４３】（５）上記（４）の生成物１．５ｇ、エチ
レングリコールモノメチルエーテル３０ｍｌ及び硫酸１
ｍｌを１１０℃で６０時間加熱する。反応液を酢酸エチ
ル２００ｍｌ及び水２００ｍｌの混液に注ぎ、有機層を
分取する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラム〔溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
（１：２）〕で精製し、溶出液から溶媒を減圧留去後、
残渣をエーテル−イソプロピルエーテルの混液から再結
晶することにより、５，６−メチレンジオキシ−４’，
５’−ジメトキシ−２，２’−ビフェニルジカルボン酸
ビス（メトキシエチル）エステル９００ｍｇを無色結晶
として得る。 Ｍ．ｐ．５９〜６１℃
レングリコールモノメチルエーテル３０ｍｌ及び硫酸１
ｍｌを１１０℃で６０時間加熱する。反応液を酢酸エチ
ル２００ｍｌ及び水２００ｍｌの混液に注ぎ、有機層を
分取する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラム〔溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
（１：２）〕で精製し、溶出液から溶媒を減圧留去後、
残渣をエーテル−イソプロピルエーテルの混液から再結
晶することにより、５，６−メチレンジオキシ−４’，
５’−ジメトキシ−２，２’−ビフェニルジカルボン酸
ビス（メトキシエチル）エステル９００ｍｇを無色結晶
として得る。 Ｍ．ｐ．５９〜６１℃
【００４４】製造例 ２〜１０ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することによ
り、下記第２表記載の化合物を得る。
り、下記第２表記載の化合物を得る。
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】製造例 １１ （１）５，６−メチレンジオキシ−４’，５’−ジメト
キシ−２’−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカ
ルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン４ｇに
メタノール１００ｍｌ及び水酸化カリウム４ｇの水５０
ｍｌ溶液を加え、３０分間加熱還流する。反応液からメ
タノールを減圧留去し、１０％塩酸でｐＨ１とした後、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をイソプロピルエーテルで粉末化すること
により、５，６−メチレンジオキシ−４’，５’−ジメ
トキシ−２，２’−ビフェニルジカルボン酸２．８４ｇ
を得る。 Ｍ．ｐ．２０７〜２１０℃
キシ−２’−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキシカ
ルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトン４ｇに
メタノール１００ｍｌ及び水酸化カリウム４ｇの水５０
ｍｌ溶液を加え、３０分間加熱還流する。反応液からメ
タノールを減圧留去し、１０％塩酸でｐＨ１とした後、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をイソプロピルエーテルで粉末化すること
により、５，６−メチレンジオキシ−４’，５’−ジメ
トキシ−２，２’−ビフェニルジカルボン酸２．８４ｇ
を得る。 Ｍ．ｐ．２０７〜２１０℃
【００４８】（２）上記（１）の生成物１．３ｇをジオ
キサン１０ｍｌに溶解し、該溶液にチオニルクロリド
１．７６ｍｌ及びジメチルホルムアミド０．２ｍｌを加
え、１時間加熱還流する。反応液から溶媒を留去し、残
渣をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解する。該溶液
をジエチルアミン・塩酸塩２．０６ｇ、トリエチルアミ
ン２．８ｍｌ及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物
に攪拌下で加え、室温で１夜攪拌する。反応液から溶媒
を減圧留去し、残渣を酢酸エチル及び水の混液に注ぎ、
有機層を分取する。該有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し、残渣をエーテル及びヘキサンの混液から再結晶す
ることにより、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−
５，６−メチレンジオキシ−４’，５’−ジメトキシ−
２，２’−ビフェニルジカルボキサミド１．２３ｇを無
色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃
キサン１０ｍｌに溶解し、該溶液にチオニルクロリド
１．７６ｍｌ及びジメチルホルムアミド０．２ｍｌを加
え、１時間加熱還流する。反応液から溶媒を留去し、残
渣をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解する。該溶液
をジエチルアミン・塩酸塩２．０６ｇ、トリエチルアミ
ン２．８ｍｌ及びテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物
に攪拌下で加え、室温で１夜攪拌する。反応液から溶媒
を減圧留去し、残渣を酢酸エチル及び水の混液に注ぎ、
有機層を分取する。該有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し、残渣をエーテル及びヘキサンの混液から再結晶す
ることにより、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−
５，６−メチレンジオキシ−４’，５’−ジメトキシ−
２，２’−ビフェニルジカルボキサミド１．２３ｇを無
色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃
【００４９】製造例 １２ （１）２−ヨード−３，４−メチレンジオキシ安息香酸
クロリドを製造例１−（３）及び（４）と同様に処理し
て、５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−メチレン
ジオキシ−２’−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキ
シカルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトンを
得る。 Ｍ．ｐ．２４９〜２５２℃
クロリドを製造例１−（３）及び（４）と同様に処理し
て、５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−メチレン
ジオキシ−２’−（２−ヒドロキシメチルフェニルオキ
シカルボニル）−２−ビフェニルカルボン酸ラクトンを
得る。 Ｍ．ｐ．２４９〜２５２℃
【００５０】（２）上記（１）の生成物４ｇを製造例１
１−（１）と同様に処理することにより、５，６−メチ
レンジオキシ−５’，６’−メチレンジオキシ−２，
２’−ビフェニルジカルボン酸２．１ｇを得る。 Ｍ．ｐ．２５３〜２５５℃
１−（１）と同様に処理することにより、５，６−メチ
レンジオキシ−５’，６’−メチレンジオキシ−２，
２’−ビフェニルジカルボン酸２．１ｇを得る。 Ｍ．ｐ．２５３〜２５５℃
【００５１】（３）上記（２）の生成物２０ｇをジオキ
サンに懸濁し、チオニルクロリド２０ｍｌを加えて還流
する。反応液から溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンで
共沸後、ジオキサン２００ｍｌに溶解する。該溶液に濃
アンモニア水２００ｍｌを−２０℃で滴下し、室温で一
夜攪拌する。反応液から溶媒を留去後、残渣を濃塩酸で
ｐＨ２とし、析出晶をろ取し、水洗後、メタノールから
再結晶することにより、５，６−メチレンジオキシ−
５’，６’−メチレンジオキシ−２，２’−ビフェニル
ジカルボキサミド１１ｇを無色結晶として得る。Ｍ．
ｐ．２４９〜２５０℃
サンに懸濁し、チオニルクロリド２０ｍｌを加えて還流
する。反応液から溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンで
共沸後、ジオキサン２００ｍｌに溶解する。該溶液に濃
アンモニア水２００ｍｌを−２０℃で滴下し、室温で一
夜攪拌する。反応液から溶媒を留去後、残渣を濃塩酸で
ｐＨ２とし、析出晶をろ取し、水洗後、メタノールから
再結晶することにより、５，６−メチレンジオキシ−
５’，６’−メチレンジオキシ−２，２’−ビフェニル
ジカルボキサミド１１ｇを無色結晶として得る。Ｍ．
ｐ．２４９〜２５０℃
【００５２】製造例 １３〜１５ 対応原料化合物を製造例１１又は１２−（２）及び
（３）と同様に処理することにより、下記第３表記載の
化合物を得る。
（３）と同様に処理することにより、下記第３表記載の
化合物を得る。
【００５３】
【表４】
【００５４】製造例 １６ Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
−２−イル）−５，６−メチレンジオキシ−５’，６’
−メチレンジオキシ−２，２’−ビフェニルジカルボキ
サミド３ｇをチオニルクロリド２０ｍｌに加え、室温で
２時間攪拌する。反応液からチオニルクロリドを減圧留
去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化する
ことにより、５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−
メチレンジオキシ−２，２’−ビス（４，４−ジメチル
−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）ビフェニル２
ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１５２〜１５４℃
−２−イル）−５，６−メチレンジオキシ−５’，６’
−メチレンジオキシ−２，２’−ビフェニルジカルボキ
サミド３ｇをチオニルクロリド２０ｍｌに加え、室温で
２時間攪拌する。反応液からチオニルクロリドを減圧留
去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化する
ことにより、５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−
メチレンジオキシ−２，２’−ビス（４，４−ジメチル
−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）ビフェニル２
ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１５２〜１５４℃
【００５５】製造例 １７ ５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−メチレンジオ
キシ−２，２’−ビフェニルジカルボキサミド８ｇをオ
キシ塩化リン７０ｍｌ中で４時間加熱還流する。反応液
を冷却後、氷水に注ぐ。析出晶をろ取し、クロロホルム
に溶解する。該溶液を水洗、乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより、５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−メ
チレンジオキシ−２，２’−ビフェニルジカルボニトリ
ル６．５ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．２１３〜２１５℃
キシ−２，２’−ビフェニルジカルボキサミド８ｇをオ
キシ塩化リン７０ｍｌ中で４時間加熱還流する。反応液
を冷却後、氷水に注ぐ。析出晶をろ取し、クロロホルム
に溶解する。該溶液を水洗、乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより、５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−メ
チレンジオキシ−２，２’−ビフェニルジカルボニトリ
ル６．５ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．２１３〜２１５℃
【００５６】製造例 １８ ５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−メチレンジオ
キシ−２，２’−ビフェニルジカルボニトリル５ｇをピ
リジン１００ｍｌ及びジオキサン１００ｍｌの混液に懸
濁し、トリエチルアミン４．７ｍｌを加えた後、硫化水
素を５時間通気する。反応液を封管後２時間室温で放置
後、反応液から溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホル
ムで抽出し、抽出液に水を加え、析出晶をろ取すること
により、５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−メチ
レンジオキシ−２，２’−ビフェニルビス（チオカルボ
キサミド）５．５ｇを得る。 Ｍ．ｐ．２３７〜２３８℃（分解）
キシ−２，２’−ビフェニルジカルボニトリル５ｇをピ
リジン１００ｍｌ及びジオキサン１００ｍｌの混液に懸
濁し、トリエチルアミン４．７ｍｌを加えた後、硫化水
素を５時間通気する。反応液を封管後２時間室温で放置
後、反応液から溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホル
ムで抽出し、抽出液に水を加え、析出晶をろ取すること
により、５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−メチ
レンジオキシ−２，２’−ビフェニルビス（チオカルボ
キサミド）５．５ｇを得る。 Ｍ．ｐ．２３７〜２３８℃（分解）
【００５７】製造例 １９ ５，６−メチレンジオキシ−４’−メトキシ−５’−ベ
ンジルオキシ−２，２’−ビフェニルジカルボン酸ジメ
チルエステル１．１５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌ
及びメタノール５０ｍｌに溶解し、該溶液を４０ｐｓｉ
の水素雰囲気中、パラジウム−炭素０．２ｇの存在下で
１６時間攪拌する。反応後、触媒をろ去し、ろ液を減圧
乾固する。残渣をメタノールで処理して、５，６−メチ
レンジオキシ−４’−メトキシ−５’−ヒドロキシ−
２，２’−ビフェニルジカルボン酸ジメチルエステル
０．８６ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃
ンジルオキシ−２，２’−ビフェニルジカルボン酸ジメ
チルエステル１．１５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌ
及びメタノール５０ｍｌに溶解し、該溶液を４０ｐｓｉ
の水素雰囲気中、パラジウム−炭素０．２ｇの存在下で
１６時間攪拌する。反応後、触媒をろ去し、ろ液を減圧
乾固する。残渣をメタノールで処理して、５，６−メチ
レンジオキシ−４’−メトキシ−５’−ヒドロキシ−
２，２’−ビフェニルジカルボン酸ジメチルエステル
０．８６ｇを無色結晶として得る。 Ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃
【００５８】
【発明の効果】本発明の有効成分であるビフェニル誘導
体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、種々の肝障
害、例えば、細胞の変性・壊死、肝の線維化、脂肪の貯
留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減あるいは保護効
果を奏する。また、ビフェニル誘導体〔Ｉ〕及びその薬
理的に許容しうる塩は、毒性が低く、医薬として高い安
全性を有する。例えば、本発明の有効成分である５，６
−メチレンジオキシ−４’，５’−ジメトキシ−２，
２’−ビフェニルジカルボン酸ジエチルエステル又は
５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−メチレンジオ
キシ−２，２’−ビス（４，４−ジメチル−４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル）ビフェニル３ｇ／ｋｇを、
マウスに単回経口投与して１４日間観察したが、何ら異
常は認められなかった。従って、本発明の肝障害の予防
・治療剤は、慢性肝炎、急性肝炎、脂肪肝、うっ血肝及
び肝硬変等の予防・治療剤として用いることができる。
体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、種々の肝障
害、例えば、細胞の変性・壊死、肝の線維化、脂肪の貯
留、うっ血等に対し、優れた治療、軽減あるいは保護効
果を奏する。また、ビフェニル誘導体〔Ｉ〕及びその薬
理的に許容しうる塩は、毒性が低く、医薬として高い安
全性を有する。例えば、本発明の有効成分である５，６
−メチレンジオキシ−４’，５’−ジメトキシ−２，
２’−ビフェニルジカルボン酸ジエチルエステル又は
５，６−メチレンジオキシ−５’，６’−メチレンジオ
キシ−２，２’−ビス（４，４−ジメチル−４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル）ビフェニル３ｇ／ｋｇを、
マウスに単回経口投与して１４日間観察したが、何ら異
常は認められなかった。従って、本発明の肝障害の予防
・治療剤は、慢性肝炎、急性肝炎、脂肪肝、うっ血肝及
び肝硬変等の予防・治療剤として用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/36 ＡＣＳ 7252−4Ｃ 31/42 7252−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 317/68 7729−4Ｃ 413/04 ３１７ 8829−4Ｃ (72)発明者 杉浦 正毅 兵庫県川西市清和台東５丁目３番地の19
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ１は、置換もしくは非置換アミノカルボニル
基、アミノチオカルボニル基、置換もしくは非置換低級
アルコキシカルボニル基、シアノ基又は式〔ＩＩ〕 【化２】 で示される基であり、Ｒ２〜Ｒ７は、１又は２個が水素
原子であり他のものが低級アルコキシ基、フェニル低級
アルコキシ基もしくは水酸基であるか又は隣接する２つ
の基が互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成
しており、Ａｌｋは低級アルキレン基であることを表
す。）で示されるビフェニル誘導体又はその薬理的に許
容し得る塩を有効成分としてなる肝障害の予防・治療
剤。 - 【請求項２】 Ｒ１がヒドロキシ低級アルキル基及び低
級アルキル基から選ばれる１もしくは２の基で置換され
ていてもよいアミノカルボニル基、アミノチオカルボニ
ル基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級ア
ルコキシカルボニル基、シアノ基又は４，４−ジ低級ア
ルキル−４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル基である
請求項１記載の肝障害の予防・治療剤。 - 【請求項３】 Ｒ２〜Ｒ４の内、Ｒ２又はＲ４の一方が
水素原子又は低級アルコキシ基であり他の２つが低級ア
ルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは水酸基
であるか又は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基
を形成しており、Ｒ５及びＲ６が互いに結合して低級ア
ルキレンジオキシ基を形成しており、Ｒ７が水素原子で
ある請求項２記載の肝障害の予防・治療剤。 - 【請求項４】 Ｒ１がモノもしくはジ（低級アルキル）
アミノカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノカ
ルボニル基、アミノチオカルボニル基、低級アルコキシ
カルボニル基、シアノ基又は４，４−ジ低級アルキル−
４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル基であり、Ｒ２及
びＲ３が低級アルコキシ基であってＲ４が水素原子であ
るか；Ｒ２が水素原子又は低級アルコキシ基であってＲ
３及びＲ４が互いに結合して低級アルキレンジオキシ基
を形成しているか；又はＲ２〜Ｒ４が低級アルコキシ基
である請求項３記載の肝障害の予防・治療剤。 - 【請求項５】 慢性肝炎、急性肝炎、脂肪肝、うっ血肝
又は肝硬変の予防・治療剤である請求項１〜４記載の肝
障害の予防・治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-336012 | 1990-11-29 | ||
| JP33601290 | 1990-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0543455A true JPH0543455A (ja) | 1993-02-23 |
Family
ID=18294784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35548191A Pending JPH0543455A (ja) | 1990-11-29 | 1991-11-26 | 肝障害の予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0543455A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999055318A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Choongwae Pharm. Co., Ltd. | Dihydroxyphenyl derivatives for hepatoprotection and treatment of liver diseases |
| CN102250085A (zh) * | 2010-05-21 | 2011-11-23 | 四川大学 | 联苯双酯衍生物及其在制备自身免疫性疾病药物中的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04193875A (ja) * | 1990-11-26 | 1992-07-13 | Tsumura & Co | 新規ビフェニル誘導体およびこれを含有する肝障害改善剤 |
-
1991
- 1991-11-26 JP JP35548191A patent/JPH0543455A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04193875A (ja) * | 1990-11-26 | 1992-07-13 | Tsumura & Co | 新規ビフェニル誘導体およびこれを含有する肝障害改善剤 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999055318A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Choongwae Pharm. Co., Ltd. | Dihydroxyphenyl derivatives for hepatoprotection and treatment of liver diseases |
| CN102250085A (zh) * | 2010-05-21 | 2011-11-23 | 四川大学 | 联苯双酯衍生物及其在制备自身免疫性疾病药物中的应用 |
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