JPH0543550A - 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 - Google Patents
新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤Info
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- JPH0543550A JPH0543550A JP3042446A JP4244691A JPH0543550A JP H0543550 A JPH0543550 A JP H0543550A JP 3042446 A JP3042446 A JP 3042446A JP 4244691 A JP4244691 A JP 4244691A JP H0543550 A JPH0543550 A JP H0543550A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、そ
れらを合成する方法、及び一般式（Ｉ）で表される化合
物又はその塩を有効成分とする制癌効果増強剤。 （式中Ａ１は以下の式で表される基のいずれかを示し、
又Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＨ２
−、−ＳＣＨ２−又は−Ｓ−を表し、Ｂ１はピリジン
環、チオフエン環、フラン環等の隣接環に縮合する環を
表し、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、メチル、
メトキシ等であり、Ｒ３はピリジンを除く複素環を表
す。） 【効果】この化合物は耐性癌に対し強い制癌剤効果増強
作用を有し、副作用が少ない。
れらを合成する方法、及び一般式（Ｉ）で表される化合
物又はその塩を有効成分とする制癌効果増強剤。 （式中Ａ１は以下の式で表される基のいずれかを示し、
又Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＨ２
−、−ＳＣＨ２−又は−Ｓ−を表し、Ｂ１はピリジン
環、チオフエン環、フラン環等の隣接環に縮合する環を
表し、Ｒ１、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、メチル、
メトキシ等であり、Ｒ３はピリジンを除く複素環を表
す。） 【効果】この化合物は耐性癌に対し強い制癌剤効果増強
作用を有し、副作用が少ない。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物およびそれ
を有効成分として含有する制癌剤効果増強剤に関する。
を有効成分として含有する制癌剤効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌患者は年々増加し、わが国においては
癌による死亡率が第一位を占め、社会的に癌の治療に対
する関心は高い。
癌による死亡率が第一位を占め、社会的に癌の治療に対
する関心は高い。
【０００３】癌の治療に対する制癌剤の研究開発は従来
から活発に行われており、臨床的にも種々の制癌剤が癌
の治療に用いられている。その効果は年々着実に改善さ
れつつあるが、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制し、
癌患者の生存を長期にわたり維持せしめるには必ずしも
満足出来る効果は得られていない。また、複数の制癌剤
の組み合わせ（多剤併用治療）による制癌剤効果増強の
試みも、現在臨床的に多く行われている。しかし、この
場合も癌の化学治療法としては不満足なものであり、新
しい視点からの新しい癌治療剤の開発が切望されている
ところである。
から活発に行われており、臨床的にも種々の制癌剤が癌
の治療に用いられている。その効果は年々着実に改善さ
れつつあるが、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制し、
癌患者の生存を長期にわたり維持せしめるには必ずしも
満足出来る効果は得られていない。また、複数の制癌剤
の組み合わせ（多剤併用治療）による制癌剤効果増強の
試みも、現在臨床的に多く行われている。しかし、この
場合も癌の化学治療法としては不満足なものであり、新
しい視点からの新しい癌治療剤の開発が切望されている
ところである。
【０００４】このような事情において、一つの方法とし
ては、一層強力な制癌剤の開発や、より選択的な目的臓
器への制癌剤の輸送方法の開発等が考えられる。現在、
これらの研究が世界各地においてなされているが、ます
ますその困難度を増しているのが現状である。一方、重
要な他の方法として、既存制癌剤の効果増強を試みる方
法がある。特に、臨床上、癌化学治療法における重大な
問題である薬剤耐性癌に対する既存制癌剤の効果増強剤
の開発は非常に重要な新しい癌治療方法と考えられる。
この臨床での制癌剤に対する耐性化の背景は、必ずしも
単純ではない。臨床における耐性には大きく分けて２つ
の局面が考えられる。第一は個々の癌患者にその原因が
求められる場合であり、第二は癌細胞そのものに原因が
もとめられる場合である。近年この第二の場合における
耐性の機作が分子レベルで解明されつつあり、これに対
する治療方法も検討されて来つつある。すなわち、最
近、多剤耐性を担う遺伝子が分離され、この遺伝子は多
剤耐性細胞に発現する膜蛋白質、Ｐ糖蛋白質（ｐ−glyc
oprotein）の遺伝子であることが明らかとなった。Ｐ糖
蛋白質は制癌剤の細胞外排出の機能をもった蛋白質であ
る事が推定され、多剤耐性機構において中心的役割を担
う蛋白質であると考えられる。また、固形癌などのもと
もと制癌剤の効きにくい癌にも一部共通の機作が示唆さ
れている。
ては、一層強力な制癌剤の開発や、より選択的な目的臓
器への制癌剤の輸送方法の開発等が考えられる。現在、
これらの研究が世界各地においてなされているが、ます
ますその困難度を増しているのが現状である。一方、重
要な他の方法として、既存制癌剤の効果増強を試みる方
法がある。特に、臨床上、癌化学治療法における重大な
問題である薬剤耐性癌に対する既存制癌剤の効果増強剤
の開発は非常に重要な新しい癌治療方法と考えられる。
この臨床での制癌剤に対する耐性化の背景は、必ずしも
単純ではない。臨床における耐性には大きく分けて２つ
の局面が考えられる。第一は個々の癌患者にその原因が
求められる場合であり、第二は癌細胞そのものに原因が
もとめられる場合である。近年この第二の場合における
耐性の機作が分子レベルで解明されつつあり、これに対
する治療方法も検討されて来つつある。すなわち、最
近、多剤耐性を担う遺伝子が分離され、この遺伝子は多
剤耐性細胞に発現する膜蛋白質、Ｐ糖蛋白質（ｐ−glyc
oprotein）の遺伝子であることが明らかとなった。Ｐ糖
蛋白質は制癌剤の細胞外排出の機能をもった蛋白質であ
る事が推定され、多剤耐性機構において中心的役割を担
う蛋白質であると考えられる。また、固形癌などのもと
もと制癌剤の効きにくい癌にも一部共通の機作が示唆さ
れている。
【０００５】すなわち、多くの制癌剤の細胞膜を通過
し、細胞内でその効果を発現するが、耐性癌細胞におい
ては、このＰ糖蛋白質の働きにより流入した制癌剤が細
胞外へ排出され、癌細胞内の薬物濃度が低く保たれてい
る。その結果、制癌剤の効果が発現されにくいと考えら
れる。
し、細胞内でその効果を発現するが、耐性癌細胞におい
ては、このＰ糖蛋白質の働きにより流入した制癌剤が細
胞外へ排出され、癌細胞内の薬物濃度が低く保たれてい
る。その結果、制癌剤の効果が発現されにくいと考えら
れる。
【０００６】よって、本発明者等は、例えばＰ糖蛋白質
の働きを抑え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害する物
質は、制癌剤効果増強作用を有し、特に耐性の克服に効
果的であり、新しい癌化学療法剤として有効であると考
える。
の働きを抑え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害する物
質は、制癌剤効果増強作用を有し、特に耐性の克服に効
果的であり、新しい癌化学療法剤として有効であると考
える。
【０００７】事実、鶴尾等はベラパミール等のカルシウ
ム拮抗剤が制癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よって
耐性癌に対し併用によって in vitroおよび in vitro
でアドリアマイシン、ビンクリスチン等の制癌剤の効果
を増強させる作用を有する事を見出している。しかし、
これらカルシウム拮抗剤を臨床的に癌患者に使用する場
合、血圧の低下、不整脈の誘発等の副作用が出現し、癌
治療剤としては大きな問題となっている。よって耐性癌
に対しより強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用
の少ない薬剤が望まれていた。
ム拮抗剤が制癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よって
耐性癌に対し併用によって in vitroおよび in vitro
でアドリアマイシン、ビンクリスチン等の制癌剤の効果
を増強させる作用を有する事を見出している。しかし、
これらカルシウム拮抗剤を臨床的に癌患者に使用する場
合、血圧の低下、不整脈の誘発等の副作用が出現し、癌
治療剤としては大きな問題となっている。よって耐性癌
に対しより強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用
の少ない薬剤が望まれていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は耐性癌
に対しより強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用
の少ない薬剤を提供することである。
に対しより強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用
の少ない薬剤を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の観
点に鑑み鋭意検討した結果、特定の化合物が耐性癌に対
し、強い制癌剤効果増強作用を示し、かつ低毒性・低副
作用を有する事を見出し、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は、一般式（Ｉ）
点に鑑み鋭意検討した結果、特定の化合物が耐性癌に対
し、強い制癌剤効果増強作用を示し、かつ低毒性・低副
作用を有する事を見出し、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化５】 （式中Ａ1 は
【化６】 を表わす。ここで、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立して水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基を表わし、環上の可能なすべての
位置をとることができ、Ｒ3 は複素環（ただしピリジン
環を除く。）を表わし、Ｂ1 は隣接する環に縮合した複
素環を表わし、Ｙは -CH2CH2- （ただしＲ2 が水素の場
合を除く。）、-NHCO- 、-NHCH2- 、-SCH2-、-S- を表
わす。）で表わされる化合物及びその塩（以下、本発明
化合物という。）、それらを有効成分として含有する制
癌剤効果増強剤およびそれらを製造する方法である。
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基を表わし、環上の可能なすべての
位置をとることができ、Ｒ3 は複素環（ただしピリジン
環を除く。）を表わし、Ｂ1 は隣接する環に縮合した複
素環を表わし、Ｙは -CH2CH2- （ただしＲ2 が水素の場
合を除く。）、-NHCO- 、-NHCH2- 、-SCH2-、-S- を表
わす。）で表わされる化合物及びその塩（以下、本発明
化合物という。）、それらを有効成分として含有する制
癌剤効果増強剤およびそれらを製造する方法である。
【００１１】ここで挙げているハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子などを意味す
る。低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基などを意味する。低級アルコキシ基と
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ
基などを意味する。置換アミノ基とは、メチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基などを意味す
る。アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基などを意味する。複素環と
は、チオフェン環、フラン環、ピラジン環、ピリミジン
環、ピリダジン環などを意味する。隣接する環に縮合し
た複素環とは、ピリジン環、チオフェン環、ピラジン
環、フラン環などを意味し、これらを含むＡ1 として、
4-アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプ
タン環、9,10- ジヒドロ-4H-ベンゾ[1,2] シクロヘプタ
ン[4,5-b] チオフェン環、1,4-ジアザ-10,11-ジヒドロ-
5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン環、9,10- ジヒドロ-
4H-ベンゾ[1,2] シクロヘプタン[4,5-b] フラン環など
を形成する。
素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子などを意味す
る。低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基などを意味する。低級アルコキシ基と
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ
基などを意味する。置換アミノ基とは、メチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基などを意味す
る。アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基などを意味する。複素環と
は、チオフェン環、フラン環、ピラジン環、ピリミジン
環、ピリダジン環などを意味する。隣接する環に縮合し
た複素環とは、ピリジン環、チオフェン環、ピラジン
環、フラン環などを意味し、これらを含むＡ1 として、
4-アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプ
タン環、9,10- ジヒドロ-4H-ベンゾ[1,2] シクロヘプタ
ン[4,5-b] チオフェン環、1,4-ジアザ-10,11-ジヒドロ-
5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン環、9,10- ジヒドロ-
4H-ベンゾ[1,2] シクロヘプタン[4,5-b] フラン環など
を形成する。
【００１２】制癌剤効果増強作用の強さという観点から
一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、下記一般式
（II）で表わされる化合物及びその塩が好ましい。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、下記一般式
（II）で表わされる化合物及びその塩が好ましい。
【化７】 （式中、Ｒ4 はハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミ
ノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基を表わす。）又、下記一
般式（III)で表わされる化合物及びその塩も同様に好ま
しい。
ルコキシ基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミ
ノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基を表わす。）又、下記一
般式（III)で表わされる化合物及びその塩も同様に好ま
しい。
【化８】 （式中、Ｂ2 は隣接する環に縮合したピリジン環、チオ
フェン環を表わす。）
フェン環を表わす。）
【００１３】次に、一般式（Ｉ）で表わされる化合物と
しては、 5-[3-{4-(3- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(3- ブロモ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- フロロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- メチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- エチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- プロピル-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{3-ブチル-4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1-イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- メチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ジメチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ジエチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- プロピルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ブチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- メトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- エトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- プロポキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ブトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- メトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- エトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- プロポキシカルボニル-5
H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン
-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- カルボキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1- ブロモ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- フロロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- メチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- エチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- プロピル-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ブチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- メチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ジメチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ジエチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- プロピルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ブチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- メトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- エトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- プロポキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ブトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- メトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- エトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- プロポキシカルボニル-5
H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン
-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- カルボキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(2- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- フロロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- メチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- エチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- メチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- ジメチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- メトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- エトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- メトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- エトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- カルボキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(4- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- フロロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- メチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- エチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- メチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- ジメチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- メトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- エトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- メトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- エトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- カルボキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- トリフルオロメチル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- トリフルオロメチル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- トリフルオロメチル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- トリフルオロメチル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1- シアノ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(2- シアノ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(3- シアノ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(4- シアノ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ニトロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- ニトロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ニトロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- ニトロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ヒドロキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- ヒドロキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- ヒドロキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(2- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(3- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(4- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[1,2] シクロヘプタ
[4,5-b] チオフェン-4-イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[1,2] シクロヘプタ
[4,5-b] フラン-4- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1,2- ジアザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1,3- ジアザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(2,4- ジアザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(5,6- ジヒドロ- ジベンゾ[b,f] アゼピン-11-
イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］
キノリン 5-[3-{4-(5,6- ジヒドロ-6- オキソ- ジベンゾ[b,f] ア
ゼピン-11-イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒドロキシプ
ロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（チオキサンテン-9- イル）ピペラジン-1-イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-10-チオ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（2-チオフェニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（3-チオフェニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（2-フラニル）メチル）ピペラジン
-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（3-フラニル）メチル）ピペラジン
-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（2-ピラジニル）メチル）ピペラジ
ン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（3-ピラジニル）メチル）ピペラジ
ン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（2-ピリダジニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（3-ピリダジニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン などが挙げられる。
しては、 5-[3-{4-(3- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(3- ブロモ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- フロロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- メチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- エチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- プロピル-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{3-ブチル-4-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1-イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- メチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ジメチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ジエチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- プロピルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ブチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- メトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- エトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- プロポキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ブトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- メトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- エトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- プロポキシカルボニル-5
H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン
-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- カルボキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1- ブロモ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- フロロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- メチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- エチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- プロピル-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ブチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- メチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ジメチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ジエチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- プロピルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ブチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- メトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- エトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- プロポキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ブトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- メトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- エトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- プロポキシカルボニル-5
H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン
-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- カルボキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(2- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- フロロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- メチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- エチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- メチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- ジメチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- メトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- エトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- メトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- エトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- カルボキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(4- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- フロロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- メチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- エチル-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- メチルアミノ-5H-ジベン
ゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- ジメチルアミノ-5H-ジベ
ンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- メトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- エトキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- メトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- エトキシカルボニル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- カルボキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- トリフルオロメチル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- トリフルオロメチル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- トリフルオロメチル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- トリフルオロメチル-5H-
ジベンゾ[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1
- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1- シアノ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(2- シアノ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(3- シアノ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(4- シアノ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ニトロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- ニトロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ニトロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- ニトロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-1- ヒドロキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-2- ヒドロキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-4- ヒドロキシ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-
2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(2- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(3- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(4- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[1,2] シクロヘプタ
[4,5-b] チオフェン-4-イル）ピペラジン-1- イル}-2-
ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(9,10-ジヒドロ-4H-ベンゾ[1,2] シクロヘプタ
[4,5-b] フラン-4- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1,2- ジアザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(1,3- ジアザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(2,4- ジアザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ
[a,d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン-1- イル}-2
-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(5,6- ジヒドロ- ジベンゾ[b,f] アゼピン-11-
イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］
キノリン 5-[3-{4-(5,6- ジヒドロ-6- オキソ- ジベンゾ[b,f] ア
ゼピン-11-イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒドロキシプ
ロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（チオキサンテン-9- イル）ピペラジン-1-イ
ル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-(10,11- ジヒドロ-10-チオ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（2-チオフェニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（3-チオフェニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（2-フラニル）メチル）ピペラジン
-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（3-フラニル）メチル）ピペラジン
-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（2-ピラジニル）メチル）ピペラジ
ン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（3-ピラジニル）メチル）ピペラジ
ン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（2-ピリダジニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン 5-[3-{4-（フェニル（3-ピリダジニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン などが挙げられる。
【００１４】また、一般式（Ｉ）は、Ａ1 に結合する構
造として5-{3-（ピペラジン-1- イル）2-ヒドロキシプ
ロポキシ｝キノリンが挙げられているが、キノリン環ば
かりでなく、イソキノリン環、キノキサリン環、キナゾ
リン環等も同様な効果を発現する事が考えられる。ま
た、2-ヒドロキシプロポキシ基ばかりでなく、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基、Ｎ−メチル−エチルア
ミノ基、Ｎ−メチル−プロピルアミノ基等も同様な効果
を発現することが考えられる。また、ピペラジン環ばか
りでなく、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピル
アミノ基、ブチルアミノ基なども同様な効果を発現する
ことが考えられる。
造として5-{3-（ピペラジン-1- イル）2-ヒドロキシプ
ロポキシ｝キノリンが挙げられているが、キノリン環ば
かりでなく、イソキノリン環、キノキサリン環、キナゾ
リン環等も同様な効果を発現する事が考えられる。ま
た、2-ヒドロキシプロポキシ基ばかりでなく、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基、Ｎ−メチル−エチルア
ミノ基、Ｎ−メチル−プロピルアミノ基等も同様な効果
を発現することが考えられる。また、ピペラジン環ばか
りでなく、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピル
アミノ基、ブチルアミノ基なども同様な効果を発現する
ことが考えられる。
【００１５】本発明化合物のうち塩としては、塩酸、硫
酸等の無機酸または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸等
の有機酸による塩が挙げられる。また、本発明化合物は
その構造の中に不斉炭素を有している為、光学異性体が
存在するが、本発明化合物はこれらすべてを含有するも
のとする。
酸等の無機酸または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸等
の有機酸による塩が挙げられる。また、本発明化合物は
その構造の中に不斉炭素を有している為、光学異性体が
存在するが、本発明化合物はこれらすべてを含有するも
のとする。
【００１６】次に本発明の合成法であるが、次式に表わ
される 5-(2,3-エポキシプロポキシ）キノリンと相当す
るアミン誘導体を熱的、あるいは塩基存在下反応させ本
発明の一般式（Ｉ）の化合物を得る事ができる。
される 5-(2,3-エポキシプロポキシ）キノリンと相当す
るアミン誘導体を熱的、あるいは塩基存在下反応させ本
発明の一般式（Ｉ）の化合物を得る事ができる。
【化９】 ここに熱的とは室温から溶媒の沸点までを意味し、溶媒
としてはアルコール、アセトン、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が使用され
る。また、塩基としては、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基
を表わす。
としてはアルコール、アセトン、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が使用され
る。また、塩基としては、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基
を表わす。
【００１７】本発明化合物の耐性癌に対する制癌剤効果
増強作用は、ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐性株
２７８０ＡＤまたは、ヒト骨髄性白血病細胞のアドリア
マイシン耐性株Ｋ５６２／ＡＤＭを用い、その細胞内へ
の制癌剤取り込み増強効果および制癌剤の作用増強効果
によって証明される。すなわち、本発明化合物は、実施
例で詳しく述べるが、いずれも顕著な制癌剤取り込み増
強効果および制癌剤作用増強効果を示した。
増強作用は、ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐性株
２７８０ＡＤまたは、ヒト骨髄性白血病細胞のアドリア
マイシン耐性株Ｋ５６２／ＡＤＭを用い、その細胞内へ
の制癌剤取り込み増強効果および制癌剤の作用増強効果
によって証明される。すなわち、本発明化合物は、実施
例で詳しく述べるが、いずれも顕著な制癌剤取り込み増
強効果および制癌剤作用増強効果を示した。
【００１８】また、本発明化合物又はその塩と併用する
制癌剤としては、特に制限はないが好ましいものとして
は非代謝拮抗剤である、アンスラサイクリン系抗生物
質、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、アクラ
シノマイシンＡ；アクチノマイシン系抗生物質、例えば
アクチノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ；クロモマイ
シン系抗生物質、例えばミスラマイシン、トヨマイシ
ン；ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビン
プラスチン；メイタンシン類；ポドフィロトキシン誘導
体、例えばＶＰ１６−２１３；ホモハリントニン；アン
グウィデイン；ブルセアンチン；ネオカルチノスタチ
ン；アンスラマイシン；マイトマイシンＣ；シスプラチ
ン誘導体等である。
制癌剤としては、特に制限はないが好ましいものとして
は非代謝拮抗剤である、アンスラサイクリン系抗生物
質、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、アクラ
シノマイシンＡ；アクチノマイシン系抗生物質、例えば
アクチノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ；クロモマイ
シン系抗生物質、例えばミスラマイシン、トヨマイシ
ン；ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビン
プラスチン；メイタンシン類；ポドフィロトキシン誘導
体、例えばＶＰ１６−２１３；ホモハリントニン；アン
グウィデイン；ブルセアンチン；ネオカルチノスタチ
ン；アンスラマイシン；マイトマイシンＣ；シスプラチ
ン誘導体等である。
【００１９】本発明化合物およびその塩の投与方法とし
ては、制癌剤の投与に際して同時及びその前後に、制癌
剤と配合または別々に投与する事が出来る。すなわち、
本発明化合物およびその塩は、単独で各種の投与法に準
じた製剤とし、各種の制癌剤とそれぞれ別個に投与する
ことも出来るが、両者を予め配合しておき、これ等を各
種の投与法に準じた製剤とした後に投与することもでき
る。投与法としては、投与対象の症状、制癌剤の性状等
により当然異なるが、成人１日当たり１〜1000mgを１回
または数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カ
プセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射剤、
座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として投与でき
る。
ては、制癌剤の投与に際して同時及びその前後に、制癌
剤と配合または別々に投与する事が出来る。すなわち、
本発明化合物およびその塩は、単独で各種の投与法に準
じた製剤とし、各種の制癌剤とそれぞれ別個に投与する
ことも出来るが、両者を予め配合しておき、これ等を各
種の投与法に準じた製剤とした後に投与することもでき
る。投与法としては、投与対象の症状、制癌剤の性状等
により当然異なるが、成人１日当たり１〜1000mgを１回
または数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カ
プセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射剤、
座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として投与でき
る。
【００２０】例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結
晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤とし
てはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム等が用いられる。また、注射剤
とする場合、化合物の水溶液または、綿実油、トウモロ
コシ油、ラッカセイ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水
溶液、さらにはＨＣＯ−６０等の界面活性化剤等を用い
た乳濁液として使用される。なお、制癌剤の投与法は、
各々の制癌剤で選択されている各種の投与法をそのまま
用いる事が出来る。
晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤とし
てはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム等が用いられる。また、注射剤
とする場合、化合物の水溶液または、綿実油、トウモロ
コシ油、ラッカセイ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水
溶液、さらにはＨＣＯ−６０等の界面活性化剤等を用い
た乳濁液として使用される。なお、制癌剤の投与法は、
各々の制癌剤で選択されている各種の投与法をそのまま
用いる事が出来る。
【００２１】
【発明の効果】本発明化合物は、制癌剤の癌細胞からの
流出を強く阻害し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副
作用が非常に少ない特性を有する。
流出を強く阻害し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副
作用が非常に少ない特性を有する。
【００２２】したがって、本発明化合物は制癌剤に低感
受性の癌細胞や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対し
て有効であり、現在、行き詰まっている癌化学療法に新
しい治療法を提供しうるものである。
受性の癌細胞や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対し
て有効であり、現在、行き詰まっている癌化学療法に新
しい治療法を提供しうるものである。
【００２３】
【実施例】以下に本発明を実施例にて示すが、本発明は
これに限定されるものではない。 実施例１ 5-[3-{4-(4- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン ａ）4-アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロ
ヘプタン-5- オール 1.6ｇを塩化メチレン 20ml に溶解
し、塩化チオニル 1.1ｇを滴下した。ついで、10分間加
熱還流後、溶媒を減圧濃縮し油状物を残渣として得た。
次に、塩化メチレン 20ml と無水ピペラジン 6.0ｇを加
え２時間加熱還流した。冷却後、水 100mlを加え塩化メ
チレン 150mlで抽出した。抽出液を乾燥濃縮し、シリカ
ゲルカラム（CHCl3 : MeOH＝10：１）で精製し、 N-(4-
アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタ
ン-5- イル）ピペラジンを1.68ｇ得た。 NMR δppm (CDCl3): 2.2 〜2.5(m,8H), 2.7〜2.9(m,2
H), 3.91 〜3.98(m,1H),4.1 〜4.17(m,1H), 4.369(s,1
H), 7.0〜7.4(m,6H), 8.31(d,1H) ｂ）上記によって合成されたアミン体 0.3ｇと 5-(2,3-
エポキシプロポキシ）キノリン0.15ｇをイソプロパノー
ル５mlに溶解し、3.5 時間加熱還流させた。次に、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム（CHCl3 : MeOH
＝20：１）で精製し、表記化合物を0.38ｇ得た。 NMR δppm (CDCl3): 2.2 〜2.9(m,12H), 3.86〜3.93
(m,1H), 4.07〜4.26(m,4H), 4.59(s,1H), 6.85(d,1H),
7.09〜7.42(m,7H), 7.59(t,1H), 7.68(d,1H), 8.32(d,1
H), 8.55(d,1H), 8.88(dd,1H) IR νcm-1(KBr): 3423, 2930, 1618, 1590, 1450, 12
68, 1143, 1098, 1004,800
これに限定されるものではない。 実施例１ 5-[3-{4-(4- アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]
シクロヘプタン-5- イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒド
ロキシプロポキシ］キノリン ａ）4-アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロ
ヘプタン-5- オール 1.6ｇを塩化メチレン 20ml に溶解
し、塩化チオニル 1.1ｇを滴下した。ついで、10分間加
熱還流後、溶媒を減圧濃縮し油状物を残渣として得た。
次に、塩化メチレン 20ml と無水ピペラジン 6.0ｇを加
え２時間加熱還流した。冷却後、水 100mlを加え塩化メ
チレン 150mlで抽出した。抽出液を乾燥濃縮し、シリカ
ゲルカラム（CHCl3 : MeOH＝10：１）で精製し、 N-(4-
アザ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタ
ン-5- イル）ピペラジンを1.68ｇ得た。 NMR δppm (CDCl3): 2.2 〜2.5(m,8H), 2.7〜2.9(m,2
H), 3.91 〜3.98(m,1H),4.1 〜4.17(m,1H), 4.369(s,1
H), 7.0〜7.4(m,6H), 8.31(d,1H) ｂ）上記によって合成されたアミン体 0.3ｇと 5-(2,3-
エポキシプロポキシ）キノリン0.15ｇをイソプロパノー
ル５mlに溶解し、3.5 時間加熱還流させた。次に、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム（CHCl3 : MeOH
＝20：１）で精製し、表記化合物を0.38ｇ得た。 NMR δppm (CDCl3): 2.2 〜2.9(m,12H), 3.86〜3.93
(m,1H), 4.07〜4.26(m,4H), 4.59(s,1H), 6.85(d,1H),
7.09〜7.42(m,7H), 7.59(t,1H), 7.68(d,1H), 8.32(d,1
H), 8.55(d,1H), 8.88(dd,1H) IR νcm-1(KBr): 3423, 2930, 1618, 1590, 1450, 12
68, 1143, 1098, 1004,800
【００２４】実施例２ 5-[3-{4-(3- クロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,
d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン}-2-ヒドロキシ
プロポキシ］キノリン ａ）実施例１−（ａ）に従って3-クロロ-10,11- ジヒド
ロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン-5- オール 208mg
を塩化チオニルと無水ピペラジンと反応させ、N-(3- ク
ロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタ
ン-5- イル）ピペラジンを 219mg得た。 NMR δppm (CDCl3): 2.13〜2.35(m,4H), 2.70〜3.10
(m,6H), 3.80〜4.20(m,3H), 6.97〜7.16(m,7H) ｂ）上記によって得られたアミン体 219mgを用いて実施
例１−（ｂ）に従って反応を行ない、表記化合物を 284
mg得た。 NMR δppm (CDCl3): 2.31〜2.80(m,12H), 3.90 〜4.02
(m,3H), 4.15(m,3H), 6.86〜7.71(m,11H), 8.56(d,1H),
8.90(q,1H) IR νcm-1(CHCl3): 3423, 2934, 2809, 1589, 1407,
1267, 1097, 798
d] シクロヘプタン-5-イル）ピペラジン}-2-ヒドロキシ
プロポキシ］キノリン ａ）実施例１−（ａ）に従って3-クロロ-10,11- ジヒド
ロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン-5- オール 208mg
を塩化チオニルと無水ピペラジンと反応させ、N-(3- ク
ロロ-10,11- ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプタ
ン-5- イル）ピペラジンを 219mg得た。 NMR δppm (CDCl3): 2.13〜2.35(m,4H), 2.70〜3.10
(m,6H), 3.80〜4.20(m,3H), 6.97〜7.16(m,7H) ｂ）上記によって得られたアミン体 219mgを用いて実施
例１−（ｂ）に従って反応を行ない、表記化合物を 284
mg得た。 NMR δppm (CDCl3): 2.31〜2.80(m,12H), 3.90 〜4.02
(m,3H), 4.15(m,3H), 6.86〜7.71(m,11H), 8.56(d,1H),
8.90(q,1H) IR νcm-1(CHCl3): 3423, 2934, 2809, 1589, 1407,
1267, 1097, 798
【００２５】実施例３ 5-[3-{4-(5,6- ジヒドロ-6- オキソ−ジベンゾ[b,f] ア
ゼピン-11-イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒドロキシプ
ロポキシ］キノリン N-(5,6- ジヒドロ-6- オキソ−ジベンゾ[b,f] アゼピン
-11-イル）ピペラジン1.5ｇを用いて実施例１−（ｂ）
に従って反応を行ない、表記化合物を1.13ｇ得た。 NMR δppm (DMSO-d6): 2.49(s,10H), 3.95 〜4.20(m,2
H), 4.90(s,1H), 6.93〜7.72(m,12H), 8.59(d,1H), 8.8
5(d,1H), 10.24(s,1H)
ゼピン-11-イル）ピペラジン-1- イル}-2-ヒドロキシプ
ロポキシ］キノリン N-(5,6- ジヒドロ-6- オキソ−ジベンゾ[b,f] アゼピン
-11-イル）ピペラジン1.5ｇを用いて実施例１−（ｂ）
に従って反応を行ない、表記化合物を1.13ｇ得た。 NMR δppm (DMSO-d6): 2.49(s,10H), 3.95 〜4.20(m,2
H), 4.90(s,1H), 6.93〜7.72(m,12H), 8.59(d,1H), 8.8
5(d,1H), 10.24(s,1H)
【００２６】実施例４ 5-[3-{4-( フェニル-(2-チオフェニル）メチル）ピペラ
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン N-{フェニル-(2-チオフェニル）メチル｝ピペラジン2.4
0ｇを用いて実施例１−（ｂ）に従って反応を行ない、
表記化合物を2.48ｇ得た。 NMR δppm (CDCl3): 2.52〜2.94(m,10H), 3.45 〜3.51
(m,1H), 4.10〜4.25(m,3H), 4.63(s,1H), 6.85〜6.92
(m,3H), 7.20〜7.73(m,8H), 8.56(d,1H),8.90(q,1H) IR νcm-1(KBr): 3246, 2806, 1618, 1590, 1452, 14
12, 1269
ジン-1- イル}-2-ヒドロキシプロポキシ］キノリン N-{フェニル-(2-チオフェニル）メチル｝ピペラジン2.4
0ｇを用いて実施例１−（ｂ）に従って反応を行ない、
表記化合物を2.48ｇ得た。 NMR δppm (CDCl3): 2.52〜2.94(m,10H), 3.45 〜3.51
(m,1H), 4.10〜4.25(m,3H), 4.63(s,1H), 6.85〜6.92
(m,3H), 7.20〜7.73(m,8H), 8.56(d,1H),8.90(q,1H) IR νcm-1(KBr): 3246, 2806, 1618, 1590, 1452, 14
12, 1269
【００２７】試験例１ 薬剤耐性癌細胞内への抗癌剤取
り込み増強効果 ヒト卵巣癌細胞Ａ２７８０のアドリアマイシン耐性株２
７８０ＡＤ(A.M.Roganら，Science, 224巻，994-996
頁，1984年）を５％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４
０培養液中に１×106 個/ml 懸濁し、直径16cm、24穴の
マルチウエル培養プレートに１穴あたり１mlの癌細胞懸
濁液を播種し、５％CO2、37℃で培養した。24時間後に
培養液を20nM 3Ｈ−ビンクリスチン（１×104 dpm/pmo
l）、５％牛胎児血清、 10mM へペス緩衝液を含むＲＰ
ＭＩ−１６４０培養液 0.5mlと交換した。ＤＭＳＯに溶
解した後、生理リン酸緩衝液で希釈した被験化合物を５
μｌ加え（反応液中濃度は1.0 または10.0μg/ml）、５
％ CO2、37℃で２時間培養を続けた後、細胞を冷却した
生理リン酸緩衝液で洗浄した。これを 0.5mlの0.2N NaO
Hを加え、バイアルに移し、56℃で30〜60分間温浴し、
細胞を溶解させた。アシッド・アクアゾール２を４ml加
え、液体シンチレーションカウンターで細胞内に取り込
まれた 3Ｈ−ビンクリスチンの量を測定した。
り込み増強効果 ヒト卵巣癌細胞Ａ２７８０のアドリアマイシン耐性株２
７８０ＡＤ(A.M.Roganら，Science, 224巻，994-996
頁，1984年）を５％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４
０培養液中に１×106 個/ml 懸濁し、直径16cm、24穴の
マルチウエル培養プレートに１穴あたり１mlの癌細胞懸
濁液を播種し、５％CO2、37℃で培養した。24時間後に
培養液を20nM 3Ｈ−ビンクリスチン（１×104 dpm/pmo
l）、５％牛胎児血清、 10mM へペス緩衝液を含むＲＰ
ＭＩ−１６４０培養液 0.5mlと交換した。ＤＭＳＯに溶
解した後、生理リン酸緩衝液で希釈した被験化合物を５
μｌ加え（反応液中濃度は1.0 または10.0μg/ml）、５
％ CO2、37℃で２時間培養を続けた後、細胞を冷却した
生理リン酸緩衝液で洗浄した。これを 0.5mlの0.2N NaO
Hを加え、バイアルに移し、56℃で30〜60分間温浴し、
細胞を溶解させた。アシッド・アクアゾール２を４ml加
え、液体シンチレーションカウンターで細胞内に取り込
まれた 3Ｈ−ビンクリスチンの量を測定した。
【００２８】効果は薬物無処理の対照群に取り込まれた
ビンクリスチンの量を100 として、薬物処理群に取り込
まれたビンクリスチンの量を百分率（％）で表わした。
結果を表１に示す。
ビンクリスチンの量を100 として、薬物処理群に取り込
まれたビンクリスチンの量を百分率（％）で表わした。
結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年１１月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 （式中Ａ1 は
【化２】 を表わす。ここで、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立して水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基を表わし、環上の可能なすべての
位置をとることができ、Ｒ3 は複素環（ただしピリジン
環を除く。）を表わし、Ｂ1 は隣接する環に縮合した複
素環を表わし、Ｙは−CH2CH2−（ただしＲ2 が水素の場
合を除く。）、-NHCO-、-NHCH2-、-SCH2 - 、-S- を表
わす。）
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基を表わし、環上の可能なすべての
位置をとることができ、Ｒ3 は複素環（ただしピリジン
環を除く。）を表わし、Ｂ1 は隣接する環に縮合した複
素環を表わし、Ｙは−CH2CH2−（ただしＲ2 が水素の場
合を除く。）、-NHCO-、-NHCH2-、-SCH2 - 、-S- を表
わす。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正内容】
【化３】 （式中、Ｒ4 はハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミ
ノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基を表わす。）
ルコキシ基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミ
ノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基を表わす。）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正内容】
【化４】 （式中、Ｂ2 は隣接する環に縮合したピリジン環、チオ
フェン環を表わす。）
フェン環を表わす。）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】
【化５】 （式中Ａ1 は
【化６】 を表わす。ここで、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立して水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基を表わし、環上の可能なすべての
位置をとることができ、Ｒ3 は複素環（ただしピリジン
環を除く。）を表わし、Ｂ1 は隣接する環に縮合した複
素環を表わし、Ｙは-CH2CH2-（ただしＲ2 が水素の場合
を除く。）、-NHCO-、-NHCH2- 、-SCH2-、-S- を表わ
す。）で表わされる化合物又はその塩（以下、本発明化
合物という。）、それらを有効成分として含有する制癌
剤効果増強剤およびそれらを製造する方法である。
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基を表わし、環上の可能なすべての
位置をとることができ、Ｒ3 は複素環（ただしピリジン
環を除く。）を表わし、Ｂ1 は隣接する環に縮合した複
素環を表わし、Ｙは-CH2CH2-（ただしＲ2 が水素の場合
を除く。）、-NHCO-、-NHCH2- 、-SCH2-、-S- を表わ
す。）で表わされる化合物又はその塩（以下、本発明化
合物という。）、それらを有効成分として含有する制癌
剤効果増強剤およびそれらを製造する方法である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】制癌剤効果増強作用の強さという観点から
一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、下記一般式
（II）で表わされる化合物又はその塩が好ましい。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、下記一般式
（II）で表わされる化合物又はその塩が好ましい。
【化７】 （式中、Ｒ4 はハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミ
ノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基を表わす。）又、下記一
般式(III) で表わされる化合物又はその塩も同様に好ま
しい。
ルコキシ基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミ
ノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基を表わす。）又、下記一
般式(III) で表わされる化合物又はその塩も同様に好ま
しい。
【化８】 （式中、Ｂ2 は隣接する環に縮合したピリジン環、チオ
フェン環を表わす。）
フェン環を表わす。）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 8829−4Ｃ 405/12 8829−4Ｃ 409/12 8829−4Ｃ 471/04 １２１ 8415−4Ｃ 487/04 １５０ 7019−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 495/04 １０８ 7329−4Ｃ １１１ 7329−4Ｃ １１６ 7329−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/71 31:47） 7252−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/71 31:55） 7252−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/71 31:50） 7252−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/12 215:00 7019−4Ｃ 223:00） 6701−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/12 215:00 7019−4Ｃ 221:00） 6701−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/12 215:00 7019−4Ｃ 241:00） 6701−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 405/12 215:00 7019−4Ｃ 307:00） 7729−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 409/12 215:00 7019−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (72)発明者 鈴木 常司 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 大塚 健悟 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化学 株式会社内 (72)発明者 矢野 理 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 佐藤 若生 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内 (72)発明者 鶴尾 隆 神奈川県南足柄市塚原4828−15
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）で表わされる化合物及びそ
の塩。 【化１】 （式中Ａ1 は 【化２】 を表わす。ここで、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ独立して水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基を表わし、環上の可能なすべての
位置をとることができ、Ｒ3 は複素環（ただしピリジン
環を除く。）を表わし、Ｂ1 は隣接する環に縮合した複
素環を表わし、Ｙは -CH2CH2- （ただしＲ2 が水素の場
合を除く。）、-NHCO- 、-NHCH2- 、-SCH2-、-S- を表
わす。） - 【請求項２】 下記一般式（II）で表わされる請求項１
に記載の化合物及びその塩。 【化３】 （式中、Ｒ4 はハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、トリフロロメチル基、アミノ基、置換アミ
ノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基を表わす。） - 【請求項３】 下記一般式（III)で表わされる請求項１
に記載の化合物及びその塩。 【化４】 （式中、Ｂ2 は隣接する環に縮合したピリジン環、チオ
フェン環を表わす。） - 【請求項４】 請求項１に記載された一般式（Ｉ）で表
わされた化合物及びその塩を有効成分として成る制癌剤
効果増強剤。 - 【請求項５】 制癌剤が非代謝拮抗剤である請求項４に
記載の効果増強剤。 - 【請求項６】 非代謝拮抗剤がビンクリスチン、アドリ
アマイシン、またはエトポシドである請求項５に記載の
効果増強剤。 - 【請求項７】 制癌剤効果増強剤が錠剤、顆粒剤、散
剤、懸濁剤、乳化剤、カプセル剤またはシロップ剤の経
口投与剤、注射剤、座剤、輸液用等張液である請求項５
に記載の制癌剤効果増強剤。 - 【請求項８】 5-(2,3- エポキシプロポキシ）キノリン
と相当するアミン誘導体を熱的あるいは塩基存在下反応
させることにより一般式（Ｉ）の化合物を合成する方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3042446A JP2781073B2 (ja) | 1991-02-16 | 1991-02-16 | 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3042446A JP2781073B2 (ja) | 1991-02-16 | 1991-02-16 | 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0543550A true JPH0543550A (ja) | 1993-02-23 |
| JP2781073B2 JP2781073B2 (ja) | 1998-07-30 |
Family
ID=12636304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3042446A Expired - Lifetime JP2781073B2 (ja) | 1991-02-16 | 1991-02-16 | 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2781073B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5643909A (en) * | 1993-04-19 | 1997-07-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives |
| WO2007078335A3 (en) * | 2005-12-21 | 2007-11-29 | Decode Genetics Inc | Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03101662A (ja) * | 1988-10-06 | 1991-04-26 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規複素環化合物およびそれを有効成分として含有する製癌剤効果増強剤 |
-
1991
- 1991-02-16 JP JP3042446A patent/JP2781073B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03101662A (ja) * | 1988-10-06 | 1991-04-26 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規複素環化合物およびそれを有効成分として含有する製癌剤効果増強剤 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5643909A (en) * | 1993-04-19 | 1997-07-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives |
| US5654304A (en) * | 1993-04-19 | 1997-08-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-methanodibenzosuberane derivatives |
| EP0695293B1 (en) * | 1993-04-19 | 1998-10-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-methanodibenzosuberane derivatives used as chemosensitizing agents |
| US5889007A (en) * | 1993-04-19 | 1999-03-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10, 11-methanodibenzosuberane derivatives |
| WO2007078335A3 (en) * | 2005-12-21 | 2007-11-29 | Decode Genetics Inc | Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation |
| US7750012B2 (en) | 2005-12-21 | 2010-07-06 | Decode Genetics Ehf | Biaryl nitrogen-heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2781073B2 (ja) | 1998-07-30 |
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