JPH0543570A

JPH0543570A - １，３−ベンゾジオキソール−２−チオン誘導体

Info

Publication number: JPH0543570A
Application number: JP19913891A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Taniguchi; 繁谷口; Yoshinobu Miyashita; 善亘宮下; Tamio Ueyama; 民男植山; Hironori Tanaka; 宏典田中; Kazuo Matsumoto; 和夫松本; Joji Hirase; 襄二平瀬; Akiko Ueda; 晶子上田; Takeshi Sogawa; 武十川; Hiroichi Oshima; 博一大島; Minoru Nishino; 稔西野
Original assignee: SHIN NIPPON YAKUHIN KK
Current assignee: SHIN NIPPON YAKUHIN KK
Priority date: 1991-08-08
Filing date: 1991-08-08
Publication date: 1993-02-23

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】以下の一般式（Ｉ）で示される１，３−ベン
ゾジオキソール−２−チオン誘導体。〔式中、ＸはＯ、ＳまたはＳＯ_２、Ｒは水素、低級アル
キル基、低級アルコキシ基で置換されてもよいアリール
基など、Ｒ_（１）は水素、低級アルキル基、置換されて
いてもよいアリール基など、Ｒ_（２）、Ｒ_（３）、Ｒ
_（４）は同一または異って、水素、ハロゲン、ニトロ、
低級アルキル基など、ｍは０〜３の整数を示す〕【効果】上記化合物は肝疾患の予防または治療剤とし
て有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は肝疾患の治療および予防
薬として有用な新規１，３−ベンゾジオキソール−２−
チオン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】肝臓は人間の身体の中の最大の臓器であ
り、生体内代謝をつかさどる重要な臓器であることは、
よく知られている。肝臓は強靭な臓器であるが、時によ
って体外から侵入したウィルスや有害物質によって障害
を受け、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝および肝硬変など
の疾病を生じることがある。肝疾患はこのようにその病
因、病像、病態生理が一様でないため不明な点が多く、
従って肝疾患治療剤の開発は極めて困難性が高いのが現
状である。現在、この肝疾患の治療および予防に広く使
用され、臨床上評価されている製剤としては、マロチラ
ートに代表される１，３―ジチオール誘導体やグリチル
リチン製剤を挙げることができるが、その効果はまだ不
十分であり、安全性が高く、経口で有効な優れた薬剤の
開発が続けられている。

【０００３】本発明者らは、後述する一般式（Ｉ）で示
される新規な１，３−ベンゾジオキソール−２−チオン
誘導体が、肝疾患の治療および予防薬として有用である
ことを見い出した。従来、１，３−ベンゾジオキソール
−２−チオン誘導体としては、ハロゲン原子、アルコキ
シカルボニル基あるいはアルカノイル基を含有するもの
が殺虫作用を有することが西独国特許２１０４２４７号
公報に報告されているが、それらの化合物は、本発明化
合物（Ｉ）とは明らかに構造を異にしており、またこの
公報には、肝疾患の治療および予防に有用である旨の示
唆はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、種々の
ベンゾジオキソール誘導体を合成し、その薬理活性につ
いて鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）で示される新規
１，３―ベンゾジオキソール―２―チオン誘導体が、優
れた肝疾患治療剤として有効であることを見出し、本発
明を完成した。即ち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で
示される１，３―ベンゾジオキソール―２―チオン誘導
体およびその薬理学的に許容できる塩を提供するもので
ある。

【０００５】

【化２】〔式中、Ｘは、Ｏ；Ｓ；またはＳＯ₂であり、Ｒは、水
素原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいアリール基；または低級アルキル基で置換
されていてもよいアリールアルキル基であり、Ｒ(1)は
水素原子；低級アルキル基；水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アル
カノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル
基で置換されていてもよいアリール基、窒素原子上にア
ルキル基を有してもよいカルバモイル基、および窒素原
子上の置換基が窒素原子と一体になり環を形成していて
もよいアミノ基からなる群から選ばれる基で置換された
低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルカノイル
基；アリールアルカノイル基；アロイル基；ヘテロアロ
イル基；または低級アルコキシ基で置換されていてもよ
いアリール基であり、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)は同一また
は異なって、水素原子；ハロゲン原子；ニトロ基；低級
アルキル基；低級アルコキシアルキル基；低級アルキル
基で置換されていてもよいアリールアルキル基；低級ア
ルコキシ基；低級アルカノイル基；モノ−もしくはジ−
低級アルカノイルアミノ基；またはアルコキシカルボニ
ル基であり、ｍは、０〜３の整数である。

【０００６】上記の定義において、アリール基とは、ヘ
テロ原子として窒素原子のみを含んでいる６員環化合物
またはベンゾチアゾール環を意味し、低級とは、炭素数
１〜６の直鎖もしくは分枝状炭素鎖を意味する。但し、
上記の定義において、Ｘが酸素であり、ｍが０であり、
Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)がいずれも水素原子である場合、
Ｒ(1)は水素原子ではなく、また、Ｒ(1)が４位の低級ア
ルキル基である場合はその低級アルキル基はメチル基で
はない。〕上記の定義において、低級アルキル基とは、
炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例え
ば、メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ
―ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert―ブチル、
ｎ―ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチ
ルプロピル、ｎ―ヘキシルなどを意味するが、好ましい
例としては、メチル基、エチル基などを挙げることがで
きる。

【０００７】低級アルカノイル基、アリールアルカノイ
ル基、アロイル基、ヘテロアロイル基とは、脂肪族飽和
カルボン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボ
ン酸または複素環式カルボン酸のような有機酸の残基が
挙げられるが、具体的には、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリルなどの低級アルカノイル基、フェニル
アセチルなどのアリールアルカノイル基、ベンゾイル、
トルオイル、ナフトイルなどのアロイル基、フロイル、
ニコチノイル、イソニコチノイルなどのヘテロアロイル
基を挙げることができる。

【０００８】薬理学的に許容できる塩とは、慣用の無毒
性塩類であり、そのような塩としては例えば、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等の無機塩基
との塩、エチルアミン、プロピルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、Ｎ−
エチルピペリジン、ジエタノールアミン、シクロヘキシ
ルアミン等の有機塩基との塩、リジン、オルニチン等の
塩基性アミノ酸との塩、アンモニウム塩や、塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、
コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル
酸、酒石酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸等の有機酸との塩、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。

【０００９】なお、本発明化合物は置換基の種類によっ
ては不斉炭素を有し、光学異性体が存在しうるが、これ
らは本発明の範囲に属することはいうまでもない。

【００１０】本発明化合物は、例えば次の反応式に従っ
て製造することができる。

【化３】〔式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)、ｍは前
記と同意義を有する。〕即ち、一般式（II）で表される
１，２―ジヒドロキシベンゼンとチオホスゲン（III）
とを反応させて、目的物質である化合物（Ｉ）を得るこ
とができる。具体的には、例えばクロロホルム、ジクロ
ロメタンなどから選択された反応に関与しない有機溶媒
と水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アル
カリを含む水の混合液中で氷冷下または室温〜加熱還流
下で常法により（II）と（III）の反応を行う。

【００１１】反応混合物から目的物の単離は、濃縮、抽
出、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの通常の分
離精製の操作で行われる。化合物（II）は公知の化合物
であるかまたは公知文献の方法と類似の方法で製造され
る〔ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ(Jou
rnal of the Chemical Society）,１５１４ページ（１
９５３）、オルガニック・リアクションズ（Organic Re
actions），９巻，７３ページ（１９５７）、ザ・ジャ
ーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（the Jour
nal of Organic Chemistry）,３７巻，３３６８ページ
（１９７２）、ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helvetic
a Chimica Acta），５９巻，２５５１ページ（１９７
６）等〕。

【００１２】本発明の化合物はまた、化合物（Ｉ）を原
料としてその一部分を適当な手段で変換することによっ
ても製造することができる。即ち、Ｒ（１）がアシル基
で表される基を有する化合物（Ｉ）は、Ｒ(１)が水素原
子である化合物（Ｉ）とアシル化剤とを反応させること
によって製造できる。アシル化剤としては、無水酢酸、
塩化アセチル、塩化ｎ−ブチリル、塩化ベンゾイルなど
もしくはこれらの有機酸と適当な縮合剤の組合せが用い
られる。代表的な本発明化合物（Ｉ）の化学名を以下の
表１に、構造式を表２にあげる。

【００１３】

【表１】化合物名称番号 1 ５−イソプロポキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 2 ５−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 3 ５−エトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 4 ５−ブトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 5 ５−アリルオキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 6 ５−ベンジルオキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 7 ５−ｐ−トリルメトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 8 ５−(２−オキソプロポキシ)−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 9 ５−メトキシメトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 10 ５−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 11 ５−ヒドロキシカルボニルメトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 12 ５−メトキシカルボニルメトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２− チオン 13 ４,６−ジメトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 14 ５−メトキシ−６−ニトロ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 15 ５−アセチル−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 16 ５−アセトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 17 ５−フェニルアセトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 18 ５−ベンゾイルオキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 19 ４−アセトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 20 ４−ブチリルオキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 21 ４−ニコチノイルオキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 22 ５−メチルチオ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 23 ５−メタンスルホニル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 24 ５−フェノキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 25 ５−(４−メトキシフェニルオキシ)−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 26 ５−エチル−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 27 ５−エトキシ−４,６,７−トリメチル−１,３−ベンゾジオキソール− ２−チオン 28 ５−エトキシ−６−ｐ−トリルメチル−１,３−ベンゾジオキソール− ２−チオン 29 ５−ブロモ−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 30 ４−ヒドロキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 31 ５−ヒドロキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 32 ５−(２−ヒドロキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 33 ５−(ベンゾチアゾール−２−イル)チオメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 34 ５−メチルチオメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 35 ４−(２−ヒドロキシエトキシ)メチル−１,３−ベンゾジオキソール− ２−チオン 36 ４−(３−メトキシ)プロピル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 37 ４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１,３−ベンゾジオキソール −２−チオン 38 ５−アセチルアミノ−６−メトキシ−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 39 ４−メトキシメトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 40 ５−メトキシメトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 41 ４−(２−ピリジル)メトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 42 ４−(２−モルホリノエトキシ)メチル−１,３−ベンゾジオキソール− ２−チオン 43 ５−(２−メトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 44 ４−(２−メトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 45 ５−(２−メトキシメトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 46 ５−メトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 47 ５−エトシキメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 48 ４−メトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 49 ５−(２−ベンジルオキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２− チオン 50 ４−メトキシ−６−メトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２ −チオン 51 ５−[１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−メトキシ]メチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 52 ５−[１−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−エトキシ]メチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 53 ５−(１−メトキシ−２−ｐ−トリル)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 54 ５−(１−エトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 55 ５−(１−メトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 56 ４−アセトキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 57 ５−(３−アセトキシ)プロピル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 58 ５−(２−アセトキシ)エチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 59 ５−アニソイルオキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 60 ４−ブチリルオキシメチル−１,３−ベンゾジオキソール−２−チオン 61 ４−(２−クロロエトキシ)メチル−１,３−ベンゾジオキソール−２− チオン 62 ４−(２−モルホリノエトキシ)メチル−１,３−ベンゾジオキソール− ２−チオン塩酸塩

【００１４】

【表２】化合物式（Ｉ）番号 -[CH(R)]m-X-R(1) R(2) R(3) R(4) 1 5-O-CH(CH₃)₂ H 2 5-O-CH₃ H 3 5-O-CH₂CH₃ H 4 5-O-CH₂CH₂CH₂CH₃ H 5 5-O-CH₂CH=CH₂ H 6 5-O-CH₂C₆H₅ H 7 5-O-CH₂-p-トリル H 8 5-O-CH₂COCH₃ H 9 5-O-CH₂OCH₃ H 10 5-O-CH₂CON(CH₂CH₃)₂ H 11 5-O-CH₂CO₂H H 12 5-O-CH₂CO₂CH₃ H 13 4-O-CH₃ 6-OCH₃ 14 5-O-CH₃ 6-NO₂ 15 6-O-CH₃ 5-COCH₃ 16 5-O-COCH₃ H 17 5-O-COCH₂C₆H₅ H 18 5-O-COC₆H₅ H 19 4-O-COCH₃ H 20 4-O-COCH₂CH₂CH₃ H 21 4-O-CO-(3-ピリジル) H 22 5-S-CH₃ H 23 5-SO₂-CH₃ H 24 5-O-C₆H₅ H 25 5-O-C₆H₄-p-OCH₃ H 26 6-O-CH₃ 5-CH₂CH₃ 27 5-O-CH₂CH₃ 4,6,7-(CH₃)₃ 28 5-O-CH₂CH₃ 6-CH₂-p-トリル 29 6-O-CH₃ 5-Br 30 4-CH₂-O-H H 31 5-CH₂-O-H H 32 5-(CH₂)₂-O-H H 33 5-CH₂-S-(2-ベンゾチアゾイル) H 34 5-CH₂-S-CH₃ H 35 4-CH₂-O-CH₂CH₂OH H 36 4-(CH₂)₃-O-CH₃ H 37 4-O-CH₃ 6-CO₂CH₃ 38 6-O-CH₃ 5-NHCOCH₃ 39 4-CH₂-O-CH₂OCH₃ H 40 5-CH₂-O-CH₂OCH₃ H 41 4-CH₂-O-CH₂-(2-ピリジル) H 42 4-CH₂-O-CH₂CH₂-モルホリノ H 43 5-(CH₂)₂-O-CH₃ H 44 4-(CH₂)₂-O-CH₃ H 45 5-(CH₂)₂-O-CH₂OCH₃ H 46 5-CH₂-O-CH₃ H 47 5-CH₂-O-CH₂CH₃ H 48 4-CH₂-O-CH₃ H 49 5-(CH₂)₂-O-CH₂C₆H₅ H 50 4-O-CH₃ 6-CH₂OCH₃ 51 5-CH-[5-(1,3-ベンゾジオキソリル)]-O-CH₃ H 52 5-CH-[5-(1,3-ベンゾジオキソリル)]-O-CH₂CH₃ H 53 5-CH(CH₂-p-トリル)-O-CH₃ H 54 5-CH(CH₃)-O-CH₂CH₃ H 55 5-CH(CH₃)-O-CH₃ H 56 4-CH₂-O-COCH₃ H 57 5-(CH₂)₃-O-COCH₃ H 58 5-(CH₂)₂-O-COCH₃ H 59 5-CH₂-O-p-アニソイル H 60 4-CH₂-O-COCH₂CH₂CH₃ H 61 4-CH₂-O-CH₂CH₂Cl H 62 4-CH₂-O-CH₂CH₂-モルホリノ
Ｈ

【００１５】以下、実施例によって本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれら実施例によって何ら限定さ
れるものではない。尚、各実施例において得られた生成
物の物性値は、後記表３にまとめて示した。

【００１６】実施例１５―イソプロポキシ―１，３―ベンゾジオキソール―２
―チオン（化合物１）２',４'−ジヒドロキシアセトフェノン１.
０ｇと２−ブロモプロパン１.１ｇと炭酸カリウム１.４
ｇを乾燥したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに
加え、１１０℃で４５分間加熱攪拌する。放冷後反応混
合物をろ過し、ろ液に水５０ｍｌを加えた後、希塩酸で
酸性にしエーテル１２０ｍｌで抽出する。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
後、２'―ヒドロキシ―４'―イソプロポキシアセトフェ
ノン１.３ｇが褐色油状物として得られる。

【００１７】この褐色油状物１.３ｇを０.５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液２４ｍｌとピリジン９ｍｌに加え均一溶
液とした後、アルゴン雰囲気で室温下攪拌する。次いで
７.５％過酸化水素水４.９ｍｌを、反応液が４０℃以上
にならない様にゆっくりと滴加する。３０分後反応液を
希塩酸８０ｍｌにゆっくり注ぎ、酢酸エチル２００ｍｌ
で抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、１,２−ジ
ヒドロキシ−４―イソプロポキシベンゼン１.１ｇが茶
褐色油状物として得られる。

【００１８】この茶褐色油状物１．１ｇをクロロホルム
１４ｍｌに溶解し、室温下攪拌する。この溶液にチオホ
スゲン０．５１ｍｌを加え、次いで１．６Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．６ｍｌを滴加し、１時間攪拌する。反
応後クロロホルム層を分離し、水層を酢酸エチル３０ｍ
ｌで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：クロロホルム＝１：１）により精製すると、標記
化合物０．７１ｇが白色結晶として得られる。

【００１９】上記例の２−ブロモプロパンに代えて、ヨ
ウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−ブチル、臭化ア
リル、塩化ベンジル、α−ブロモ−ｐ−キシレン、ブロ
モアセトン、クロロメチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルクロロアセトアミド、クロロ酢酸メチルを用いて
同様の反応を行うと、化合物２〜化合物１２が得られ
る。

【００２０】実施例２４，６−ジメトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２
−チオン（化合物１３）実施例１と同様の方法により、２’，
４’，６’−トリヒドロキシアセトフェノン５．２ｇか
ら標記化合物３．４ｇが白色結晶として得られる。同様
にして、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−ニトロア
セトフェノンから化合物１４が得られる。

【００２１】実施例３５−アセチル−６−メトキシ―１，３―ベンゾジオキソ
ール―２―チオン（化合物１５）四塩化チタン１．４ｇを１，２−ジクロ
ロエタン５．３ｍｌに溶解し、氷冷する。この溶液に無
水酢酸０．６ｇと５−メトキシ−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２−チオン１．０ｇを１，２−ジクロロエタン
１．０ｍｌに溶解した液を、アルゴン雰囲気下攪拌しな
がらゆっくりと滴加し、氷冷下２時間攪拌する。反応液
を水４０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル１２０ｍｌで抽出す
る。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：クロロホルム＝４：１）により精製すると、標記化
合物０．１３ｇが白色結晶として得られる。

【００２２】実施例４５−アセトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−チ
オン（化合物１６）ヒドロキシヒドロキノン４．０ｇを実施
例１の方法に準じてチオホスゲンと反応させて得られる
５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−チ
オン１．７ｇに無水酢酸１．５ｇとピリジン１．０ｍｌ
を加え、室温下２０分間攪拌する。析出する結晶をろ取
し、水洗後、減圧デシケータ中、五酸化二りんで乾燥す
る。この結晶をｎ−ヘキサン−ベンゼンから再結晶する
と、標記化合物１．４ｇが黄色結晶として得られる。上
記例の無水酢酸に代えて、塩化フェニルアセチル、無水
安息香酸を用いて同様の反応を行うと、化合物１７、化
合物１８が得られる。

【００２３】実施例５４−アセトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−チ
オン（化合物１９）実施例４のヒドロキシヒドロキノンに代
えて、ピロガロール４．０ｇを用い、無水酢酸とピリジ
ンにより同様の反応を行うと、標記化合物１．７ｇが白
色結晶として得られる。上記例の無水酢酸に代えて、塩
化ｎ−ブチリル、塩化ニコチノイルを用いて同様の反応
を行うと、化合物２０、化合物２１が得られる。

【００２４】実施例６５−メチルチオ−１，３−ベンゾジオキソール−２−チ
オン（化合物２２）５−メチルチオ−１，３−ベンゾジオキ
ソール１．０ｇを乾燥したジクロロメタン１５０ｍｌに
溶解し、アルゴン雰囲気下攪拌しながら三塩化ホウ素の
ジクロロメタン溶液（１．０Ｍ）を１２ｍｌ加え、室温
下６時間攪拌した後、メタノール１２ｍｌを加え、溶媒
を減圧留去し、１，２−ジヒドロキシ−４−メチルチオ
ベンゼン１．１ｇが暗青色油状物として得られる。

【００２５】この暗青色油状物１．１ｇを以下、実施例
１の方法に準じてチオホスゲンと反応を行うと、標記化
合物０．９３ｇが微黄色結晶として得られる。上記例の
５−メチルチオ−１，３−ベンゾジオキソールに代え
て、５−メタンスルホニル−１，３−ベンゾジオキソー
ル、５−フェノキシ−１，３−ベンゾジオキソール、５
−（４−メトキシフェニルオキシ）−１，３−ベンゾジ
オキソール、５−エチル−６−メトキシ−１，３−ベン
ゾジオキソール、５−エトキシ−４，６，７−トリメチ
ル−１，３−ベンゾジオキソール、５−エトキシ−６−
ｐ−トリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール、５−
ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソールを
用いて同様の反応を行うと、化合物２３〜化合物２９が
得られる。

【００２６】実施例７４−ヒドロキシメチル−１，３−ベンゾジオキソール−
２−チオン（化合物３０）２，３−ジヒドロキシ安息香酸１９ｇと
炭酸カリウム７５ｇと塩化ベンジル８４ｍｌを乾燥した
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍｌに加え、１０
０℃で２時間加熱攪拌する。放冷後、反応混合物を水３
００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル９００ｍｌで抽出する。抽
出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣を乾
燥したエーテル１００ｍｌに溶かす。

【００２７】この溶液をアルゴン雰囲気下、水素化リチ
ウムアルミニウム１４ｇを乾燥したエーテル４００ｍｌ
に加えた溶液に、氷冷下滴加する。更に１時間攪拌した
後、含水エーテル２００ｍｌを加え、しばらく攪拌した
後、セライトおよび無水硫酸マグネシウムを加える。沈
澱物をろ別後、溶媒を減圧留去して得られる微黄色結晶
をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶すると１，２−
ジベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンゼン３９
ｇが白色結晶として得られる。

【００２８】この白色結晶３．０ｇをエタノール６０ｍ
ｌとテトラヒドロフラン１５ｍｌに加えた後、１０％パ
ラジウム炭素０．２６ｇを加え、室温常圧下で２．５時
間水素添加を行う。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去後、
１，２−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルベンゼン
１．３ｇが白色結晶として得られる。この白色結晶１．
３ｇを以下、実施例１の方法に準じてチオホスゲンと反
応を行うと、標記化合物０．８６ｇが黄色針状晶として
得られる。上記例の２，３−ジヒドロキシ安息香酸に代
えて、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒド
ロキシフェニル酢酸を用いて同様の反応を行うと、化合
物３１、化合物３２が得られる。

【００２９】実施例８５−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル−１，
３−ベンゾジオキソール−２−チオン（化合物３３）３，４−ジヒドロキシ安息香酸１．３ｇ
と炭酸カリウム２０ｇを乾燥したアセトン８０ｍｌ中に
加え、室温攪拌下クロロメチルメチルエーテル８．４ｍ
ｌを滴加し、６時間加熱還流する。放冷後、沈澱物をろ
別し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣を水３００ｍｌに注
ぎ、酢酸エチル８００ｍｌで抽出する。抽出液を水およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去後、得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２
４：１）により精製すると、３，４−ビス（メトキシメ
トキシ）安息香酸メトキシメチル２．２ｇが無色透明油
状物として得られる。この無色透明油状物２．２ｇを実
施例７の方法に準じて、水素化リチウムアルミニウムと
反応を行うと、１−ヒドロキシメチル−３，４−ビス
（メトキシメトキシ）ベンゼン１．７ｇが無色透明油状
物として得られる。

【００３０】この無色透明油状物１．７ｇを乾燥したジ
クロロメタン３３ｍｌに溶解し、次いで２，４，６−コ
リジン２．２ｇと塩化リチウム０．６２ｇを加える。ア
ルゴン雰囲気で攪拌しながら０℃で塩化メタンスルホニ
ル１００ｍｇを注意深く加え、４．５時間攪拌する。反
応混合物を水３００ｍｌに注ぎ、エーテル８００ｍｌで
抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣を乾燥したア
セトン１０ｍｌに溶かす。

【００３１】２−メルカプトベンゾチアゾール１．６ｇ
と無水炭酸カリウム１．３ｇを乾燥したアセトン２０ｍ
ｌに加え氷冷下攪拌する。この溶液に残渣のアセトン溶
液を滴加し、水冷下一夜攪拌する。反応混合物を水３
００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル８００ｍｌで抽出する。抽
出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１）により精製すると、１−（ベンゾチ
アゾール−２−イル）チオメチル−３，４−ビス（メト
キシメトキシ）ベンゼン２．２ｇが淡黄色結晶として得
られる。

【００３２】この淡黄色結晶２．２ｇをクロロホルム９
ｍｌ、イソプロパノール２３ｍｌ、濃塩酸３２ｍｌの混
合液に溶解し、室温下一夜攪拌する。反応混合物を水３
００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル８００ｍｌで抽出する。抽
出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、１，２−ジヒドロ
キシ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル
ベンゼン１．６ｇが赤橙色結晶として得られる。

【００３３】この赤橙色結晶１．６ｇを以下、実施例１
の方法に準じてチオホスゲンと反応を行うと、標記化合
物１．０ｇが橙色結晶として得られる。上記例の２−メ
ルカプトベンゾチアゾールに代えて、メタンチオールを
用いて同様の反応を行うと、化合物３４が得られる。

【００３４】実施例９４−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル−１，３−ベン
ゾジオキソール−２−チオン（化合物３５）実施例７で中間体として得られる１，２
−ジベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンゼン
３．０ｇを乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
ｍｌに溶解し、この溶液を水素化ナトリウム０．２７ｇ
と乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌの混
合物に室温で滴加し、２０分間攪拌する。次いでクロロ
酢酸メチル１．０ｍｌを加え、一夜攪拌する。反応液に
水２００ｍｌを加え、酢酸エチル６００ｍｌで抽出し、
抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
により精製すると、１，２−ジベンジルオキシ−３−
（メトキシカルボニルメトキシメチル）ベンゼン１．１
ｇが淡黄色油状物として得られる。

【００３５】この淡黄色油状物１．１ｇを以下、実施例
７の方法に準じて水素化リチウムアルミニウムとの反応
とベンジル基の脱離を行い、次いで実施例１の方法に準
じてチオホスゲンと反応を行うと、標記化合物０．９７
ｇが白色結晶として得られる。

【００３６】実施例１０４−（３−メトキシ）プロピル−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２−チオン（化合物３６）実施例８の方法に準じて２，３−ジヒド
ロキシ安息香酸から得られる１−ヒドロキシメチル−
２，３−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン０．７８ｇ
と二クロム酸ピリジニウム１．５ｇを乾燥したジクロロ
メタン２０ｍｌに加え、室温下４２時間攪拌後、沈澱物
をろ別し溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）により精製すると、２，３−ビス（メトキシメ
トキシ）ベンズアルデヒド０．７８ｇが無色油状物とし
て得られる。

【００３７】水素化ナトリウム０．１６ｇを乾燥したベ
ンゼン４．０ｍｌに溶解した液を０℃に冷却し、ジエチ
ルホスホノ酢酸エチル０．７７ｍｌをゆっくり滴加す
る。発泡がおさまった後、２，３−ビス（メトキシメト
キシ）ベンズアルデヒド０．７３ｇを乾燥したベンゼン
４．０ｍｌに溶解した液を加え、室温下２時間攪拌す
る。反応混合物を氷水５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル３０
０ｍｌで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
後、２，３−ビス（メトキシメトキシ）ケイ皮酸エチル
１．２ｇが黄色油状物として得られる。

【００３８】この黄色油状物１．２ｇを実施例７の方法
に準じて、水素化リチウムアルミニウムと反応を行う
と、２，３−ビス（メトキシメトキシ）シンナミルアル
コール０．７２ｇが無色透明油状物として得られる。次
に、水素化ナトリウム０．１４ｇを乾燥したジエチレン
グリコールジメチルエーテル４．０ｍｌに加えた液を−
５℃に冷却し、２，３−ビス（メトキシメトキシ）シン
ナミルアルコール０．７２ｇを加える。１５分後、ヨウ
化メチル０．３０ｍｌを加え、２時間反応を行う。その
後反応液を水５０ｍｌに注ぎ、クロロホルム２００ｍｌ
で抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）により精製すると、１，２−ビス（メト
キシメトキシ）−３−（３−メトキシ−１−プロペニ
ル）ベンゼン０．４８ｇが黄色油状物として得られる。

【００３９】この黄色油状物０．４８ｇを、二酸化白金
７０ｍｇをエタノール５ｍｌに懸濁した液に加え室温常
圧下、３時間水素添加する。触媒をろ別して、溶媒を減
圧留去後、１，２−ビス（メトキシメトキシ）−３−
（３−メトキシ）プロピルベンゼン０．４６ｇが無色透
明油状物として得られる。この無色透明油状物０．４６
ｇを以下、実施例８の方法に準じてメトキシメチル基の
脱離を行い、次いで実施例１の方法に準じてチオホスゲ
ンと反応を行うと、標記化合物０．２８ｇが白色結晶と
して得られる。

【００４０】実施例１１４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１，３−ベン
ゾジオキソール−２−チオン（化合物３７）没食子酸７．０ｇを５％ホウ酸ナトリウ
ム溶液６７０ｍｌに加え、室温下攪拌する。この溶液に
硫酸ジメチル１８ｍｌと４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４
７ｍｌをそれぞれ滴加し、室温下３時間攪拌する。反応
液に３Ｎ塩酸５０ｍｌを加え酸性にした後、酢酸エチル
８００ｍｌで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製す
ると、３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メ
チル１．８ｇが褐色結晶として得られる。この褐色結晶
１．８ｇを以下、実施例１の方法に準じてチオホスゲン
と反応を行うと、標記化合物１．５ｇが白色結晶として
得られる。

【００４１】実施例１２５−アセチルアミノ−６−メトキシ−１,３−ベンゾジ
オキソール−２−チオン（化合物３８）実施例７に準じて３，４−ジヒドロキシ
−６−メトキシニトロベンゼンと塩化ベンジルを反応さ
せて得られる３，４−ジベンジルオキシ−６−メトキシ
ニトロベンゼン３４ｇをエタノール３００ｍｌに溶解
し、鉄粉２１ｇと６Ｎ塩酸４８ｍｌを加え２時間加熱還
流後、ろ過する。ろ液を濃縮して得られる残渣に１０Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌを加え、エーテル
１．０ｌで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）により精製すると、３，４−ジベンジルオ
キシ−６−メトキシアニリン１４ｇが茶褐色油状物とし
て得られる。

【００４２】この茶褐色油状物１４ｇを無水酢酸１４０
ｇとピリジン１３０ｍｌに加え室温下１．５時間攪拌す
る。反応混合物を氷水８５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル
１．７ｌで抽出する。抽出液を２Ｎ塩酸および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去後、３，４−ジベンジルオキシ−６−メトキシ
アセトアニリド１３ｇが暗褐色結晶として得られる。こ
の暗褐色結晶１３ｇを以下、実施例７の方法に準じてベ
ンジル基の脱離を行い、次いで実施例１の方法に準じて
チオホスゲンと反応を行うと、標記化合物０．８０ｇが
茶色針状晶として得られる。

【００４３】実施例１３４−メトキシメトキシメチル−１，３−ベンゾジオキソ
ール−２−チオン（化合物３９）実施例７で中間体として得られる１，２
−ジベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンゼン
１．１ｇを乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｍｌに溶解し、この溶液を水素化ナトリウム０．１７ｇ
と乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混
合物に滴加し、室温下２０分間攪拌する。次いでクロロ
メチルメチルエーテル０．３ｍｌを加え２時間攪拌す
る。反応液に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌ
で抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）により精製すると、１，２−ジベンジルオ
キシ−３−メトキシメトキシメチルベンゼン１．１ｇが
無色透明油状物として得られる。

【００４４】この無色透明油状物１．１ｇを以下、実施
例７の方法に準じてベンジル基の脱離を行い、次いで実
施例１の方法に準じてチオホスゲンと反応を行うと、標
記化合物１．０ｇが白色結晶として得られる。上記例の
１，２−ジベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルベン
ゼンに代えて、１，２−ジベンジルオキシ−４−ヒドロ
キシメチルベンゼンを用いて同様の反応を行うと、化合
物４０が得られる。上記例のクロロメチルメチルエーテ
ルに代えて、２−クロロメチルピリジン、Ｎ−（２−ク
ロロエチル）モルホリンを用いて同様の反応を行うと、
化合物４１、化合物４２が得られる。

【００４５】実施例１４５−（２−メトキシ）エチル−１，３−ベンゾジオキソ
ール−２−チオン（化合物４３）実施例７と同様の方法により３，４−ジ
ヒドロキシフェニル酢酸から得られる１，２−ジベンジ
ルオキシ−４−（２−ヒドロキシ）エチルベンゼン２．
０ｇとヨウ化メチル１．０ｇを以下、実施例１０の方法
に準じて反応を行い、次いで実施例７の方法に準じてベ
ンジル基の脱離を行い、更に実施例１の方法に準じてチ
オホスゲンと反応を行うと、標記化合物１．０ｇが白色
結晶として得られる。上記例の１，２−ジベンジルオキ
シ−４−（２−ヒドロキシ）エチルベンゼンに代えて、
１，２−ジベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシ）エ
チルベンゼンを用いて同様の反応を行うと、化合物４４
が得られる。上記例のヨウ化メチルに代えて、クロロメ
チルメチルエーテルを用いて同様の反応を行うと、化合
物４５が得られる。

【００４６】実施例１５５−メトキシメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２
−チオン（化合物４６）実施例８で中間体として得られる１−ヒ
ドロキシメチル−３，４−ビス（メトキシメトキシ）ベ
ンゼン２．６ｇとヨウ化メチル１．９ｇを実施例１０の
方法に準じて反応を行うと、１−メトキシメチル−３，
４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン２．８ｇが黄色
油状物として得られる。この黄色油状物２．８ｇをメタ
ノール３０ｍｌと濃塩酸１．０ｍｌの混合液に加え、室
温下２時間攪拌する。反応混合物を水１００ｍｌに注
ぎ、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出する。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
後、得られる残渣を以下、実施例１の方法に準じてチオ
ホスゲンと反応を行うと、標記化合物１．３ｇが白色結
晶として得られる。

【００４７】上記例のヨウ化メチルに代えて、ヨウ化エ
チルを用いて同様の反応を行うと、化合物４７が得られ
る。上記例の１−ヒドロキシメチル−３，４−ビス（メ
トキシメトキシ）ベンゼンに代えて、１−ヒドロキシメ
チル−２，３−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼンを用
いて、同様の反応を行うと、化合物４８が得られる。ま
た上記例の１−ヒドロキシメチル−３，４−ビス（メト
キシメトキシ）ベンゼンとヨウ化メチルに代えて、１−
（２−ヒドロキシ）エチル−３，４−ビス（メトキシメ
トキシ）ベンゼンと塩化ベンジルを用いて同様の反応を
行うと、化合物４９が得られる。

【００４８】実施例１６４−メトキシ−６−メトキシメチル−１,３−ベンゾジ
オキソール−２−チオン（化合物５０）実施例１１で中間体として得られる３，
４−ジヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルを実施
例８の方法に準じてクロロメチルメチルエーテルと反応
後、実施例７の方法に準じて水素化リチウムアルミニウ
ムと反応させて得られる１−ヒドロキシメチル−３−メ
トキシ−４，５−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン
５．４ｇを以下、実施例１０の方法に準じてヨウ化メチ
ルと反応を行い、次いで実施例１５の方法に準じてメト
キシメチル基の脱離を行い、更に実施例１の方法に準じ
てチオホスゲンと反応を行うと、標記化合物０．７２ｇ
が白色結晶として得られる。

【００４９】実施例１７５−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
−１−メトキシ］メチル −１，３−ベンゾジオキソール−２−チオン（化合物５１）アルゴン雰囲気下、削り状マグネシウム
０．４７ｇを乾燥したテトラヒドロフラン１．５ｍｌに
懸濁し、５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール０．
５０ｇを加え、加温する。反応が開始した後、残りの５
−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール３．３ｇ（合計
３．８ｇ）を乾燥したテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶
解した液をゆっくり滴加する。滴加終了後３０分間加熱
する。この反応液を放冷した後、３，４−ビス（メトキ
シメトキシ）ベンズアルデヒド２．９ｇを乾燥したテト
ラヒドロフラン２３ｍｌに溶解した液を滴加し、１０分
間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１
５ｍｌをゆっくり滴加し、しばらく攪拌した後、エーテ
ル１２０ｍｌで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝
３：１：１）により精製すると、１，２−ビス（メトキ
シメトキシ）−４−［１−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−１−ヒドロキシ］メチルベンゼン３．
２ｇが橙色油状物として得られる。

【００５０】この橙色油状物３．２ｇを以下、実施例１
０の方法に準じてヨウ化メチルと反応を行い、次いで実
施例１５の方法に準じてメトキシメチル基の脱離を行
い、更に実施例１の方法に準じてチオホスゲンと反応を
行うと、標記化合物０．３６ｇが黄色油状物として得ら
れる。上記例のヨウ化メチルに代えて、ヨウ化エチルを
用いて同様の反応を行うと、化合物５２が得られる。上
記例の５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソールに代え
て、α−ブロモ−ｐ−キシレンを用いて同様の反応を行
うと、化合物５３が得られる。

【００５１】実施例１８５−（１−エトキシ）エチル−１，３−ベンゾジオキソ
ール−２−チオン（化合物５４）アルゴン雰囲気下、削り状マグネシウム
０．３６ｇを乾燥したテトラヒドロフラン１５ｍｌに懸
濁し、−５℃で臭化メチルを加える。削り状マグネシウ
ムが溶解し溶液が均一になった後、３，４−ジベンジル
オキシベンズアルデヒド３．９ｇを乾燥したテトラヒド
ロフラン２１ｍｌに溶解した液を滴加する。３０分後、
２Ｎ塩酸３００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル９００ｍｌで抽
出する。抽出液を飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去後、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製
すると、１，２−ジベンジルオキシ−４−（１−ヒドロ
キシ）エチルベンゼン１．７ｇが無色透明油状物として
得られる。

【００５２】この無色透明油状物１．７ｇをエタノール
３６ｍｌとテトラヒドロフラン９ｍｌに加えた後、１０
％パラジウム炭素１８０ｍｇを加え、室温常圧下で３時
間水素添加を行う。触媒をろ別し、溶媒を減圧留去後、
１−（１−エトキシ）エチル−３，４−ジヒドロキシベ
ンゼン０．９３ｇが淡紫色油状物として得られる。この
淡紫色油状物０．９３ｇを以下、実施例１の方法に準じ
てチオホスゲンと反応を行うと、標記化合物０．６０ｇ
が黄色油状物として得られる。上記例のエタノールに代
えて、メタノールを用いて同様の反応を行うと、化合物
５５が得られる。

【００５３】実施例１９４−アセトキシメチル−１，３−ベンゾジオキソール−
２−チオン（化合物５６）実施例４の方法に準じて、４−ヒドロキ
シメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−チオン
１．０ｇから標記化合物１．２ｇが白色結晶として得ら
れる。上記例の４−ヒドロキシメチル−１，３−ベンゾ
ジオキソール−２−チオンに代えて、５−（３−ヒドロ
キシ）プロピル−１，３−ベンゾジオキソール−２−チ
オンを用いて同様の反応を行うと、化合物５７が得られ
る。

【００５４】実施例２０５−（２−アセトキシ）エチル−１，３−ベンゾジオキ
ソール−２−チオン（化合物５８）実施例７の方法に準じて、３，４−ジヒ
ドロキシフェニル酢酸から得られる１，２−ジベンジル
オキシ−４−（２−ヒドロキシ）エチルベンゼン１．０
ｇをピリジン４．０ｍｌに溶解し、無水酢酸２．０ｇを
加え４５分間攪拌する。反応混合物を水２００ｍｌに注
ぎ、酢酸エチル３００ｍｌで抽出する。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
後、得られる残渣を以下、実施例７の方法に準じてベン
ジル基の脱離を行い、次いで実施例１の方法に準じてチ
オホスゲンと反応を行うと、標記化合物１．２ｇが白色
結晶として得られる。

【００５５】実施例２１５−アニソイルオキシメチル−１，３−ベンゾジオキソ
ール−２−チオン（化合物５９）実施例２０の１，２−ジベンジルオキシ
−４−（２−ヒドロキシ）エチルベンゼンと無水酢酸に
代えて、１，２−ジベンジルオキシ−４−ヒドロキシメ
チルベンゼン７．６ｇと塩化ｐ−アニソイル４．４ｇを
用いて同様の反応を行うと、標記化合物１．０ｇが白色
結晶として得られる。

【００５６】実施例２２４−ブチリルオキシメチル−１，３−ベンゾジオキソー
ル−２−チオン（化合物６０）実施例２０の１，２−ジベンジルオキシ
−４−（２−ヒドロキシ）エチルベンゼンと無水酢酸に
代えて、１，２−ジベンジルオキシ−３−ヒドロキシメ
チルベンゼン３．０ｇと塩化ｎ−ブチリル１．２ｇを用
いて同様の反応を行うと、標記化合物０．８１ｇが淡黄
色油状物として得られる。

【００５７】実施例２３４−(２−クロロエトキシ)メチル−１,３−ベンゾジオ
キソール−２−チオン（化合物６１）実施例９で得られる４−（２−ヒドロキ
シエトキシ）メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２
−チオン２．４ｇを乾燥したジクロロメタン５６ｍｌに
溶解し、塩化チオニル０．２ｍｌを加え室温下１時間攪
拌する。溶媒を減圧留去後、得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製
すると、標記化合物１．０ｇが微黄色油状物として得ら
れる。

【００５８】実施例２４４−（２−モルホリノエトキシ）メチル−１，３−ベン
ゾジオキソール−２−チオン塩酸塩（化合物６２）４−（２−モルホリノエトキシ）メチル
−１，３−ベンゾジオキソール−２−チオン０．７２ｇ
を乾燥したエーテル６０ｍｌに溶解する。この溶液に塩
化水素ガスを注入しながら、室温下３０分間攪拌する。
析出した結晶をろ取し、アセトンで洗浄した後乾燥する
と、標記化合物０．７８ｇが白色結晶として得られる。
以下の表３に実施例に示した化合物の物性値を示す。表
３において、特に指示がない限り、赤外吸収スペクトル
（ＩＲ）は油状物の場合は薄膜法で、固体の場合はＫＢ
ｒ法で測定した値、水素核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ−
ＮＭＲ）は化合物１１、化合物１４、化合物２３、化合
物３１（これらは重アセトンで測定）、化合物３８およ
び化合物６２（これらは重ジメチルスルホキシドで測
定）以外は重クロロホルムで測定した値を示す。

【００５９】

【表３】化合物融点（℃） IR（cm^-1） ¹H-NMR（δ） 1 70.5〜71.5 1340,1300 7.30〜7.05(m,1H),6.93〜6.62(m,2H),4.50 (sep,J=6.0Hz,1H),1.36(d,J=6.0Hz,6H) 2 119.5〜120.5 1340,1306, 7.28〜7.09(m,1H),6.97〜6.63(m,2H), 1283 3.83(s,3H) 3 95.5〜97.0 1333,1300 7.32〜7.08(m,1H),6.96〜6.64(m,2H), 4.05(q,J=7.0Hz,2H),1.42(t,J=7.0Hz,3H) 4 58.0〜59.0 1339,1304 7.32〜7.09(m,1H),6.98〜6.68(m,2H), 3.99(t,J=6.0Hz,2H),2.10〜1.18(m,4H), 1.01(t,J=6.0Hz,3H) 5 88.0〜88.5 1338,1305 7.39〜7.10(m,1H),6.98〜6.70(m,2H), 6.51〜5.70(m,1H),5.63〜5.17(m,2H), 4.67〜4.45(m,2H) 6 107.5〜108.5 1330,1305, 7.41(s,5H),7.31〜7.10(m,1H), 1280 6.98〜6.75(m,2H),5.09(s,2H) 7 128.5〜129.5 1337,1301 7.48〜6.67(m,7H),5.02(s,2H), 2.36(s,3H) 8 119.0〜120.5 1727,1330, 7.35〜7.10(m,1H),6.94〜6.69(m,2H), 1282 4.57(s,2H),2.25(s,3H) 9 75.5〜76.0 1338,1309, 7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.10〜6.81(m,2H), 1285 5.18(s,2H),3.52(s,3H) 10 100.0〜101.0 1648,1340, 7.40〜7.10(m,1H),7.00〜6.75(m,2H), 1305 4.75(s,2H),3.41(q,J=6.0Hz,4H),1,25 (t,J=6.0Hz,3H),1.15(t,J=6.0Hz,3H) 11 161.0〜162.0 3420,1730, 7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H), 1368,1305 7.00(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.80(s,2H) 12 89.0〜90.0 1752,1332, 7.39〜7.12(m,1H),7.02〜6.71(m,2H), 1290 4.69(s,2H),3.85(s,3H) 13 151.0〜152.0 1290 6.46(d,J=1.6Hz,1H),6.39(d,J=1.6Hz, 1H),3.99(s,3H),3.86(s,3H) 14 139.0〜141.0 1528,1338, 8.12(s,1H),7.63(s,1H),4.07(s,3H) 1285 15 119.0〜121.0 1665,1357, 7.70(s,1H),6.97(s,1H),3.96(s,3H), 1318,1278 2.62(s,3H) 16 85.5〜87.0 1750,1306, 7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.16〜6.82(m,2H), 1290 2.30(s,3H) 17 116.0〜117.0 1757,1346, 7.32(s,5H),7.30〜6.81(m,3H), 1302 3.85(s,2H) 18 126.0〜126.5 1730,1351, 8.32〜8.02(m,2H),7.88〜7.00(m,6H) 1304 19 98.5〜99.5 1773,1350, 7.41〜6.99(m,3H),2.39(s,3H) 1278 20 66.5〜67.0 1768,1351, 7.51〜6.91(m,3H),2.64(t,J=7.0Hz,2H), 1290 2.18〜1.50(m,2H),1.08(t,J=7.0Hz,3H) 21 125.5〜126.0 1765,1360, 9.48(d,J=2.0Hz,1H),8.98(dd,J=4.0,2.0 1291 Hz,1H),8.55(dt,J=7.0,2.0Hz,1H),7.58 (dd,J=7.0,4.0Hz,1H),7.45〜7.20(m,3H) 22 104.0〜105.0 1344,1304 7.22(s,3H),2.52(s,3H) 23 176.0〜177.0 1358,1306, 8.08(d,J=2.0Hz,1H),8.02(dd,J=8.0,2.0 1280 Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),3.20(s,3H) 24 85.5〜86.5 1348,1295 7.70〜6.80(m,8H) 25 82.5〜83.0 1341,1284 7.36〜7.00(m,1H),7.00〜6.64(m,6H), 3.83(s,3H) 26 169.0〜169.5 1344,1311, 7.11(s,1H),6.81(s,1H),3.88(s,3H),2.67 1296 (q,J=7.0Hz,2H),1.18(t,J=7.0Hz,3H) 27 58.0〜59.0 1345,1318 3.82(q,J=7.0Hz,2H,),2.30(s,6H), 2.22(s,3H),1.43(t,J=7.0Hz,3H) 28 158.5〜159.0 1341,1299 7.08(s,4H),6.98(s,1H),6.79(s,1H), 4.01(q,J=7.0Hz,2H),3.93(s,2H), 2.35(s,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H) 29 約200(昇華) 1331,1289 7.56(s,1H),6.94(s,1H),3.96(s,3H) 30 91.5〜93.0 3225,1348, 7.45〜7.15(m,3H),4.85(s,2H), 1290 2.52(brs,1H) 31 96.5〜97.5 3230,1337, 7.61〜7.40(m,3H),4.75(brs,2H), 1308,1283 2.81(brs,1H) 32 95.0〜96.0 3300,1290 7.29(s,3H),3.92(t,J=6.4Hz,2H), 2.95(t,J=6.4Hz,2H),1.60(brs,1H) 33 70.0〜71.0 1350,1315, 8.05〜7.22(m,7H),4.64(s,2H) 1291 34 96.0〜97.0 1350,1308 7.41〜7.16(m,3H),3.75(s,2H), 2.02(s, 3H) 35 41.0 3400,1350, 7.42〜7.12(m,3H),4.72(s,2H), 1308,1285 3.95〜3.50(m,4H),2.03(brs,1H) 36 44.5〜45.0 1355,1287 7.32〜7.08(m,3H),3.40(t,J=7.0Hz,2H), 3.34(s,3H),3.10〜2.72(m,2H), 2.20〜1.70(m,2H) 37 161.0〜162.0 1725,1345, 7.58(s,2H),4.08(s,3H),3.92(s,3H) 1295 38 248.5〜249.5 3310,1665, 9.55〜9.25(brs,1H),8.30(s,1H), 1325,1280 7.55(s,1H),3.95(s,3H),2.15(s,3H) 39 40.0 1350,1278 7.46〜7.16(m,3H),4.73(s,4H), 3.42(s,3H) 40 66.5〜67.0 1350,1310 7.40〜7.25(m,3H),4.71(s,2H), 4.65(s,2H),3.40(s,3H) 41 85.0〜86.0 1349,1295 8.70〜8.50(m,1H),7.90〜7.05(m,6H), 4.81(s,2H),4.75(s,2H) 42 Oil 1351,1286 7.40〜7.11(m,3H),4.70(s,2H), 3.90〜3.55(m,6H),2.80〜2.40(m,6H) 43 83.0〜84.0 1342,1300 7.23(s,3H),3.63(t,J=6.0Hz,2H), 3.35(s,3H),2.95(t,J=6.0Hz,2H) 44 Oil 1353,1285 7.18(s,3H),3.70(t,J=6.6Hz,2H), 3.35(s,3H),3.05(t,J=6.6Hz,2H) 45 55.5〜57.0 1338,1310 7.28(s,3H),4.61(s,2H), 3.80(t,J=6.4Hz,2H),3.30(s,3H), 2.98(t,J=6.4Hz,2H) 46 85.5〜86.5 1350,1310 7.40〜7.20(m,3H),4.49(s,2H), 3.41(s,3H) 47 51.0〜52.0 1339,1300 7.50〜7.20(m,3H),4.59(s,2H),3.60 (q,J=7.0Hz,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H) 48 69.5〜70.0 1348,1305 7.40〜7.10(m,3H),4.59(s,2H),3.45(s,3H) 49 98.0〜98.5 1333,1305 7.40〜7.00(m,8H),4.48(s,2H),3.67 (t,J=6.4Hz,2H),2.92(t,J=6.4Hz,2H) 50 90.0〜91.0 1350,1323, 6.94〜6.72(m,2H),4.45(s,2H),4.02 1280 (s,3H),3.42(s,3H) 51 Oil 1291 7.37〜7.16(m,3H),6.70(s,3H), 5.90(s,2H),5.14(s,1H),3.34(s,3H) 52 Oil 1291 7.39〜7.07(m,3H),6.70(s,3H),5.90 (s,2H),5.29(s,1H),3.49(q,J=7.0Hz,2H), 1.25(t,J=7.0Hz,3H) 53 Oil 1329,1284 7.30〜6.75(m,7H),4.40(t,J=7.0Hz,1H), 3.25(s,3H),3.19〜2.79(m,2H), 2.32(s,3H) 54 Oil 1357,1325, 7.32〜7.15(m,3H),4.47(q,J=6.0Hz,1H), 1290 3.38(q,J=7.0Hz,2H),1.42(d,J=6.0Hz,3H), 1.18(t,J=7.0Hz,3H) 55 Oil 1325,1285 7.38〜7.20(m,3H),4.37(q,J=6.0Hz,1H), 3.25(s,3H),1.45(d,J=6.0Hz,3H) 56 53.0 1739,1351, 7.32(s,3H),5.28(s,2H),2.14(s,3H) 1305 57 70.0〜71.0 1745,1340, 7.38〜7.05(m,3H),4.10(t,J=6.0Hz,2H), 1290 2.98〜2.60(m,2H),2.08(s,3H), 2.25〜1.80(m,2H) 58 85.0〜85.5 1735,1349, 7.45〜7.08(m,3H),4.32(t,J=6.4Hz,2H), 1315 3.03(t,J=6.4Hz,2H),2.03(s,3H) 59 168.0〜169.0 1710,1349, 8.01(d,J=9.0Hz,2H),7.52〜7.12(m,3H), 1311,1285 6.91(d,J=9.0Hz,2H),5.37(s,2H), 3.87(s,3H) 60 Oil 1739,1353, 7.45〜7.10(m,3H),5.30(s,2H), 1285 2.38(t,J=7.0Hz,2H),2.05〜1.35(m,2H), 0.98(t,J=7.0Hz,3H) 61 Oil 1355,1285 7.40〜7.11(m,3H),4.68(s,2H), 4.45〜3.92(m,2H),3.92〜3.69(m,2H) 62 184.0〜186.0 1356,1290 7.78〜7.32(m,3H),4.75(s,2H), 4.12〜3.78(m,6H),3.54〜3.20(m,6H)

【００６０】薬理試験肝臓疾患治療剤としての効力試験は、通常、被験物質お
よび肝障害惹起物質を試験動物に投与し、その肝障害抑
制作用を調べることによって行われる。肝障害惹起物質
としては四塩化炭素、クロロホルム、チオアセトアミ
ド、Ｄ−ガラクトサミン等が知られているが、本試験に
おいては、光学顕微鏡学的にヒトのウイルス性肝炎に類
似し、強い炎症反応を伴うことで知られるＤ−ガラクト
サミンを用いた。また、被験物質の肝障害抑制作用は、
肝細胞の変性・壊死を反映して上昇する血清中グルタミ
ック・オキザロアセチック・トランスアミナ−ゼ（ＧＯ
Ｔ）活性を指標として検索した。

【００６１】試験に用いた動物はウイスター系の雄ラッ
トで、１群につき５匹を使用した。４週令、体重８０〜
１００ｇのものを購入し、恒温恒湿（２３±１℃，５５
±５％）の飼育室で、固形飼料（ＭＦ：オリエンタル酵
母工業製）および水を自由に与えて１週間予備飼育し、
その中で成育良好なものを選んで試験に供した。被験物
質は、５％アラビアゴム水溶液に懸濁し、１２．５ｍｇ
／１０ｍｌ／ｋｇで強制経口投与した。その３０分後か
ら、生理食塩水に溶解した塩酸Ｄ−ガラクトサミンを３
００ｍｇ（Ｄ−ガラクトサミンとして２５０ｍｇ）／３
ｍｌ／ｋｇの割合で、３時間毎に４回腹腔内投与した。
次いで、塩酸Ｄ−ガラクトサミン最終投与の３９時間後
に腹大動脈から採血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ，１
０分）により血清を分離し、そのＧＯＴ活性を測定し
た。なお、試験動物は被験物質の投与１９時間前から、
塩酸Ｄ−ガラクトサミンの最終投与まで絶食させた。血
清中のＧＯＴ活性はリッピ（Lippi）らの酵素法〔クリ
ニカ・キミカ・アクタ（Clinica Chimica Acta），２８
巻，４３１ページ（１９７０）〕に従って測定した。

【００６２】各被験物質のＤ−ガラクトサミンによる肝
障害の抑制率を表４に示す。

【表４】表４から明らかな様に、本発明化合物は、Ｄ−ガラク
トサミンによって惹起される肝障害を顕著に抑制し、従
って肝疾患治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者田中宏典大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内 (72)発明者松本和夫大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内 (72)発明者平瀬襄二大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内 (72)発明者上田晶子大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内 (72)発明者十川武大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内 (72)発明者大島博一大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内 (72)発明者西野稔大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内 (72)発明者奥井美和大阪府岸和田市三田町370 新日本薬品株式会社技術本部内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｘは、Ｏ；Ｓ；またはＳＯ₂であり、Ｒは、水素原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基で
置換されていてもよいアリール基；または低級アルキル
基で置換されていてもよいアリールアルキル基であり、Ｒ(1)は水素原子；低級アルキル基；ハロゲン原子、水
酸基、カルボキシル基、低級アルコキシ基、低級アルカ
ノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル基
で置換されていてもよいアリール基、窒素原子上にアル
キル基を有してもよいカルバモイル基、および窒素原子
上の置換基が窒素原子と一体になり環を形成していても
よいアミノ基からなる群から選ばれる基で置換された低
級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルカノイル
基；アリールアルカノイル基；アロイル基；ヘテロアロ
イル基；または低級アルコキシ基で置換されていてもよ
いアリール基であり、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)は同一または異なって、水素原
子；ハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキル基；低級ア
ルコキシアルキル基；低級アルキル基で置換されていて
もよいアリールアルキル基；低級アルコキシ基；低級ア
ルカノイル基；モノ−もしくはジ−低級アルカノイルア
ミノ基；またはアルコキシカルボニル基であり、ｍは、０〜３の整数である。上記の定義において、アリ
ール基とは、ヘテロ原子として窒素原子のみを含んでい
る６員環化合物またはベンゾチアゾール環を意味し、低
級とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状炭素鎖を意
味する。但し、上記の定義において、Ｘが酸素であり、
ｍが０であり、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)がいずれも水素原
子である場合、Ｒ(1)は水素原子ではなく、また、Ｒ(1)
が４位の低級アルキル基である場合はその低級アルキル
基はメチル基ではない。〕で表される１，３−ベンゾジ
オキソール−２−チオン誘導体およびその薬理学的に許
容できる塩。