JPH0680040B2 - インドールカルボキシアミドの新規な誘導体、その塩、その製造方法及び薬剤としての使用 - Google Patents

インドールカルボキシアミドの新規な誘導体、その塩、その製造方法及び薬剤としての使用

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JPH0680040B2
JPH0680040B2 JP61159899A JP15989986A JPH0680040B2 JP H0680040 B2 JPH0680040 B2 JP H0680040B2 JP 61159899 A JP61159899 A JP 61159899A JP 15989986 A JP15989986 A JP 15989986A JP H0680040 B2 JPH0680040 B2 JP H0680040B2
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carbon
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドールカルボキシアミドの誘導体並びに
その塩類、その製造方法及び中間体、薬剤としてのこれ
らの誘導体の使用、並びにそれを含有する医薬組成物に
関するものである。
本発明の主題は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ及びR1はそれぞれ独立して水素原子、１〜５
個の炭素原子を有する線状アルキル基、３〜５個の炭素
原子を有する分枝鎖アルキル基、３〜７個の炭素原子を
有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を有する
シクロアルキルアルキル基又は７〜12個の炭素原子を有
しできれば１、２若しくは３個の基で置換されているア
ラルキル基を示し、前記置換基はメトキシ及びエトキシ
基よりなる群から選択され、又はＲ及びR1は一緒になっ
てピペリジン又はピペラジン環を形成し、このピペラジ
ン環の第２の窒素原子は１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル基又は置換フェニルにより置換されていてもよ
く、R3は水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ基、塩素、臭素若しくは沃素原子を示し、ａはｂと
一緒になってオキソ基を示すか又はｃと一緒になって炭
素−炭素結合を示し、ｂは水素原子を示すか又はａと一
緒になってオキソ基を示し、ｃは水素原子を示すか又は
ａと一緒になって炭素−炭素結合を示し、Ａは連鎖−
（CH2）ｎ−（ここでｎは２、３、４若しくは５の数値
とすることができる）又は連鎖 （ここでｍは１、２若しくは３の数値とすることができ
る）を示し、Ｂは連鎖−CO−NH−又はNH−CO−を示し、
R2は水素原子を示す］ に対応することを特徴とする、インドールカルボキシア
ミドの誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加
塩である。
一般式（Ｉ）及び以下の説明において、１〜５個の炭素
原子を有する線状アルキル基という用語は好ましくはメ
チル、エチル若しくはプロピル基を意味し、３〜５個の
炭素原子を有する分枝鎖アルキル基という用語は好まし
くはイソプロピル若しくはｔ−ブチル基を意味し、３〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキル基という用語は
好ましくはシクロペンチル基を意味し、４〜７個の炭素
原子を有するシクロアルキルアルキル基という用語は好
ましくはシクロプロピルメチル基を意味し、７〜12個の
炭素原子を有するアラルキル基という用語は好ましくは
ベンジル若しくはフェネチル基を意味し、これはできれ
ばメトキシ、エトキシ基よりなる群から選択される１、
２若しくは３個の基により置換され、Ｒ及びR1窒素原子
と一緒になって複素環を形成する場合はこれはたとえば
ピペリジノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチ
ルピペラジニル若しくはプロピルピペラジニルとするこ
とができ、置換フェニルは上記ベンジル及びフェネチル
基と同じ置換基を有することができる。
１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基という用語は
メトキシ、エトキシ若しくはプロポキシ基を意味する。
２〜５個の炭素原子を有する脂肪族アシルという用語
は、好ましくはアセチル若しくはプロピオニル基を意味
する。
鉱酸若しくは有機酸との付加塩は、たとえば次の酸によ
り生成される塩類とすることができる：塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安
息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、修酸、グリオキシル酸アスパラギン酸、たとえ
ばメタン−若しくはエタン−スルホン酸のようなアルカ
ンスルホン酸、たとえばベンゼン−若しくはパラトルエ
ン−スルホン酸のようなアリールスルホン酸並びにアリ
ールカルボン酸。
本発明の主題である化合物としは、さらに式（Ｉ）にお
いてR2が水素原子を示す上記式（Ｉ）に対応する誘導
体、並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙げる
ことができる。
これらのうち特に前記式（Ｉ）においてａ及びｃが一緒
になって炭素−炭素結合を形成することを特徴とする上
記式（Ｉ）を有する誘導体、並びにその鉱酸若しくは有
機酸との付加塩を挙げることができる。
本発明の主題である化合物としては、さらに式（Ｉ）に
おいてR3が水素原子を示すことを特徴とする上記式
（Ｉ）に対応する誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機
酸との付加塩を挙げることができる。
本発明の主題である化合物としては、さらに式（Ｉ）に
おいて側鎖 がオルト位置に結合されていることを特徴とする上記式
（Ｉ）に対応する誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機
酸との付加塩を挙げることができる。
本発明の主題である化合物としては、さらに式（Ｉ）に
おいてＢが連鎖−NH−COを示し、NHがインドール側に存
在することを特徴とする上記式（Ｉ）に対応する誘導
体、並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙げる
ことができる。
上記好適化合物としては、特に ２−［２−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］エトキ
シ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズアミ
ド、 ２−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−２−
ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−
イル）ベンズアミド、 ２−［３−［［ビス−（１−メチルエチル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−
４−イル）ベンズアミド、 ２−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］プロポ
キシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズアミ
ド、並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙げる
ことができる。
さらに本発明はその主題として、 式（II）： ［式中、Ｂ、R2及びR3は上記の意味を有する］ の誘導体を式（III）： Hal−Ｇ （III） ［式中、Halは塩素、臭素若しくは沃素原子を示し、か
つＧは式−（CH2）ｎ−Ｄを有する基を示し、ここでＤ
は塩素、臭素若しくは沃素原子、ヒドロキシ基又はこの
ヒドロキシ基のスルホネートを示し、ｎは上記の意味を
有し、又はＧは 基を示し、ここでｍは上記の意味を有する］ のハロゲン化物と反応させて式（IV）： ［式中、Ｂ、R2及びR3は上記の意味を有しかつＧ′は式
−（CH2）ｎ−Halを有する基を示し、ここでｎ及びHal
は上記の味を有し又は上記式 を有する基を示す］ を有する誘導体を得、これを式（Ｖ）： ［式中、Ｒ及びR1は上記の意味を有する］のアミン反応
させて式（IA）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、R1、R2及びR3は上記の意味を有す
る］ の生成物を得、これを単離かつ所望に応じ塩生成させる
か、所望に応じ側鎖の第二アミンをＲ若しくはR1が水素
原子を示す場合にはアルキル化剤にかけ又はハロゲン化
剤の作用にかけて式（VI） ［式中、Hal1は臭素若しくは塩素元素を示しかつＡ、
Ｂ、Ｒ、R1、R2及びR3は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを加水分解にかけて式（IB）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、R1、R2及びR3は上記の意味を有す
る］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする、上記式（Ｉ）により規定される誘
導体並びにその塩類の製造方法に関するものである。
Ａにつき式−（CH2）ｎ−を有する連鎖を得ることが望
ましい場合、式： Hal−（CH2）ｎ−Ｄ ［式中、Ｄは塩素、臭素若しくは沃素原子を示しかつHa
lは上記の意味を有する］ に対応する式（III）のハロゲン化物を使用するとすれ
ば、Ｄ及びHalは２個の異なるハロゲンを示して式（I
V）を有する誘導体の２個の分子が縮合するのを回避す
ることが好ましい。したがって、たとえばＤが塩素原子
を示す場合には、たとえば臭素原子のようなより反応性
の大きいハロゲンをHalにつき選択する。
式： HO−（CH2）ｎ−Hal ［式中、ｎ及びHalは上記の意味を有する］ に対応する式（III）のヒドロキシル化されたハロゲン
化物を使用する場合には、テトラヒドロフラン中でトリ
フェニルホスフィン及びエチルアゾジカルボン酸の存在
下で操作するのが好ましい。
有利には、このヒドロキシル化誘導体のスルホネートを
使用する。この場合、好ましは式： TsO−（CH2）ｎ−Hal を有するそのトシレートを使用し、ここでTsはトシル基
（４−メチルベンゼンスルホネート）を示しかつｎ及び
Halは上記の意味を有する。
次いで、たとえばカリウム若しくはナトリウムの水酸化
物のようなアルカリ水酸化物の水溶液を水相としてかつ
たとえばベンゼンのような溶剤を水と不混和性の有機相
として使用し、たとえばテトラブチルアンモニウムの第
四アンモニウム塩、特に臭化物若しくは水素硫酸塩のよ
うな転移剤の存在下で相転移によって操作を行なう。
式（IV）を有する化合物と式（Ｖ）を有するアミンとの
反応は、たとえばジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミド或いはアルコール（好ましくはエタ
ノール）などの不活性有機溶剤中で、好ましくはたとば
炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩若しくは重炭酸
塩、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのような
アルカリ水酸化物又はたとえばトリエチルアミンのよう
な第三アミンなどの縮合剤の存在下で行なわれる。この
操作も式（Ｖ）のアミンを溶剤として直接使用して行な
うことができる。
式 を有する連鎖をＡにつき得ることが望ましければ、 式 を有するハロゲン化物を使用し、この場合Halは好まし
くは塩素原子を示す。次いで、式（II）を有する誘導体
と式（III）を有するハロゲン化物との反応は、好まし
くはたとえばカリウム若しくはナトリウムの炭酸塩、水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基の存在下
で行なわれる。
Ｇ′が連鎖 を示す式（IV）の誘導体と式（Ｖ）のアミンとの反応
は、溶剤としてアミンを直接使用することにより或いは
たとえばメタノール若しくはエタノールなどの脂肪族ア
ルコールのような溶剤を使用して行なわれる。
式（IA）を有する化合物において、側鎖の第二アミンの
可能なアルキル化は、たとえば炭酸ナトリウム若しくは
カリウムのようなアルカリ炭酸塩の存在下で有機溶剤中
にてアルキルハロゲン化物の作用によって行なわれる。
メチル化を行なうことが望ましければ、たとえばシアノ
硼水素化ナトリウムのような還元剤の存在下でたとえば
メタノールなどの脂肪族アルコールのような溶剤中でホ
ルムアルデヒドを使用するのが好適である。
さらに、メチルパラトルエンスルホン酸をたとえば炭酸
カリウム若しくはナトリウムのようなアルカリ炭酸塩の
存在下でたとえばキシレンのような有機溶剤中に反応さ
せることもできる。
式（IA）を有する誘導体のハロゲン化は、たとえば臭素
化の場合には式： を有するピリジンの臭素化錯体を用いて行なうことがで
きる。有利には、Ｎ−ハロスクシンイミド、好ましくは
Ｎ−ブロモ若しくはＮ−クロルスクシンイミドを用いて
行なわれる。操作はジオキサン中で、好ましくは酢酸中
で行なわれる。得られる式（VI）を有する化合物は、好
ましくは塩素化生成物である。
式（VI）を有する化合物の加水分解は、好ましくはたと
えば燐酸、硫酸、特に好ましくは塩酸などの鉱酸により
水溶液中で行なわれる。この溶液は濃厚溶液として使用
しうるが、好ましくは希釈溶液、たとえばノルマル溶液
として使用される。さらに、たとえばエタノールのよう
な脂肪族アルコールなどの溶剤を使用することもでき
る。
式（II）の誘導体は、次のように製造することができ
る： 式（IIA） ［式中、R2は上記の意味を有する］ の誘導体を得るには、メチル若しくはエチルの対応する
インドール−４−カルボキシレート又は対応するインド
ール−４−カルボン酸を式（VII） ［式中、Ｋは水素原子又はヒドロキシ基の保護基を示
す］ を有するアミノフェノールを誘導体と反応させて式（VI
II） ［式中、Ｋ及びR2は上記の意味を有する］ の誘導体を得、そのヒドロキシ基を必要に応じ遊離させ
て式（IIA）を有する所望の化合物を得る。
ヒドロキシ基の保護基Ｋとしては、たとえばベンジル若
しくはトシル基が挙げられるが、好ましくはトシル基で
ある。
メチルもしくはエチルのインドール−４−カルボキシレ
ートと式（VII）を有する誘導体との反応は、好ましく
はトリイソブチルアルミニウムの存在下で行なわれる。
使用する溶剤は、好ましくはクロロホルムである。有利
には、操作は反応混合物の還流下で行なわれる。
インドール−４−カルボン酸と式（VII）を有する誘導
体との反応は、たとえばカルボニルジイミダゾール、好
ましくはジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水
剤の存在下で、たとえばテトラヒドロフランのような溶
剤中にて行なわれる。
式（VIII）を有する誘導体におけるヒドロキシ基の保護
解除は、Ｋがベンジル基を示す場合には水添分解によっ
て、またＫがトシル基を示す場合には好ましくは水酸化
ナトリウム若しくはカリウムを用いてたとえばメタノー
ル、好ましくはエタノールのような低分子量のアルカノ
ールなどの溶剤中で鹸化することにより行なわれる。
式（IIB）： ［式中、R2は上記の意味を有する］ の誘導体を得るには、対応の４−アミノインドールをフ
ェノールのメチル若しくはエチルカルボキシレート又は
ヒドロキシ安息香酸と反応させて、式（IIB）の求める
誘導体を得る。
フェノールのメチル若しくはエチルカルボキシレートを
使用する場合は、好ましくは操作をトリイソブチルアル
ミニウムの存在下にたとえばクロロホルムのような溶剤
中で行なう。操作は有利には反応混合物の還流下で行な
われる。
フェノールのメチル若しくはエチルカルボキシレートを
使用する場合、操作は化合物IIAの製造につき上記した
と同様な条件下で、メチル若しくはエチルのインドール
−４−カルボキシレートから出発して行なわれる。
ヒドロキシ安息香酸を使用する場合は、操作を化合物II
の製造につき上記したと同じ条件下でインドール−４−
カルボン酸から出発して行なう。
式（Ｉ）においてＡが連鎖−（CH2）ｎ−を示す誘導体
を製造する上記方法の変法においては、式（II）を有す
る誘導体を式（IX）： ［式中、Hal、ｎ、Ｒ及びR1は上記の意味を有する］ の誘導体と反応させて求める式（IA）の誘導体を得、こ
れを所望に応じ上記式（IB）を有する対応の化合物に変
換する。式（IX）を有する誘導体を、遊離アミンとして
或いは好ましは塩酸塩のような塩として反応させる。
式（Ｉ）においてR3が必要に応じ置換されたアミノ基を
示す誘導体を製造ための上記方法における他の変法によ
れば、R3がニトロ基を示す誘導体を還元し、かつ必要に
応じアミノ誘導体を導入しようとする置換基の反応性誘
導体と反応させる。実施する対応条件は当業者に周知さ
れている。
式（Ｉ）を有する誘導体は塩基性を示す。式（Ｉ）を有
する誘導体の付加塩は、有利には鉱酸若しくは有機酸を
式（Ｉ）の前記誘導体と有利には化学量論比で反応させ
て製造することができる。これらの塩類は、対応する塩
基を単離することなく製造できる。
本発明の主題である誘導体は極めて興味ある薬理学的性
質を有する。これらは特に顕著な不整脈防止特性を有す
る。
これらの性質は後記実験の部に示す。
これらの性質はインドールカルボキシアミドの誘導体、
並びにその塩類を薬剤として使用することを合理化す
る。
したがって、本発明はその主題として、上記式（Ｉ）に
より規定されるインドールカルボキシアミドの誘導体、
並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩を薬剤として
使用することに関する。
本発明の主題である薬物としては、好ましくは式（Ｉ）
においてR2が水素原子を示すインドールカルボキシアミ
ドの新規な誘導体、並びにその医薬上許容しうる酸との
付加塩によって構成されることを特徴とする薬剤が挙げ
られる。
これらのうち、特に式（Ｉ）においてａ及びｃが一緒に
なって炭素−炭素結合を形成するもの、並びにその医薬
上許容しうる酸との付加塩が考えられる。
本発明による薬剤としては、さらに式（Ｉ）においてR3
が水素原子を示す新規な誘導体、並びにその医薬上許容
しうる酸との付加塩により構成されたものを挙げること
ができる。
さらに、本発明による薬剤としては、式（Ｉ）において
側鎖 がオルト位置に結合されている新規な誘導体、並びにそ
の医薬上許容しうる酸との付加塩により構成されること
を特徴とするもものが挙げられる。
さらに、本発明による薬剤としては、式（Ｉ）において
Ｂが連鎖−Ｎ−Ｈ−COを示し、NHがインドール側に位置
する新規な誘導体、並びにその医薬上許容しうる酸との
付加塩により構成されることを特徴とするものを挙げる
ことができる。
上記種々異なる好適薬剤のうち、特に ２−［２−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］エトキ
シ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズアミ
ド、 ２−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−２−
ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−
イル）ベンズアミド、 ２−［３−［［ビス−（１−メチルエチル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−
４−イル）ベンズアミド、 ２−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］プロポ
キシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズアミ
ド、 並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩により構成さ
れたものが挙げられる。 本発明による薬剤は、たとえ
ば不整脈の治療にその用途を有する。
使用する誘導体の種類、治療する患者及び関係する症状
によっても変化するが、通常の投与量はたとえば毎日50
mg〜1gとすることができる。ヒトにおける経口ルートの
場合、例５の誘導体はたとえば心室、上部心室及び接合
部不整脈の治療の場合20mg〜800mgの１日投与量で投与
することができ、すなわち体重1kg当り約3mg〜12mgとす
ることができる。
さらに本発明はその主題として、上記誘導体の少なくと
も１種又は医薬上許容しうる酸との付加塩の１種を活性
成分として含有する医薬組成物にも関するものである。
薬剤として式（Ｉ）に対応する誘導体並びにその医薬上
許容しうる酸との付加塩を、消化器又は非経口ルートを
目的とした医薬組成物中に配合することができる。
これら医薬組成物はたとえば固体若しくは液体とするこ
とができ、人間医薬として現在使用されている医薬形
態、たとえば普通錠若しくは糖衣錠、カプセル、顆粒、
座薬及び注射製剤として提供され、これらは常法にした
がって製造される。活性成分には、医薬組成物中に一般
に使用される賦形薬、たとえばタルク、アラビヤゴム、
乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア脂、水
性若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは植物性の脂
肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤
剤、分散剤若しくは乳化剤及び保存料を配合 することができる。
さらに、本発明は式（II）： ［式中、Ｂ及びR2は上記の意味を有する］ に対応する新規な化合物にも関するものである。
実施例に記載する化合物の他、次の化合物は本発明の範
囲内で得ることのできる新規な化合物を構成する： ２−［３−［（1,1−ジメチルプロピル）アミノ］−２
−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４
−イル）ベンズアミド、 ２−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−２−
ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（１−メチル−1H−イン
ドール−４−イル）ベンズアミド、２−［３−（４−モ
ルホリニル）−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H
−インドール−４−イル）ベンズアミド。
以下、限定はしないが本発明を実施例により説明する。
例1:N−［２−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル］−1H−イ
ンドール−４−カルボキシアミド及びその中性修酸塩 工程A:N−［２−［（２−オキシラニル）メトキシ］フ
ェニル］−1H−インドール−４−カルボキシアミド。
不活性雰囲気下でアセトン100ml中のＮ−（２−ヒドロ
キシフェニル）−1H−インドール−４−カルボキシアミ
ド3gと炭酸カリウム1.65gとの溶液を4.7mlのエピクロル
ヒドリンと共に24時間加熱還流させた。シリカ上でのク
ロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル−トリエチルア
ミン、９−１）によって精製しかつ乾固させた後、残留
物をペンタン中でトリチル化し、次いで濾過しかつ60℃
にて減圧下に乾燥させて、2.8gの求める化合物を得た。
m.p.122℃。
工程B:N−［２−［３−［（1,1−ジメチル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル］−1H−インドー
ル−４−カルボキシアミド及びその中性修酸塩。
攪拌下かつ不活性雰囲気中で、エタノール40ml中の前記
工程Ａから得られた生成物2.8gの溶液を7.6mlのｔ−ブ
チルアミンと共に80℃まで１時間加熱した。シリカ上で
のクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル−トリエチ
ルアミン、９−１、次いでクロロホルム−メタノール、
５−５）により精製した後、求める化合物の塩基3.05g
が得られた（非晶質のベージュ色に着色した粉末）。
修酸塩の生成： 2.9gの上記塩基を300mlのアセトン中に溶解させ、480mg
の修酸を加えかつ全体を15分間還流させた。約200mlま
で濃縮し、冷却し、濾過しかつ80℃にて減圧下に乾燥し
た後、2.9gの求める生成物が得られ、さらにメタノール
から再結晶化させた後に2.35gが得られた。
m.p.200℃。
例１の出発物質としてのＮ−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−1H−インドール−４−カルボキシアミドの作成 工程A:N−［２−［（４−メチルフェニル）スルホニル
オキシ］フェニル］−1H−インドール−４−カルボキシ
アミド。
1.1モル／としてのトルエン中のトリイソブチルアル
ミニウムの溶液140mlをクロロホルム300ml中の２−アミ
ノフェノール−４−メチルベンゼンスルホネート18gの
溶液に加えかつ15分間攪拌した後、クロロホルム120ml
のインドル−４−カルボン酸メチル12.15gの溶液を加
え、そして全体を20時間還流させた。次いで、これを０
〜−10℃まで冷却しかつ500mlのＮ塩酸水溶液を加え、1
5分間攪拌した。次いで、クロロホルム相をシリカ上で
のクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチレン）によっ
て精製し、25gの求める生成物を得た。m.p.＝135℃ 工程B:N−（２−ヒドロキシフェニル）−1H−インドー
ル−４−カルボキシアミドの作成。
攪拌下かつ不活性雰囲気中で、100ml当り10gの割合のメ
タノール中における水酸化カリウムの溶液250mlを95℃
のエタノール50mlにおける25gのＮ−［２−［（４−メ
チルフェニル）スルホニルオキシ］フェニル］−1H−イ
ンドール−４−カルボキシアミドの懸濁物に加え、攪拌
下に21時間放置した。次いで、１の氷水を加え、混合
物を濃塩酸水溶液によって酸性化し、次いでさらに15分
間攪拌し、濾過し、乾燥させかつ1.5の塩化メチレン
中で還流下にトリチル化した。約300mlまで濃縮し、濾
過しかつ減圧下で80℃にて乾燥させた後、13gの求める
生成物が得られた。
m.p.208℃。
UVスペクトル（エタノール）： max: 230nm E1 1＝1,012 ε＝25,500 infl:265nm E1 1＝ 208 max: 304nm E1 1＝ 564 ε＝14,200 infl:318nm E1 1＝ 482 例2:N−２−［２−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］
エトキシ］フェニル］−1H−インドール−４−カルボキ
シアミド主びその塩酸塩 工程A:N−［２−（２−クロロエトキシ）フェニル］−1
H−インドール−４−カルボキシアミド。
攪拌下かつ不活性雰囲気中で、ベンゼン100ml及びアセ
トニトリル50mlにおける2.5gのＮ−（２−ヒドロキシフ
ェニル）−1H−インドール−４−カルボキシアミドを85
0mgのｎ−テトラ−ブチルアンモニウム水素硫酸塩、3.6
mlの３−クロルエチルパラトルエンスルホネート及び50
mlの5N水酸化ナトリウムと共に60℃まで加熱した。冷却
しかつデカントした後、酢酸エチルで抽出を行ない、次
いで抽出物をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶出
剤：ジクロルエタン）によって精製し、次いで減圧下に
50℃で乾固させて1.65gの求める生成物を得た。m.p.1
35℃。
工程B:N−［２−［２−［（1,1−ジメチルエチル）アミ
ノ］エトキシ］フェニル］−1H−インドール−４−カル
ボキシアミド及びその塩酸塩。
攪拌下かつ２バールの圧力にて、エタノール40ml及びｔ
−ブチルアミン37.5ml中の2.3gの工程Ａから得られた生
成物の溶液を120℃まで24時間加熱した。400mlの水及び
400mlの酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウムでアル
カリ化しかつ炭酸カリウムで飽和させた後、酢酸エチル
で抽出を行なった。得られた結晶をエーテルでトリチル
化して2.3gの求める生成物を得た。
m.p.148℃。
塩酸塩の生成 上記塩基を200mlの酢酸エチル中に溶解し、塩酸性酢酸
エチルの溶液をpHが酸性となるまで加え、次いで全体を
15分間加熱還流させた。約100mlまで濃縮し、冷却し、
濾過し、減圧下で80℃にて乾燥しかつイソプロパノール
から再結晶化させた後に、2.15gの求める生成物を得
た。
m.p.260℃。
UVスペクトル（エタノール）： max: 229nm E1 1＝724 ε＝28,100 max: 302nm E1 1＝303 ε＝11,750 例3:N−［２−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミ
ノ］プロポキシ］フェニル］−1H−インドール−４−カ
ルボキシアミド塩酸塩 工程A:N−［２−（３−クロルプロポキシ）フェニル］
−1H−インドール−４−カルボキシアミド。
攪拌下かつ不活性雰囲気中で、Ｎ−（２−ヒドロキシフ
ェニル）−1H−インドール−４−カルボキシアミド2g
と、150mlのテトラヒドロフランと、0.65mlの３−クロ
ルプロパノールと、2.1gのトリフェニルスホフインとの
溶液を作成し、次いでこれに1.2mlのアゾジカルボン酸
エチル1.2mlをゆっくり加え、そて全体を攪拌下に３時
間放置した。2.1gのトリフェニルホスフィンと0.65mlの
３−クロルプロパノールとを加え、次いで1.2mlのアゾ
ジカルボン酸エチルを徐々に加え、再び全体を攪拌下に
16時間放置した。その後、これを乾固させそして残留物
をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：塩化メチ
レン）によって精製し、次いで乾固させ、イソプロピル
エーテルでトリチル化し、濾過し、減圧下で乾燥させて
1.3gの求める生成物を得た。
m.p.144℃。
工程B:N−［２−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミ
ノ］プロポキシ］フェニル］−1H−インドール−４−カ
ルボキシアミド塩酸塩。
上記工程Ａからの生成物3.1gを２バールの圧力下でかつ
エタノール60ml及びｔ−ブチルアミン30ml中において攪
拌しながら100℃に加熱した。
200mlの水で希釈し、濃塩酸水溶液で酸性化させ、濾過
しかつ水洗し、次いで先ず最初にエーテルでトリチル化
した後、熱時にアセトンで還流下に15分間トリチル化し
て、2.9gの求める生成物を得た。m.p.238℃。
UVスペクトル（エタノール）： max: 227nm E1 1＝709 ε＝28,400 infl:262nm E1 1＝130 max: 301nm E1 1＝327 ε＝13,100 infl:320nm E1 1＝227 例4:2−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−２
−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４
−イル）ベンズアミド及びその中性修酸塩 例１につき上記したと同様な手順で操作したが、3.5gの
２−［Ｎ−（1H−インドール−４−イル）アミド］フェ
ノールから出発して3gの求める修酸塩を得た。m.p.19
0℃。
UVスペクトル（エタノール＋HCl0.1N）： infl:216nm E1 1＝1,003 max: 296nm E1 1＝264 ε＝11,300 infl:235、274、288、309nm。
例４の出発時点で使用した２−［Ｎ−（1H−インドール
−４−イル）アミノ］フェニルの作成。
攪拌下かつ不活性雰囲気中で、トルエン中のトリイソブ
チルアルミニウムの1.1モル／溶液92mlをクロロホル
ム250ml中の４−アミノインドール6.6gの溶液に加え、
次いで9.6mlのサリチル酸メチルを加え、そして全体を2
0時間還流させた。これを室温まで冷却した後、300mlの
Ｎ塩酸と300mlの塩化メチレンとを加え、次いで水洗
し、乾燥剤で脱水し、濾過し、減圧下で50℃にて乾燥さ
せ、エーテルでトリチル化し、濾過しかつ減圧下で60℃
にて乾燥させた後、9.4gの求める生成物を得た。m.p.
232℃。
UVスペクトル（エタノール）： infl:216nm E1 1＝1,595 max: 233nm E1 1＝680 ε＝17,200 infl:262nm E1 1＝187 infl:303nm E1 1＝482 ε＝12,200 infl:314nm E1 1＝494 ε＝12,500 例5:2−［２−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ／エト
キシ／−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズアミ
ド塩酸塩 例２につき上記したと同様な手順で操作したが、27gの
２−［Ｎ−（1H−インドール−４−イル）アミド］フエ
ノールベンズアミドから出発して、4.4gの求める塩酸塩
を得た。
m.p.248℃。
UVスペクトル（エタノール若しくはエタノール＋HCl
0.1N）： infl:215nm E1 1＝ 1,099 ε＝42,600 max: 293nm E1 1＝ 285 ε＝11,100 例6:2−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］プロ
ポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズア
ミド及びその修酸塩 例３につき上記したと同様な手順で操作したが、5gの２
−［Ｎ−（1H−インドール−４−イル）アミド］フェノ
ールベンズアミドから出発して、3.1gの求める塩基を得
た。m.p.146℃。
次いで、この修酸塩3.1gを得た。
m.p.180℃。
修酸塩のUVスペクトル（エタノール）： infl:218nm E1 1＝879 max: 297nm E1 1＝246 ε＝11,200 例7:N−［２−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］
フェニル］−1H−インドール−４−カルボキシアミド及
び酸性フマル酸塩 攪拌下かつ不活性雰囲気中で、ベンゼン50ml中のＮ−
（２−ヒドロキシフェニル）−1H−インドール−４−カ
ルボキシアミド3gと、アセトニトリル25mlと5N水酸化ナ
トリウム水溶液50mlとを0.4gの２−ｔ−ブチルアンモニ
ウム水素硫酸塩及び2.2gの２−ピペリジノ−１−クロル
エタンと共に60℃まで３時間加熱した。冷却し、デカン
トし、酢酸エチルで抽出しかつシリカ上でのクロマトグ
ラフィー（溶出剤：酢酸エチル−トリエチルアミン、９
−１）により精製した後、3.6gの求める塩基を得た。
フマル酸塩の生成： 上記塩基を100mlのイソプロパノール中に溶解させ、1.1
5gのフマル酸を加えそして全体を還流させた。冷却し、
濾過しかつ減圧下で乾固させた後、3.80gの求める生成
物を２つのロットで得た。エタノールから再結晶化させ
た後のm.p.186℃。
UVスペクトル： infl:230nm E1 1＝681 infl:260nm E1 1＝141 max: 300nm E1 1＝271 ε＝13,000 infl:320nm E1 1＝224 例8:N−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フ
ェニル）−1H−インドール−４−カルボキシアミド及び
その酸性酒石酸塩 例７につき記載したと同様な手順で操作したが、ジメチ
ルアミノエチルクロライドの塩酸塩から出発して3.6gの
塩基を得た。m.p.＝110℃。次いで、酒石酸塩（軟化点1
10℃）4.4gを得た。
酒石酸塩のUVスペクトル（エタノール）： max: 228nm E1 1＝559 ε＝26,500 infl:263nm E1 1＝123 max: 300nm E1 1＝261 ε＝12,400 例9:N−２−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミ
ノ］エトキシ］フェニル］−1H−インドール−４−カル
ボキシアミド及びその塩酸塩 例７につき上記したと同様な手順で操作したが、塩化ジ
イソプロピルアミノエチルの塩酸塩8.5gから出発して4g
の塩基を得た。m.p.＝145℃。次いで塩酸塩2.9gを得
た。m.p.＝214℃。
例10:N−（1H−インドール−４−イル）−２−［２−
（１−ピペリジニル）エトキシ］ベンズアミド及びその
燐酸塩 例７におけると同様に操作を行ない、ただし2.5gの２−
［Ｎ−（1H−インドール−４−イル）アミド］フェノー
ルと1.84gの２−ピペリジン−１−クロルエタン塩酸塩
とから出発した。
3.0gの求める生成物が塩基として得られた。エチルエー
テルから再結晶化した後のm.p.＝154℃。燐酸塩の生
成： 上記塩基2.7gを500mlのエタノール中へ溶解させ、かつ
エタノール中の1M燐酸溶液10mlを加えた。これを加熱還
流させ、500mlのメタノールを加え、次いで反応媒体を
熱時に濾過し、部分濃縮し、次いで冷却した。得られた
生成物を濾過し、減圧下で80℃にて乾燥した。エタノー
ル−メタノール混液（１−１）から再結晶化させた後、
2.4gの求める生成物を回収した。m.p.＝238℃。
分析:C22H25N3O2・ H3PO4＝461.458 計算値:C％57.26 Ｈ％6.12 Ｎ％9.11 Ｐ％6.71 実測値： 5.71 6.2 9.0 6.6 例11:2−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−
（1H−インドール−４−イル）ベンズアミド及びその燐
酸塩 例７における同様に操作しかつ2.5gの２−［Ｎ−（1H−
インドール−４−イル）アミド］フェノールと1.44gの
塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩とから出発しかつ加熱
を24時間維持して、2.15gの求める生成物を塩基として
得た。エチルエーテルから再結晶化した後のm.p.＝138
℃。
燐酸塩の生成： 例10に記載したと同様に操作し、3.3gの上記で作成した
塩基から出発しかつエタノールの代りにイソプロパノー
ルを使用して、3.5gの求める生成物を得た。
分析:C19H21N3O2・ H3PO4:421.37 計算値:C％54.15 Ｈ％5.70 Ｎ％9.97 Ｐ％7.35 実測値： 53.8 5.8 9.8 7.3 例12:2−［２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エ
トキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズア
ミド 例７におけると同様に操作を行ない、3.5gの２−［Ｎ−
（1H−インドール−４−イル）アミド］フェノールと2.
8gの塩化ジイソプロピルアミノエチル塩酸塩とから出発
して、5.7gの粗生成物を得、これをシリカ上でのクロマ
トグラフィー（溶出剤：クロロホルム−アセトン−トリ
エチルアミン、６−３−１）によって精製し、かつクロ
ロホルムから再結晶化させ、次いでイソプロパノールと
メタノールとの混液（２−１）から再結晶化させて、2.
25gの求める生成物を回収した。m.p.＝180℃。
分析:C23H29N3O2:379.48 計算値:C％72.79 Ｈ％7.70 Ｎ％11.07 実測値： 72.9 7.9 10.9 例13:2−［２−ヒドロキシ−３−（プロピルアミノ）プ
ロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズ
アミド及びその酸性修酸塩 例４におけると同様に作成した3.1gの２−［（オキシラ
ニル）メトキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）
ベンズアミドをエタノール60ml及びｎ−プロピルアミン
8.5ml中で２時間加熱還流させた。溶剤を50℃にて減圧
下に除去し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー
（溶出剤：クロロホルム−メタノール、７−３）にかけ
て、2.8gの求める生成物を塩基として回収した。
酸性修酸塩の生成 1.7gの上記塩基を200mlのイソプロパノール及び100mlの
メタノール中で還流下に溶解させ、そして585mgの修酸
を加えた。反応媒体を部分濃縮し、冷却し、濾過しかつ
減圧下で80℃にて乾燥させた後、1.7gの求める生成物を
得た。
m.p.＝110℃。
分析:C21H25N3O3・ C2H2O4＝467.487 計算値:C％60.39 Ｈ％5.95 Ｎ％9.18 実測値： 60.2 6.0 9.2 例14:N−（1H−インドール−４−イル）−２−［ヒドロ
キシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロポキ
シ］ベンズアミド及びその中性修酸塩 例13におけると同様に操作し、ｎ−プロピルアミンの代
り8.6mlのイソプロピルアミンを使用して、2.8gの求め
る生成物を塩基として得た。
中性修酸塩の生成 例13におけると同様に操作し、2.8gの上記で作成した塩
基及び960mgの修酸から出発して、1.7gの求める生成物
を得た。m.p.＝190℃。
分析:C21H25N3O3・ 1/2（C2H2O4）:412.469 計算値:C％64.06 Ｈ％6.35 Ｎ％10.19 実測値： 63.8 6.5 10.0 例15:2−［３−［［ビス［１−メチルエチル）］アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インド
ール−４−イル）ベンズアミド 例13におけると同様に操作を行ない、ｎ−プロピルアミ
ンの代りに14mlのジイソプロピルアミンを使用しかつ還
流下に５時間維持して、4gの粗生成物を得、これをシリ
カ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：クロロホルム−
酢酸エチル−トリエチルアミン、６−３−１）にかけか
つ酢酸エチルから再結晶化させて、2.4gの求める生成物
を得た。m.p.＝160℃。
分析:C24H31N3O3＝409.533 計算値:C％70.39 Ｈ％7.63 Ｎ％10.26 実測値： 70.4 7.8 10.2 例16:2−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプ
ロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズ
アミド及びその塩酸塩 例13におけると同様に操作し、ｎ−プロピルアミンの代
りに10mlのジエチルアミンを使用して、3gの求める生成
物を塩基として得た。
塩酸塩の生成 2.5gの上記塩基を65.6mlの0.1N塩酸中に溶解させ、かつ
これに10mlのメタノールを加えた。メタノールを減圧下
で除去し、かつ溶液を凍結乾燥させた。2.67gの求める
生成物を回収した。
分析:C22H27N3O3・ HCl:417.939 計算値:C％63.23 Ｈ％6.75 Ｎ％10.05 Cl％8.48 実測値： 62.9 6.9 9.9
8.7 例17:2−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−
４−イル）ベンズアミド安息香酸塩 例４で得られた塩基2gを200mlのイソプロパノール中に
還流下で溶解させ、かつ640mgの安息香酸を加えた。溶
液を熱時に濾過し、部分濃縮し、冷却しかつ濾過し、そ
して得られた生成物を減圧下で80℃にて乾燥させた。イ
ソプロパノールから再結晶化させた後、2.0gの求める生
成物を回収した。m.p.＝190℃。
分析:C22H27N3O3・ C7H6O2:503.603 計算値:C％69.17 Ｈ％6.61 Ｎ％8.34 実測値： 69.4 6.7 8.3 例18:2−［３−［（1,1−ジメトチルエチル）アミノ］
−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−［2,3−ジヒドロ
−２−オキソ−1H−インドール−４−イル］ベンズアミ
ド及びその中性修酸塩 工程A:2−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（３−クロル−1H−
インドール−４−イル）ベンズアミド。
室温かつ不活性雰囲気下に、例４で作成した3.3gの塩基
と40mlの酢酸と1.3gのＮ−クロルスクシンイミドとから
なる混合物を１時間攪拌した。反応媒体を水で希釈し、
アンモニアでアルカリ化させ、そして酢酸エチルで抽出
した。溶剤を減圧下に除去し、残留物をシリカ上でクロ
マトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル−トリエチルアミ
ン、９−１）にかけて、2.5gの求める生成物を得た。
工程B:2−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−
２−オキソ−1H−インドール−４−イル）ベンズアミド
及びその中性修酸塩。
上記で得られた2.5gの生成物をエタノール35ml及び1N塩
酸70ml中にて還流下に１時間加熱した。反応混合物を水
で希釈し、水酸化ナトリウムでアルカリ化しかつ酢酸エ
チルで抽出した。溶剤を減圧下で除去した後、2.5gの粗
生成物を回収し、これを溶剤の混合物（クロロホルム−
酢酸エチル−トリエチルアミン、６−３−１）から自然
に結晶化させた。1.9gの求める生成物が塩基として得ら
れた。m.p.＝160℃。
中性修酸塩の生成 上記塩基1.9gを300mlのイソプロパノール及び100mlのメ
タノール中に還流下で溶解させ、かつ600mgの修酸を加
えた。還流を15分間維持し、その後反応媒体を冷却しか
つ部分濃縮し、次いで求める粗生成物を冷却し、濾過し
かつ減圧下で乾燥した。イソプロパノールとメタノール
との混液（１−３）から再結晶化させた後、1.8gの求め
る修酸塩を得た。m.p.＝234℃。
分析:C22H27N3O4・ 1/2（C2H2O4）:442.495 計算値:C％62.43 Ｈ％6.38 Ｎ％9.50 実測値： 62.2 6.4 9.3 例19:2−［３−（４−メチル−１−ペピラジニル］−２
−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４
−イル）ベンズアミド及びその酸性修酸塩 エタノール36ml及びＮ−メチルピペラジン6.5ml中にお
ける例４に記載したように作成した1.8gの２−［（２−
オキシラニル）メトキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４
−イル）ベンズアミドを１時間加熱還流させた。溶剤を
減圧下で除去し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフ
ィー（溶出剤：クロロホルム−メタノール、９−１）に
かけて、1.77gの求める生成物を塩基として得た。
酸性修酸塩の生成 上記塩基1.7gを100mlのイソプロパノール中に溶解さ
せ、524mg修酸を加え、そして得られた生成物を濾別し
かつ減圧下に70℃で乾燥した。イソプロパノールから再
結晶化させた後、0.96gの求める修酸塩を回収した。
m.p.＝130℃（分解）。
分析:C23H28N4O3・ C2H2O4:498.54 計算値:C％60.23 Ｈ％6.07 Ｎ％11.24 実測値： 60.3 6.3 11.2 例20:2−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−
（1H−インドール−４−イル）ベンズアミド エタノール36ml中における1.6gの２−［（２−オキシラ
ニル）メトキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）
ベンズアミドを1.82mlの（メトキシフェニル）ピペラジ
ンと共に４時間加熱還流させた。溶剤を減圧下で除去
し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶出
剤：クロロホルム−酢酸エチル−トリエチルアミン、６
−３−１）によって精製し、1.85gの求める生成物を回
収した。
UVスペクトル（エタノール）： infl:235nm E1 1＝449 ε＝22,400 max: 287nm E1 1＝222 ε＝11,100 infl:294nm E1 1＝215 infl:310nm E1 1＝179 ε＝8,900 IRスペクトル（クロロホルム）： OH遊離 :3600cm-1 ＝Ｃ−NH :3481cm-1−3373cm-1 Ｃ＝Ｏ :1661cm-1 Ｃ＝Ｃ＋芳香族＋アミドII:1623cm-1−1600cm-1 :1587cm-1−1538cm-1 :1500cm-1−1485cm-1 例21:2−［３−［［２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−（1H
−インドール−４−イル）ベンズアミド エタノール48ml中の4gの２−［（２−オキシラニル）メ
トキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズア
ミドを6.57mlのジメトキシフェニルエチルアミンと共に
１時間加熱還流させた。溶剤を減圧下で除去し、かつ残
留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：クロ
ロホルム−メタノール、９−１）により精製して、4.60
gの求める生成物を得た。
UVスペクトル（エタノール）： infl:218nm E1 1＝921 infl:230nm E1 1＝528 ε＝25,800 max: 288nm E1 1＝222 ε＝10,900 max: 299nm E1 1＝211 ε＝10,300 infl:310nm E1 1＝187 ε＝9,150 IRスペクトル（クロロホルム）： 例22:2−［３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）
ベンズアミド エタノール20ml中の2.5gと２−［（２−オキシラニル）
メトキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズ
アミドを、1.86mlのシクロヘキシルアミンと共に２時間
加熱還流させた。溶剤を減圧下で除去し、そして残留物
をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：クロロホ
ルム−メタノール、９−１）にかけて1.97gの求める生
成物を得た。
UVスペクトル（エタノール）： infl:216nm E1 1＝832 infl:234nm E1 1＝320 infl:270nm E1 1＝113 max: 296nm E1 1＝212 ε＝8650 infl:304nm E1 1＝199 IRスペクトル（クロロホルム）： NHインドール:3480cm-1 アミド :1660cm-1 アミドII :1536cm-1 芳香族 :1624cm-1−1600cm-1−1588cm-1 ：−1503cm-1−1485cm-1。
例23:4−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−
４−イル）ベンズアミド及びその中性フマル酸塩 工程A:4−［（２−オキシラニル）メトキシ］−Ｎ−（1
H−インドール−４−イル）］ベンズアミド。
例１におけると同様に操作を行ない5.37gの４−［Ｎ−
（1H−インドール−４−イル）アミド］フェノール及び
25.8mlのエピクロルヒドリンから出発した。シリカ上で
のクロマトグラフィー（溶出剤：クロロホルム−酢酸エ
チル−トリエチルアミン、６−３−１）及びイソプロピ
ルエーテル中でのトリチル化の後、2.9gの求める生成物
を回収した。m.p.＝170℃。
工程B:4−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−
４−イル）ベンズアミド及びその中性フマル酸塩。
例１の工程Ｂにおけると同様に操作し、2.9gの工程Ａで
得られた生成物から出発して3.5gの求める生成物を塩基
として得た。
m.p.＝212℃。
中性フマル酸塩の生成 上記で得られた塩基2.9gを300mlのイソプロパノール中
に還流下で溶解させ、かつ0.88gのフマル酸及び200mlの
メタノールを加え、そして加熱を還流下で30分間続け
た。反応媒体を部分濃縮し、次いで冷却し、減圧下で80
℃にて濾過して2.3gの粗生成物を得た。エタノール−メ
タノール−水混液（10−10−１）から再結晶化させた
後、1.8gの中性フマル酸塩を回収した。
m.p.＞270℃。
分析:C22N27H3O2・ 1/2（C4H4O4）:439.516 計算値:C％65.59 Ｈ％6.65 Ｎ％9.56 実測値： 65.3 6.7 9.6 ４−［Ｎ−（1H−インドール−４−イル）アミド］フェ
ノールの作成。
不活性雰囲気下で、トルエン中のトリ−イソブチルアル
ミニウムの溶液（1.1M）42mlをクロロホルム100ml中の
４−アミノインドール3gの溶液にゆっくり加えた。次い
で、クロロホルム50ml中のパラヒドロキシ安息香酸メチ
ル3.5gを加え、次いで24時間加熱還流させた。冷却した
後、200mlの2N塩酸を攪拌しながら30分間かけて加え、
沈澱物を濾別し、水洗しかつ減圧下で80℃にて乾燥さ
せ、4.9gの求める生成物を得た。
UVスペクトル（エタノール）： max: 212nm E1 1＝1455 ε＝36,700 max: 256nm E1 1＝557 ε＝14,000 max: 277nm E1 1＝438 ε＝11,000 max: 284nm E1 1＝444 ε＝11,200 infl:294nm E1 1＝432 例24:4−クロル−２−［３−［（1,1−ジメチルアミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インド
ール−４−イル）ベンズアミド及びその中性修酸塩 工程A:4−クロル−２−〔（２−オキシラニル）メトキ
シ〕−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズアミ
ド。
不活性雰囲気中で、アセトン150ml中の５−クロル−２
−〔Ｎ−（1H−インドール−４−イル）アミド〕フエノ
ール4.5gを、2.2gの炭酸カリウム及び12.5mlのエポクロ
ルヒドリンと共に加熱還流させた。生成物が反応媒体中
に析出した。溶剤を減圧下で50℃にて除去し、残留物を
水で溶解させ、濾過しかつ減圧下で80℃にて乾燥させ、
5gの求める生成物を得た。m.p.＝194℃。
工程B:4−クロル−２−［３−［（1,1−ジメチルエチ
ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H
−インドール−４−イル）ベンズアミド及びその中性修
酸塩。
前段の化合物3gを、100mlのエタノール及び7.6mlのｔ−
ブチルアミン中で２時間加熱還流させ、次いで溶剤を減
圧下で50℃にて除去した。シリカ上でのクロマトグラフ
ィー（溶出剤：クロロホルム−メタノール−トリエチル
アミン、８−11−）の後、5gの求める生成物を塩基とし
て回収した。
修酸塩の生成 上記塩基5gを300mlのイソプロパノール及び300mlのメタ
ノール中に還流下で溶解させ、次いで1.5gの修酸を加
え、そして加熱を15分間維持した。部分濃縮し、冷却
し、濾過しかつ減圧下で80℃にて乾燥させた後、生成物
が析出した。4.4gの求める生成物が得られた。
m.p.＝254℃。
分析:C22H26N3ClO3・ 1/2（C2H2O4）:460.941 計算値:C％59.93 Ｈ％5.90 Ｎ％9.12 Cl％7.69 実測値： 59.9 6.1 8.9 7.
6 ５−クロル−２−［Ｎ−（1H−インドール−４−イル）
アミド］フェノールの作成 不活性雰囲気下で、5.28gの４−アミノインドールと100
mlのテトラヒドロフランと6.9gの４−クロルサリチル酸
と9.06gのジシクロヘキシルカルボジイミドとからなる
溶液を加熱還流させた。生成したジシクロヘキシル尿素
を濾別し、かつ溶剤を減圧下で50℃にて除去した。シリ
カ上でのクロマトグラィー（溶出剤：クロロホルム−酢
酸エチル、９−１）の後、残留物をエーテルでトリチル
化し、乾燥させて、5.55gの求める生成物を得た。m.p.
＝245℃。
分析:C15H11N2ClO2:286.720 計算値:C％62.84 Ｈ％3.87 Ｎ％9.77 Cl％12.36 実測値： 62.5 4.0 9.7 1
2.3 例25:2−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−
２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−
４−イル）−５−メトキシベンズアミド及びその中性修
酸塩 工程A:5−メトキシ−２−［（２−オキシラニル）メト
キシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズアミ
ド。
不活性雰囲気下に、アセトン150ml中の４−メトキシ−
２−［Ｎ−（1H−インドール−４−イル）アミド］フェ
ノール4.5gを、2.2gの炭酸カリウム及び12.5mlのエポク
ロルヒドリンと共に20時間加熱還流させた。炭酸カリウ
ムを濾去し、溶剤を減圧下で50℃にて除去し、かつ残留
物をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：クロロ
ホルム−酢酸エチル、９−１）にかけた。5.4gの生成物
が得られ、これをエーテルでトリチル化し、濾過しかつ
減圧下で乾燥して5gの求める生成物を得た。m.p.＝122
℃。
工程B:2−［３−［（1,1−ジメチル）アミノ］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イ
ル）−５−メトキシベンズアミド及びその中性修酸塩。
例24の工程Ｂにおけると同様に操作し、5gの上記工程Ａ
で得られた生成物を出発時点で使用して、4.9gの求める
生成物を得た。
中性修酸塩の生成 例24の工程Ｂにおけると同様に操作し、上記で得られた
4.9gの塩基から出発して3.2gの求める生成物を得た。m.
p.＝254℃。
分析:C23H29N3O4・ 1/2（C2H2O4）:456.525 計算値:C％63.14 Ｈ％6.62 Ｎ％9.20 実測値： 62.9 6.7 9.0 ４−メトキシ−２−［Ｎ−（1H−インドール−４−イ
ル）アミド］フェノールの作成 不活性雰囲気下に、テトラヒドロフラン70ml中の3.96g
の４−アミノインドールを、5gの５−メトキシサリチル
酸及び6.18gのジシクロヘキシルカルボジイミドと共に
加熱還流させた。さらに618mgのジシクロヘキシルカル
ボジイミドを加え、そして攪拌を室温にて20時間続け
た。濾過した後、溶剤を減圧下で50℃にて除去した。残
留物を300mlの酢酸エチルで溶解させ、有機相を2N塩
酸、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で順次に洗浄
し、脱水しかつ溶剤を減圧下で50℃にて除去した。9.4g
の粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラ
フィー（溶出剤：クロロホルム−酢酸エチル、９−１）
によって精製した。集めた生成物をイソプロピルエーテ
ルでトリチル化し、濾過し、乾燥させて4.7gの求める生
成物を得た。m.p.225℃。
例26:2−［３−（スコロヘキシルメチル）アミノ］−２
−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４
−イル）ベンズアミド 例４におけると同様に作成した2.5gの２−［（２−オキ
シラニル）メトキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イ
ル）ベンズアミドを加熱還流させて50mlのエタノール中
に1.147gのシクロヘキサンメチルアミンの存在下で溶解
させ、かつ加熱を２時間15分続けた。溶剤を減圧下で除
去し、かつ残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー
（溶出剤：塩化メチレン−メタノール、９−１）にかけ
て1.97gの求める生成物を得た。
UVスペクトル（エタノール）： infl:215nm E1 1＝385 infl:234nm E1 1＝365 infl:269nm E1 1＝128 infl:292nm E1 1＝229 max: 297nm E1 1＝237 ε＝10,000 infl:310nm E1 1＝211 例27:2−［３−［［２−（3,4−ジメトキシフェニル）
エチル］メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］
−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズアミド 不活性雰囲気下に、例21と同様に作成した２−［３−
［［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インド
ール−４−イル）ベンズアミド0.2gを、水40％を含むホ
ルムアルデヒド0.1mlの存在下で5mlのメタノール中に溶
解させた。26mgのシアノ硼水素化ナトリウムと27.2mgの
塩化亜鉛とからなるメタノール5ml中の溶液を加え、か
つ反応媒体を室温にて２時間放置した。5mlの0.1N水酸
化ナトリウムを加え、そして抽出を酢酸エチルで行なっ
た。有機相を水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去し
た。0.230gの粗生成物を回収し、これをシリカ上でのク
ロマトグラフィー（溶出剤：クロロホルム−酢酸エチル
−トリエチルアミン、６−３−１）によって精製し、0.
150gの求める生成物を得た。
UVスペクトル（エタノール）： infl:218nm E1 1＝794 infl:230nm E1 1＝429 max: 286nm E1 1＝181 max: 298nm E1 1＝176 ε＝8,850 infl:310nm E1 1＝158 infl:318nm E1 1＝147 薬理学的検討 （１）ラットにおける不整脈防止作用 体重300〜350gの雄ラットを腹腔内ルートにより1.20g/k
gのウレタンで麻酔し、次いで気管切開しかつ人口呼吸
（3ml/min.の40〜50回の通気）にかけた。
ラットに心電図をDII誘導信号で記録すべく針を皮下移
植した。
試験化合物を静脈内又は経口投与した。
化合物を静脈投与してから５分後、或いは経口投与して
から１時間後、ラットの頚静脈に毎分10μｇの速度でア
コニチンの溶液0.2mlを還流させ、心拍の乱れの出現時
間を記録した（アコニチン10μｇは溶液の容量0.2mlの
還流に相当する）。
その結果を、対照と比較した心拍乱れの出現時間の延長
割合として、かつ試験化合物の投与量の関数として示
す。
下表に示した結果は、本発明の化合が顕著な不整脈防止
特性を有することを示している。
（２）急性毒性の検討 種々異なる試験化合物の致死量LD0をネズミに対する経
口投与の後に評価した。
８日間にわたり致死を生ぜしめない最大投与量をLD0と
言う。
次の結果が得られた：

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ及びR1はそれぞれ独立して水素原子、１〜５
    個の炭素原子を有する線状アルキル基、３〜５個の炭素
    原子を有する分枝鎖アルキル基、３〜７個の炭素原子を
    有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を有する
    シクロアルキルアルキル基又は７〜12個の炭素原子を有
    しできれば１、２若しくは３個の基で置換されているア
    ラルキル基を示し、前記置換基はメトキシ及びエトキシ
    よりなる群から選択され、又はＲ及びR1は一緒になって
    ピペリジン又はピペラジン環を形成し、このピペラジン
    環の第二の窒素原子は１〜５個の炭素原子を有するアル
    キル基又は置換フェニルにより置換されていてよく、 R3は水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
    基、塩素、臭素、若しくは沃素原子を示し、ａはｂと一
    緒になってオキソ基を示すか又はｃと一緒になって炭素
    −炭素結合を示し、ｂは水素原子を示すか又はａと一緒
    になってオキソ基を示し、ｃは水素原子を示すか又はａ
    と一緒になって炭素−炭素結合を示し、 Ａは連鎖−（CH2）ｎ−（ここでｎは２、３、４若しく
    は５の数値とすることができる）又は連鎖 （ここでｍは１、２若しくは３の数値とすることができ
    る）を示し、 Ｂは連鎖 −CO−NH−又はNH−CO−を示し、R2は水素原子を示す］ に対応することを特徴とする、インドールカルボキシア
    ミドの誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加
    塩。
  2. 【請求項２】ａとｃとが一緒になって炭素−炭素結合を
    形成することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
    インドールカルボキシアミドの誘導体並びにその鉱酸若
    しくは有機酸との付加塩。
  3. 【請求項３】R3が水素原子を示すことを特徴とする特許
    請求の範囲第１項又は第２項のいずれかに記載のインド
    ールカルボキシアミドの誘導体並びにその鉱酸若しくは
    有機酸との付加塩。
  4. 【請求項４】側鎖 がオルト位置に結合していることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載のインドールカ
    ルボキシアミドの誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸
    との付加塩。
  5. 【請求項５】Ｂが連鎖−NH−COを示し、NHがインドール
    に隣接することを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第
    ４項のいずれかに記載のインドールカルボキシアミドの
    誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩。
  6. 【請求項６】２−［２−［（1,1−ジメチルエチル）ア
    ミノ］エトキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）
    ベンズアミド、 ２−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］−２−
    ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−
    イル）ベンズアミド のいずれかである式（Ｉ）を有する特許請求の範囲第１
    項記載のインドールカルボキシアミドの誘導体並びにそ
    の鉱酸若しくは有機酸との付加塩。
  7. 【請求項７】２−［３−［ビス（１−メチルエチル）ア
    ミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−（1H−イン
    ドール−４−イル）ベンズアミド、 ２−［３−［（1,1−ジメチルエチル）アミノ］プロポ
    キシ］−Ｎ−（1H−インドール−４−イル）ベンズアミ
    ド のいずれかである式（Ｉ）を有する特許請求の範囲第１
    項記載のインドールカルボキシアミドの誘導体並びにそ
    の鉱酸若しくは有機酸との付加塩。
  8. 【請求項８】一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ及びR1はそれぞれ独立して水素原子、１〜５
    個の炭素原子を有する線状アルキル基、３〜５個の炭素
    原子を有する分枝鎖アルキル基、３〜７個の炭素原子を
    有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を有する
    シクロアルキルアルキル基又は７〜12個の炭素原子を有
    しできれば１、２若しくは３個の基で置換されているア
    ラルキル基を示し、前記置換基はメトキシ及びエトキシ
    よりなる群から選択され、又はＲ及びR1は一緒になって
    ピペリジン又はピペラジン環を形成し、このピペラジン
    環の第二の窒素原子は１〜５個の炭素原子を有するアル
    キル基又は置換フェニルにより置換されていてよく、 R3は水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
    基、塩素、臭素、若しくは沃素原子を示し、ａはｂと一
    緒になってオキソ基を示すか又はｃと一緒になって炭素
    −炭素結合を示し、ｂは水素原子を示すか又はａと一緒
    になってオキソ基を示し、ｃは水素原子を示すか又はａ
    と一緒になって炭素−炭素結合を示し、 Ａは連鎖−（CH2）ｎ−（ここでｎは２、３、４若しく
    は５の数値とすることができる）又は連鎖 （ここでｍは１、２若しくは３の数値とすることができ
    る）を示し、 Ｂは連鎖 −CO−NH−又はNH−CO−を示し、R2は水素原子を示す］ に対応することを特徴とする、インドールカルボキシア
    ミドの誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩
    を製造するにあたり、式（II）： ［式中、Ｂ、R2及びR3は上記の意味を有する］の誘導体
    を式（III）： Hal−Ｇ （III） ［式中、Halは塩素、臭素若しくは沃素原子を示し、か
    つＧは式−（CH2）ｎ−Ｄを有する基を示し、ここでＤ
    は塩素、臭素若しくは沃素原子、ヒドロキシ基又はこの
    ヒドロキシ基のスルホネートを示し、ｎは上記の意味を
    有し又はＧは 基を示し、ここでｍは上記の意味を有する］ のハロゲン化物と反応させて式（IV）： ［式中、Ｂ、R2及びR3は上記の意味を有しかつＧ′は式
    −（CH2）ｎ−Halを有する基を示し、ここでｎ及びHal
    は上記の意味を有し又は上記式 を有する基を示す］ を有する誘導体を得、これを式（Ｖ）： ［式中、Ｒ及びR1は上記の意味を有する］ のアミン反応させて式（IA）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、R1、R2及びR3は上記の意味を有す
    る］ を有する生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩形
    成させるか、又は所望に応じ側鎖の第二アミンをＲ若し
    くはR1が水素原子を示す場合にはアルキル化剤の作用に
    かけ又はハロゲン化剤の作用にかけて式（VI）： ［式中、Hal1臭素若しくは塩素元素を示しかつＡ、Ｂ、
    Ｒ、R1、R2及びR3は上記の意味を有する］ を有する生成物を得、これを加水分解にかけて式（I
    B）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ、R1、R2及びR3は上記の意味を有す
    る］ を有する生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩形
    成させることを特徴とする式（Ｉ）のインドールカルボ
    キシアミドの誘導体並びにその塩類の製造方法。
  9. 【請求項９】式（II）の誘導体と式（III）のハロゲン
    化物との反応を、 Ｇが連鎖 を示す場合には塩基の存在下で、 Ｇが連鎖−（CH2）ｎ−Ｄを示す場合には式Ts−０−（C
    H2）nHal（ここでTsはトシル基を示し、Halは上記の意
    味を有する）を有するスルホネートを用いて 行なうことを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ及びR1はそれぞれ独立して水素原子、１〜５
    個の炭素原子を有する線状アルキル基、３〜５個の炭素
    原子を有する分枝鎖アルキル基、３〜７個の炭素原子を
    有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を有する
    シクロアルキルアルキル基又は７〜12個の炭素原子を有
    しできれば１、２若しくは３個の基で置換されているア
    ラルキル基を示し、前記置換基はメトキシ及びエトキシ
    よりなる群から選択され、又はＲ及びR1は一緒になって
    ピペリジン又はピペラジン環を形成し、このピペラジン
    環の第二の窒素原子は１〜５個の炭素原子を有するアル
    キル基又は置換フェニルにより置換されていてよく、 R3は水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
    基、塩素、臭素、若しくは沃素原子を示し、ａはｂと一
    緒になってオキソ基を示すか又はｃと一緒になって炭素
    −炭素結合を示し、ｂは水素原子を示すか又はａと一緒
    になってオキソ基を示し、ｃは水素原子を示すか又はａ
    と一緒になって炭素−炭素結合を示し、 Ａは連鎖−（CH2）ｎ−（ここでｎは２、３、４若しく
    は５の数値とすることができる）を示し、 Ｂは連鎖 −CO−NH−又はNH−CO−を示し、R2は水素原子を示す］ に対応することを特徴とする、インドールカルボキシア
    ミドの誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩
    を製造するにあたり、式（II）： ［式中、Ｂ、R2及びR3は上記の意味を有する］ の誘導体を式（IX）： ［式中、Hal、ｎ、Ｒ及びR1は上記の意味を有する］ の誘導体と反応させて式（IA）： ［式中Ａ、Ｂ、Ｒ、R1、R2及びR3は上記の意味を有す
    る］ を有する生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩形
    成させるか、又は所望に応じ側鎖の第二アミンをＲ若し
    くはR1が水素原子を示す場合にはアルキル化剤の作用に
    かけ又はハロゲン化剤の作用にかけて式（VI）： ［式中、Hal1は臭素若しくは塩素元素を示しかつＡ、
    Ｂ、Ｒ、R1、R2及びR3は上記の意味を有する］ を有する生成物を得、これを加水分解にかけて式（I
    B）： ［式中Ａ、Ｂ、Ｒ、R1、R2及びR3は上記の意味を有す
    る］ を有する生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩形
    成させることを特徴とする式（Ｉ）のインドールカルボ
    キシアミドの誘導体並びにその塩類の製造方法。
  11. 【請求項１１】一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ及びR1はそれぞれ独立して水素原子、１〜５
    個の炭素原子を有する線状アルキル基、３〜５個の炭素
    原子を有する分枝鎖アルキル基、３〜７個の炭素原子を
    有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を有する
    シクロアルキルアルキル基又は７〜12個の炭素原子を有
    しできれば１、２若しくは３個の基で置換されているア
    ラルキル基を示し、前記置換基はメトキシ及びエトキシ
    よりなる群から選択され、又はＲ及びR1は一緒になって
    ピペリジン又はピペラジン環を形成し、このピペラジン
    環の第二の窒素原子は１〜５個の炭素原子を有するアル
    キル基又は置換フェニルにより置換されていてよく、 R3は水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
    基、塩素、臭素、若しくは沃素原子を示し、ａはｂと一
    緒になってオキソ基を示すか又はｃと一緒になって炭素
    −炭素結合を示し、ｂは水素原子を示すか又はａと一緒
    になってオキソ基を示し、ｃは水素原子を示すか又はａ
    と一緒になって炭素−炭素結合を示し、 Ａは連鎖−（CH2）ｎ−（ここでｎは２、３、４若しく
    は５の数値とすることができる）又は連鎖 （ここでｍは１、２若しくは３の数値とすることができ
    る）を示し、 Ｂは連鎖 −CO−NH−又はNH−CO−を示し、R2は水素原子を示す］ に対応することを特徴とする、インドールカルボキシア
    ミドの誘導体並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩
    よりなることを特徴とする抗不整脈用薬剤。
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