JPH0543578A - 免疫抑制剤として有用な新規な炭素環状アデノシン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 免疫抑制剤として有用な炭素環状ヌクレオシ
ド類似体類を提供する。 【構成】 下記式 ［式中シクロペンテニル環上のヒドロキシ置換基は二環
式置換基に対してシス立体配置にあり、Ｙ_３、Ｙ_７、Ｙ
_８、及びＹ_９は各々独立に窒素又はＣＨ基であり、Ｑは
ＮＨ_２、ハロゲン又は水素であり、Ｚは水素、ハロゲ
ン、又はＮＨ_２である］の化合物、又は製薬上受け入れ
られるその塩の免疫抑制有効量を含む免疫抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、免疫抑制剤として有用
な、ある炭素環状ヌクレオシド類似体類の用途に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】免疫は、体内に存在する抗原性異物の認
識と処分に関わっている。典型的には、抗原は粒状物
（すなわち細胞、細菌等）、又は大きな蛋白質又は多糖
類分子の形にあり、これらは免疫系によって「自己でな
いもの」、すなわち動物自身の構成分とは異なる、外来
のものとして認識される。抗原となる可能性のあるもの
は種々の物質であり得、しばしば蛋白質であって、これ
らは最も多くの場合、細胞の外表面上に位置している。
例えば、抗原となる可能性のあるものは、花粉の粒、組
織移植、動物寄生虫、ビ−ルス、及び細菌において見出
されている。抗原材料が免疫系によって「自己でないも
の」と認識されると、自然免疫（非特異的）及び／又は
適応免疫応答が、特異的免疫細胞、抗体及び補足系の作
用によって開始され、維持されうる。ある病状を含めた
ある条件下で、動物の免疫系は自己の構成分を「自己で
ないもの」と認識し、「自己の」物質に対して免疫応答
を開始する。

【０００３】免疫応答は、免疫系によって自然機構、又
は適応機構を用いて実施でき、その各々は細胞で媒介さ
れる要素と体液性の要素とからなっている。免疫応答の
自然機構とは、ある細菌類、ウイルス、組織損傷、及び
その他の抗原に対して反応するうえで、補足系と骨髄細
胞のみ、例えば大食細胞、マスト細胞、及び多形核球
（PMN）を含めた本質的に非特異的免疫反応に関与して
いる機構のことである。これらの自然機構は、自然免疫
と言われるものを提供する。免疫応答の適応機構は、
「自己でないもの」と認識された数千の異なる材料に選
択的に応答できるリンパ球（Ｔ及びＢ細胞）と抗体によ
って媒介される機構のことである。これらの適応機構
は、適応免疫と言われるものを提供し、動物自身の環境
への適応における応答の特異的な記憶と永久的に変更さ
れたパターンをもたらす。適応免疫はリンパ球と抗体に
よって提供されるか、又はより一般的には、リンパ球及
び抗体と自然免疫機構の補足系及び骨髄細胞との相互作
用によって提供される。抗体は適応免疫応答の体液性要
素を提供し、Ｔ細胞は適応免疫応答の細胞媒介要素を提
供する。

【０００４】自然免疫応答機構は、大食細胞とPMNによ
る食作用を伴い、それによって異物又は抗原はこれらの
細胞に飲み込まれ、処分される。更に、大食細胞はその
細胞毒性効果を通して幾分の外来細胞を殺す。自然免疫
にも関与する補足系は、種々のペプチド類と酵素からな
っており、これらは異物や抗原に結合し、それによって
大食細胞とPMNによる食作用を促進し、また細胞の溶解
や炎症効果が起るようにする。

【０００５】免疫応答の適応機構は、Bリンパ球（又は
Ｂ細胞）によって分泌される抗体の特異的抗原に対する
作用、並びに特異的抗原、Ｂ細胞、その他のＴ細胞、及
び大食細胞に対する種々のＴリンパ球（又はＴ細胞）の
作用を伴う。

【０００６】適応免疫の体液面を担当する抗体は、Ｂ細
胞によって分泌される血清グロブリンであって、異なる
抗原に対して広範囲の特異性をもっている。抗体は特異
的抗原の認識に応じて分泌され、広範囲の保護的応答を
提供する。抗体は細菌毒素に結合して、これを中和し、
また「自己でないもの」として認識されるウイルス、細
菌、又はその他の細胞の表面に結合して、PMN及び大食
細胞による食作用を促進する。そのうえ、抗体は補足系
を活性化して、特異的抗原に対する免疫応答を更に開始
させる。

【０００７】リンパ球は、血液中に見出される小さな細
胞であって、血液から循環し、組織を通り、リンパ系を
経由して血液に戻る。リンパ球には、Ｂ細胞とＴ細胞と
いう二つの主要な下位集団がある。Ｂ細胞とＴ細胞はい
ずれも同じリンパ様幹細胞に由来しており、Ｂ細胞は骨
髄において分化し、Ｔ細胞は胸腺において分化する。リ
ンパ球はある制限的な受容体を所有し、これらは各細胞
が特異的抗原に応答することを可能とする。これは、適
応免疫応答の特異性の基盤を提供している。更に、リン
パ球は比較的長い寿命をもち、適当な信号を受けると、
クローナルに増殖する能力をもっている。この性状は適
応免疫応答の記憶面の基盤を提供している。

【０００８】Ｂ細胞は適応免疫の体液面を担当するリン
パ球である。特異的外来抗原の認識に応じて、Ｂ細胞は
その特異的抗原に結合する特異的抗体を分泌しよう。抗
体は毒素の場合には抗原を中和し、その他の抗原の場合
は食作用を促進する。抗体は、補足系の活性化にも関与
しており、侵入抗原に対する免疫応答を更に拡大する。

【０００９】Ｔ細胞は、適応免疫の細胞媒介面を担当す
るリンパ球である。細胞毒性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、
及びサプレッサーＴ細胞の３主要型がある。細胞毒性Ｔ
細胞は特異的ウイルス抗原に感染した細胞を検出し、破
壊する。ヘルパーＴ細胞は種々の調節機能をもってい
る。ヘルパーＴ細胞は、特異的抗原を確認のうえ、適当
なＢ細胞による抗原への抗体の応答を促進又は強化で
き、また大食細胞による抗原の食作用を促進又は強化で
きる。サプレッサーＴ細胞は、特定抗原に向けられる免
疫応答を抑制する効果をもっている。

【００１０】細胞媒介される免疫応答は、骨髄細胞とリ
ンパ球細胞によって分泌される種々の調節メッセンジャ
ー化合物類を通して、Ｔ細胞によって制御、監視され
る。これらの調節メッセンジャー化合物類の分泌を通し
て、Ｔ細胞はＢ細胞、大食細胞、PMN及びその他のＴ細
胞のような他の免疫細胞の増殖と活性化を調節できる。
例えば、外来抗原と結合すると、大食細胞その他の抗原
提示細胞はインターロイキン-1（IL-1）を分泌し、これ
がヘルパーＴ細胞を活性化する。次に、Ｔ細胞はインタ
ーロイキン-2（IL-2）とγ-インターフェロンを含めた
あるリンホカイン類を分泌し、そのどちらも細胞媒介さ
れた免疫応答において種々の調節効果をもっている。リ
ンホカイン類はＴ細胞（及び時によってはＢ細胞）でつ
くられる分子の大きな一族であり、以下のものを包含し
ている。 IL-2 − これはＴ細胞のクローナル増殖を促進する。 MAF − 大食細胞活性化因子。これは、食作用、細胞
内破壊、及び種々の細胞毒性因子の分泌を含めた多くの
大食細胞機能を高める。 NAF − 好中球活性化因子。これは食作用、酸素ラジ
カル製造、細菌殺傷、化学走性増強、シトキニン生産増
強を含めたPMNの多くの機能を高める。 MIF − 大食細胞移動因子。これは大食細胞の運動を
制限することにより、Ｔ細胞の近くに大食細胞を集め
る。 γ-インターフェロン − これは活性化されたＴ細胞
でつくられ、ウイルス複製の抑制、第II種組織調和性分
子の表現誘導による抗原結合及び提示の活性化、大食細
胞の活性化、細胞成長の抑制、幾つかの骨髄細胞系統の
分化誘導を含めた、多くの細胞に対して広範囲の効果を
つくりだせる。

【００１１】活性化された大食細胞とPMNは、細胞媒介
される適応免疫の一部として強化された免疫応答を提供
するもので、反応性酸素中間体の生産増加を特徴として
いる。反応性酸素中間体のこの生産増強、ないし呼吸器
急増は、「プライミング」として知られている。γ-イ
ンターフェロンのようなあるリンホカイン類は、大食細
胞とPMNでの反応性酸素中間体のこの呼吸器急増を誘発
する。従って、Ｔ細胞によって分泌されるγ-インター
フェロンのようなリンホカイン類は、これらの大食細胞
とPMNの活性化を提供し、強化された細胞媒介による免
疫応答をもたらす。

【００１２】免疫応答は即時型又は遅延型の応答を提供
しうる。遅延型過敏症は、抗原接種後24-48時間以内に
免疫反応患者に起る炎症反応であり、主に細胞媒介され
る免疫応答の結果である。対照的に、アナフィラキシー
反応やアルチュス反応に見られるような即時型過敏症
は、抗原接種後数分から数時間以内に免疫反応患者に起
る炎症反応であり、主に体液性の免疫応答又は抗体で媒
介される免疫応答の結果である。

【００１３】免疫系、特に細胞媒介される免疫系の、
「自己」抗原と「自己でない」抗原とを区別する能力
は、侵入する微生物に対する特異的防衛として、免疫系
の機能にとって重要である。「自己でない」抗原は、動
物自身の構成分とは検出可能的に異なるか外来であるよ
うな体内物質に対する抗原であり、また「自己」抗原は
動物自身の構成分とは検出可能的に異なっていないか、
又は外来のものではない抗原である。免疫応答は、病気
を起こしうる異物に対する主要な防衛であるが、これは
助けとなる異物と有害な異物とを区別できず、両方とも
破壊する。

【００１４】同種移植や「移植片対宿主」病のようなあ
る状況があり、その場合、助けとなる外来組織又は臓器
の拒絶反応を予防するために、免疫系を抑制することが
極めて有用であろう。同種組織及び臓器は、同じ種の遺
伝的に異なる成員からの組織及び臓器である。「移植片
対宿主」病は、例えば骨髄移植において、移植された組
織が提供者の同種Ｔ細胞を含有し、これらのＴ細胞が受
領者の組織に対して免疫応答を起こす場合に発生する。
体液性及び細胞媒介性免疫応答は、同種組織及び臓器の
拒絶において役割を果すが、関与している主要な機構は
細胞媒介された免疫応答である。従って、免疫応答の抑
制、特に細胞媒介される免疫応答の抑制は、同種移植の
組織及び臓器のこのような拒絶を予防する上で有用であ
ろう。例えば、シクロスポリンＡは、同種移植を受ける
患者の処置において、また「移植片対宿主」病の処置に
おいて免疫抑制剤として現在使用されている。

【００１５】アレルギ−反応の場合のように、人の免疫
応答が侵入してくる微生物や異物よりも多くの損傷や不
快感を生じる事がある。これらの場合には、免疫応答を
抑制する事が望ましい。

【００１６】時々、免疫機構は人自身の体の一部に対し
感作されて、その部分との相互作用又はその部分の破壊
さえ生じる。「自己」と「自己でないもの」とを区別す
る能力が損われ、体が自分自身を破壊し始める。これ
が、リウマチ様関節炎、インシュリン依存性糖尿病（イ
ンシュリンの分泌を担当するランゲルハンス島のβ-細
胞の自己免疫破壊を伴うもの）、ある種の溶血性貧血、
リウマチ熱、甲状腺炎、潰瘍形成性大腸炎、重症筋無力
症(myasthenia gravis)、糸球体腎炎、アレルギ−性脳
脊髄炎、時々ビ−ルス性肝炎に続く進行性の神経及び肝
臓の破壊、多発性硬化症及び全身的な紅斑性狼瘡のよう
な自己免疫病を起こすことがある。自己免疫のある形態
は、リンパ球に通常は暴露されない区域、例えば神経組
織又は眼の水晶体への外傷の結果生じる。これらの区域
の組織がリンパ球にさらされるとそれらの表面蛋白質は
抗原として作用し、抗体の生産及び細胞性免疫応答を誘
発し、これがこれらの組織を破壊し始める。他の自己免
疫病は人が人自身の組織と抗原性の類似した、即ち交差
反応をするような抗原に暴露された後に生じる。リウマ
チ熱はこの種の病気の例であり、ここではリウマチ熱を
起こす連鎖球菌の抗原が、人の心臓の一部と交差反応性
である。抗体は細菌抗原と心筋抗原との間の区別がつか
ず、これらの抗原のいずれかを有する細胞は破壊され得
る。これらの自己免疫病における免疫系の抑制は、病気
の影響を最小限にするのに有用であろう。これらの免疫
病のあるもの、例えばインシュリン依存性糖尿病、多発
性硬化症、及びリウマチ様関節炎は細胞媒介性の自己免
疫応答の結果として特徴づけられ、Ｔ細胞の作用のため
と考えられる［シンハ（Sinha）ら、Science 248巻1380
頁（1990年）を参照］。他のもの、例えば重症筋無力症
(myasthenia gravis)及び全身的な紅斑性狼瘡は液素性
自己免疫応答の結果であるとされている［同書］。

【００１７】

【発明が解決しようとする課題】このように、免疫応答
の抑制は、自己免疫病にかかった患者の処置に有用であ
ろう。更に詳しくは、細胞媒介される免疫応答の抑制は
インシュリン依存性糖尿病、多発性硬化症、及びリウマ
チ様関節炎のようなＴ細胞の作用によって起こる自己免
疫病にかかった患者の処置に有用であろう。液素性自己
免疫応答の抑制は、重症筋無力症(myasthenia gravis)
及び全身的な紅斑性狼瘡のようなＴ細胞依存性の自己免
疫病にかかった患者の処置に有用であろう。

【００１８】

【課題を解決する手段】本発明は、式(1)

【化３】 ［式中シクロペンテニル環上のヒドロキシ置換基は二環
式置換基に対してシス立体配置にあり、Ｙ₃、Ｙ₇、
Ｙ₈、及びＹ₉は各々独立に窒素又はCH基であり、ＱはNH
₂、ハロゲン又は水素であり、またＺは水素、ハロゲ
ン、又はNH₂である］の化合物類、又は製薬上受け入れ
られるその塩の免疫抑制有効量を、免疫抑制を必要とし
ている患者に投与することからなる、その患者の免疫を
抑制する方法を提供している。

【００１９】本発明はまた、式(1)化合物の免疫抑制有
効量を、免疫抑制を必要とする患者に投与することから
なる、患者の適応免疫抑制を行なう方法を提供してい
る。

【００２０】更に、本発明は一つ以上の製薬上受け入れ
られる担体又は付形剤と混合、又は他の方法で組み合わ
せた式(1)化合物の免疫抑制有効量を含めてなる製剤組
成物を提供している。

【００２１】本明細書で使用される用語の「ハロゲン」
は、１価のヨウ素、臭素、塩素、又はフッ素基をさし、
用語「窒素」は３価の窒素基をさし、また用語「CH基」
はメチリデン基をさす。

【００２２】本明細書で使用される用語の「製薬上受け
入れられる塩類」は、化合物の毒性が非塩に比べて増加
しない場合の式(1)化合物類の酸付加塩類のことであ
る。式(1)化合物類を対応する酸類で処理することによ
ってつくられる製薬上受け入れられる塩類の例は、臭化
水素酸、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、蟻酸、酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、α-ケトグルタール
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香
酸、パラ-アミノ安息香酸、アントラニル酸、パラ-ヒド
ロキシ安息香酸、サリチル酸、パラ-アミノサリチル
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシ
エタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタリンスルホン
酸、及びスルファミン酸との塩類である。式(1)化合物
類の製薬上受け入れられる塩として、塩酸塩が好まし
い。

【００２３】式(1)化合物類のシクロペンテニル環上の
ヒドロキシ置換基が、二環式の置換基に対してシス立体
配置をもつことは理解されよう。更に、これらの式(1)
化合物類が種々の立体異性体構造で存在しうることは理
解されよう。当然ながら、式(1)化合物類は、個々の立
体異性体とそのラセミ混合物の両方を包含している。

【００２４】Ｙ₉が窒素の場合の式(1)化合物類を製造す
る一般的な合成手順は、反応経路Ａに記述されている。反応経路Ａ

【化４】 Ｂ＝封鎖基、Ｌ＝脱離基

【００２５】段階ａで、(1R,4S)-シス-1-アセトキシ-2-
シクロペンテン-4-オール（2）の反応性4-ヒドロキシ部
分をヒドロキシ保護基(B)で封鎖すると、対応する4-ヒ
ドロキシ封鎖(1R,4S)-シス-1-アセトキシ-2-シクロペン
テン-4-オール（3）がつくられる。使用の特定的ヒドロ
キシ保護基は、この技術で周知の認められた多くの慣用
的ヒドロキシ保護基の一つでありうる。特定封鎖基の選
択と利用は当業者に周知である。概して封鎖基は、その
後の合成段階中にヒドロキシ基を適切に保護するが、所
望の生成物の分解を起こさないような条件下にに容易に
除去できるものを選択すべきである。

【００２６】適当なヒドロキシ封鎖基の代表的な例は、
テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、t-ブチルジメ
チルシリル、メトキシエトキシメチル、アセトキシ等で
ある。（2）の4-ヒドロキシ部分にとって好ましい封鎖
基は2-テトラヒドロピラニル基である。(2)の4-ヒドロ
キシを2-テトラヒドロピラニル基で封鎖したい場合は、
トリフルオロ酢酸の存在下に（2）を3,4-ジヒドロ-2H-
ピランと反応させると、対応する(1R,4S)-シス-1-アセ
トキシ-4-(2-テトラヒドロピラニロキシ)-2-シクロペン
テンを生ずる。

【００２７】段階ｂで、4-ヒドロキシ封鎖(1R,4S)-シス
-1-アセトキシ-2-シクロペンテン-4-オール（3）の1-ア
セトキシ基を加水分解し、生ずる1-ヒドロキシを適当な
離脱基(L)で誘導体化すると、対応する2-シクロペンテ
ン誘導体（4）を生ずる。初めに（3)の1-アセトキシ基
は、メタノール又はエタノール中で水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、又は水酸化アンモニウムのような塩基
によって加水分解される。次に、こうしてつくられる加
水分解された誘導体の1-ヒドロキシ基は、離脱基（L）
によって誘導体化される。使用の特定離脱基は、この技
術で周知の認められた多くの慣用的離脱基の一つであり
うる。特定離脱基の選択と利用は、当業者に周知であ
る。概して離脱基は、構造を保持したままの生成物を得
るためには、適当なヌクレオシド塩基誘導体による離脱
基の置換を容易にするようなものを選択すべきである。
適当な離脱基の代表的な例は、トリフレート、ブロシ
ル、トシル、メタンスルホニル等である。段階ｂにとっ
て好ましい離脱基はメタンスルホニル基である。

【００２８】例えば、4-ヒドロキシ封鎖(1R,4S)-シス-1
-アセトキシ-2-シクロペンテン-4-オール（3）を対応す
る4-ヒドロキシ封鎖(1R,4S)-シス-1-メタンスルホニロ
キシ-2-シクロペンテン-4-オールに転化したい場合は、
（3）をエタノール中でKOHによって加水分解し、生ずる
遊離アルコールを単離し、トリエチルアミンの存在下に
塩化メタンスルホニルでの処理によって、対応する4-ヒ
ドロキシ封鎖(1R,4S)-シス-1-メタンスルホニロキシ-2-
シクロペンテン-4-オールに転化できる。

【００２９】段階ｃで、１位置の離脱基と４位置の封鎖
ヒドロキシ基をもった2-シクロペンテン誘導体（4）を
所望のヌクレオシド塩基（Ｙ₉が窒素）による置換にか
けると、構造を保持したままの対応する3-ヒドロキシ封
鎖された炭素環式ヌクレオシド類似体（5）を生ずる。
例えば、4-ヒドロキシ封鎖(1R,4S)-シス-1-メタンスル
ホニロキシ-2-シクロペンテン-4-オールを対応する3-ヒ
ドロキシ封鎖(1R,3S)-シス-1-(9-アデニル)-4-シクロペ
ンテン-3-オールに転化したい場合は、メタンスルホニ
ロキシ誘導体を水素化ナトリウムの存在下にアデニンで
処理できる。

【００３０】段階ｄで、3-ヒドロキシ封鎖された炭素環
式ヌクレオシド類似体（5）を、この技術で周知の認め
られた標準手順及び手法に従って脱封鎖すると、対応す
る炭素環式ヌクレオシド類似体（1a）を生ずる。例え
ば、3-ヒドロキシを2-テトラヒドロピラニル基で封鎖す
ると、3-ヒドロキシ封鎖基は塩酸のような酸での処理に
よって除去できる。

【００３１】その代わりに、Ｙ₉が窒素の場合の式（1）
化合物類を、次の反応経路Ａの短縮版に従って調製でき
る。(1S,4R)-シス-1-アセトキシ-2-シクロペンテン-4-
オールの反応性の4-ヒドロキシ部分を、反応経路Ａの段
階ｂに記述されたとおりに、適当な離脱基（L）で誘導
体化できる。この代わりの反応経路にとって最も好まし
い離脱基は、メシレート基である。こうしてつくられる
１位置のアセトキシ基と４位置のメシレート基のような
離脱基とをもった2-シクロペンテン誘導体を、反応経路
Ａの段階ｃについて記述されたとおりに所望のヌクレオ
シド塩基（Ｙ₉が窒素）との置換にかけると、対応する3
-ヒドロキシ封鎖された炭素環式ヌクレオシド類似体
（5）を生ずる。次に、Ｙ₉が窒素の場合の式（1）化合
物類は、反応経路Ａの段階ｄ及びｅに従って調製でき
る。

【００３２】

【実施例】次の実施例は、反応経路Ａで記述されたとお
りの典型的な合成を提示したものである。この実施例は
例示的なものとしてのみ理解され、いかなる形において
も本発明の範囲を限定する意図のものではない。本明細
書で使用される以下の用語は、指定された意味をもって
いる。「ｇ」はグラムをさす。「mmol」はミリモルをさ
す。「ml」はミリリットルをさす。「DMF」はジメチル
ホルムアミドをさす。「℃」は摂氏の度をさす。「mg」
はミリグラムをさす。「N」は溶液の規定度をさす。「p
si」は平方インチ当たりのポンドをさす。「THF」はテ
トラヒドロフランをさす。

【００３３】実施例１ (1R,3S)-シス-1-(9-アデニル)-
3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸 塩 段階ａ： (1R,4S)-シス-1-アセトキシ-4-(2-テト
ラヒドロピラニロキシ)-2-シクロペンテン ジクロロメタン20 ml中の(1R,4S)-シス-1-アセトキシ-4
-(2-テトラヒドロピラニロキシ)-2-シクロペンテン-4-
オール（1 g, 7.0 mmol）のかきまぜた溶液に、3,4-ジ
ヒドロ-2H-ピラン（0.6 g, 7.1 mmol）とトリフルオロ
酢酸５滴を加える。混合物を24時間かきまぜる。混合物
をジクロロメタン50 mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム、次いで塩水で抽出する。硫酸ナトリウムで有機層を
乾燥する。溶媒を真空下に除くと、表題化合物（1.58
g）を生ずる。

【００３４】段階ｂ： (1R,4S)-シス-1-メタンスルホ
ニロキシ-4-(2-テトラヒドロピラニロキシ)-2-シクロペ
ンテン (1R,4S)-シス-1-アセトキシ-4-(2-テトラヒドロピラニ
ロキシ)-2-シクロペンテン（3.0 g, 13 mmol）を無水エ
タノール50 mlに溶解する。この溶液に水酸化カリウム
（0.8 g, 14 mmol）を加え、混合物を３時間かきまぜ
る。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（10 g）に充填
し、酢酸エチル／ヘキサン（1:1）で溶離する。溶媒を
除去すると、(1R,4S)-シス-4-(2-テトラヒドロピラニロ
キシ)-2-シクロペンテン-1-オールを無色の油（2.38
g）として生ずる。ジクロロメタン25ml中に(1R,4S)-シ
ス-4-(2-テトラヒドロピラニロキシ)-2-シクロペンテン
-1-オール（1.2 g, 6.6 mmol）を溶解し、この溶液に塩
化メタンスルホニル（1.13 g,9.9 mmol）とトリエチル
アミン（0.93 g, 9.2 mmol）を加える。反応を45分かき
まぜてから、反応混合物を水と塩水で抽出し、次に有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を濃縮すると、表
題化合物（1.62 g, 収率94％）を黄色の油として生ず
る。

【００３５】段階ｃ： (1R,3S)-シス-1-(9-アデニル)-
3-(2-テトラヒドロピラニロキシ)-4-シクロペンテン DMF100 ml中のアデニン（2.67 g, 19.8 mmol）のかきま
ぜた懸濁液に、60℃で水素化ナトリウム（80％, 0.57
g, 19.8 mmol）を加える。60℃で３時間かきまぜてか
ら、(1R,4S)-シス-1-メタンスルホニロキシ-4-(2-テト
ラヒドロピラニロキシ)-2-シクロペンテン（1.62 g, 6.
2 mmol）を加え、60℃で１時間かきまぜを続ける。反応
混合物を室温に冷却し、一夜かきまぜる。翌日、反応混
合物を60℃に６時間加熱し、次に室温に一夜放冷する。
DMFを真空下に除き、残留物をかきまぜたジクロロメタ
ンと水に取り上げる。有機層を除き、これを塩水で抽出
し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空下に
除き、残留物をジクロロメタンに溶解する。溶液をシリ
カゲルカラム（10 g）に充填し、ジクロロメタン／エタ
ノール（19:1）で溶離すると、表題化合物（500 mg、収
率26.7％）を生ずる。

【００３６】段階ｄ： (1R,3S)-シス-1-(9-アデニル)-
3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸塩 (1R,3S)-シス-1-(9-アデニル)-3-(2-テトラヒドロピラ
ニロキシ)-4-シクロペンテン（0.5 g, 1.7 mmol）を蒸
留水50 mlと6N塩酸1.5 mlに溶解する。混合物を室温で1
2時間かきまぜ、次に真空下に乾固まで濃縮する。溶液
を生じさせるのに十分な量の水酸化アンモニウムを伴っ
たエタノール中に、残留物を取り上げ、次いで同量のジ
クロロメタンを加える（塩化アンモニウムが沈殿す
る）。混合物をシリカゲルカラム（50 g, 70-230メッシ
ュ）に充填し、ジクロロメタン／メタノール（4:1）で
溶離し、40 mlフラクション中の表題化合物を回収す
る。純粋な材料を含有するフラクションを一緒にして、
乾固まで濃縮する。残留物をエタノールに溶解し、pHを
１に調整するのに十分な6N HClを加える。溶液を乾固ま
で濃縮すると、表題化合物（230 mg, 収率62％）を生ず
る。 [α]₃₆₅ ＝ +372゜（メタノール、0.36 mg/ml） H¹-NMR(DMSO/TMS)δ＝8.6(s, 1H), 8.5(s, 1H), 6.3(m,
1H), 6.0(m, 1H), 5.6(m, 1H), 4.8(m, 1H), 3.1(q, 1
H), 1.85(dt, 1H)

【００３７】上に実施例１について記述されたものと同
様な手順により、入手の容易な出発材料を使用して、以
下の化合物類を調製できる。(1R,3S)-シス-1-[9-(3-デ
アザアデニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸
塩、(1R,3S)-シス-1-[9-(7-デアザアデニル)]-3-ヒドロ
キシ-4-シクロペンテン塩酸塩、(1R,3S)-シス-1-[9-プ
リニル]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸塩、(1R,3
S)-シス-1-[9-(8-アザアデニル)]-3-ヒドロキシ-4-シク
ロペンテン塩酸塩、融点200℃（分解）、(1R,3S)-シス-
1-[9-(2-アミノプリニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペン
テン塩酸塩、(1R,3S)-シス-1-[9-(2,6-ジアミノプリニ
ル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸塩、融点160
℃（分解、凍結乾燥）、(1R,3S)-シス-1-[9-(2-アミノ-
6-クロロプリニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩
酸塩。

【００３８】(1R,4S)-シス-1-アセトキシ-2-シクロペン
テン-4-オール、アデニン、7-デアザアデニン、プリ
ン、8-アザアデニン、2-アミノプリン、2,6-ジアミノプ
リン、及び2-アミノ-6-クロロプリンを含めた上記の合
成反応経路用の出発材料は、容易に入手できるものか、
又はこの技術で周知の認められた慣用手順及び手法に従
ってつくることができる。

【００３９】Ｙ₈及びＹ₉が各々CH基である場合の式
（1）化合物類を調製する一般的な合成手順は、反応経
路Ｂに記述されている。反応経路Ｂ

【化５】

【００４０】段階ａで、2-シクロペンテン誘導体（4）
をメチルメチルスルフィニルメチルスルフィドのナトリ
ウム陰イオンと反応させると、対応する1-置換誘導体
（7）を生ずる。

【００４１】段階ｂで、（7）のナトリウム陰イオンを5
-アミノ-4,6-ジクロロピリミジンのような適当なピリミ
ジン又はピリジン誘導体と反応させ、続いて加水分解す
ると対応するケトン誘導体（8）を生ずる。

【００４２】段階ｃでケトン誘導体（8）は、n-ブチル
リチウムの存在下に、φ₃P=CH₂OCH₃［メトキシメチルト
リフェニルホスフィリジンクロライド］のような適当な
ウィティヒ試薬と反応させることによって、対応するエ
ノールエーテル（9）に変換される。

【００４３】段階ｄでエノレート（9）をHClのような酸
の存在下に環化し、6-置換炭素環式ヌクレオシド類似体
（1b）を生ずる。

【００４４】段階ｅで、この技術で周知の認められた標
準技術に従って3-ヒドロキシ封鎖基を除去すると、ヌク
レオシド類似体(1)を得る。6-置換炭素環式ヌクレオシ
ド類似体（1b）が6-位に塩素を有する場合は、この技術
で周知の認められた標準技術に従って、この6-クロロ誘
導体を6-アミノ又は6-水素誘導体に変換できる。

【００４５】次の実施例は反応経路Ｂによって記述され
た典型的な合成を提示している。この実施例は、例示的
なものとしてのみ理解され、いかなる形でも本発明の範
囲を限定する意図のものではない。

【００４６】実施例２ (1R,3S)-シス-1-[9-(9-デアザ
アデニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸塩 段階ａ： (1R,4S)-シス-4-t-ブチルジメチルシリロキ
シ-1-[メチル(1-メチルスルフィニル-1-メチルサルファ
イド)]-2-シクロペンテン THF中のメチルメチルスルフィニルメチルサルファイド
（1.2当量）のかきまぜた溶液に、0℃でn-ブチルリチウ
ム（1.2当量）を加え、15分かきまぜる。15分の間に、T
HF中の(1R,4S)-シス-1-メタンスルホニロキシ-4-t-ブチ
ルジメチルシリロキシ-2-シクロペンテン（1当量）を滴
加し、0℃〜25℃で数時間かきまぜる。反応を水で希釈
し、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出する。有機層を
水、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を乾
固まで濃縮すると、表題化合物を粗生成物として生ず
る。

【００４７】段階ｂ： (1R,4S)-シス-4-t-ブチルジメ
チルシリロキシ-1-[カルボニル(4-[5-アミノ-6-クロロ
ピリミジン])]-2-シクロペンテン THF中の(1R,4S)-シス-4-t-ブチルジメチルシリロキシ-1
-[メチル(1-メチルスルフィニル-1-メチルサルファイ
ド)]-2-シクロペンテン（1当量）のかきまぜた溶液に、
0℃でn-ブチルリチウムを加え、かきまぜを15分続け
る。15分の間に、THF中の5-アミノ-4,6-ジクロロピリミ
ジン（1.1当量）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で2
4時間かきまぜる。反応を水で希釈し、酢酸エチル又は
塩化メチレンで抽出する。有機層を水と塩水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶液を乾固まで濃縮すると、
表題化合物を粗生成物として生ずる。シリカゲルカラム
を使用し、酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、表題化合
物を精製する。

【００４８】段階ｃ： (1R,4S)-シス-4-t-ブチルジメ
チルシリロキシ-1-[エチレン-1-(4-[5-アミノ-6-クロロ
ピリミジン])-2-メトキシ]-2-シクロペンテン THF中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスフィリジ
ン（1.2当量）のかきまぜた懸濁液に、0℃でn-ブチルリ
チウム（1.2当量）を加え、続いて１時間かきまぜる。1
5分の間に、THF中の(1R,4S)-シス-4-t-ブチルジメチル
シリロキシ-1-[カルボニル(4-[5-アミノ-6-クロロピリ
ミジン])]-2-シクロペンテン（1当量）を加え、0℃で一
夜かきまぜる。反応混合物を乾固まで濃縮し、残留物を
ジエチルエーテルに溶解する。0℃に１時間冷却し、沈
殿物（塩化リチウムとトリフェニルホスフィンオキシ
ド）を濾過によって除く。濾液を濃縮すると、表題化合
物を生ずる。シリカゲルカラムを使用し、酢酸エチル／
ヘキサンで溶離して、表題化合物を精製する。

【００４９】段階ｄ： (1R,3S)-シス-3-t-ブチルジメ
チルシリロキシ-1-[9-(6-クロロ-9-デアザプリニル)]-4
-シクロペンテン (1R,4S)-シス-4-t-ブチルジメチルシリロキシ-1-[エチ
レン-1-(4-[5-アミノ-6-クロロピリミジン])-2-メトキ
シ]-2-シクロペンテンを水性メタノールと十分量の6N H
Clに溶解し、室温で４時間かきまぜる。生成物を水酸化
アンモニウムで中和し、反応混合物を乾固まで濃縮する
と表題化合物を生じる。シリカゲルカラムを使用し、塩
化メチレン／エタノールで溶離して、生成物を精製す
る。

【００５０】段階ｅ： (1R,3S)-シス-1-[9-(9-デアザ
アデニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸塩 (1R,3S)-シス-3-t-ブチルジメチルシリロキシ-1-[9-(6-
クロロ-9-デアザプリニル)]-4-シクロペンテンをメタノ
−ルと無水アンモニアの密封された容器中に、必要なら
加熱しながら、24時間封入する。溶媒を除去し、生成物
をダウエックス50Wカラムにかけて希水酸化アンモニウ
ムで溶離する。溶出液を濃縮乾固し、水中に取りだし、
6N HClで酸性にし、4時間攪拌する。この溶液を濃縮乾
固し、表題化合物を生ずる。

【００５１】Ｙ₉がCH基で、Ｙ₈が窒素である場合の式
（1）化合物類をつくる一般的な合成手順は、反応経路
Ｃに記述されている。反応経路Ｃ

【化６】

【００５２】段階ａで、反応経路Ｂに記述されたとおり
につくられるケトン誘導体（8）は対応するオキシム誘
導体に転化され、次にオキシムをジエチルアゾジカルボ
キシレート（DEAD）及びトリフェニルホスフィンと反応
させて、対応する8-アザ-9-デアザ-6-置換-ヌクレオシ
ド誘導体（11）に環化される。

【００５３】段階ｂで、(11)の3-ヒドロキシ封鎖基をこ
の分野で良く知られ認められている標準技術で除去し、
ヌクレオシド類似体(1c)を得る。ヌクレオシド類似体(1
c)が６位置に塩素をもつ場合、6-クロロ誘導体は、この
技術で周知の認められた標準技術に従って、6-アミノ又
は6-水素誘導体に転化できる。

【００５４】実施例３ (1R,3S)-シス-1-[9-(8-アザ-9-
デアザアデニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸
塩 段階ａ： (1R,3S)-シス-3-t-ブチルジメチルシリロキ
シ-1-[9-(8-アザ-6-クロロ-9-デアザプリニル)]-4-シク
ロペンテン (1R,4S)-シス-4-t-ブチルジメチルシリロキシ-1-[カル
ボニル(4-[5-アミノ-6-クロロピリミジン])]-2-シクロ
ペンテン（1当量）とヒドロキシルアミン塩酸塩（1.2当
量）の乾燥メタノール溶液に、水酸化ナトリウム（1.2
当量）の溶液を添加する。２時間後、水を加え、こうし
て得られる固体（オキシム中間体）を集めて乾燥する。
オキシム中間体（1当量）を塩化メチレンに溶解し、続
いてDEAD（1.2当量）とトリフェニルホスフィン（1.1当
量）を加える。混合物を２時間反応させると、表題化合
物を生ずる。反応混合物を水と次に塩水で抽出する。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで濃縮し、ジエ
チルエーテルを加えると、トリフェニルホスフィンオキ
シドが析出する。沈殿物を濾過によって除き、シリカゲ
ルカラム上で酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、生成物
を精製する。

【００５５】段階ｂ： (1R,3S)-シス-1-[9-(8-アザ-9-
デアザプリニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸
塩。 (1R,3S)-シス-3-t-ブチルジメチルシリロキシ-1-(9-[8-
アザ-6-クロロ-9-デアザプリニル])-4-シクロペンテン
を、メタノ−ルと無水アンモニアの密封された容器中
に、必要なら加熱しながら、24時間封入する。溶媒を除
去し、生成物をダウエックス50Wカラムにかけて希水酸
化アンモニウムで溶離する。溶出液を濃縮乾固し、水中
に取りだし、6N HClで酸性にし、4時間攪拌する。この
溶液を濃縮乾固し、表題化合物を生ずる。

【００５６】一般に、式（1）化合物類の対応する(1S,3
R)エナンチオマーを合成したい場合は、上述のものと同
様な手順に従うが、但し中間体（2）の4-ヒドロキシ基
を封鎖する代わりに（アセトキシ基の加水分解後に離脱
基を１位置に結合できるように）、適当な離脱基を4-位
置に結合させると、1-アセトキシ基又は他の適当な封鎖
基が１位置に残る。

【００５７】例えば、Ｙ₉が窒素の場合の式（1）化合物
類の対応する(1S,3R)エナンチオマーをつくるための一
般的な合成手順は、反応経路Ｄに記述されている。反応経路Ｄ

【化７】 Ｌ＝脱離基

【００５８】段階ａで、(1R,4S)-シス-1-アセトキシ-2-
シクロテンテン-4-オール（2）の4-ヒドロキシ部分を反
応経路Ａに述べたとおりの手順によって、適当な離脱基
（L)で誘導体化すると、対応する2-シクロペンテン誘導
体（4a）を生ずる。適当な離脱基の代表的な例はトリフ
レート、ブロシル、トシル、メタンスルホニル等であ
る。好ましい離脱基はメタンスルホニル基である。

【００５９】段階ｂで、４位置に離脱基、及び１位置に
アセトキシ基をもった2-シクロペンテン誘導体（4a）を
所望のヌクレオシド塩基（Ｙ₉が窒素）での置換にかけ
ると、構造を保持したままの対応する1-アセトキシ-炭
素環式ヌクレオシド類似体（5a）を生ずる。この反応
は、反応経路Ａの置換反応について記述されたとおりに
実施できる。

【００６０】段階ｃで、1-アセトキシ-炭素環式ヌクレ
オシド類似体（5a）の1-アセトキシ基を、この技術で周
知の認められた標準手順及び技術に従って除去すると、
対応する不飽和炭素環式ヌクレオシド類似体（1d）を生
ずる。例えば、1-アセトキシ基は、炭酸カリウムのよう
な塩基での処理によって除去できる。

【００６１】次の実施例は、反応経路Ｄで記述されたと
おりの典型的な合成を提示している。この実施例は、例
示的なものとしてのみ理解され、いかなる形でも本発明
の範囲を制限する意図のものではない。

【００６２】実施例４ (1S,3R)-シス-1-(9-アデニル)-
3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸 塩 段階ａ： (1S,4R)-シス-1-メタンスルホニロキシ-
4-アセトキシ-2-シクロペンテン (1S,4R)-シス-1-アセトキシ-2-シクロペンテン-4-オー
ル（1.42 g, 10.0 mmol）をジクロロメタン40 mlに溶解
する。この溶液に塩化メタンスルホニル（3.72g, 30.0
mmol）とトリエチルアミン（3.63 g, 30.0 mmol）を加
え、4.5時間かきまぜる。混合物を水と塩水で次々に抽
出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を濃
縮すると、表題化合物を黄色の油（2.09 g, 収率95％）
として生じ、これを次の反応に直ちに使用する。

【００６３】段階ｂ： (1S,3R)-シス-1-(9-アデニル)-
3-アセトキシ-4-シクロペンテン ジメチルホルムアミド50 ml中のアデニン（4.1 g, 30.0
mmol）のかきまぜた溶液に、60℃で水素化ナトリウム
（60％、1.0 g, 30.0 mmol）を加える。溶液を60℃で３
時間かきまぜた後、(1S,4R)-シス-1-メタンスルホニロ
キシ-4-アセトキシ-2-シクロペンテン（2.09 g, 9.5 mm
ol）を加え、60℃で16時間かきまぜを続ける。真空下に
ジメチルホルムアミドを除き、かきまぜたジクロロメタ
ンと水に残留物を取り上げる。有機層を除き、塩水で抽
出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。真空下に溶
媒を除き、残留物をジクロロメタンに溶解する。溶液を
シリカゲルカラム（40 g）に充填し、クロロホルム／メ
タノール（9:1）で溶離すると、表題化合物（1.07 g、
収率33％）を生ずる。

【００６４】段階ｃ： (1S,3R)-シス-1-(9-アデニル)-
3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸塩 (1S,3R)-シス-1-(9-アデニル)-3-アセトキシ-4-シクロ
ペンテン（0.5 g, 1.7mmol）をメタノール25 mlに溶解
し、水3 mlとK₂CO₃（600 mg）を加える。混合物を室温
で１時間かきまぜ、次に混合物を真空下に乾固まで濃縮
する。固体をエタノール中に取り上げて、K₂CO₃を沈殿
させ、混合物を濾過する。同量のジクロロメタンを加え
る。混合物をシリカゲルカラム（50 g, 70-230メッシ
ュ）に充填し、ジクロロメタン／メタノール（4:1）で
溶離する。フラクション（40 ml）を集め、純粋な材料
を含有するフラクションを乾固まで濃縮する。この固体
をエタノ−ルに再溶解し、十分な6N HClを加えてｐＨを
１に調整する。溶液を濃縮乾固して表題化合物（298 m
g、収率62％）を生ずる。 [α]₃₆₅ = -371゜(MeOH, 0.76 mg/ml) H¹-NMR(DMSO/TMS)δ = 8.6(s, 1H), 8.5(s, 1H), 6.3
(m, 1H), 6.0(m, 1H), 5.6(m, 1H), 4.8(m, 1H), 3.1
(q, 1H), 1.85(dt, 1H).

【００６５】本発明は、必要な患者の免疫抑制を行なう
方法、及びもっと特定的には、細胞で媒介される免疫を
抑制する方法を更に提供しており、この方法は式(1)化
合物の免疫抑制有効量を上記の患者に投与することを含
めてなる。

【００６６】本明細書で使用する患者という用語は、自
己免疫病や「移植片対宿主」病のような病気にかかって
いるか、又は移植された同種組織や臓器の拒絶の危険が
ある哺乳類等の温血動物をさす。ヒト、ハツカネズミ、
及びラットが「患者」という用語の範囲内に含まれるこ
とが理解される。

【００６７】式(1)化合物を患者に投与すると、患者の
中に免疫抑制効果が生じる。もっと特定的には、式(1)
化合物を患者に投与すると、患者の中に細胞を媒介とす
る免疫の抑制が起こる。換言すると、式(1)化合物で患
者を処置することにより、患者の適応免疫応答、より特
定的には、患者の細胞で媒介される免疫応答が、処置の
不在下に存在するものより抑制される。

【００６８】式(1)化合物のような免疫抑制剤による処
置を患者が必要とするのは、患者が自己免疫病や「移植
片対宿主」病にかかっている場合や、移植された同種組
織又は臓器の拒絶を予防するためである。「自己免疫
病」という用語は、患者の免疫応答が患者自身の構成分
に向けられて、望ましくない、しばしば衰弱した状態を
もたらすような病状や状態のことである。

【００６９】リウマチ様関節炎、インシュリン依存性糖
尿病、ある種の溶血性貧血、リウマチ熱、甲状腺炎、潰
瘍形成性大腸炎、重症筋無力症、糸球体腎炎、アレルギ
−性脳脊髄炎、時々ビ−ルス性肝炎に至ることもある進
行性の神経及び肝臓の破壊、多発性硬化症及び全身的な
紅斑性狼瘡のような自己免疫病にかかった患者は、式
(1)化合物のような免疫抑制剤での処置を必要としてい
る。リウマチ様関節炎、インシュリン依存性糖尿病、及
び多発性硬化症は細胞媒介性の自己免疫応答の結果とし
て特徴づけられ、Ｔ細胞の作用のためと考えられる。重
症筋無力症と全身的な紅斑性狼瘡は体液性の自己免疫応
答の結果として特徴付けられる。そのため、これらの病
気にかかった患者を式(1)化合物の投与で処置するの
は、患者の症状が更に悪化するのを防ぐ上で特に有効で
あろう。リウマチ様関節炎、インシュリン依存性糖尿
病、多発性硬化症、重症筋無力症又は全身的な紅斑性狼
瘡のような自己免疫病の初期段階にある患者の処置は、
病状をより重症に悪化させるのを防ぐ上で特に有効であ
ろう。例えば、インシュリン依存性糖尿病（IDDM）は、
インシュリンを分泌するランゲルハンス島のβ細胞に対
して向けられた自己免疫応答の結果と考えられる。ラン
ゲルハンス島のβ細胞の完全な破壊に先立ってIDDMの初
期段階にかかった患者を処置することは、病気の進行を
予防する上で特に有用であろう。というのは、それによ
って、残っているインシュリン分泌性β細胞のそれ以上
の破壊が予防ないし抑制されるからである。その他の自
己免疫病の初期段階にかかった患者の処置も、より重大
な段階への病状の自然な進行を予防ないし抑制するため
に特に有用であろうことは理解される。

【００７０】同種の腎臓、肝臓、心臓、皮膚、骨髄のよ
うな同種組織又は臓器を受けた、又は受けようとしてい
る患者も、式(1)化合物のような免疫抑制剤での予防処
置の必要な患者である。免疫抑制剤は、提供者の同種組
織又は臓器を拒絶することから受領者の細胞媒介性免疫
応答を予防しよう。同様に、「移植片対宿主」病にかか
った患者は、式(1)化合物のような免疫抑制剤での処置
の必要な患者である。免疫抑制剤は、受領者の同種組織
又は臓器を拒絶することからの、移植組織又は臓器の適
応性免疫応答を予防しよう。

【００７１】標準の臨床及び実験室試験及び手順に基づ
き、当業者としての担当診断医は式(1)化合物の様な免
疫抑制剤で処置される必要がある患者を容易に決定でき
る。

【００７２】式(1)化合物の免疫抑制有効量は、患者へ
の１回投与又は複数回投与で、免疫抑制効果、又はより
特定的には適応性免疫抑制効果を提供するのに有効な量
である。免疫抑制効果とは、適応性免疫応答のそれ以上
の発現を鈍化、中断、抑制又は予防することである。

【００７３】式(1)化合物の免疫抑制有効量は、当業者
としての担当診断医が、既知の技術を使用して、また類
似の状況下で得られた結果を観測することによって容易
に決定できる。有効量又は投与量を決定するに当り、限
定されるものではないが、哺乳類の種、体格、年齢、一
般的な健康状態、関与する特定の病気、病気の程度又は
関与、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投
与方法、投与される製剤の生物学的利用率特性、選ばれ
る最適処方計画、同時的薬物使用、及びその他関連の状
況を含めた幾つかの要因が担当診断医によって考慮され
る。

【００７４】式(1)化合物の免疫抑制有効量は、１日当
り体重Kg当たり約0.1mg（mg/kg/日）〜約500 mg/Kg/日
の範囲にあると予想される。好ましい量は、約1〜約50m
g/Kg/日の範囲にあると予想される。

【００７５】患者を処置するのに式(１)化合物は、経口
及び非経口経路を含めた有効量で化合物を生物学的に利
用できる任意の形式又は方法で投与できる。例えば、式
(1)化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、鼻
内、直腸に投与できる。経口投与が一般に好ましい。処
方剤を調製する当業者は、選ばれた化合物の特定の性
状、処置されるべき病状、及びその他関連の状況に依存
して、適切な投与形式及び方法を容易に選択できる。

【００７６】化合物は単独で、又は製薬上受入れられる
担体又は付形剤と組み合わせた製剤組成物の形で投与で
き、担体や付形剤の割合と性質は選ばれる化合物の溶解
度及び化学的性状、選ばれる投与経路、及び標準の製薬
方法によって決定される。本発明の化合物はそれ自体有
効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等の
目的で、製薬上受入れられる酸付加塩類の形で処方並び
に投与できる。

【００７７】もう一つの態様で、本発明は一つ以上の担
体と混合、ないし別の方法で組み合わせた式（1）化合
物を含めてなる組成物を提供している。これらの組成物
類は、例えば検定標準として、ばら荷輸送を行なうのに
好都合な手段として、又は製剤組成物として有用であ
る。式（1）化合物の検定可能量は、当業者に周知の認
められた標準検定手順及び技術によって容易に測定可能
な量である。式（1）化合物の検定可能量は、一般に組
成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担
体は、式（1）化合物を分解したり、又はそれ以外の形
で式（1）化合物と共有的に反応したりしないような任
意の材料でありうる。適当な不活性担体の例は、水；高
性能液体クロマトグラフィ（HPLC）分析で一般的に有用
な水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン
等のような有機溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又
は付形剤である。

【００７８】更に詳しくは、本発明は一つ以上の担体又
は付形剤と混合、ないし別の方法で組み合わせた式
（1）化合物の免疫抑制有効量を含めてなる製剤組成物
類を提供している。

【００７９】製剤組成物は、製薬技術で周知の方法によ
って調製される。担体又は付形剤は固体、半固体又は液
体材料であって、活性成分のビヒクル又は媒体として役
立つ。適当な担体又は付形剤はこの技術で良く知られて
いる。製剤組成物は経口又は非経口用途に適合され、錠
剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与
され得る。

【００８０】本発明化合物類は経口的に、例えば不活性
希釈剤や、食用担体とともに投与できる。これらをゼラ
チンカプセル中に封入するか、又は錠剤に圧縮できる。
経口治療投与の目的には、化合物を付形剤と混合し、錠
剤、トロ−チ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、
シロップ、ウエハ−、チュ−インガム等の形で使用でき
る。これらの製剤は少なくとも4％の本発明化合物を含
有すべきであるが、特定の形式に応じて変わり、単位形
式の重量の4〜約70％が好都合である。組成物中に存在
する化合物の量は、適当な投与適量が得られる量であ
る。本発明による好ましい組成物及び製剤は、経口適量
単位形式が本発明化合物を5.0〜300 mgの間で含有する
ように調製される。

【００８１】錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等
は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。結合
剤、例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム又はゼ
ラチン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えば
アルギニン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテッ
クス；滑り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味
剤、例えば蔗糖又はサッカリンが加えられる。また香
料、例えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオレ
ンジフレ−バーが加えられる。適量単位形式がカプセル
であるときは、これは上の種類の物質に加えて液体担
体、例えばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し
得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変
更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有でき
る。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の
腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は本発明化合物
のほか、甘味剤としての蔗糖及びある防腐剤、染料及び
着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を
製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもの
で、使用される量で無毒であるべきである。

【００８２】非経口治療投与の目的には、本発明の化合
物類は溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少
なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、
製剤重量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このような
組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得ら
れる量である。好ましい組成物及び製剤は、非経口適量
単位が5.0〜100 mgの本発明の化合物を含有するように
調製される。

【００８３】溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上
の次の助剤を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用
水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコ−ル、
グリセリン、プロピレングリコ−ル又は他の合成溶媒；
抗菌剤、例えばベンジルアルコ−ル又はメチルパラベ
ン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナ
トリウム；キレ−ト化剤、例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；
及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロ−
ス。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプ
ル、使い捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中
に封入できる。

【００８４】特定のゼネリックな用途を有する構造的に
関連した化合物の任意の群がそうであるように、ある種
の群及び立体配置が式（１）の化合物の最終用途に好ま
しい。Ｙ₃が窒素の場合の式（1）化合物類が一般に好ま
しい。Ｙ₇が窒素の場合の式（1）化合物類が好ましい。
Ｙ₈がＣＨ基の場合の式（1）化合物類が好ましい。Ｙ₉
が窒素の場合の式（1）化合物類が好ましい。更に、Ｑ
がNH₂で、Ｚが水素の場合の式（1）化合物類が一般に好
ましい。

【００８５】以下の特定的な式（1）化合物類は特に好
ましい。(1R,3S)-シス-1-(9-アデニル)-3-ヒドロキシ-4
-シクロペンテン塩酸塩、及び(1S,3R)-シス-1-(9-アデ
ニル)-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸塩。(1R,3S)
-シス-1-[9-(8-アザアデニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロ
ペンテン塩酸塩、(1R,3S)-シス-1-[9-(2,6-ジアミノプ
リニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸塩。

【００８６】以下の研究は、式（1）化合物類の有用性
を例示している。これらの研究は例示的なものとしての
み理解され、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意
図のものではない。本明細書で使用される以下の用語
は、指定の意味をもっている。「μM」はマイクロモル
濃度をさす。「単位」は蛋白質の国際的に受入れられた
尺度である。「S.D.」は標準偏差をさす。「ηmol」は
ナノモルをさす。「ηg」はナノグラムをさす。

【００８７】ラットの腹膜大食細胞を単離し、本質的に
エドワーズ（Edwards）ら［Science239巻769頁（1988
年）]に記述されたとおりに、細胞培養基中で生育させ
た。大食細胞を粒状刺激剤として作用するオプソニン処
理されたザイモサン(3mg/ml)、及び活性化リンホカイン
として作用する組替えラットγ-インターフェロン（rrI
FN-γ）（1000単位／ml）と一緒に、種々の濃度の(1R,3
S)-シス-1-(9-アデニル)-3-ヒドロキシシクロペンテン
（0-1000μM）の存在下に培養した。大食細胞プライミ
ングの程度は、エドワーズ（Edwards）ら［Science239
巻769頁（1988年）]に記述されたとおりに、超酸化物陰
イオン（O₂ ^-）検定を使用して測定した。この研究の結
果は、(1R,3S)-シス-1-(9-アデニル)-3-ヒドロキシ-4-
シクロペンテンが25.0μMのIC₅₀で、ラット大食細胞の
プライミングを生体外で効果的に抑制することを示して
いる。

【００８８】炎症のラット・エアポーチ・モデルを使用
すると、本質的にエッサー（Esser）ら、［Internat.
J. Tissue Reactions XI, 291(1989)］の方法に従って
細胞を誘い出すためにポーチ当たり25μgの組替えヒト
インターロイキン-1（rHuIL-1）を使用して、ラットPMN
が得られる。PMNを可溶性刺激剤として作用するフォル
ボールミリステートアセテート（PMA）（200ηg/ml）、
及び刺激性リンホカインとして作用するrrIFN-γ（1000
単位/ml）と一緒に、種々の濃度の(1R,3S)-シス-1-(9-
アデニル)-3-ヒドロキシシクロペンテン（0-1000μM）
の存在下に培養した。大食細胞プライミングの程度は、
エドワーズ（Edwards）ら［Science239巻769頁（1988
年）]に記述されたとおりに、超酸化物陰イオン（O₂ ^-）
検定を使用して測定した。この研究の結果は、(1R,3S)-
シス-1-(9-アデニル)-3-ヒドロキシシクロペンテンが、
0.015μMのIC₅₀で、ラットPMNのrrIFN-γプライミング
を生体外で効果的に抑制することを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カ−ル ケイス ザ・サ−ド エドワ−ズ アメリカ合衆国 66062 カンザス州 オ レイザ 120ス ストリ−ト ウエスト 14231 (72)発明者 ロナルド ユ−ジン エツサ− アメリカ合衆国 64113 ミズリ−州 カ ンザスシテイ− ６ス ストリ−ト ウエ スト 105 (72)発明者 ド−グレス レオン コウル アメリカ合衆国 66224 カンザス州 ス タンリ−オ−バ−ブルツク レイン 15625

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中シクロペンテニル環上のヒドロキシ置換基は二環
   式置換基に対してシス立体配置にあり、 Ｙ₃、Ｙ₇、Ｙ₈、及びＹ₉は各々独立に窒素又はCH基であ
   り、 ＱはNH₂、ハロゲン又は水素であり、またＺは水素、ハ
   ロゲン、又はNH₂である］の化合物、又は製薬上受け入
   れられるその塩の免疫抑制有効量を含む免疫抑制剤。
2. 【請求項２】 化合物が(1R,3S)-シス-1-(9-アデニル)-
   3-ヒドロキシ-4-シクロペンテンである、請求項１の化
   合物。
3. 【請求項３】 式 【化２】 ［式中シクロペンテニル環上のヒドロキシ置換基はプリ
   ニル置換基に対してシス立体配置にあり、 Ｙ₃、Ｙ₇、Ｙ₈、及びＹ₉は各々独立に窒素又はCH基であ
   り、 ＱはNH₂、ハロゲン又は水素であり、またＺは水素、ハ
   ロゲン、又はNH₂である］の化合物、又は製薬上受け入
   れられるその塩の免疫抑制有効量を含む適応免疫抑制
   剤。
4. 【請求項４】 患者が同種移植（allograft）の拒絶反
   応に対する処置を必要としている場合に使用する為の、
   請求項３に記載の免疫抑制剤。
5. 【請求項５】 患者が自己免疫病に対する処置を必要と
   している場合に使用する為の、請求項３に記載の免疫抑
   制剤。
6. 【請求項６】 自己免疫病がインシュリン依存性の真性
   糖尿病である、請求項５に記載の免疫抑制剤。
7. 【請求項７】 自己免疫病が多発性硬化症である、請求
   項５に記載の免疫抑制剤。
8. 【請求項８】 自己免疫病がリウマチ様関節炎である、
   請求項５に記載の免疫抑制剤。
9. 【請求項９】 自己免疫病が重症筋無力症である、請求
   項５に記載の免疫抑制剤。
10. 【請求項１０】 自己免疫病が全身的な紅斑性狼瘡であ
    る、請求項５に記載の免疫抑制剤。
11. 【請求項１１】 １またはそれ以上の製薬上受け入れら
    れる担体又は賦形剤と混合、又は他の方法で組み合わせ
    た請求項１に記載の化合物の免疫抑制有効量を含む製剤
    組成物である、請求項１に記載の免疫抑制剤。
12. 【請求項１２】 化合物が(1S,3R)-シス-1-(9-アデニ
    ル)-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸塩である請求
    項１に記載の免疫抑制剤。
13. 【請求項１３】 化合物が(1R,3S)-シス-1-[9-(8-アザ
    アデニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸塩であ
    る請求項１に記載の免疫抑制剤。
14. 【請求項１４】 化合物が(1R,3S)-シス-1-[9-(2,6-ジ
    アミノプリニル)]-3-ヒドロキシ-4-シクロペンテン塩酸
    塩である請求項１に記載の免疫抑制剤。