JPH0543690B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 本発明は、組織造影（imaging）に使用する放
射線診断剤に関する。更に詳細には、本発明は改
良骨格造影製品の製造法に関する。 他の組織を視覚化するシンチグラフ
（scintigraphic）骨格造影および類似の放射線写
真技術は、生物学および医学研究および診断法に
おける激増する応用を見い出している。一般に、
シンチグラフ法は、生物学的被検者への導入時
に、研究対象である特定の器官、組織、または骨
格に局在化するような放射性剤の調製を包含す
る。このように局在化された場合、放射線写真材
料の分布の痕跡、ブロツト、またはシンチフオト
（scinti photos）を各種の放射線検出器、例えば
横断走査装置およびシンチレーシヨンカメラによ
つて行うことができる。検出された放射性物質の
分布および対応の相対強度は放射性核種が局在化
されている組織によつて占められている位置を示
すだけでなく、迷入の存在、病変状態等も示す。 一般に、使用される放射性核種の種類および問
題の器官に応じて、病院で使用されるシンチグラ
フ造影剤は、放射性核種、特定の器官にターゲツ
トしようとするキヤリヤー剤、放射性核種をキヤ
リヤーにつける各種の補助剤、水または患者に注
射するか患者によつて吸引されるのに好適な他の
供給ビヒクル、生理的緩衝剤および塩等からな
る。キヤリヤーは放射性核種と結合または錯化
し、そして材料をキヤリヤーが生物的被検者にお
いて自然に濃縮する位置で局在化させる。 テクネチウム−99m（99m_Tc）は、組織造影剤に
使用することが広く知られている放射性核種であ
る。この放射性核種は、酸化されたペルテクネテ
ート形態（99m_TcO4 ^-、以下「ペルテクネテート−
Tc99mと称す）で好都合に商業上入手できる。
しかし、ペルテクネテート内のテクネチウムは＋
７の原子価状態を有し、それ故放射性核種組織造
影用に最も普通に使用されるキヤリヤーとは錯化
しないであろう。この問題は、テクネチウムを＋
３、＋４および（または）＋５の酸化状態であろう
と考えられるものに還元することによつて容易に
克服される。このように、テクネチウム標識造影
剤は、ペルテクネテート−Tc99m等張生理的食
塩水溶液をテクネチウム還元剤、例えば硫酸また
は塩酸の第一スズ塩、第一鉄塩または第一クロム
塩、および問題の器官をターゲツトする所望のキ
ヤリヤー剤と混合することによつて一般に調製さ
れる。例えば、オルガノホスホネートはテクネチ
ウム放射性核種を骨組織にターゲツトする好適な
キヤリヤー剤として既知である。米国特許第
3983227号明細書は、還元性塩を放射性ベルテク
ネテート−Tc99m溶液およびオルガノホスホネ
ート骨探索キヤリヤーと併用して骨造影剤を調製
することを開示している。 テクネチウム含有シンチグラフ造影剤は、主と
して還元剤および（または）テクネチウムの酸化
が還元テクネチウム／ターゲツトキヤリヤー錯体
を破壊するので、酸素の存在下においては不安定
であることが既知である。従つて、この種の造影
剤は、組成物を酸素が含まれない窒素ガスで飽和
することにより、または造影剤を酸素が含まれな
い雰囲気中で調製することにより一般に酸素を含
まないようにされている。造影剤の安定化も化学
的手段によつて達成できる。西独公開特許第
2618337号明細書は、アスコルベート安定剤をテ
クネチウム造影剤と併用することを開示してい
る。米国特許第4232000号明細書は、ゲンチシル
アルコールをテクネチウム造影剤用の安定剤とし
て使用することを開示している。同様に、米国特
許第4233284号明細書は、ゲンチシン酸を安定剤
として使用することを開示している。 骨格造影に使用する商業的製品は、ホスフエー
トまたはホスホネート骨探索キヤリヤーが含有さ
れるバイアル（vials）を有する液体または乾燥
粉末混合物「キツト（kits）」で一般に与えられ
る。骨格造影剤は、生理的食塩水中のペルテクネ
テート−Tc99mをこの種のキツトに添加するこ
とによつて調製される。メタンヒドロキシジホス
ホン酸の二ナトリウム塩（HMDP）、塩化第一ス
ズ、およびゲンチシン酸安定剤からなるオステオ
スキヤン（Osteoscan）−HDP^Rは、凍結乾燥骨格
造影キツトの一例である。一般に、この種のキツ
トは、 (1) 固体成分を無菌水に添加し、 (2) 得られるバルク（bulk）溶液を個々のバイ
アル内に計量し、 (3) バイアル内の溶液を凍結乾燥し、そして (4) 包装する ことを包含するプロセスによつて製造される。オ
ステオスキヤン−HDP^Rの場合、溶液のPHは製造
プロセスにおける凍結乾燥前には3.9である。バ
ルク溶液のPHを或るPH範囲内に調整すると、ベル
テクネート−Tc99m溶液での再構成時に改善さ
れた性能を有する骨格造影剤を調製する凍結乾燥
骨格造影キツトが製造されることが今や発見され
た。このように、本発明の目的は造影キツトの改
良製造法を提供することにある。 発明の概要 本発明は、 (1) ジホスホネート、第一スズ還元剤、および場
合によつて配合されるゲンチゼート安定剤の水
溶液を調製し、 (2) 工程１で調製された溶液を約4.2〜約4.8の範
囲内のPHに調製し、そして (3) PH調整溶液を凍結乾燥する ことからなる乾燥粉末骨格造影キツトの製造法を
包含する。 本発明は、凍結乾燥ジホスホネート含有骨格造
影キツトの製造時における特定の範囲内のPH調整
が、優れた造影性を有するテクネチウム骨格造影
剤を与えるキツトを生ずるという発見に基づいて
いる。この改善された性能は、より迅速な血液ク
リアランス（clearance）およびテクネチウム造
影剤のより高い骨格摂取によつて立証され、即ち
テクネチウムと錯化された骨ターゲツトキヤリヤ
ーは体内の周辺軟組織に比較して骨組織内により
迅速かつより高度に濃縮される。 発明の具体的説明 本発明の方法において製造される骨格造影キツ
トは、 (1) ジホスホネートキヤリヤー、 (2) 第一スズ還元剤、および (3) 場合によつて配合されるゲンチゼート
（gentisate）安定剤 からなる。これらの成分、並びに諸成分を組み合
わせて骨格造影キツトとする本発明の方法を以下
に記載する。 本明細書で使用する「造影」なる用語は、本法
によつて調製された組成物を使用できるすべての
放射線写真組織造影法（限定しないが骨格造影を
包含）を意味する。「造影剤」という用語は、骨
格造影（限定されないが）を包含する組織造影用
に有用な組成物を意味する（この種の組成物はペ
ルテクネテート−Tc99mまたは他の有用な放射
性同位元素を組織探索キヤリヤー、還元剤および
場合によつて配合される安定剤からなる造影キツ
トに混和した製品からなる）。従つて、「造影キツ
ト」または「キツト」なる用語は、ペルテクネテ
ート−Tc99mまたは類似の放射性核種の溶液の
添加前の造影剤を意味する。 商業上使用するキツトは、好ましくは造影剤の
マルテイプル・ドーズ（multiple doses）を調製
するのに十分な材料を含有する。明らかに、この
種のキツト内に配合すべき材料の量は、所望の造
影剤のドーズ数に依存するであろう。更に、キヤ
リヤー、還元剤および安定剤（あるならば）の特
定量は、使用される特定の化合物に応じて変化で
きる。このように、本発明の実施者は特定のキヤ
リヤー、還元剤および安定剤を記載している文献
を参照することによつて適量を決定できる。 成 分 骨格造影キヤリヤー； 式 〔式中、Ｒは水素、炭素数１〜約20を有するア
ルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、
炭素数２〜約20を有するアルケニル、アリール
（例えば、フエニル、ナフチル）、フエニルテニ
ル、ベンジル、ハロゲン（例えば、塩素、臭素お
よびフツ素）、ヒドロキシル、アミノ、置換アミ
ノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、アセチルア
ミノ）、−CH₂COOH、−CH（COOH）CH₂COOH
であり、R′は水素、低級アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピルおよびブチル）、アミノ、
ベンジル、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、およ
びフツ素）、ヒドロキシルまたは−CH₂COOHで
ある〕 の化合物および化合物の混合物およびそれらの製
薬上許容可能な塩は本発明においてキヤリヤーと
して特に有用である。この式の若干の化合物は、
米国特許第3983227号明細書に開示されている。
米国特許第4247534号明細書は、心筋性梗塞を造
影する造影剤中で使用する骨格造影キヤリヤーと
してのメタンヒドロキシジホスホン酸（HMDP）
も開示している。 本発明で使用するのに好ましいキヤリヤーは、
メタンジホスホン酸（MDP）、メタンヒドロキシ
ジホスホン酸（HMDP）、およびエタン−１−ヒ
ドロキシ−１，１−ジホスホン酸（EHDP）の製
薬上許容可能な塩である。オキシドロネートジナ
トリウム（Oxidronate disodium）、即ちHMDP
の二ナトリウム塩が特に好ましい。前記式のアミ
ノジホスホネート骨探索キヤリヤーも本発明で使
用するのに好ましい。詳細には、これらのアミノ
ジホスホネートキヤリヤーは式 および （式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒは水素、
ヒドロキシ、ハロゲン、またはアミノであり、
R′は水素または炭素数１〜約５を有するアルキ
ルであり、R″は水素、ハロゲン、炭素数１〜約
８を有するアルキル、またはアリールであり、Ｘ
は水素、炭素数１〜約８を有するアルキル、アリ
ール、アルキルアリール、アセチル、またはハロ
アリールである） を有する化合物および化合物の混合物、およびそ
れらの製薬上許容可能な塩である。 式（）の使用可能なアミノジホスホネートキ
ヤリヤーのうちには、プロパン−１−ヒドロキシ
−３−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−
１−ヒドロキシ−２−アミノ−１，１−ジホスホ
ン酸、ブタン−１−ヒドロキシ−３−アミノ−
１，１−ジホスホン酸、プロパン−１−ヒドロキ
シ−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパ
ン−１−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノ−１，
１−ジホスホン酸、プロパン−１−ヒドロキシ−
３−ジエチルアミノ−１，１−ジホスホン酸、エ
タン−１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノ−
１，１−ジホスホン酸、プロパン−１−ヒドロキ
シ−１−ジメチルアミノ−１，１ジホスホン酸、
およびブタン−１−ヒドロキシ−３−ジメチルア
ミノ−１，１ジホスホン酸がある。式（）の使
用可能なアミノジホスホネートキヤリヤーのうち
には、メタンアミノヒドロキシジホスホン酸、メ
タンアミノジホスホン酸、メタンアミノクロロジ
ホスホン酸、メタンジアミノホスホン酸、、メタ
ン−Ｎ−メチルアミノヒドロキシジホスホン酸、、
メタン−Ｎ−メチルアミノジホスホン酸、メタン
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノヒドロキシジホスホン
酸、メタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノジホスホン
酸、メタンアミノクロロジホスホン酸、メタン−
Ｎ−ブチルアミノジホスホン酸、メタン−Ｎ−フ
エニルアミノジホスホン酸、メタン−Ｎ−ナフチ
ルアミノジホスホン酸、メタン−Ｎ−アセチルア
ミノジホスホン酸、メタン−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミノジホスホン酸、メタン−Ｎ−
（クロロフエニル）アミノジホスホン酸、メタン
−Ｎ−（２−フエニルエチル）−アミノジホスホン
酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン
酸、プロパン−１−アミノ−１，１−ジホスホン
酸、ブタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸
およびペンタン−１−アミノ−１，１−ジホスホ
ン酸がある。 これらの式のアミノジホスホネート化合物は、
以下の文献、即ち米国特許第3983227号明細書、
米国特許第4054598号明細書および同時出願の米
国特許出願「放射線写真造影剤」に開示されてい
る。 好ましいアミノジホスホネートキヤリヤーは、
例えばメタンアミノジホスホスン酸（AMDP）、
メタンアミノヒドロキシジホスホン酸、メタン−
Ｎ−メチルアミノジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノジホスホン酸、プロパン−１−ヒドロキ
シ−３−アミノ−１，１−ジホスホン酸およびエ
タン−１−ヒドロキシ−２−アミノ−１，１−ジ
ホスホン酸である。 これらのジホスホネートの如何なる製薬上許容
可能な水溶液性塩または加水分解性エステルも本
発明で有用である。アルカリ金属塩およびアンモ
ニウム塩が好ましい。ジホスホネート遊離酸それ
自体およびそれらのナトリウム塩が最も好まし
い。 還元剤； これらのターゲツト剤がテクネチウムの場合に
有用であるようにするために、商業上入手可能な
テクネチウム（ペルテクネテート）は、ターゲツ
トキヤリヤーと結合または錯化させるために利用
できる三価、四価および（または）五価テクネチ
ウムを生成するように還元されなければならな
い。還元金属陽イオン、例えば第一スズイオン
（Sn²⁺）は造影組成物内のテクテチウムを還元す
る既知の還元剤である。本発明は溶液中の場合に
第一スズイオンを与える１種以上の水溶性の製薬
上許容可能な化合物、例えば塩化第一スズ、フツ
化第一スズ、硫酸第一スズ、およびクエン酸第一
スズ（「還元剤」または「第一スズ還元剤」と称
す）を配合する。塩化第一スズ（SnCl₂）が特に
好ましい。 造影キツトに添加されたテクネチウム−99mの
完全な還元を保証するために、十分量の第一スズ
還元剤を配合しなければならない。この量、即ち
本明細書で使用する「有効量」は、造影キツトに
添加すべきペルテクネテート内のすべてのテクネ
チウムを還元する化学量論量よりも多いかあるい
は等しい（少なくはなく）、即ち還元剤を溶解す
る場合にはテクネチウム（＋７）をより低い原子
価状態に還元するのに十分な第一スズイオンが溶
液中に存在し、ジホスネートキヤリヤーとの錯化
を容易にしなければならない。本発明によつて包
含される造影キツト内に配合される第一スズ還元
剤の特定量は、塩の分子量、キツトに添加すべき
ペルテクネテートの量、キツトから調製された造
影剤の所望の貯蔵時間、造影剤中の酸化剤の存在
および後述の場合によつて配合される酸化防止安
定剤の存在のような因子に応じて変化できる。改
善された性能を有する好ましい骨格造影剤は、ジ
ホスホネート対還元剤内の第一スズのモル比が約
65：１またはそれよりも高いジホスホネート含有
キツトから調製される。本明細書において「第一
スズSn」は還元剤化合物中に含まれる元素状ス
ズ（Sn²⁺）を意味する。ベネデイクスおよびバ
ン・デユゼーの同時出願の米国特許出願「放射線
写真造影剤」およびバン・デユゼーの同時出願の
米国特許出願「放射線写真造影剤」参照。 場合によつて配合される安定剤； 本発明の方法で製造される造影キツトは、貯蔵
時の還元剤の酸化（例えば、Sn⁺⁴へのSn²⁺の酸
化）を防止または抑制し、かつ（または）還元さ
れたテクネチウム−99mの再酸化を抑制または減
少し、かつ（または）組成物の使用時に生成する
ことのあるテクネチウム標識不純物の生成を減少
するのに十分な量（本明細書で使用する「安定化
量」）の安定剤物質を場合によつて含有する。こ
の種の安定剤の使用はマルチドーズ（multi−
dose）キツトにおいて好ましい。本明細書で使
用する安定剤は、使用条件下におけるそれらの毒
物学的許容性、合理的な貯蔵期間および（また
は）使用条件下で製品を安定化するそれらの能力
により、そして骨鉱物へのテクネチウム放射性核
種の供給に対する実質的非妨害性により特徴づけ
られる。 以下の文献は、前記要件を満たしかつ静脈内注
射用に極めて好適である有用な安定剤（本明細書
において「ゲンチゼート」安定剤と称す）を記載
している。米国特許第4232200号明細書（ゲンチ
シルアルコール）、米国特許第4233284号明細書
（ゲンチシン酸）および米国特許第4229427号明細
書（ヒドロキノン）。ゲンチシン酸のナトリウム
塩は商業上入手でき、極めて水溶性であり、そし
て本発明で使用するのに好ましい。 文献で既知のように、安定剤物質はテクネチウ
ムとキレート化／錯化し、そしてそれを非石灰化
（uncalcified）軟組織に沈着させることがある。
本発明の方法で製造されたキツトの使用者は、軟
組織内へのテクネチウムのすべての不要な沈着を
回避することを希望するであろうから、本法で使
用される安定剤の量（あるとしても）はジホスホ
ネートキヤリヤーの骨指向効果を阻害することに
よつて骨格造影を妨害するほど多量であつてはな
らない。ジホスホネートと併用される安定剤物質
の適当な非妨害の安定化量は使用されるジホスホ
ネートおよび（または）安定剤に応じて変化でき
る。一般に、本発明で有用なゲンチゼート安定剤
の場合の安定剤対還元剤の重量比は、約20：１か
ら約１：20の範囲内、好ましくは約10：１〜約
１：１、更に好ましくは約５：１から１：１、最
も好ましくは約３：１である。 方 法 本法により製造されたキツトを使用して調製さ
れる造影剤は、人間または下等動物への静脈内注
射用に意図されている。従つて、適当な製造条件
および操作条件を使用して適当に無菌の発熱物質
を含まない組成物を調製する。本発明の実施には
必ずしも必要ではないが、必要な少量の塩の計量
を単純化するために、製薬上許容可能な増量剤ま
たは充填剤を使用して還元剤およびジホスホネー
ト塩を希釈することが好ましい。塩化ナトリウム
およびグルコースが好ましい。塩化ナトリウムの
添加はペルテクネート−Tc99m溶液が低張であ
るとしても（その活性を減少させるために無菌水
で希釈しなければならない場合のように）得られ
る造影剤が少なくとも等張であることを保証する
ので、塩化ナトリウムが特に好ましい。 本発明の方法における製造工程は、ジホスホネ
ート造影キヤリヤー、還元剤および安定剤および
場合によつて配合される他の成分を水溶液に共溶
解することからなる。好ましい方法は、キヤリヤ
ーおよび場合によつて配合される成分を先ず溶解
し、次いで還元剤を溶解することからなる。好ま
しくは、無菌の脱酸素水を加工時に使用し、そし
て製品を窒素下に貯蔵する。好ましいキツトに配
合されたこれらの成分の量は、テクネチウム−
99m約１〜400ミリキユーリー（mCi）を含有す
るペルテクネテート−Tc99m溶液で再構成した
場合に造影剤のマルチブル・ドーズを調製するの
に十分である（この種のキツトから最後に得られ
るドーズ数は、被検者の体重および被造影組織の
種類のような因子に依存する。一般に、好ましい
キツトは、 (a) テクネチウム−99m約１〜400mCiを含有す
るベルテクネテート溶液内のテクネチウムをタ
ーゲツトするのに十分な量のジホスホネートキ
ヤリヤー、 (b) テクネチウム−99m約１〜400mCiを含有す
るベルテクネテート溶液内のテクネチウムを還
元するのに十分な量の第一スズ還元剤、および (c) 還元剤および還元されたテクネチウム−99m
の酸化を防止するのに十分な量のゲンチゼート
安定剤 からなる。 本発明の方法で製造された好ましいキツトは、
HMDPの二ナトリウム塩約3.0mg、塩化第一スズ
約0.24mg、およびゲンチシン酸約0.84mgを含有す
る。 調製工程後のバルク溶液のPHは典型的には本発
明によつて包含されるPH以下である。それ故、バ
ルク溶液のPHを好ましくは製薬上許容可能な塩基
の添加によつて調製する。水酸化ナトリウムはこ
の目的に好ましい塩基である。必要ならば、製薬
上許容可能な酸、例えば塩酸を使用してPHを下方
に調製できる。PHを約4.2〜約4.8の範囲内、好ま
しくは約4.5に調製する。このPH調製工程は、本
発明の溶液調製工程と同時でも良いしまたは後で
も良い。即ち、所定量の塩基を調製工程において
添加して、適当なPHを有するバルク溶液を与える
ことができる。 凍結乾燥を各種の周知の方法によつて実施でき
る。PH調製ジホスホネート含有溶液をバルク溶液
中またはより少量で凍結乾燥できる。バルク溶液
を好ましくは使用者によるペルテクネテート−
Tc99m溶液との混合を容易にするためにゴム製
隔壁を設けた無菌バイアルに入れる。バイアルに
好ましくは貯蔵時のテクネチウム還元剤の酸化に
対する付加保護として窒素を充填する。本発明の
好ましい方法は、バルク溶液をこの種の混合バイ
アルに計量した後に凍結乾燥工程を実施する。 本発明の方法によつて調製された組成者を商業
的テクネチウム源からのペルテクネテート−
Tc99m等張溶液で溶解して静脈内注射用に好適
な造影剤を調製する。この種の造影剤の安定性は
通常の病院条件下では十分である。投与を好まし
くはペルテクネテート−Tc99m溶液の添加後約
８時間以内に行う。好ましくは、試薬およびテク
ネチウム放射性核種の濃度は、溶液約１mlを体重
約50〜100Kgの成人に使用すれば十分であるよう
な濃度である。溶液１mlを好ましくは約30秒間に
わたつて静脈内注射する。鮮明な骨格造影用の放
射性核種の全線量は約5mCi〜約30mCi、好まし
くは約10mCi〜約20mCiの範囲である。米国特許
第4234562号明細書および米国特許第4247534号明
細書参照。 本発明の方法を以下の非限定例において説明す
る。 例 以下の成分からなるキツトを本発明の方法を使
用して製造した。

【表】 HMDP、ゲンチシン酸および塩化ナトリウム
を無菌の窒素パージした（脱酸素）水に溶解する
ことによつてバルク溶液を調製した。これらの成
分の溶解後、塩化第一スズを添加し、そして溶液
に溶解した。得られたバルク溶液はPH3.0を有し
ていた。水酸化ナトリウム溶液を添加してバルク
溶液をPH4.5に調整した。無菌の窒素パージした
水を添加して容量を100mlとした。 バルク溶液の部分標本１mlを酸素を排除するた
めに窒素ブランケツト下に保たれた無菌バイアル
に移した。バイアルをドライアイス下で冷却かつ
凍結し、そして商業的な凍結乾燥装置において真
空下で３時間乾燥させた。次いで、バイアルを25
℃に徐々に加熱し、そして更に16時間凍結乾燥し
た。凍結乾燥製品を含有するバイアルを真空下で
ふさぎかつ封止した。 このキツトを使用し、商業的テクネチウム源か
らの活性約75mCiを有するペルテクネテート−
Tc99m生理的食塩水約５mlを添加することによ
つて造影剤を調製する。キツト成分が溶解される
まで、バイアルを攪拌する。造影剤約１mlを体重
約75Kgの成人被検者に約30秒かけてゆつくりと注
射する。シンチレーシヨンカメラを使用して優秀
な骨格造影が得られる。 前記方法において、HMDP、MDP、EHDP、
二ナトリウムMDP、および二ナトリウムEHDP
をHMDPの二ナトリウム塩の代わりにそれぞれ
使用したところ、実質上同様の結果が得られる。
また、前記キツトにおいて、ゲンチシルアルコー
ル、ヒドロキノンおよびそれらの製薬上許容可能
な塩をゲンチシン酸の代わりにそれぞれ使用した
ところ、実質上同様の結果が得られる。 例 以下の成分からなるキツトを本発明の方法を使
用して製造した。 バルク溶液 キツトバイアル 成 分 中の量 中の量 AMDPの二 ナトリウム塩 301mg 3.01mg 塩化第一スズ ８mg 0.08mg 凍結乾燥製品を含有するバイアルを前記例の
方法で製造した。このキツトを例におけるよう
に使用して造影剤を調製し、そして造影剤を注射
した場合に優秀な骨格造影が得られる。 前記キツトにおいて、メタンアミノヒドロキシ
ジホスホン酸、メタン−Ｎ−メチルアミノジホス
ホン酸、メタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノジホス
ホン酸、エタン−１−ヒドロキシ−２−アミノ−
１，１−ジホスホン酸、およびそれらの一ナトリ
ウム塩をAMDPの代わりにそれぞれ使用したと
ころ、実質上同様の結果が得られる。 また、前記キツトにおいて、フツ化第一スズ、
硫酸第一スズを塩化第一スズと一緒にまたは塩化
第一スズの代わりにそれぞれ使用したところ、実
質上同様の結果が得られる。 例 以下の成分からなるキツトを本発明の方法を使
用して製造する。 バルク溶液 キツトバイアル 成 分 の量 中の量 HMDPの二 ナトリウム塩 1000mg 10.0mg 塩化第一スズ 85.0mg 0.85mg 凍結乾燥製品を含有するバイアルを前記例に
おけるようにして製造する。このキツトを例の
方法で使用して造影剤を調製し、そして造影剤を
注射した場合に優秀な骨格造影が得られる。 例 以下の成分からなるキツトを本発明の方法を使
用して製造する。

【表】 HMDP、ゲンチシン酸、および塩化ナトリウ
ムを無菌の脱酸素水に混入することによつてバル
ク溶液を調製する。これらの成分が溶解された
ら、塩化第一スズを添加し、そして溶解する。得
られた溶液のPHを1NNaOH溶液の添加によつて
PH4.2に調整する。次いで、無菌の脱酸素水を添
加して溶液を全容量28lに希釈する。 バルク溶液の部分標本１mlを個々の無菌の脱酸
素バイアルに入れる。次いで、バイアルを凍結し
そして真空下で商業的凍結乾燥装置に入れる。加
熱し、そして製品を約20時間乾燥させる。凍結乾
燥製品を有するバイアルをふさぎ、そして封止す
る。 このキツトを例におけるようにして使用して
造影剤を調製し、そして造影剤を注射した場合に
優秀な骨格造影が得られる。また、前記例に記載
の本発明の方法を使用してバルク溶液を製薬上許
容可能な塩基および（または）酸の使用により約
4.2〜約4.8の範囲内のPHに調整することによつて
キツトを製造したところ、実質上同様またはより
良好な結果が得られる。 実験 例に記載の本発明の方法に従つてゲンチシン
酸安定剤を包含する凍結乾燥キツトを製造する
が、但しバルク溶液をそれぞれPH3.0、4.0、5.0お
よび6.0に調整した。次いで、各キツトバイアル
を活性約22mCiを有するペルテクネテート−
Tc99m生理的食塩水溶液５mlの添加によつて再
構成した。このようにして調製された各造影剤の
ドーズ50ミクロリツトルを約200ｇの断食ラツト
に注射した。１ドーズの造影剤を研究すべき各ラ
ツトに注射した。製造された各キツトに対して３
匹のラツトに注射した。 前記で使用されたPH調整の各々で製造されたキ
ツトから調製された造影剤を注射したラツトにつ
いてシンチレーシヨン走査を行つた。次いで、ラ
ツトを犠牲にし、そして血液、筋肉および骨組織
を除去し、そして標線シンチレーシヨン計数バイ
アルに入れた。試料を秤量し、そして最初の造影
剤のコントロール試料と一緒にγ−シンチレーシ
ヨンスペクトロメーターを使用して放射線検定し
た。 以下の表は、使用された造影キツトの製造法に
おいて使用されたPHの関数としてのラツト体内の
テクネチウム−99m造影剤の分布を示す。この分
布は骨対筋肉の相対保持比および骨対血液の相対
保持比によつて示される。 表 １ 安定剤を有する造影剤 PH 骨／筋肉 骨／血液 3.0 337 48 4.0 524 82 5.0 541 78 6.0 466 58 このデータは、造影キツトの製造法において使
用されたPHの関数としてのテクネチウム−99m造
影剤の分布への効果を明らかに示す。このデータ
は4.2〜4.8のキツト製造PHにおける最大の骨／筋
肉および骨／血液保持を示す。 実験 第二実験において、安定剤なしの凍結乾燥キツ
トを例に記載の本発明の方法に従つて製造した
が、但しバルク溶液のPHをそれぞれPH3.0、4.0、
4.5、5.0および6.0に調整した。次いで、各キツト
バイアルを活性約27mCiを有するペルテクネテー
ト−Tc99m生理的食塩水溶液５mlの添加によつ
て再構成した。このようにして調製された各造影
剤のドーズ50ミクロリツトルを約200ｇの断食ラ
ツトに注射した。造影剤１ドーズを研究すべき各
ラツトに注射した。製造された各キツトに対して
４匹のラツトに注射した。 前記実験においてのように注射したラツトに
ついてシンチレーシヨン走査および検定を行つ
た。同様に、データを以下に表に示す。 表 安定剤なしの造影剤 PH 骨／筋肉 骨／血液 3.0 546 77 4.0 549 86 4.5 647 85 5.0 263 23 6.0 60 ６ このデータは、4.2〜4.8のキツト製造PHにおけ
る最大の骨／筋肉および骨／血液保持を示す。こ
のように、本発明の方法（諸成分のバルク溶液の
PHを4.2〜4.8、好ましくは4.5に調整する）に従つ
て製造された骨格造影キツトは、改善された造影
性、即ち増大した骨／軟組織保持および増大した
血液クリアランスを有する造影剤を生ずる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) ジホスホネ−トキヤリヤー、および第一
   スズ還元剤からなる水溶液を調製し〔前記ジホ
   スホネ−トは式 （式中、R₁は水素、炭素数１〜約20を有す
   るアルキル、アミノアルキル、置換アミノアル
   キル、炭素２〜約20を有するアルケニル、アリ
   ール、フエニルエテニル、ベンジル、ハロゲ
   ン、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、−
   CH₂COOH、−CH（COOH）CH₂COOHであ
   り、R₂は水素、低級アルキルアミノ、ベンジ
   ル、ハロゲン、ヒドロキシル、−CH₂COOHで
   ある） を含有する化合物、その化合物の混合物、およ
   びそれらの製薬上許容可能な塩からなる群から
   選択される〕 (b) 前記溶液を約4.2〜約4.8の範囲内のPHに調製
   し、 (c) 前記溶液を凍結乾燥する ことを特徴とする、乾燥粉末造影キツトの製造方
   法。 ２ 前記ジホスホネ−トキヤリヤーが、エタン−
   １−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタン
   ドロキシジスホン酸、メタンジホスホン酸および
   それらの製薬上許容可能な塩および混合物からな
   る群から選択される特許請求の範囲第１項に記載
   の乾燥粉末造影キツトの製造方法。 ３ 前記ジホスホネ−トキヤリヤーが式 および （式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒは水素、
   ヒドロキシ、ハロゲン、またはアミノであり、
   R′は水素または炭素数１〜約５を有するアルキ
   ルであり、R″は水素、ハロゲン、炭素数１〜約
   ８を有するアルキル、またはアリールであり、Ｘ
   は水素、炭素数１〜約８を有するアルキル、アリ
   ール、アルキルアリール、アセチル、またはハロ
   アリールである） を有する化合物、これらの化合物の混合物、およ
   びそれらの製薬上許容可能な塩から選択される特
   許請求の範囲第１項に記載の乾燥粉末造影キツト
   の製造方法。 ４ 前記第一スズ還元剤が製薬上許容可能な第一
   スズ塩である特許請求の範囲第１項に記載の乾燥
   粉末造影キツトの製造方法。 ５ 前記第一スズ塩が塩化第一スズである特許請
   求の範囲第４項に記載の乾燥粉末造影キツトの製
   造方法。 ６ ヒドロキノンおよびそのキノノイド種、ゲン
   チシン酸およびその製薬上許容可能な塩およびエ
   ステル、ゲンチシルアルコールおよびその製薬上
   許容可能な塩およびエステル、およびそれらの混
   合物からなる旨から選択される安定剤を更に含有
   する特許請求の範囲第１項に記載の乾燥粉末造影
   キツトの製造法。 ７ 前記安定剤がゲンチシン酸、製薬上許容可能
   な塩、エステル、およびそれらの混合物から選択
   される特許請求の範囲第６項に記載の乾燥粉末造
   影キツトの製造法。 ８ 前記溶液を約4.5のPHに調整する特許請求の
   範囲第１項に記載の乾燥粉末造影キツトの製造
   法。 ９ 前記溶液が (a) メタンアミノジホスホン酸またはその製薬上
   許容な塩 (b) 有効量の塩化第一スズ（0.15mg以下）、およ
   び (c) 安定化量のゲンチシン酸およびその製薬上許
   容可能な塩 からなる特許請求の範囲第７項に記載の乾燥粉末
   造影キツトの製造方法。 １０ 前記溶液が (a) メタンヒドロキシジホスホン酸またはその製
   薬上許容可能な塩、 (b) 有効量の塩化第一スズ（0.15mg以下）、およ
   び (c) 安定化量のゲンチシン酸またはその製薬上許
   容可能な塩 からなる特許請求の範囲第７項に記載の乾燥粉末
   造影キツトの製造方法。 １１ 前記溶液が (a) メタンジホスホン酸またはその製薬上許容可
   能な塩、および (b) 有効量の塩化第一スズからなる特許請求の範
   囲第５項に記載の乾燥粉末造影キツトの製造方
   法。