JPH0544948B2 - - Google Patents

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JPH0544948B2
JPH0544948B2 JP88251489A JP25148988A JPH0544948B2 JP H0544948 B2 JPH0544948 B2 JP H0544948B2 JP 88251489 A JP88251489 A JP 88251489A JP 25148988 A JP25148988 A JP 25148988A JP H0544948 B2 JPH0544948 B2 JP H0544948B2
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ring
lower alkyl
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Shinichi Tsukamoto
Hitoshi Nagaoka
Shinji Usuda
Masatomi Harada
Tosha Tamura
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬、とりわけ神経変性に起因する疾
患の予防治療剤として有な新規ヘテロ環式スピロ
化合物及びその塩並びにそれらの製法に関する。 （従来の技術および発明が解決すべき課題） 中枢神経系におけるアセチルコリンは認識機
能、精神機能などに関与する重要な神経伝達物質
である。この中枢性コリン機能の低下はアルツハ
イマー病、アルツハイマー型老年痴呆、ハンチン
トン舞踏病、ピツク病、晩発性運動障害など種々
の神経系及び精神病学上の病気を起こすことにな
る。これらの神経変性疾患の内、特に記憶、認識
などに関する中核症状が中枢アセチルコリン神経
の機能低下によるものとされている。従来この中
核症状の改善にフイゾスチグミンなどのアセチル
コリンエステラーゼ阻害剤の投与、コリンやレシ
チンなどのアセチルコリン前駆物質の投与、又は
アレコリンなどのアセチルコリン受容体に作用す
る薬剤の投与が試みられている［たとえば、平井
俊策、臨床神経科学、１，200（1983）を参照］。
しかしながらこれらの試みはいずれも治療効果を
発現しないか、若干発現したとしても副作用が強
かつたり、治療範囲が狭かつたり多くの欠点を有
している。従つて現在上記のような疾病の治療に
有効な副作用の少ない選択的アセチルコリン神経
機能賦活薬が望まれている。 一方、後詰一般式（）で示される本発明化合
物は、ピペリジン又は特定の架橋を有するピペリ
ジンとテトラヒドロフラン又はテトラヒドロチオ
フエンとがスピロ結合している化合物であり、か
かる骨格を有する化合物としては例えば１−オキ
サ−８−アザスピロ［4.5］デカン骨格 は公知である（Chem.Abstr.，50，13899i）が、
本発明化合物には骨格自体が新規なものも含まれ
ている。そして、かかる骨格を有する化合物とし
ては、例えば で示される化合物（２，２，６，９−テトラメチ
ル−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デセン、
Chem.Abstr.，70，96659r）、 で示される化合物（６，８，９−トリメチル−４
−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］
デセン、Chem.Abstr.，74，111879r）、 で示される化合物［６，８，９−トリメチル−２
−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］
デセン、Chem.Abstr.，79，126292w（1973）］等
が知られている。また、かかる骨格を有する化合
物に関連する特許としては、例えば 式 及び式 等で示される化合物をクレームしたアメリカ特許
3305556号が知られている。これらの文献、特許
には、神経変性に起因する疾患の予防治療剤とし
ての用途は何等開示されていない。 （課題を解決するための手段） 本発明によつて提供される化合物は下記一般式
（）で示される。 ［式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ環；窒素原子が低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、又は低級アルコキシカルボニル
基で置換されていてもよいピペリジン環。
但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピ
ロ結合していない任意の炭素原子とが低級
アルキレン基を介して架橋を形成していて
もよい。 Ｘ；酸素原子、又は硫黄原子。 Ｙ；カルボニル基 チオカルボニル基 式＞CH−R5で示される基、式 で示される基、又は式 で示される基。 R1，R2及びR3；同一又は異つて、水素原子又
は低級アルキル基。 R4；水素原子、低級アルキル基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、又は低
級アルカノイル基。 R5；ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
低級アルカノイルオキシ基、又は低級アル
カノイルチオ基。 R6及びR7；同一又は異つて、水素原子又は低
級アルキル基。 Z1及びZ2；同一又は異つて、酸素原子又は硫黄
原子。 Alk；低級アルキレン基。］ （化合物） 以下、本発明化合物につき詳述する。 なお、本明細書の一般式の定義において『低
級』なる用語は、特に断わらない限り、炭素数が
１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味す
る。 従つて、『低級アルキル基』としては、具体的
には例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−
ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、
１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，
２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキ
シル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペン
チル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチ
ルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２
−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル
基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチ
ルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブ
チル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、
１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル
−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチ
ルプロピル基等が挙げられる。 また、『低級アルコキシ基』としては、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブト
キシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ（ア
ミルオキシ）基、イソペンチルオキシ基、tert−
ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−
メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ
基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基
等が挙げられる。 『低級アルキルチオ基』としては、上記低級ア
ルコキシ基の酸素原子が、硫黄原子となつたもの
で、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、
プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチ
オ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、
ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、２−メチ
ルブチルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ
基、１−エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基
等が挙げられる。 『低級アルコキシカルボニル基』としては、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカル
ボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−
ブトキシカルボニル基、ペンチルチオキシカルボ
ニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオ
ペンチルオキシカルボニル基、tert−ペンチルオ
キシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基
等炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐状のアルコー
ルと、カルボキシ基とでエステル形成された基が
挙げられる。 また、『低級アルカノイル基』としては、炭素
数が１乃至６個の直鎖又は分岐状のものが挙げら
れ、具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリ
ル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノ
イル基等である。 『低級アルカノイルオキシ基』としては、具体
的にはホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピ
オニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリ
ルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオ
キシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキ
シ基等が挙げられる。 また、『低級アルカノイルオキシ基』は、前記
『低級アルカノイルオキシ基』のオキシ基に当る
酸素原子が硫黄原子となつたもので、具体例とし
てはホルミルチオ基、アセチルチオ基、プロピオ
ニルチオ基、ブチリルチオ基、イソブチルチオ
基、バレリリルチオ基、イソバレリルチオ基、ピ
バロイルチオ基、ヘキサノイルチオ基等である。 Alkが意味する『低級アルキレン基』は、 と共に環を構成する炭素原子が２乃至３個で、該
炭素原子の11個以上に前記『低級アルキル基』が
置換していてもよい構造のアルキレン基が好まし
く、具体的にはエチレン基、トリメチレン基、１
又は２−メチルエチレン基、１又は２−エチルエ
チレン基、１又は２−プロピルエチレン基、１又
は２−イソプロピルエチレン基、１又は２−ブチ
ルエチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、
１，２−ジエチルエチレン基、１−エチル−２−
メチルエチレン基、２−エチル−１−メチルエチ
レン基、１又は２又は３−メチルトリメチレン
基、１又は２又は３−エチルトリメチレン基、１
又は２又は３−プロピルトリメチレン基、１又は
２又は３−イソプロピルトリメチレン基、１，２
又は１，３又は２，３−ジメチルトリメチレン
基、１，２又は１，３又は２，３−ジエチルトリ
メチレン基、１，２，３−トリメチルトリメチレ
ン基、１，２，３−トリエチルメチレン基等が代
表例として挙げられる。 『ハロゲン原子』は、特に特定されるものでは
なく、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子の全てが挙げられる。 Ａ環が意味する『当該ピペリジン環の窒素原子
とスピロ結合していない任意の炭素原子とが低級
アルキレン基を介して架橋を形成していてもよ
い』は、ピペリジン環の窒素原子が前記『低級ア
ルキレン基』でピペリジン環の炭素原子（スピロ
結合していない任意の炭素原子）と架橋を形成し
て二環となつたビシクロ型の二環式飽和環を意味
する。具体例としては、１−アザビシクロ
［2.2.1］ヘプタン環 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン環（＝キヌ
クリジン環） １−アザビシクロ［3.2.2］ノナン環 １−アザビシクロ［3.3.1］ヘプタン環 １−アザビシクロ［2.2.1］オクタン環 １−アザビシクロ［3.3.1］ノナン環 ７，７−ジメチル−１−アザビシクロ［2.2.1］
ヘプタン環 などが挙げられる。 一般式（）で示される本発明化合物は塩を形
成する。本発明には化合物（）の塩が含まれ、
そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハ
ク酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有
機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性ア
ミノ酸との酸付加塩が挙げられる。 また本発明化合物は、置換基の種類によつては
不斉炭素原子や二重結合を含む場合があり、その
ような化合物にあつては光学異性体、幾可異性体
が存在する。本発明化合物にはこれら各異性体の
混合物や単離されたものが含まれる。 （製法） 本発明化合物（）の製法を包含する。本発明
化合物（）は窒素原子を有するヘテロ環とオキ
ソラン環とがスピロ結合した骨格を有し、かつヘ
テロ環窒素やオキソラン環に種々の基が置換して
おり、これらの化学構造上の特徴を考慮して種々
の合成法を適用して製造することができる。 第１製法 第２製法 第３製法 第４製法 第５製法 第６製法 第７製法 第８製法 第９製法 ［上記反応式中、Ａ環、R1，R2，R3，R4，
R5，R6，R7，Ｘ，Ｙ，Z1，Z2及びAlkは前記の
意味を有し、他の記号は以下の意味を有する。 A1環；窒素原子が低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、低級アルコキシカルボニル基、
又はアミノ基の保護基で置換されていても
よいピペリジン環。但し、当該ピペリジン
環の窒素原子とスピロ結合していない任意
の炭素原子とが低級アルキレン基を介して
架橋を形成していてもよい。 A2環；窒素原子が低級アルカノイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、又はアミノ基の保
護基で置換されているピペリジン環。但
し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピロ
結合していない任意の炭素原子とが低級ア
ルキレン基を介して架橋を形成していても
よい。 A3環；窒素原子が低級アルカノイル基、又は低
級アルコキシカルボニル基で置換されてい
てもよいピペリジン環。但し、当該ピペリ
ジン環の窒素原子とスピロ結合していない
任意の炭素原子とが低級アルキレン基を介
して架橋を形成していてもよい。 A4環；環構造として窒素原子が三級化されてい
ないピペリジン環。 Y1；式＞CH−R15で示される基、式 で示される基、又は式 で示される基。 Z3及びZ4；同一又は異なつて酸素原子又は硫黄原
子。 R8及びR9；同一又は異なつて低級アルキル基。 R10；水素原子又は低級アルキル基。 R11；水素原子又は低級アルキル基。 R12；水素原子、低級アルキル基、カルボキシ基
又は低級アルコキシカルボニル基。 R13；水素原子又は炭素数が１乃至５個の低級ア
ルキル基。 R14；低級アルキル基。 R15；水酸基、メルカプト基、低級アルコキシ基
又は低級アルキルチオ基。 Rh：フエニル基。 R16及びR17；同一又は異なつて、水素原子又は
低級アルキル基。］ 以下各製法につき詳述する。 第１製法 本発明化合物の製法として種々の環化方法があ
るが、一般式（ａ）で示される化合物は、一般
式（）で示されるヘテロ環イリデン酢酸エステ
ルと、一般式（）で示されるヒドロキシ（又は
メルカプト）アルキルカルボン酸（又はチオカル
ボン酸）エステルとを縮合環化反応させ、必要に
より保護基を除去する方法により有利に製造しう
る。 この方法は、化合物（）と化合物（）のア
ルカリ塩とを反応させるか、または化合物（）
と化合物（）とを塩基の存在下に反応させるこ
とにより行われる。化合物（）と、化合物
（）又はそのアルカリ塩の使用量は、それぞれ
ほぼ等モルあるい一方をやや過剰モルとする。反
応は不活性な有機溶媒中冷却下乃至室温下に行う
のが有利であり、用いられる有機溶媒としては、
具体的には例えばジメチルスルホキシド、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素
などの非プロトン系有機溶媒が用いられるが、特
に好適な溶媒はジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフランである。化合物（）のアルカリ塩
は、化合物（）と、水素化ナトリウム等の塩基
とを好ましくは無水の条件下反応させることによ
り製造しうる。また、塩を用いない場合に添加さ
れる塩基としては、塩を製造するために塩基と同
様の塩基が挙げられる。 アミノ基の保護基としては、ｔ−ブトキシカル
ボニル基等のウレタン型の保護基、ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基等のアシル型の保護
基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基
等のベンジル型の保護基など、一般にアミノ基の
保護基として用いられるものであればいずれでも
よい。アミノ基の保護基の除去は常法によつて行
なわれ、ウレタン型保護基は酸又は塩基に存在下
に、アシル型の保護基は酸の存在下に、ベンジル
型の保護基は接触還元によつて行われる。用いら
れる酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水
素酸−酢酸などが、塩基としては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等が挙げられる。 なお、原料化合物（）は参考例３で示されて
いるように、保護基、低級アルキル基、低級アル
カノイル基、低級アルコキシカルボニル基を有す
るオキソヘテロ環化合物と、ジアルキルホスホノ
酢酸低級アルキルエステルとを塩基の存在下、冷
却乃至室温下、ジメトキシエタン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中に反応させ
るか、又は通常のウイツテイヒ（wittig）反応を
適用し、必要により保護基を除去することにより
容易に入手できる。 第２製法 一般式（ｂ）で示される３−ヨードヘテロ環
式スピロ化合物は、一般式（）で示されるアル
ケニル置換ヘテロ環アルコールを、ヨウ素で処理
し、次いで必要により保護基を除去することによ
り製造することができる。 反応は、反応に不活性な有機媒中に化合物
（）を溶解し、化合物（）に対して化学当量
以上のヨウ素をアルカリ水中に溶解した溶液を加
え、冷却下乃至室温下に実施するのが有利であ
る。 用いられる有機溶媒としては、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルス
ルホキシドなどの非プロトン系の有機溶媒が挙げ
られ、またアルカリとしては炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ
る。 保護基の種類やその除去は第１製法に記載した
ものとほぼ同様である。 なお、この反応における原料化合物（）は新
規物質であるが、下記反応式に記載のとおり、オ
キソヘテロ環化合物に、アルケニルハライドとマ
グネシウムとから常法によつて調製されるグリニ
ヤール試薬を作させることにより容易に入手する
ことができる。 （式中、A2環、R1，R2，R3，R10、は前記の
意味を有し、Ｂはハロゲン原子を意味する。） 第３製法 本発明化合物中一般式（ｃ）で示される化合
物は、一般式（）で示されるエポキシ化合物を
環化し、次いで必要により保護基を除去すること
により製造できる。 この環化は、化合物（）の反応に不活性な有
機溶媒溶液中、四塩化スズ、四塩化チタンやトリ
フルオロホウ素・ジエチルエーテル錯体などのル
イス酸の存在下に反応させた後、塩基を添加する
ことにより行われる。 有機溶媒としては、ジクロルメタン、ジクロロ
ルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド
などの非プロトン系有機溶媒が好適である。ま
た、塩基は生成する塩酸や金属塩をトラツプする
ものであればよく、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジメ
チルアニリンなどの有機塩基、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの無機塩基のいずれでもよい。 この反応は、通常冷却下乃至室温下に実施する
が有利である。 また、保護基の種類や除去方法は、第１製法の
記載とほぼ同様である。 第４製法 一般式（ｅ）で示される本発明化合物は、４
位がカルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル
基である対応化合物（ｄ）を常法により脱炭酸
することによつて製造することができる。 脱炭酸の反応は、酸を添加して加熱好ましくは
加熱還流して行われる。また、４位が低級アルコ
キシカルボニル基がある場合は、ジメチルホルム
アミドあるいはスルホキシド等の反応に不活性な
有機溶媒中、化合物（ｄ）に対し当モル乃至過
剰量の塩化ナトリウムを加えて加熱する方法を採
用することもできる。なお、第１製法にひき続
き、本法を適用するときは、第１製法の生成物を
特に単離することなく、酸性水溶液として還流す
ることによつて、化合物（ｅ）とすることがで
きる。 第５製法 本発明化合物は還元により製造可能であり、還
元を受ける基の種類に応じて種々の方法が採用さ
れる。 第５製法は、３位がカルボニル基である対応化
合物を還元して３位が水酸基である化合物（
ｆ）を製造するものである。 この反応は、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の反応に不活性な溶媒中、３位
カルボニル基を選択的に還元しうる還元剤例えば
水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウム等の水素化ホウ素化合物を添加して実施
するのが好ましい。反応温度は通常室温下に設定
される。 第６製法 一般式（ｈ）で示されるＮ−低級アルキル化
合物は、Ｎ−位に低級アノカノイル基が置換した
原料化合物（ｇ）を還元することによつて製造
することもできる。 反応は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の有機溶媒中、アミド還元剤としてよく
用いられるもののうち、水素化アルミニウムリチ
ウム等の水素化アルミニウム化合物で還元するの
が好適である。反応温度は室温乃至加熱下に設定
される。 第７製法 本発明化合物中一般式（ｉ）で示されるＮ−
メチル化合物は、一般式（）で示されるＮ−位
がウレタン型の基で置換された化合物を還元する
ことによつても製造することができる。 この反応においては、水素化アルミニウムリチ
ウムと硫酸とから調製されるアラン（AlH3、水
素化アルミニウム）を用いるのが好ましく、テト
ラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等の有機
溶媒中、この還元剤を添加して冷却下、室温下あ
るいは加熱下処理することにより行われる。 第８製法 一般式（ｋ）で示される環状ケタール類は、
環状ケタール類合成の常法を適用して製造するこ
とができる。例えば一般式（ｊ）で示される対
応カルボニル化合物を原料とする場合は、これに
グリコール類、ヒドロキシアルカンチオール類又
はアルカンジチオール類（）あるいはエポキシ
化合物（）を作用させることによつて化合物
（ｋ）とすることが可能である。 反応は、通常反応に不活性な有機溶媒、特に共
沸脱水に適した有機溶媒例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等中、化合物（ｊ）とこれに対し
等モル乃至過剰モルの化合物（）を用い、酸触
媒の存在下、好ましくはデイーン・スターク共沸
脱水装置などで脱水しながら加熱還流することに
より行われる。この際の触媒としてはアジピン
酸、シユウ酸、ピリジン塩酸塩などを用いること
もできるが、特にｐ−トルエンスルホン酸が有利
に用いられる。また、ジクロルメタン、ジクロル
エタン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどの不活性溶
媒中トリフルオロホウ素・ジエチルエーテル錯
体、四塩化スズなどのルイス酸の存在下に反応さ
せるときは、特に脱水や加熱をすることなく、目
的物を取得できる。また、エポキシ化合物（）
を原料とするときは、通常ジクロルメタン、ジク
ロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素などの不
活性溶媒中、塩化第一スズあるいはトリフルオロ
ホウ素・エーテル錯体の存在下、常温乃至加温下
に反応させるか、テトラエチルアンモニウムブロ
ミドの存在下オートクレーブ中80〜150℃で反応
させることにより製造することができる。 第９製法 一般式（ｍ）で示される３位がアルキリデン
基で置換された化合物は、３位がカルボニル基で
ある対応化合物（ｌ）に、対応するアルキルト
リフエニルホスホラン（）を作用させることに
よつて製造される。 この方法は、反応に関与しない有機溶媒例えば
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の非プロトン系有
機溶媒中、化合物（ｌ）とこれに対しほぼ等モ
ル乃至過剰モルの化合物（）とを、冷却下乃至
加熱して反応させるのが有利である。化合物
（）は対応するアルキルトリフエニルホスホニ
ウムハライドを上記溶媒中、等モル乃至過剰モル
の塩基と、冷却下乃至加熱することにより製造す
ることができる。塩基としては、水素化ナトリウ
ム、ｎ−ブチルリチウムなどが好適なものとして
挙げられる。 その他の製造法 本発明化合物は上記の他種々の方法を適用して
製造することができる。 例えばエステル類は対応するカルボン酸又はそ
の反応性誘導体と、低級アルコール又は低級アル
キルハライド等のアルコール成分の反応性誘導体
とを、必要により縮合剤や塩基の存在下に反応さ
せる等の常法のエステル化によつて製造できる。
逆に遊離のカルボキシ基を有する本発明化合物は
対応するエステルを原料として常法の加水分解に
よつて容易に製造することができる。チオカルボ
ン酸やそのエステル類も同様に製造しうる。 また、３位がチオカルボニル基である化合物は
上記第１製法の他、３位がカルボニル基である化
合物に五硫化リンやラウエツソン試薬
（Lawelsson′s reagent）（但し、この場合アミ
ド、エステルが共存しないときに用いるのが好適
である）を作用させることによつて製造される。 さらに、Ｎ−位が低級アルキル基でで置換され
た化合物は、対応するＮ−遊離化合物に低級アル
キルハライドなどを用いる常法のＮ−アルキル化
反応を適用するか、あるいは水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤
の共存下に低級アルキルアルデヒドを反応させる
ことによつても製造できる。またＮ−位が低級ア
ルカノイル基で置換された化合物は、対応Ｎ−遊
離化合物に、低級アルカン酸又はその反応性誘導
体とを必要により塩基の存在下に反応させる常法
のアミド化を適用することにより製造される。 ３位がメルカプト基である本発明化合物、保護
基を有していてもよい３位にヒドロキシ基を有す
る化合物をスルホネート化し、次いでチオ酢酸 などのチオ酸を作用させた後、加水分解し、必要
により保護基を脱離させるか又は第６若しくは第
７製法を適用して対応するＮ−アルキル化合物と
することにより製造される。 ３位がチオエーテルである化合物は、このよう
にして得られた３位メルカプト化合物又はそのア
ルカリ金属塩に、メルカプト化合物の場合は塩基
の存在下、低級アルキルハライドや低級アルキル
有機スルホネート（好ましくはｐ−トルエンスル
ホネート）を作用させる常法によつて製造でき
る。 ３位がエーテルである化合物は、保護基を有し
ていてもよい対応する３位ヒドロキシ化合物に、
低級アルキルコーダイドなどの低級アルキルハラ
イドを塩基の共存下に反応させた後、必要により
保護基を除去するか又は第６若しくは第７製法を
適用してＮ−アルキル化合物とすることにより製
造することができる。 このようにして製造された本発明化合物（）
は、遊離のままあるいはその塩として単離され精
製される。塩は通常適用される造塩反応に付して
製造することができる。 単離、精製は、分液、抽出、濃縮、結晶化、
過、再結晶、各種クロマトグラフイー等通常用い
られる化学操作を適用することにより行われる。 なお、本発明化合物には処理の如く、幾何異性
体、ラセミ体、光学異性体、ジアステレオマー等
の異性体が単独であるいは混合物として存在す
る。幾何異性体は適当な原料化合物を用いるかあ
るいは幾何異性体相互間の理化学的性質の差を利
用することにより分離・精製できる。また、光学
異性体やジアステレオマーは適当な原料化合物を
用いるか、又は一般的なラセミ分割法［例えば一
般的な光学活性酸（酒石酸）とのジアステレオマ
ー塩に導き光学分割する方法など］やジアステレ
オマー分離法［例えば分別結晶やクロマトグラフ
イー等による分離］を適することにより純粋な具
性体とすることができる。 なお、上記第１〜９製法及びその他の製法にお
いて、そのいくつかの製法を連続的に行う場合、
保護基の説明を行つていない製法であつても、保
護基のついた状態で実施することも可能である。 （発明の効果） 本発明化合物（）はムスカリン性アセチルコ
リン受容体に作することによつて中枢系アセチル
コリン神経機能を賦活することができる。 アルツハイマー病患者の海馬、扁桃体、大脳波
質では、コリンアセチルトランスフエラーゼ、ア
セチルコリンエステラーゼの著名な減少が見られ
（Davies，P.，Maloney，A.J.F.，Lancet，，
1043（1976））、このときグルタミン酸脱炭酸酵素
やチロシン水酸化酵素、ドーパミン−β−水酸化
酵素、モノアミン酸化酵素等に有意の変化がなか
つたことから、脳の広い部位でアセチルコリン神
経系の機能低下が起つていると推察されている
（Davies，P.，Brain Res.，１７１，319
（1979））。またアルツハイマー病および老年痴呆
の記憶、認識損傷は脳のアセチルコリン神経脱落
または機能低下と密接な関係にあることが示唆さ
れている（Whitehouse，P.J.et al.，Science，
215，1237（1982），Perry，E.K.et al.，Brit.
Med.J.，２，1457（1978）。 ムスカリン性アセチルコリン受容体は２種のサ
ブタイムM1，M2に分類することができ
（Trends Phermacol.Sci.Suppl.（1984）），M1が
大脳皮質、海馬、線条体等、小脳を除く中枢各部
位および自律神経など神経組織に多く、M2が小
脳および平滑筋、心筋、腺等の末梢組織に多く分
布している（Vlckroy，T.W.et al.，Fed.Proc.，
43，2785（1984））。動物実験から学習行動にM1が
関与していること（Caulfield，M.P.et al.，J.
Pharm.Pharmacol.，35，131（1983）また心抑
制、振せん等にはM2が関与していること
（Mutschler，E.，Lambrecht，G.，Trends
Pharmacol.Sci.Suppl.，39（1983），Palacios，J.
M.et al.Eur.J.Pharmacol.125，45（1986）が示唆
されている。 以上のことより、M1選択性を持つムスカリン
性アゴニストは老年痴呆における記憶、認識損傷
を改善できる可能性があると考えられる。 本発明化合物はM1受容体に対して選択的な親
和性を有するものであり、中枢神経系の変性に起
因する病気、特にアセチルコリン機能低下による
疾患、たとえばアルツハイマー病、アルツハイマ
ー型老年痴呆、ハンチントン舞踊病、ピツク病、
晩発性運動障害などの疾病の治療に利用すること
ができる。 本発明化合物（）は、動物を用いて抗健忘作
用、振せん惹起作用を、ラツト脳膜標品を用いて
標識化合物結合に及ぼす作用を検討することによ
り評価できる。以下に方法の概略を記し、代表的
ムスカリン受容体アゴニストであるオキソトレモ
リン及びアレコリンを対照薬物として、本発明化
合物の生理活性を比較し、その結果を表１に示し
た。 (1) ラツトにおけるスコポラミン誘発記憶障害の
改善。 スコポラミン誘発記憶障害の改善は、Jarvik
らの方法（Jarvik，M.E.et al.，Psychol.Rep.
21，221（1967））に準じたステツプスルー型受
動回避テストを用い、スコポラミン臭化水素酸
１mg／Kgの腹腔内投与によるラツトの記憶障害
に対する改善効果を測定した。化合物は、スコ
ポラミン臭化水素酸と同時に皮下投与した。 (2) マウスにおける振せん惹起作用化合物をマウ
スに皮下投与し、振せんが発現する最少用量を
求めた。 ３ 受容体結合に対する作用 ［3H］ピレンゼピンのラツト大脳皮質M1受
容体への結合はWatsonらの方法（Watson，
M.et al.，Life Science，31，2019（1982））を
一部改変して、［3H］キヌクリジニル ベンジ
レート（QNB）のラツト小脳M2受容体への結
合はYamamuraとSnyderの方法
（Yamamura，H.I.，Snyder，S.H.，Proc.
Natl.Acad.Sci.U.S.A.，71(5)，1725（1974））に
準じて測定した。 【表】 上表から明らかな如く、本発明化合物は強力な
抗健忘作用を有する。 本発明化合物（）は、そのままあるいは適宜
の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混
合し散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤
（静脈内、皮下、筋肉内）坐剤などの形態で経口
的または非経口的に投与することができる。 本発明化合物（）の投与量は、化合物（）
の種類、投与する患者の年令、体重、症状、ある
いは投与経路などにより異なる。例えば、成人に
対する投与量は注射ででは約0.001〜10mg好まし
くは0.01〜0.1mg（１回投与量）であり、経口投
与では、約0.05〜500mg好ましくは0.1〜10mg（１
回投与量）であり、これを１日１〜３回投与す
る。 （実施例） 以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明
する。なお、本発明原料化合物中には新規な化合
物も含まれている。その製法につき参考例に示
す。 実施例 １ 温度計、滴下ロート、塩化カルシウム管をつけ
た三径フラスコに、60％油性水素化ナトリウム４
ｇを入れ、ヘキサンで油分を洗いとる。乾燥エー
テル150mlを加え、撹拌する。乳酸エチルエステ
ル11.8ｇのエーテル50ml溶液を、５〜10℃で加え
る。室温で約３時間撹拌すると水素の発生が止
む。減圧下にエーテルを留去し、、ジメチルスル
ホキシド80mlを加える。このジメチルスルホキシ
ド液を約15℃に冷却し、エチル（１−メチル−４
−ピペリジリデン）アセテート18.3ｇを加える。
室温で約20時間撹拌する。反応混合物200mlの氷
水に注入し、濃塩酸を、溶液の液性（PH）が約４
になるまで滴下し、次に炭酸水素ナトリウムを加
えて弱塩基性（PH８）にする。この水溶液に塩
化ナトリウムを飽和するまで加え、クロロホルム
300mlで３回抽出し、合わせたクロロホルム溶液
を飽和食塩水で洗つた後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下にクロロホルを留去する。ジメ
チルスルホキシドを多量含む油状混合物16ｇを得
る。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（容積比10：１：0.1）混合溶媒で溶出し
エチル ２，８−ジメチル−３−オキソ−１−オ
キサ−８−アザスピロ［4.5］デカン−４−カル
ボキシレート（固体）2.9ｇを得た。 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：255，181，136 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1： 3500（ブロード），1672，1552 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.16〜1.48（ｍ，6H，−OCH2CH2CＨ
３，Ｃ−CH3），1.7〜2.0（ｍ，4H， ）， 2.32（ｓ，3H，CH3N＜），2.3〜2.8（ｍ，
4H， ），4.0〜4.2（ｍ，3H，−OCＨ 2CH3， ） 実施例 ２ エチル ２，８−ジメチル−３−オキソ−１−
オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン−４−カ
ルボキシレート3.08ｇを1N塩酸水50mlに溶解し、
８時間還流する。放冷後、氷水浴で冷却し、20％
水酸化ナトリウム（約80ml）で３回抽出し、合わ
せた抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すると２
ｇの黄色残留物を得る。これをシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メ
タノール（容積比 20：１）で溶出し２，８−ジ
メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デ
カン−３−オン（油状）1.8ｇを得た。これをエ
ーテルに溶解し、塩酸エタノールを加えて対応す
る塩酸塩を結晶として得た。 理化学的性状 融点 179〜181℃（分解） 元素分析値（C10H18NO2Clとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 理論値 54.67 8.26 6.38 16.14 実験値 54.40 8.27 6.31 16.35 質量分析値（ｍ／ｚ）：183，110 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：3500（ブ
ロード）2400〜2700，1754 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.30（ｄ，3H，Ｊ＝7.2Hz，Ｃ−
CH3），1.8〜2.5（ｍ，4H， ），2.48（ｓ，2H， ），2.80（（ｄ，3H，Ｊ＝5.4Hz， ），3.0〜3.5（ｍ，4H， ），3.98（ｑ，1H，Ｊ＝7.2Hz，＞ＣＨ−
CH3） 実施例 ３ ２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピ
ロ［4.5］デカン−３−オン200mgをエタノール７
mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム25mgを室温
で加える。室温で２時間撹拌する。反応混合物を
氷水で冷却し6N塩酸水を加えて酸性（約PH４）
にする。氷水浴をはずして約20分撹拌した後、減
圧下にエタノールを留去する。残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（容積比５：
１：0.1）を用いて溶出し、３−ヒドロキシ−２，
８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ
［4.5］デカン（油状）200mgを得た。これをエー
テルに溶解し、塩酸エタノールを加えることによ
り、対応する塩酸塩（白色結晶）を得た。 理化学的性状 融点 174〜178℃ 元素分析値（C10H20NO2Clとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 理論値 54.17 9.09 6.32 15.99 実験値 53.90 9.22 6.27 16.05 質量分析値（ｍ／ｚ）：185，168，110 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.25（ｍ，3H，Ｃ−CH3），1.6〜2.6
（（ｍ，6H， ），3.74（ｄ，3H，Ｊ＝4.5Hz， ），3.0〜3.4（ｍ，4H， ），3.8〜4.3（ｍ，2H， ） 実施例 ４ ２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピ
ロ［4.5］デカン−３−オン730mg、エチレングリ
コール2.25ml、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
836mgをベンゼン30mlに加え、デイーン・スター
ク共沸脱水装置を用いて脱水しながら３時間撹拌
する。炭酸水素ナトリウム1.26ｇを含む水溶液30
mlに反応混合物を注入し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下にクロロホルムを留去する。残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（容積比
20：１：0.1）で出することにより、10，14−ジ
メチル−１，４，13−トリオキサ−10−アザジス
ピロ［4.1.5.2］テトラデカン（油状）640mgを得
た。これをイソプロパノールに溶解し、マレイン
酸のイソプロパノール溶液を滴下し、対応するマ
レイン酸塩とし、メチレンクロリド−エーテルに
より再結晶した。 理化学的性状 融点 106〜108℃ 元素分析値（C16H25NO7として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 55.97 7.34 4.08 実験値 55.81 7.14 4.04 質量分析値（ｍ／ｚ）：227，182，110 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：3500，
2960，2710，1590 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.15（ｄ，３，Ｊ＝6.3Hz，Ｃ−CH3），
1.9〜2.1（ｍ，6H， ），2.78（ｓ，3H，CH3N＜），3.0〜3.5（ｍ，
4H， ），3.8〜4.1（ｍ，5H， −Ｏ−ＣＨ 2−×２），6.28（ｓ，2H， ） 実施例 ５ フラスコに油性水素化ナトリウム（60％）272
mgをとり、アルゴン気流中で、ヘキサン油分を洗
い減圧下にヘキサンを留去する。ジメチルスルホ
キシド８mlを加え、60〜70℃で約１時間加熱す
る。こうして得られる淡緑色溶液を氷冷し、メチ
ルトリフエニルホスホウム ブロマイド2.43ｇを
加える。約40℃に加温すると固体が溶け、黄赤色
の溶液となる。約30℃に冷やし、２，８−ジメチ
ル−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン
−３−オン590mgを加え室温で約２時間撹拌する。
反応混合物を氷水50mlに注入し、クロロホルムで
抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下にクロロホルムを
留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（容積比 10：１）で溶出して、２，８−ジメチ
ル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ
［4.5］デカン（油状）320mgを得た。これをエー
テルに溶解し、塩酸−エタノールを加えることに
より対応する塩酸塩を結晶として得た。 理化学的性状 融点 190〜191℃ 元素分析値（C11H20NOCl＋0.3H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 59.21 9.31 6.27 実験値 59.10 9.07 6.29 質量分析値（ｍ／ｚ）：181，166，96 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.30（ｄ，3H，Ｊ＝5.4Hz，Ｃ−
CH3），1.6〜2.4（ｍ，4H， ），2.56（ｍ，2H， ），2.76（ｓ，3H，CH3−Ｎ＜），2.9〜3.5
（ｍ，4H， ），4.45（ｍ，1H， ），4.89（ｍ，1H， の一方），5.02（ｍ，1H， の一方） 同様にしてフマル酸塩を得た。（融点：104〜
106℃） 実施例 ６ 実施例１と同様な方法、すなわち温度計、滴下
ロート、塩化カルシウム管をつけた三径フラスコ
に、60％油性水素ナトリウム1.04ｇを入れ、ヘキ
サンで油分を洗いとる。乾燥エーテル35mlを加
え、撹拌する。チオ乳酸メチルエステル3.2ｇの
エーテル15ml溶液を５〜10℃で加える。さらにメ
タノール20mlを５〜10℃で加える。室温で約30分
間撹拌する。減圧下にエーテルとメタノールを留
去し、ジメチルスルホキシド20mlを加える。この
ジメチルルホキシド溶液を約15℃に冷却し、エチ
ル １−メチル−４−ピペリジリデンアセテート
4.76ｇを加える。室温で約20時間撹拌する。反応
混合物を氷水100mlに注入し、濃塩酸を加えて酸
性（PH４）にする。次に炭酸水素ナトリウムを
加えて弱アルカリ性（PH８）にする。この水溶
液をクロロホルム150mlを用いて３回抽出し、合
わせたクロロホルム層を飽和食塩水で洗つた後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にクロロ
ホルムを留去する。橙赤色油状物7.84ｇを得る。
これをシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（容積比 30：１：0.11）混合溶媒で溶出しエ
チル ２，８−ジメチル−３−オキソ−１−チア
−８−アザスピロ［4.5］デカン−４−カルボキ
シレート（固体）1.89ｇを得た。エーテルに溶解
し、塩酸−エタノールで処理することにより、対
応する塩酸塩を得た。 理化学的性状 融点 161〜164℃ 元素分析値（C13H22NO3SCl＋0.8H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 48.45 7.38 4.35 実験値 48.50 7.01 4.32 質量分析値（ｍ／ｚ）：271，238，225，197 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：3540，
3470，1660，1620 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.50（ｔ，3H，Ｊ＝7.2Hz，−OCH2C
Ｈ3），1.54（ｄ，3H，Ｊ＝7.2Hz，＞CH−Ｃ
Ｈ3），1.7〜2.0（ｍ，4H， ），2.78（ｓ，3H，CH3−Ｎ＜），2.9〜3.6
（ｍ，4H， ），4.19（ｑ，1H，Ｊ＝7.2Hz， ），4.44（ｑ，2H，Ｊ＝7.2Hz，−OCＨ
2CH3） 実施例 ７ 実施例２と同様にして２，８−ジメチル−１−
チア−８−アザスピロ［4.5］デカン−３−オン
（油状）を合成し塩酸塩にした。 理化学的性状 融点 210〜213℃ 元素分析値（C10H18NOSCl＋0.5H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 49.07 7.82 5.72 実験値 49.15 7.63 5.77 質量分析値（ｍ／ｚ）：199，166，110 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：3500，
2950，2700，1736 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.44（ｄ，3H，Ｊ＝7.2Hz，Ｃ−
CH3），1.9〜2.8（ｍ，4H， ），2.74（ｓ，2H， ），2.80（ｓ，3H，CH3−Ｎ＜），2.9〜3.5
（ｍ，4H， ），3.66（ｑ，1H，Ｊ＝7.2Hz，Ｓ−ＣＨ−
CH3） 実施例 ８ 実施例３と同様にして ３−ヒドロキシ−２，
８−ジメチル−１−チア−８−アザスピロ［4.5］
デカン（油状）を合成し、塩酸塩にした。 理化学的性状 融点 225〜229℃ 質量分析値（ｍ／ｚ）：201，168，110 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：3400，
2970，2930，2700 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.32（ｄ，3H，Ｊ＝7.2Hz，Ｃ−ＣＨ
３），1.8〜2.7（ｍ，6H， ），2.77（ｄ，3H，ＣＨ 3 ），2.9〜4.2（ｍ，5H， ），4.38（ｍ，1H， ） 実施例 ９ 実施例１と同様にしてエチル １−メチル−４
−ピペリジリデンアセテートの代りにエチル ３
−キヌクリジデンアセテートを用いて、エチル
5′−メチル−4′−オキソスピロ［１−アジビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３，2′−オキソラン］−
3′−カルボキシレートを合成した。 質量分析値（ｍ／ｚ）：268，267，221，194，
166 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：3480，
2990〜2890，1745，1675 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.30（ｔ，3H，Ｊ＝7.2Hz，−OCH2C
Ｈ3），1.43（ｄ，3H，Ｊ＝6.3Hz， ），1.5〜2.2（ｍ，5H， ），2.6〜3.05（ｍ，6H，＞Ｎ−CH2−×３），
4.04〜4.32（ｍ，3H，−OCＨ 2CH3， ） 実施例 10 実施例２と同様にして5′−メチルスピロ［１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３，2′−オキソ
ラン］−4′−オンを合成し、エーテルにより溶解
し、塩酸−エタノールを加えることにより対応す
る塩酸塩とした。 理化学的性状 融点 188〜190℃（分解） 元素分析値（C11H18NO2Clとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 理論値 57.02 7.83 6.04 15.30 実験値 56.72 7.76 5.95 15.28 質量分析値（ｍ／ｚ）：195，138，96 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.33（ｍ，3H，Ｃ−CH3），1.65〜
2.60（ｍ，5H， ），2.48〜3.0（（ｍ，2H， ），3.2〜3.7（ｍ，6H，Ｎ−CH2×３），
3.85〜4.25（ｍ，1H，Ｏ−ＣＨ−CH3） 実施例 11 実施例３と同様にして 4′−ヒドロキシ−5′−
メチルスピロ［１−アザビシクロ［2.2.2］オク
タン−３，2′−オキソラン］を合成し、エーテル
に溶かし、塩酸−エタノールを加えることにより
対応する塩酸塩を得た。 理化学的性状 融点 162〜166℃ 元素分析値（C11H20NO2Cl＋0.2H2Oとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 55.66 8.62 5.90 実験値 55.77 8.58 5.93 質量分析値（ｍ／ｚ）：197，180，139 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.1〜1.3（ｍ，3H，Ｃ−CH3），1.5〜
2.6（ｍ，7H， ），3.5〜3.6（ｍ，6H，＞Ｎ−CH2×３），
3.8〜4.35（ｍ，2H， ） 参考例 １ １−アセチル−４−ピペリドン19.4ｇをーテル
（80ml）とテトラヒドロフラン（40ml）の混液に
溶解する。これにクロチルクロライドとマグネシ
ウムから常法により調製した0.5モルのグリニヤ
ール試薬275mlを10℃以下で徐々に滴下した。こ
の混合物を室温下に終夜撹拌した後氷冷する。飽
和塩化アンモニア水100mlを徐々に加え有機層を
分離する。水層からはクロロホルムで抽出する。
各々の有機層を濃縮した後合わせてシリカゲルの
カラムクロマトグラフイーに付した。３％メタノ
ールを含む酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）
の混液で溶出することにより１−アセチル−４−
ヒドロキシ−４−（１−メチル−２−プロペニル）
ピペリジン16.9ｇを油状物として得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.04（ｄ，3H，＞CH−ＣＨ 3），2.10
（ｓ， ），2.0〜2.3（ｍ，1H， ），5.0〜5.2（ｍ，2H， ），5.6〜6.0（ｍ，1H， ） 赤外線吸収スペクトル（ニート）cm-1： 3436，2988，1622，1278，1250 質量分析値（ｍ／ｚ） 197（M+），180，154，142 実施例 12 １−アセチル−４−ヒドロキシ−４−（１−メ
チル−２−プロペニル）ピペリジン1.78ｇを塩化
メチレン60mlに溶解し氷冷下する。水24mlを加え
た後撹拌下に炭酸水素ナトリウム1.51ｇ、ヨウ素
3.45ｇを加える。氷冷下10分間撹拌た後、室温下
に４時間撹拌する。有機層と水層に分離し、水層
からは塩化メチレンで３回抽出する。有機層を合
わせて乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフイーに付す。
３％メタノールを含む酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：１）混液で溶出することにより８−アセチ
ル−３−ヨード−４−メチル−１−オキサ−８−
アザスピロ［4.5］デカンをジアステレオマーの
混合物として1.55ｇ得た。このものをエーテルと
ｎ−ヘキサンの混合物より結晶化し一方の異性体
を純品として得た。融点135〜137℃ 元素分析値（C11H18NO2Iとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｉ(%) 理論値 40.88 5.61 4.33 39.27 実験値 40.79 5.50 4.22 39.46 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.06（ｄ，3H，Ｊ＝5.4Hz，CH−ＣＨ
３），1.3〜2.0（ｍ，5H， ），210（ｓ，3H， ），2.6〜3.1（m1H， ），3.2〜4.7（ｍ，6H，＞Ｎ−CH2−×２，−
Ｏ−CH2−） 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1： 1642，1456，1428，1028 質量分析値（ｍ／ｚ）：FAB−MS 324 参考例 ２ １−アセチル−４−ヒドロキシ−４−（１−メ
チル−２−プロペニル）ピペリジン4.76ｇを塩化
メチレン50mlに溶解し、ｍ−クロル過安息香酸
6.0ｇを加える。室温下に３日間撹拌した後不溶
物は去する。液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で５回洗う。水層を合わせた後再度塩化メチ
レンで抽出する。全ての有機層を合わせて乾燥し
た後溶媒を留去する。残留物をシリカゲル300ml
を用いたカラムクロマトグラフイーに付す。溶出
溶媒にクロロホルム及び２％メタノール含有クロ
ロホルムを用いて生成物の２種のジアステレオマ
ーを分離した。TLC上極性の小さい方のジアス
テレオマー(A)1.62ｇ、極性の大きい方のジアステ
レオマー(B)1.66ｇ及び両者の混合物0.14ｇを各々
アモルフアスとして得た。 １−アセチル−４−ビドロキシ−４−［１−（２
−オキシラニル）エチル］ピペリジン(A)の理化学
的性状： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.0（ｄ，3H，CH−ＣＨ 3），1.25（ｍ，
1H， ），1.7（ｍ，4H， ），2.1（ｓ，3H，CH3CO），2.48（ｍ，1H， ），2.8（ｍ，2H， ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： 213（M+），195，170，142，124 １−アセチル−４−ヒドロキシ−４−［１−（２
−オキシラニル）エチル］ピペリジン(B)の理化学
的性状： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.02（ｄ，3H，CH−ＣＨ 3），1.3（ｍ，
1H，CH3C−Ｈ），1.66（ｍ， ），2.08（ｓ，3H，CH3CO），2.3〜3.2（ｍ，
5H， ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： 213（M+），170，142，124 実施例 13 １−アセチル−４−ヒドロキシ−４−［１−（２
−オキシラニル）エチル］ピペリジン(B)1.2ｇを
塩化メチレン80mlに溶解し−40℃に冷却する。四
塩化スズ1.77ｇを加えた後室温下に２日間撹拌す
る。反応混合物を氷冷し、トリエチルアミン２ml
を加える。減圧下に濃縮した後、残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーに付す。１％〜
５％メタノール含有クロロホルムで溶出すること
により、８−アセチル−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカ
ン(B)0.83ｇをアモルフアスとして得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.0（ｄ，3H，CH−ＣＨ 3），1.3〜2.0
（5H， ），2.08（（ｓ，3H，CH3CO） 質量分析値（ｍ／ｚ）： 213（（M+），195，182，170，124 参考例２の生成物であるジアステレオマー(A)も
同様な操作により、８−アセチル−３−ヒドロキ
シ−４−メチル−１−オキサ−８−アジスピロ
［4.5］デカン(A)を得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.02（ｄ，3H，CH−ＣＨ 3），1.3〜
2.1（ｍ，5H， ），2.20（ｓ，3H，CH3CO） 質量分析値（ｍ／ｚ）： 213（M+），195，182，170，124 実施例 14 ８−アセチル−３−ヒドロキシ−４−メチル−
１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン(B)
0.83ｇを乾燥テトラヒドロフラン20mlに溶解し、
リチウムアルミニウムハイドライド1.01ｇ、テト
ラヒドロフラン25ml混合液へ滴下する。３時間加
熱還流した後氷冷し、水1.1ml、10％水酸化ナト
リウム1.1mlを順次かつ徐々に滴下する。反応混
合物をセライトを用いて過し不溶物をテトラヒ
ドロフラン及び酢酸エチルで良く洗う。液と洗
液を合わせて濃縮し残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイーに付す。クロロホルム：メタ
ノール：アンモニア水（40：10：１）で溶出する
ことにより油状の８−エチル−３−ヒドロキシ−
４−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］
デカン(B)異性体を得た。これを塩酸−メタノール
で処理して塩酸塩とした。収量0.4ｇ。融点点
150〜155℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.02（ｄ，3H， ），（ｍ，4H， ），1.8〜2.6（ｍ， ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： 200（M+），184，170，138，110，84 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1： 3388，2948，2688，1418，1034，908 上詰の(A)異性体も原料に実施例13の生成物であ
るジアステレオマー(A)を用いることによつて同様
な方法により合成した。塩酸塩の理化学的性状：
融点 200〜204℃ 元素分析値（C11H22ClNO2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 56.04 9.41 5.94 実験値 55.75 9.28 5.89 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.16（ｄ，3H，CH−ＣＨ 3），1.3〜
1.7（ｔ及びｍ，4H，NCH2CＨ 3， ），1.7〜2.7（ｍ，4H， ），2.8〜3.6（ｍ，7H， OH），3.7〜4.1（ｍ，2H，−Ｏ−CH2−）。 質量分析値（ｍ／ｚ）： 199（M+），184，172，138，124，110，84 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1： 3364，2948，2672，1428，1062，1050 実施例 15 温度計、滴下ロート、塩化カルシウム管をつけ
た三径フラスコに、60％油性水素化ナトリウム２
ｇを入れ、ヘキサンで油分を洗いとる。乾燥エー
テル75mlを加え、撹拌する。α−ヒドロキシ−ｎ
−酢酸エチルエステル6.6ｇのエーテル25ml溶液
を、５〜10℃で加える。室温で約３時間撹拌する
と水素の発生が止む。減圧下にエーテルを留去
し、ジメチルスルホキシド40mlを加える。このジ
メチルスルホキシド溶液を約15℃に冷却し、エチ
ル（１−メチル−４−ピペリジリデン）アセテー
ト9.15ｇを加える。室温で約15時間撹拌する。反
応混合物を100mlの氷水に注入し、濃塩酸を加え
て酸性（PH２）にし、さらに濃塩酸４mlを加
え、約６時間還流する。冷却後、氷水浴で冷却
し、20％水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性に
する。クロロホルム150mlで１回、100mlで２回抽
出し、合わせた抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去す
ると4.96ｇの赤かつ色油状物を得る。これをシリ
カゲルのカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（容積比30：１）で溶出
し、２−エチル−８−メチル−１−オキサ−８−
アザスピロ［4.5］デカン−３−オン（油状）
1.38ｇを得た。これをエーテルに溶解し、塩酸−
エタノールを加えて対応する塩酸塩を得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：197，168，110 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1： 3476（ブロード），2980，2728，1756 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：0.96（ｔ，3H，Ｊ＝7.2Hz，−CH2−Ｃ
Ｈ3），2.45（ｍ，2H， ），2.83（ｓ，3H， ），1.5〜2.8（ｍ，6H， ），3.0〜3.6（ｍ，4H， ），3.90（（ｍ，1H， ） 同様にして、フマール酸塩、マレイン酸塩、シ
ユウ酸塩を得た。（融点 フマール酸＝77−90
℃；マレイン酸＝126−128℃；シユウ酸塩＝160
−162℃） 実施例 16 実施例５と同様にして ２，８−ジメチル−１
−チア−８−アザスピロ［4.5］デカン−３−オ
ンを用いて、２，８−ジメチル−３−メチレン−
１−チア−８−アザスピロ［4.5］デカンを合成
し、そのエタノール溶液を塩酸−エタノールで処
理することにより、対応する塩酸塩を得た。 融点 197〜200℃ 質量分析値（ｍ／ｚ）：197，164，96 赤外線スペクトル（KBr）cm-1： 3480（ブロート），2948，2484，1660，1482 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.42（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz，＞CH−Ｃ
Ｈ3），1.8〜2.0（ｍ，2H， ），2.40〜3.16（ｍ，6H， ）， 2.76（ｄ，3H，Ｊ＝６Hz，ＣＨ 3−+／ NH ＼）， 3.4〜3.6（ｍ，2H， ），4.0（ｍ，1H，＞ＣＨ−CH3），4.94（ｍ，
1H， の一方），5.0（ｍ，1H， の一方）， 実施例 17 実施例５と同様にして エチルトリフエニルホ
スホニウムブロミドを用いて ３−エチリデン−
２，８−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ
［4.5］デカンを合成し、これをエーテルに溶解
し、塩酸−エタノールを加えて対応する塩酸塩を
得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：195，110 赤外線吸収スペクトル（ニート）cm-1：2980，
1660，1078 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6，TMS内
部標準） δppm：1.26（ｄ，3H，Ｊ＝5.9Hz，＞CHCＨ
３），1.48〜1.90（ｍ，7H， ）， 2.70（ｓ，3H，ＣＨ 3，+／ NH ＼）， 2.21〜2.64（（ｍ，6H， ），4.26〜4.78（ｍ，1H，＞ＣＨ−CH3），
5.06〜5.52（ｍ，1H， ） 実施例 18 実施例６と同様にしてエチル １−メチル−４
−ピペリジリデンアセテートの代りにエチル ３
−キヌクリジリデンアセテートを用いてエチル
5′−メチル−4′−オキソスピロ［１−アザビシク
ロ［2.2.2］オクタン−３，2′−チオラン］−3′−
カルボキシレートを合成した。 質量分析値（ｍ／ｚ）：283，237，210 赤外線吸収スペクトル（ニート）cm-1：2948，
1748，1728 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.20〜1.56（ｍ，Ｈ，−CO2CH2CＨ 3，
＞CHCＨ 3），1.5〜2.2（ｍ，5H， ）， 2.7〜3.1（ｍ，6H，＞Ｎ−ＣＨ 2−×３）， 4.0〜4.2（ｍ，3H，＞ＣＨCH3，−CO2CＨ
2CH3） 実施例 19 実施例２と同様にして5′−メチルスピロ［１−
アザビシクロ［2.2.2］オクラン−３，2′−チオラ
ン］−4′−オンを合成し、エタノールに溶解し、
塩酸−エタノールを加えることにより対応する塩
酸塩とした。 融点 207〜210℃（分解） 質量分析値（ｍ／ｚ）：211，141，122，96 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：3464（ブ
ロード），2950，2480，1736 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.42，1.45（ｄ×２，3h，Ｊ＝6.3Hz＞
CHCＨ 3），1.8〜2.6（ｍ，5H， ）， 2.68〜3.21（ｍ，2H， ）， 3.2〜3.9（7H， ＞ＣＨCH3） 実施例 20 実施例４と同様にして ２−メチルカプトエタ
ノールを用いて、10，14−ジメチル−１，13−ジ
オキサ−４−チア−10−アザジスピロ［4.1.5.2］
テトラデカンを合成し、イソプロパノールに溶解
し、等モルのマレイン酸を加えることにより、対
応するマレイン酸塩を得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：243，182，156 赤外線吸収スペクトル（ニート）cm-1：2950，
1088，1058 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.22，1.24（ｄ×２，3H，Ｊ＝5.9
Hz），＞CH−ＣＨ 3），1.78〜2.40（（ｍ，6H， ），2.76（ｓ，3H， ），2.68〜3.52（ｍ，6H， ）3.84〜4.36（ｍ，3H，＞ＣＨ−CH3， ），6.28（ｓ，2H， ） 実施例 21 アルゴン雰囲気下、２，８−ジメチル１−オキ
サ−８−アザスピロ［4.5］デカン−３−オン0.5
ｇの塩化メチレン10ml溶液を氷冷し、１，２−エ
タンジチオール0.45mlを加える。続いて三フツ化
ホウ素・エーテル錯体２mlを液温を10℃以下に保
ちながら滴下する。同温度で１時間撹拌後、反応
液を20％水酸化ナトリウム水溶液30mlに注入す
る。不溶物を別し、液を酢酸エチルエステル
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に濃縮して得ら
れる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（容積比 20：１：0.1）で溶出するこ
とにより、10，14−ジメチル−13−オキサ−１，
４−ジチア−10−アザジスピロ［4.1.5.2］テトラ
デカン0.46ｇを得た。得られた化合物をメタノー
ルに溶解し、等モルのマレイン酸のメタノール溶
液を加えることにより、対応するマレイン酸塩を
得た。 融点 114〜115℃ 元素分析値（C16H25NO5S2として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 51.18 6.71 3.73 17.08 実験値 50.87 6.57 3.66 17.28 質量分析値（ｍ／ｚ）：259，231，187 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：2940，
1584，1092，1066 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6，TMS内
部標準） δppm：1.23（ｄ，3H，，Ｊ＝5.9Hz，＞CH−
CH3）， 1.60〜2.04（ｍ，4H， ）， 2.49（ｓ，2H， ）， 2.76（ｓ，3H，ＣＨ 3−+／ NH ＼）， 3.00〜3.42（ｍ，8H， −Ｓ−CH2−×２），4.06（ｑ，1H，Ｊ＝
5.9Hz，＞ＣＨ−CH3），6.03（ｓ，2H， ） 実施例 22 実施例21と同様にして ２，８−ジメチル−１
−チア−８−アザスピロ［4.5］デカン−３−オ
ンを用いて、10，14−ジメチル−１，４，13−ト
リチア−10−アザジスピロ［4.1.5.2］テトラデカ
ンを合成し、イソプロパノールに溶解し、等モル
のマレイン酸のイソパノール溶液を加えることに
より対応するマレイン酸塩を得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：275，242，110 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：3460（ブ
ロード），2950，1582，1472 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.40（ｄ，3H，Ｊ＝6.5Hz，＞CH−Ｃ
Ｈ3）， 2.4〜2.8（ｍ，2H， ）， 2.80（ｓ，3H，ＣＨ 3−+／ NH ＼）， 3.30（ｓ，4H，−Ｓ−CH2−×２）， 3.69（ｑ，1H，Ｊ＝6.5Hz，＞ＣＨ−CH3）， 1.9〜3.5（上記以外に8H）， 6.28（（ｓ，2H， ） 実施例 23 実施例５と同様にして 5′−メチルスピロ［１
−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３，2′−チオ
ラン］−4′−オンを用いて、5′−メチル−4′−メチ
ルレンスピロ［１−アザビシクロ［2.2.2］−オク
タン−３，2′−チオラン］を合成し、エタノール
に溶解し、塩酸−エタノールを加えることにより
対応する塩酸塩を得た。 融点 164〜168℃ 元素分析値（C12H20NSCl＋0.1H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%)Ｓ(%) 理論値 58.21 8.22 5.66 12.94 実験値 58.11 7.96 5.92 12.94 質量分析値（ｍ／ｚ）：209，176，139，96 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：3480（ブ
ロード），2930，2580，1655 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.42，1.44（ｄ，２，3H，Ｊ＝6.3Hz，
＞CH2−ＣＨ 3），1.8〜2.5（（ｍ，5H， ）， 2.7〜2.9（ｍ，2H， ），3.18〜3.58（ｍ，6H，＞N+H−ＣＨ 2−
３）， 4.02（ｍ，1H，＞ＣＨ−CH3），4.88〜5.10
（ｍ，2H，＞＝CH2） 参考例 ３ 油性水素化ナトリウム（60％）４ｇを乾燥１，
２−ジメトキシエタン200mlに懸濁したところに、
ジエチルホスホノ酢酸エチル23.6ｇを、約20℃で
滴下する。滴下後約１時間同温度で撹拌する。こ
うして得られる溶液にＮ−エトキシカルボニル−
４−ピペリドン17.1ｇを30℃以下で滴下する。さ
らに２時間撹拌した後１，２−ジメトキシエタン
を減圧下に留去する。残留物に氷水100ml、酢酸
エチルエステル100mlを加え、振とうした後分層
する。水層を100mlの酢酸エチルエステルで２回
抽出し、有機層を合わせる。有機層を水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下に溶媒
を留去することにより、エチルＮ−エトキシカル
ボニル−４−ピペリジリデンアセテート（無色固
体）25.7ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：241，212，196，168 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：2990，
1718，1686 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.28（ｔ×２，6H，Ｊ＝7.2Hz，−
OCH2CＨ 3×２），2.3（ｍ，2H， ）， 2.95（ｍ，2H， ），3.55（ｍ，4H， 4.16（ｑ×２，4H，Ｊ＝7.2Hz，−OCＨ
2CH3×２），5.72（ｍ，1H， ） 実施例 24 実施例１と同様にして エチル ８−エトキシ
カルボニル−２−メチル−３−オキソ−１−オキ
サ−８−アザスピロ［4.5］デカン−４−カルボ
キシレート（油状）を得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：313，284，268，239 赤外線吸収スペクトル（ニート）cm-1：2990，
1776，1738，1704 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.18〜1.50（ｍ，9H，＞CH−ＣＨ 3，−
OCH2CＨ 3×２），1.5〜2.1（ｍ，4H， ），4.0〜4.4（ｍ，5H，＞ＣＨ−CH3，−OC
Ｈ2CH3×２），3.1〜4.1（ｍ，4H， ） 実施例 25 エチル ８−エトキシカルボニル−２−メチル
−３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ
〔4.5］デカン−４−カルボキシレート2.74ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し塩化
ナトリウム512mg、水315μlを加え140〜150℃の油
浴中で約２時間加熱撹拌する。氷水30mlに注入し
クロロホルムで抽出する。有機層を食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルエステル（容積比１：１）混合溶媒で溶出
することにより、８−エトキシカルボニル−２−
メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デ
カン−３−オン（油状）1.54ｇを得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：241，212，196，140 赤外線吸収スペクトル（ニート）cm-1：2900，
2960，1764，1700 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.28（ｔ，3H，Ｊ＝7.2Hz，−OCH2C
Ｈ3）， 1.32（ｄ，3H，Ｊ＝7.2Hz，＞CHCＨ 3）， 1.50〜1.90（ｍ，4H， ）， 2.38（ｓ，2H， ），3.28〜3.90（ｍ，4H， ）， 4.03（ｑ，1H，Ｊ＝7.2Hz，＞ＣＨCH3） 4.15（ｑ，2H，Ｊ＝7.2Hz，−OCＨ 2CH3） 実施例 26 実施例３と同様にして反応を行ない、溶離剤と
して酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサン（容積比
１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより精製し、８−エトキシカルボニル−
３−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキサ−８−
アザスピロ［4.5］デカン（油状）を得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：244（Ｍ＋１），225，198 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：3464（ブ
ロード），2948，1682 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.20〜1.36（ｍ，6H，＞CHCＨ 3，−Ｏ
−CH2CＨ 3）， 1.50〜2.24（ｍ，6H， ）， 3.28〜3.80（ｍ，4H， ）， 3.84〜4.30（ｍ，4H，−OCＨ 2CH3， ＞ＣＨCH3，＞＜Ｈ OH） 実施例 27 ８−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２
−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］
デカン93mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml
に溶解し、氷冷する。油性水素化ナトリウム（60
％）16.7mgを加え氷冷下30分間撹拌する。次に、
ヨウ化メチル26.2μlを加え、室温で約24時間撹拌
する。反応混合物を氷水５mlに注入し、クロロホ
ルムで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、得られる残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチルエステル−ｎ
−ヘキサン（容積比１：１）混合溶媒で溶出する
ことにより、８−エトキシカルボニル−３−メト
キシ−２−メチル−１−オキサ−８−アザスピロ
［4.5］デカン47mg（油状）を得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：257，225，180，154 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：2990，
2950，1704，1242 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.24（ｔ，3H，Ｊ＝6.8Hz，−Ｏ−
CH2CＨ 3）， 1.24（ｄ，3H，Ｊ＝6.3Hz，＞CH−ＣＨ 3）， 1.5〜2.0（ｍ，6H， ）， 3.30（ｓ，3H，−OCH3），3.20〜3.85（ｍ，
5H， の一方） 3.94〜〜4.24（ｍ，3H， の一方、−OCＨ 2CH3） 実施例 28 無水テトラヒドロフラン35mlに、水素化リチウ
ムアルミニウム1.05ｇを懸濁させ、０℃に冷却す
る。これに100％硫酸0.92mlを、反応液の温度を
０〜７℃に保ちながら滴下する。滴下後、同温度
でさらに30分間撹拌する。８−エトキシカルボニ
ル−３−メトキシ−２−メチル−１−オキサ−８
−アザスピロ［4.5］デカン711mgの無水テトラヒ
ドロフラン７ml溶液を、同温度で滴下し、さらに
１時間同温度で撹拌する。エーテル35mlを加え、
さらに、硫酸酸ナトリウム10水和物2.6ｇを徐々
に加え、30分間撹拌する。白色懸濁液を、パーラ
イトを過助剤として過し、過ケーキをエタ
ノール−クロロホルム（１：５）で洗う。液と
洗液を合わせて減圧下に濃縮し、残留物をクロロ
ホルム溶液とし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。減圧下にクロロホルムを留去し、残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（容
積比10：１：0.1）混合溶媒を用いて溶出するこ
とにより、３−メトキシ−２，８−ジメチル−１
−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン400mg
（油状）を得た。これをエーテルに溶解し、塩酸
−エタノールを加えることにより、対応する塩酸
塩を得た。 質量分析値（ｍ／ｚ）：199，184，168，110 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：3480（ブ
ロード），2960，2675，1640，1475，1100 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6，TMS内
部標準） δppm：1.15（（ｄ，3H，＞CHCＨ 3），1.5〜2.2
（（ｍ，6H， ），2.68（ｓ，3H， ）， 3.22（ｓ，3H，−Ｏ−CH3），2.9〜3.4（ｍ，
4H， ），3.45〜3.66（（ｍ，1H， の一方）、3.84〜4.12（ｍ，1H， の一方） 実施例 29 アルゴン雰囲気下、２−エチル−８−メチル−
１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン−３
−オン0.53ｇの塩化メチレン32ml溶液を氷冷し、
２−メルカプトエタノール384μlを加える。続い
て三フツ化ホウ素・エーテル錯体2.05mlを加え
る。氷水浴をはずし、室温で16時間撹拌する。反
応液を20％水酸化ナトリウム水溶液23mlに、氷冷
下に注入する。約15分間撹拌した後、分層し、水
層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−
メタノール−濃アンモニア水（容積比20：１：
0.1）で溶出することにより、14−エチル−10−
メチル−１，13−ジオキサ−４−チア−10−アザ
ジスピロ［4.1.5.2］デトラデカン（油状）460mg
を得た。これをイソプロパノール中マレイン酸で
処理し、対応するマレイン酸塩とした。 質量分析値（ｍ／ｚ）：257，196，110 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：0.9〜1.2（ｍ，3H，＞CH−CH2−ＣＨ
３）， 1.5〜2.3（ｍ，8H， ）， 2.78（ｓ，3H，CH3−+／ NH ＼）， 2.9〜3.5（ｍ，6H， −Ｓ−CH2−）， 3.68〜4.40（ｍ，3H， −Ｏ−CH2−）， 6.28（ｓ，2H， ） 実施例 30 実施例４と同様にして、10，14−ジメチル−
１，４−ジオキサ−13−チア−10−アザジスピロ
［4.1.5.2］テトラデカンを合成し、イソプロパノ
ール中でマレイン酸を加えることにより、対応す
るマレイン酸塩を得た。 融点 143−145℃ 元素分析値（C16H25NOSとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 53.46 7.01 3.90 8.92 実験値 53.21 6.86 3.74 8.94 質量分析値（ｍ／ｚ）：243，210 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3，TMS内部標
準） δppm：1.24（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz，＞CH−Ｃ
Ｈ3）， 2.08〜2.30（ｍ，6H， ）， 2.76（ｓ，3H，ＣＨ 3−+／ NH ＼）， 2.70〜3.10（ｍ，2H， ）， 3.30〜3.60（ｍ，3H， ）， 4.0（ｓ，4H，−Ｏ−CH2×−２），6.18（ｓ，
2H， ） 実施例 31 実施例４と同様にして5′−メチルジスピロ［１
−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３，2′−オキ
ソラン−4′，2″−［１，３］ジオキソラン］を合
成し、メタノール中でフマル酸処理し、対応する
フマル酸塩を得た。 融点 158−159℃ 元素分析値（C17H25NO7として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｈ（％） 理論値 57.45 7.09 3.94 実験値 57.43 7.14 3.89 質量分析値（ｍ／ｚ）：239，196，139 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6，TMS内
部標準） δppm：1.08（ｄ，3H， ）， 1.4〜2.4（ｍ，7H， ）， 2.8〜3.3（ｍ，6H， ）， 3.75〜4.05（ｍ，5H， −Ｏ−ＣＨ 2−×２）， 6.48（ｓ，2H， ） 実施例 32 実施例29と同様にして5′−メチルジスピロ［１
−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３，2′−オキ
ソラン−4′，2″−［1.3］オキサチオラン］を合成
し、メタノール中、フマル酸で処理し、対応する
フマル酸塩を得た。 融点 134−136℃ 元素分析値（C17H25NO6Sとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 54.97 6.78 3.77 8.63 実験値 54.75 6.71 3.76 8.80 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6，TMS内
部標準） δppm：1.15（ｄ，3H， ），1.4〜2.2（ｍ，5H， ）， 2.2〜2.7（ｍ，2H， ）， 2.8〜3.4（ｍ，8H，＞N+H−ＣH2 −×３，−
Ｓ−CH2−）， 3.85〜4.40（ｍ，3H， ，−Ｏ−CH2−），6.48（ｓ，2H， ） 実施例 33 実施例29と同様にして、5′−メチルジスピロ
［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３，2′−
オキソラン−4′，2″−［１，３］ジチオラン］を
合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール混合溶液で溶
離することにより、速く溶出される化合物（異性
体Ａ）と、遅く溶出される化合物（異性体Ｂ）を
得た。それぞれメタノール中、フマル酸で処理す
ることにより対応するフマル酸塩とした。 理化学的性状 異性体Ａのフマル酸塩 融点 184−186℃ 元素分析値（C17H25NO5S2として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 52.69 6.50 3.61 16.55 実験値 52.56 6.37 3.58 16.55 質量分析値（mz）：271，238，210 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6，TMS内
部標準） δppm：1.27（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz， ）， 1.5〜2.2（ｍ，5H， ）， 2.68（ｓ，2H， ），2.8〜3.6（ｍ，6H，＞N+H−ＣH2 −×
３）， 3.3（ｓ，4H，−Ｓ−CH2−×２），3.00（ｑ，
1H，Ｊ＝７Hz， ），6.48（ｓ，2H， ） 異性体Ｂのフマル酸塩 融点 196−197℃ 元素分析値（C17H25NO5S2として） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値 52.69 6.50 3.61 16.55 実験値 52.47 6.42 3.52 16.59 質量分析値（ｍ／ｚ）：271，238，210 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6，TMS内
部標準） δppm：1.24（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz， ），１）1.5〜2.2（ｍ，5H， ），2.5〜2.9（ｍ，2H， ），2.85〜3.40，（ｍ，6H，＞N+H−ＣH2 −
×３），3.25（ｓ，4H，−Ｓ−CH2−×２），
4.08（ｑ，1H，Ｊ＝７Hz， ），6.48（ｓ，2H， ） 実施例 34 実施例５と同様にして 5′−メチル−4′−メチ
レンスピロ［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−３，2′−オキソラン］を合成し、メタノール
中でフマル酸で処理することにより対応するフマ
ル酸塩とした。 融点 172−173℃ 元素分析値（C16H23NO5として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 62.12 7.49 4.53 実験値 62.08 7.53 4.44 質量分析値（ｍ／ｚ）：193，96 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6，TMS内
部標準） δppm：1.24（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz， ）， 1.40〜2.30（ｍ，5H， ）， 2.35〜3.00（ｍ，2H， ）， 2.80〜3.30（ｍ，6H，＞N+H−ＣH2 −×
３）， 4.20〜4.60（ｍ，1H， ）， 4.90（ｍ，1H， ）の一方），5.01（ｍ，1H， の一方）， 6.48（ｓ，2H， ） 実施例 35 実施例29と同様にして10，14−ジメチル−１−
オキサ−４，13−ジチア−10−アザジスピロ
［4.1.5.2］テトラデカンを合成し、メタノール中
でフマル酸と処理することにより対応するフマル
酸塩とした。 融点 153−156℃ 元素分析値（C16H25NO5S2として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 51.18 6.71 3.73 実験値 50.75 6.73 3.66 質量分析値（ｍ／ｚ）：259，226，198 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6，TMS内
部標準） δppm：1.12〜1.30（ｄ×２，3H， ）， 1.6〜2.10（ｍ，4H， ）， 2.0〜2.5（ｍ，2H， ）， 2.4〜2.9（ｍ，7H，ＣH3 ＋／ NH ＼， ＞＋ Ｎ Ｈ−ＣH2 −×２）， 2.9〜3.1（ｍ，2H，−Ｓ−CH2−），3.25〜
3.75（ｑ×２，1H， ），3.84〜4.40（ｍ，2H，−Ｏ−CH2−），
6.56（ｓ，2H， ） 実施例 36 実施例５と同様にして２−エチル−８−メチル
−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ
［4.5］デカンを合成し、酢酸エチル中、塩化水素
−ジエチルエーテル溶液で処理することにより対
対する塩酸塩とした。 融点 142℃ 元素分析値（C12H22ClNOとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 理論値 62.19 9.57 6.04 15.30 実験値 61.80 9.47 5.94 15.15 質量分析値（ｍ／ｚ）：195，96 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1：1668 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6，TMS内
部標準） δppm：0.90（ｔ，3H，Ｊ＝7.2Hz， ）， 1.16〜2.28（ｍ，6H， ）， 2.36〜3.51（ｍ，6H， ）， 2.72（ｓ，3H，ＣH3 −＋／ NH ＼）， 4.08〜4.400（ｍ，1H， ）， 4.88〜4.96（ｍ，1H， の一方）、 4.98〜5.07（ｍ，1H， の一方）、 11.0（br，1H，ＨCl） 実施例 37 （−）−２，８−ジメチル−３−メチレン−１
−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン・ハ
イドロクロライド ２，８−ジメチル−３−メチレン−１−オキサ
−８−アザスピロ［4.5］デカン40ｇ（0.2mol）
にジクロロメタン（250ml）中ジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｄ−酒石酸19.6ｇ（0.05mol）を加えて振り
混ぜた。得られた溶液を減圧下に留去後、残渣を
エーテルで結晶化することにより、２，８−ジメ
チル−３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピ
ロ［4.5］デカン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒
石酸（２：１）塩を定量的に得た。この塩を２−
プロパノールから10回再結晶し、塩（2.5ｇ）を
得た。この塩（1.0ｇ）をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水（容量比10：１：0.1）で
溶出して、得られたフリー体（0.47ｇ）をエーテ
ル中4N塩酸−酢酸エチルで処理することにより、
標題化合物0.47ｇを得た。 融点 158−160℃ 元素分析値（C11H20NOSl＋0.2H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 理論値 59.69 9.29 6.33 16.01 実験値 59.71 9.31 6.24 16.37 旋光度 ［α］20 D−47.3゜（Ｃ＝1.06，MeOH） 実施例 38 （＋）−２，８−ジメチル−３−メチレン−１
−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン・ハ
イドロクロライド 実施例37と同様にして、２，８−ジメチル−３
−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］
デカン40ｇ（0.2mol）とジ−ｐ−トルオイル−
Ｌ−酒石酸38ｇ（0.1mol）から標題化合物0.49ｇ
を得た。 融点 159−161℃ 元素分析値（C11HH20NOCl＋0.3H2Oとして） Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 理論値 59.21 9.30 6.28 15.89 実験値 59.31 9.34 6.22 16.02 旋光度 ［α］20 D＋46.8゜（Ｃ＝1.06，MeOH） 実施例 39 （−）−２−エチル−８−メチル−１−オキサ
−８−アザスピロ［4.5］デカン−３−オン・
マレエート ２−エチル−８−メチル−１−オキサ−８−ア
ザスピロ［4.5］デカン−３−オン14ｇ
（71mmol）、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸・
１水和物（純度97％）29.5ｇ（71mmol）をメチ
レンクロリド中で混和し、濃縮後、エーテルで処
理することにより、２−エチル−８−メチル−１
−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン−３−
オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（１：
１）塩28.7ｇを得た。この結晶をメチレンクロリ
ド−エーテル混合溶媒により５回再結晶をくり返
し3.59ｇの結晶を得た。これをシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイー（溶媒、クロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水（10：１：0.1）によ
り遊離塩基1.18ｇを得た。この遊離塩基をメタノ
ール中、等モルのマレイン酸と処理することによ
り（−）−２−エチル−８−メチル−１−オキサ
−８−アザスピロ［4.5］デカン−３−オン・マ
レエート0.67ｇを得た。 融点 128−130℃ 元素分析値（C15H23NO6として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 57.50 7.40 4.47 実験値 57.21 7.31 4.45 旋光度 ［α］20 D−59.5゜（Ｃ＝0.62，MeOH） 実施例 40 （＋）−２−エチル−８−メチル−１−オキサ
−８−アザスピロ［4.5］デカン−３−オン・
マレエート 実施例39の１回目と２回目の再結晶母液を濃縮
乾固して得られる結晶をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイー（溶媒、クロロホルム−メタノー
ル−濃アンモニア水（10：１：0.1）により（＋）
体を多く含む２−エチル−８−メチル−１−オキ
サー８−アザスピロ［4.5］デカン−３−オン
7.02ｇを得る。これを等モルのジ−ｐ−トルオイ
ル−Ｄ−酒石酸１水和物とメチレンクロリド中で
処理することにより２−エチル−８−メチル−１
−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン−３−
オン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１：
１）塩を得る。この結晶をメチレンクロリド−エ
ーテル混合溶媒により４回再結晶し3.46ｇの結晶
を得た。この結晶を実施例39と同様にして、遊離
塩基とした後、マレイン酸塩とした。（0.5ｇ） 融点 128−130℃ 元素分析値（C15H23NO6として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 57.50 7.40 4.47 実験値 57.37 7.35 4.43 旋光度 ［α］20 D−59.7゜（Ｃ＝0.60，MeOH） 実施例 41 （＋）−２，８−ジメチル−３−メチレン−１
−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン・1.5
フマレート 実施例38で得た（＋）−２，８−ジメチル−３
−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］
デカン153mg、フマル酸147mgをアセトニリル中で
処理することにより（＋）−２，８−ジメチル−
３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ
［4.5］デカン・1.5フマレート250mgを得た。 融点 128−129℃ 元素分析値（C17H25NO7として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 57.45 7.09 3.94 実験値 57.00 6.95 3.91 単結晶Ｘ線解析 結晶学的データ C11H19NO・３／2C4H4O、F.W.＝355.39 単斜晶系、空間群P21 ａ＝10.426(5)Å、ｂ＝18.946(5)Å、 ｃ＝10.361(5)Å、β＝110.16(6)゜、 Ｖ＝1921(2)Å3、Ｚ＝４、Dc＝1.23ｇ／cm3 λ（Cu Kα）＝1.54184Å、Ｒ＝6.1％ 座標をとり、立体構造を図示化した結果、アミ
ン２分子とフマル酸３分子を単位とした結晶格子
を持つていることが解析された。 実施例 42 （−）−２，８−ジメチル−３−メチレン−１
−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン・15
フマレート 実施例38で得た（−）−２，８−ジメチル−３
−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ［4.5］
デカンを用いて実施例41と同様に処理することに
よつて標題化合物を得た。 融点 128−129℃ 元素分析値（C17H25NO7として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 57.45 7.09 3.94 実験値 57.31 7.08 3.98 実施例 43 （＋）−２，８−ジメチル−３−メチレン−１
−オキサ−８−アザスピロ［4.5］デカン・1.5
フマレート 実施例５で得たラセミ体の２，８−ジメチル−
３−メチレン−１−オキサ−８−アザスピロ
［4.5］デカンを用いて実施例41と同様に処理する
ことによつて標題化合物を得た。 融点 104−106℃ 元素分析値（C17H25NO7として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 57.45 7.09 3.94 実験値 57.07 6.96 3.90 処方例 錠 剤 実施例５の化合物0.5重量部及び乳糖4.5重量部
を混合粉砕し、この混合物に乳糖47.1重量部、結
晶セルロース22.5重量部及びステアリン酸マグネ
シウム0.4重量部を加えて均一に混合し、打錠機
を用いて加圧成形し、75mg／錠の錠剤とする。 カプセル剤 実施例15の化合物0.5重量部及び乳糖4.5重量部
を混合粉砕し、この混合物に乳糖14.3重量部、ト
ウモロコシデンプン60重量部及びステアリン酸マ
グネシウム2.0重量部を加えて均一に混合する。
これを１カプセル当り210mgの割合で３号ゼラチ
ン硬カプセルに充てんしてカプセル製剤とする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ環；窒素原子が低級アルキル基、低級アルカ
    ノイル基、又は低級アルコキシカルボニル
    基で置換されていてもよいピペリジン環。 但し、当該ピペリジン環の窒素原子とス
    ピロ結合していない任意の炭素原子とが低
    級アルキレン基を介して架橋を形成してい
    てもよい。 Ｘ；酸素原子、又は硫黄原子 Ｙ；カルボニル基 チオカルボニル基 式＞CH−R5で示される基、式 で示される基、又は式 で示される基。 R1，R2及びR3；同一又は異つて、水素原子、
    低級アルキル基。 R4；水素原子、低級アルキル基、カルボキシ
    基、低級アルコキシカルボニル基、又は低
    級アルカノイル基。 R5；ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、
    低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
    低級アルカノイルオキシ基、又は低級アル
    カノイルチオ基。 R6及びR7；同一又は異つて、水素原子又は低
    級アルキル基。 Z1及びZ2；同一又は異つて酸素原子又は硫黄原
    子。 Alk；低級アルキレン基。］ で示されるヘテロ環式スピロ化合物又はその塩。 ２ 一般式 （式中A1環は窒素原子が低級アルキ基、低級
    アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、
    又はアミノ基の保護基で置換されていてもよいピ
    ペリジン環を意味する。 但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピロ結
    合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン
    基をを介して架橋を形成していてもよい。R8は
    低級アルキル基を意味する。） で示されるヘテロ環イリデン酢酸エステルと、 一般式 （式中、R1及びR2は同一又は異つて水素原子、
    低級アルキル基を、Z3及びZ4は同一又は異つて、
    酸素原子又は硫黄原子を意味する。） で示されるヒドロキシ（又はメルカプト）カルボ
    ン酸（又はチオカルボン酸）エステルとを反応さ
    せ、必要により保護基を脱離させることを特徴と
    する一般式 （式中、R1，R2，R8，Z3及びZ4は前記の意味
    を有し、Ａ環は窒素原子が低級アルキル基、低級
    アルカノイル基、又は低級アルコキシカルボニル
    基で置換されていてもよいピペリジン環を意味す
    る。 但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピロ結
    合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン
    基を介して架橋を形成していてもよい。） で示されるヘテロ環式スピロ化合物の製法。 ３ 一般式 （式中、R1，R2及びR3は、同一又は異つて、
    水素原子又は低級アルキル基を、A2環は窒素原
    子が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
    ニル基、又はアミノ基の保護基を有しているピペ
    リジン環を意味する。 但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピロ結
    合していない任意の炭素原子とが低級アルキレン
    基を介して架橋を形成していてもよい。R10は水
    素原子、又は低級アルキル基を意味する。） で示されるアルケニル置換ヘテロ環アルコールに
    ヨウ素を作用させ、必要により保護基を脱離させ
    ることを特徴とする一般式 （式中、R1，R2，R3，R10は前記の意味を有
    し、A3環は窒素原子が低級アルカノイル基、又
    は低級アルコキシカルボニル基で置換されていて
    もよいピペリジン環を意味する。但し、当該ピペ
    リジン環の窒素原子とスピロ結合していない任意
    の炭素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を
    形成していてもよい。） で示されるヘテロ環式スピロ化合物の製法。 ４ 一般式 （式中、A1環は、窒素原子が低級アルキル基、
    低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
    基、又はアミノ基の保護基で置換されていてもよ
    いピペリジン環を意味する。但し、当該ピペリジ
    ン環の窒素原子とスピロ結合していない任意の炭
    素原子とが低級アルキレン基を介して架橋を形成
    していてもよい。R1，R2及びR3は、同一又は異
    つて水素原子、低級アルキル基を、Z3は酸素原子
    又は硫黄原子を、R10は水素原子又は低級アルキ
    ル基を意味する。） で示されるエポキシ化合物を環化し、必要により
    保護基を脱離させることを特徴とする一般式 （式中、R1，R2，R3，R10及びZ3は前記の意味
    を有し、Ａ環は窒素原子が低級アルキル基、低級
    アルカノイル基、又は低級アルコキシカルボニル
    基で置換されていてもよいピペリジン環を意味す
    る。但し、当該ピペリジン環の窒素原子とスピロ
    結合していない任意の炭素原子とが低級アルキレ
    ン基を介して架橋を形成していてもよい。） で示されるヘテロ環式スピロ化合物の製法。
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5412096A (en) * 1987-10-05 1995-05-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrochloride salts of heterocyclic spiro compounds
DE3853758T2 (de) * 1987-10-05 1995-09-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterozyklische Spiroverbindungen und ihre Herstellung.
US5075317A (en) * 1989-06-21 1991-12-24 Fisons Corporation Spirofurane derivatives
US5594000A (en) * 1989-06-21 1997-01-14 Astra Ab Spirofurane derivatives
US5852029A (en) * 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
US5407938A (en) * 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
IE914238A1 (en) * 1990-12-19 1992-07-01 Fisons Corp Novel spirofurane derivatives
EP0590150B1 (en) * 1991-05-15 1998-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. (-)-(s)-2,8-dimethyl-3-methylene-1-oxa-8-azaspiro 4,5]decane l-tartrate
CA2154569A1 (en) * 1993-01-28 1994-08-04 Jeffrey J. Hale Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists
DE69318854T2 (de) * 1993-03-04 1998-10-08 Pfizer Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten
JP2983141B2 (ja) * 1993-10-06 1999-11-29 株式会社三和化学研究所 新規化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善剤
WO1998054189A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Neurosearch A/S Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
SE9900100D0 (sv) * 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
EP1209974A2 (en) * 1999-08-13 2002-06-05 Aventis CropScience GmbH Heterocyclic spiro compounds as pesticides
US20030060487A1 (en) * 2000-04-12 2003-03-27 Bamdad R. Shoshana Treatment of neurodegenerative disease
JP2003063964A (ja) * 2001-08-28 2003-03-05 Senju Pharmaceut Co Ltd ドライアイまたはドライアイを伴なう疾病の予防治療剤
AU2005284908B2 (en) 2004-09-13 2011-12-08 Morningside Venture Investments Limited Biosynchronous transdermal drug delivery
KR20080031430A (ko) * 2005-07-26 2008-04-08 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 경피적으로 흡수가능한 안과용 제제
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20070244143A1 (en) * 2006-03-08 2007-10-18 Braincells, Inc Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536667A (ja) * 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
ITMI20061279A1 (it) * 2006-06-30 2008-01-01 Consiglio Nazionale Ricerche Agonisti nicotinici selettivi per il sottotipo recettoriale alfa7,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
EP2076288A2 (en) * 2006-09-22 2009-07-08 Braincells, Inc. Combination comprising an hmg-coa reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
CN103977003A (zh) 2007-04-02 2014-08-13 帕金森氏病研究院 用于降低治疗的副作用的方法和组合物
US9034891B2 (en) 2009-01-26 2015-05-19 Israel Institute For Biological Research Bicyclic heterocyclic spiro compounds
KR20150116466A (ko) 2009-01-26 2015-10-15 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2882428B1 (en) 2012-07-13 2019-01-16 Pain Therapeutics, Inc. A method of inhibiting tau phosphorylation
US9433604B2 (en) 2013-10-08 2016-09-06 Pain Therapeutics Inc. Method for inhibiting growth of cancer cells
AU2016211330A1 (en) 2015-01-28 2017-08-03 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
CA3049529A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
US12397141B2 (en) 2018-11-16 2025-08-26 Morningside Venture Investments Limited Thermally regulated transdermal drug delivery system
CN115124545B (zh) * 2022-08-31 2023-01-03 南京远淑医药科技有限公司 一种促性腺激素释放激素受体拮抗剂中间体的合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3305556A (en) * 1962-11-23 1967-02-21 Pfizer & Co C Novel hypoglycemic agents
NL124853C (ja) * 1963-07-19
SU335944A1 (ru) * 1970-12-15 1976-01-25 Научно-исследовательский институт химии Саратовского государственного университета им.Н.Г.Чернышевского Способ получени соединений р да 1-окса6-азаспиро(4,4)нонана
US3784551A (en) * 1971-07-08 1974-01-08 Yoshitomi Pharmaceutical 2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro (4.5) decanes and related compounds
GB1301254A (ja) * 1971-07-08 1972-12-29
US3839273A (en) * 1971-11-13 1974-10-01 Sankyo Co N-substituted piperidine derivatives, process for preparing the same and their use as stabilizers
SU434735A1 (ru) * 1972-03-01 1975-12-15 Научно-исследовательский институт химии Саратовского государственного университета им.Н.Г.Чернышевского Способ получени 7-метил-(или 2,7диметил)-2-метокси- -пропионитрил1-окса-6-азаспиро-(4,4)-нонана
SU465399A1 (ru) * 1973-07-19 1975-03-30 Научно-исследовательский институт химии при Саратовском государственном университете им.Н.Г.Чернышевского Способ получени натриевых солей 2-метокси- -карбоксиэтил-1-окса6-азаспиро-(4,4)-нонана
IL48452A (en) * 1975-11-11 1979-07-25 Purdue Frederick Co Spiro (1,3-dioxolane-4,3') quinuclidines,their preparationand pharmaceutical compositions comprising them
US4321379A (en) * 1981-01-28 1982-03-23 American Cyanamid Company 4-Aryl-1-oxa-8-azaspiro[4,5]dec-3-en-2-ones
SU1002294A1 (ru) * 1981-08-14 1983-03-07 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Тонкой Органической Химии Им.А.Л.Мнджояна 2,2-Диалкил-3-тиа-8-азаспиро/5,5/ундеканы
EP0189370A3 (de) * 1985-01-16 1988-01-27 Sandoz Ag Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane
US4855290A (en) * 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
US4981858A (en) * 1987-08-13 1991-01-01 State Of Israel, Represented By The Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Optical isomers
DE3853758T2 (de) * 1987-10-05 1995-09-07 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterozyklische Spiroverbindungen und ihre Herstellung.
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU211687A9 (en) 1995-12-28
KR890006649A (ko) 1989-06-15
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DE3853758T2 (de) 1995-09-07
DK554288A (da) 1989-05-26
ES2074441T3 (es) 1995-09-16
CN1033629A (zh) 1989-07-05
USRE34653E (en) 1994-07-05
AU621559B2 (en) 1992-03-19
EP0311313A3 (en) 1990-12-05
DK554288D0 (da) 1988-10-04
CN1036653C (zh) 1997-12-10
US4940795A (en) 1990-07-10
GR3016995T3 (en) 1995-11-30
DE3853758D1 (de) 1995-06-14
NO884406D0 (no) 1988-10-04
CA1337817C (en) 1995-12-26
EP0311313A2 (en) 1989-04-12
NO171109B (no) 1992-10-19
ATE122353T1 (de) 1995-05-15
NO884406L (no) 1989-04-06
US5041549A (en) 1991-08-20
KR970007947B1 (ko) 1997-05-19
US4996210A (en) 1991-02-26
JPH0236183A (ja) 1990-02-06
NO171109C (no) 1993-01-27
AU2344988A (en) 1989-04-06

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