JPH02191272A - １，５―ベンゾオキサチエピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規１．５−ベンゾオキサチ
エピン誘導体に有用な化合物の製造に関する。

米の技術および発明が解決しようとする問題点本発明者
らは特異的なセロトニンＳ、受容体遮断作用を有する化
合物を創製すべ（鋭意研究した結果、優れたセロトニン
Ｓ、受容体遮断作用のみならず、カルシウム拮抗作用、
脳血管彎縮緩解作用、腎循環改善作用、利尿作用および
抗血栓作用をも有し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚
血性心疾患、血栓や高血圧、脳血管牽縮や一過性脳虚血
発作などの脳循環障害の予防または治療剤として有用な
新規１．５−ベンゾオキサチエピン誘導体の製造に成功
し、本発明を完成した。

問題点を解決するための手段 本発明は式 もしくはアラルキル基を示すか、または隣接する窒素原
子とともに置換されていてもよい環を形成し、Ｘは水素
、置換されていてもよい低級アル牛ル基、置換されてい
てもよいアリール基またはエステル化もしくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏ
または＞ＣＨ−ＯＲ，（式中、Ｒ６は水素、アシルまた
は置換されていてもよいカルバモイル基を示す）を示し
、履は０〜２の整数を、ｎは１〜６の整数を示すコで表
わされる新規化合物およびその塩の製造に有用な、式［
式中、Ｒ，およびＲ２はそれぞれ水素、ハロゲン。

ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシを示し
、Ｒ５およびＲ２はそれぞれ水素または置換されていて
もよい低級アルキル、シクロアルキル［式中、各記号は
前記と同意ａ］で表わされる化合物およびその塩を提供
するものである。

上記式（１）および（ＩＩ）に関し、Ｒ１またはＲ１で
示されるハロゲンとしてはたとえばフッ素、塩素。

臭素、ヨウ素などがあげられる。

Ｒ１またはＲ１で示される低級アルキル基とじてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

５ｅａ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１〜
４程度のアルキル基があげられ、Ｒ６またはＲ２で示さ
れる低級アルコキシ基としてはたとえばメトキシ。

エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ。

インブトキシ、　５ｅｃ−ブトキシ、　ｔｅｒｔ−ブト
キシなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基があげられ
る。Ｒ１およびＲ２としては、その一方が水素であり、
他方が低級アルコキシである場合がより好ましく、該低
級アルコキシ基がベンゾオキサチエピン骨格の７位に結
合している場合がさらに好ましい。

Ｒ８またはＲ６で示される低級アルキル基としてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

イソブチル、５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチルなど
の炭素数１〜４程度のアルキル基があげられ、当該アル
キル基はたとえばＣ５−、シクロアルキル（例、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル）。

ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素）、ヒドロキシ、低
級（Ｃ、、）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ）、低級（Ｃ、、）アルヵノイルオ
キン（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、ビバロイルオキン）、モノまたはジ低級（Ｃ、
、）アルキルアミノ（例、メチルアミ／、ジメチルアミ
ノ、メチルエチルアミノ）、Ｃ８−。シクロアルキルア
ミノ（例、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノ）、低級（Ｃ＋−Ｊ、アルカノイルアミノ（例、アセ
トアミド、プロピオンアミド）、ベンズアミド、低級（
Ｃ、−、）アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、ブチルチオ）、カルバモイル、　Ｎ　
−（Ｉ［（ｃ　ｌ−、＞アルキルカルバモイル（Ｌ　メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル）、　Ｎ　、　
Ｎ−ジ低級（Ｃ、−、）アルキルカルバモイル（例、ジ
メチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチルエ
チルカルバモイル）などで置換されていてもよい。

Ｒ８またはＲ４で示されるシクロアルキル基としてはた
とえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロへ牛シル、シクロへブチル。

シクロオクチルなどの炭素数３〜８程度のシクロアルキ
ル基があげられ、該シクロアルキル基はたとえば低級（
Ｃ、−、）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル
、ブチルなど）、低級（Ｃ、、）アルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブト
キシなど）、低級（ＣＩ−、）アルカノイルアミノ基（
例、アセトアミド）、ヒドロキシ基などによって置換さ
れていてもよい。

Ｒ８またはＲ，で示されるアラルキル基としてはたとえ
ばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−
メチルベンジル、α−エチルベンジル。

α−メチルフェネチル、β−メチルフェネチル、β−エ
チルフェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ、−、）アル
キル基があげられ、該フェニルー低級アルキル基におけ
るフェニル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）。

低級（Ｃ、、）アルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなど）、低級（ＣＩ−４）アルコキシ基（
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ
。

ブトキシなど）、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニト
ロ基、ヒドロキシ基などによって置換されていてもよい
。かかる置換フェニル−低級アルキル基の例としてはた
とえば、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチル。

２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）エチル、２−（ｐ−）リル）エチル、
３．４−ジメトキシベンジル、３，４−メチレンジオキ
シベンジル、３，４．５−１−リメトキシベンジル、４
−エチルベンジル４−クロロベンジルなどがあげられる
。

Ｒ５およびＲ４が隣接する窒素原子とともに形成する環
としては該窒素原子の他に窒素、酸素、硫黄などのへテ
ロ原子を有していてもよい環状アミノ基があげられ、た
とえばピロリジニル、モリホリニル、ピペリジル、ピペ
ラジニル、ホモピペラジニルなどの５ないし７員環の環
状アミノ基が含まれる。該環状アミノ基は置換可能な位
置に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては
たとえば低級（Ｃ、、）アルキル（例、メチル、エチル
、プロピル、ブチル）、アリール、アラルキル、アシル
、ヘテロ環などがあげられる。置換基としてのアリール
基としてはたとえばフェニル基があげられ、該フェニル
基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、低級（Ｃ、−、）アルキル基（例
、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、低級（、Ｃ、
−、）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、インプロポキシ、ブトキシ）、メチレンジオキシ
基、アミ７基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによって置
換されていてもよい。また、置換基としてのアラルキル
はたとえば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−低
級（Ｃ、−、）アルキル、ペンヅヒドリルなどのジフェ
ニル−低級（Ｃ１□）アルキルおよびトリフェニル−低
級（ＣＩ−４）アルキルなどがあげられる。置換基とし
てのアシルとしてはたとえば、低級（Ｃ、、）アルカノ
イル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル）などの
低級（Ｃ、−、）脂肪酸残基、ベンゾイル、フェニル−
低級（ＣＩ−、）アルカノイル、フェニル−低級（Ｃ、
、）アルケノイル（例、シンナモイル）などの芳香族有
機酸残基などがあげられる。該アラルキル基および芳香
族有機酸残基におけるフェニル基は工ないし３個のたと
えばハロゲン（例、フッ素、塩素７臭素、ヨウ素）。

低級＜Ｃ、−、）アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ基（例
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、
ブトキン）、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基
。

ヒドロキシ基などによって置換されていてもよい。

置換基としてのへテロ環としてはたとえばピロリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、トリアジニル、アゼピニルなどの窒素原子
を１ないし３個含む５ないし７員環があげられる。

Ｒ３およびＲ４としては、Ｒ５およびＲ４が隣接する窒
素原子とともにアリールで置換された環を形成する場合
がより好ましく、アリールで置換されたピペラジニルで
ある場合がさらに好ましい。

Ｘで示される低級アルキル基としてはたとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチルな
どの炭素数１〜４程度のアルキル基があげられ、これら
の基はたとえばオキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ。

アリールなどで置換されていてもよい。オキソで置換さ
れている低級アルキル基としてはたとえば、アセチル、
プロピオニル、ブチリルなどの低級（Ｃ、−、）アルカ
ノイルがあげられる。ヒドロキシで置換されている低級
アルキル基としてはたとえば、ヒドロキシメチルなどの
基があげられる。アシルオキシ基としてのアシル基はた
とえば低級（Ｃ、−、）アルカ／イル（例、アセチル、
プロピオニル、ブチリル）などの低級脂肪酸由来のアシ
ル基があげられ、該アシルオキシ基で置換された低級ア
ルキル基としてはたとえば、アセチルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルなどが
あげられる。アリールで置換された低級アルキル基とし
てはたとえばベンジルなどのフェニル基で置換された低
級（Ｃ１−、）アルキルがあげられ、該フェニル基は１
ないし３個のたとえばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、低級（Ｃ、−、）アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル。

ブチル）、低級（Ｃ、−、）アルコキシ基（例、メトキ
シ。

エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ）。

メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ
基などによって置換されていてもよい。

Ｘで示されるアリール基としてはたとえばフェニル基が
あげられ、該フェニル基は１ないし３個のたとえばハロ
ゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級（ＣＩ
−４）アルキル基（例、メチル、エチル。

プロピル、ブチル、）、低級（Ｃ、−、）アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキ
シ、ブトキシ）、メチレンジオキシ基、アミ７基。

ニトロ基、ヒドロキシ基などによって置換されていても
よい。

Ｘで示されるエステル化されたカルボキシル基としては
、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、インプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、インブトキシカルボニル、５ｅｃ−
ブトキシカルボニル、　ｔｅｒｔブトキシカルボニルな
どの低級（Ｃ、−、）アルコキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニルなどのフェニル−低級（Ｃ、−、）ア
ルコキシカルボニルなどがあげられる。

Ｘで示されるアミド化されたカルボキシル基としてはた
とえば、カルバモイル基があげられ、該カルバモイル基
のアミノ基は１または２個の低級（Ｃ，、）アルキル、
フェニル、フェニル−低級（Ｃ。

、）アルキルなどで置換されていてもよい。Ｘとしては
エステル化されたカルボキシル基が好ましく、低級アル
コキシカルボニルである場合がさらに好ましい。

Ｒ２で示されるアシル基としてはたとえば、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなどの
炭素数１〜６程度の低級アルカノイル基、ベンゾイル、
フェニルアセチル、フェニルプロピオニルなどの芳香族
カルボン酸に由来するフェニル−低級（ＣＩ−１）アル
カノイルなどのアシル基などがあげられ、該芳香族カル
ボン酸において芳香環がフェニル基である場合、該フェ
ニル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フッ素
、塩素。

臭素、ヨウ素）、低級（Ｃ１−４）アルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル）、低級（Ｃ、−、）
アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
インプロポキシ、ブトキシ）、メチレンジオキシ基、ア
ミ７基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによって置換され
ていてもよい Ｒ１で示される置換されていてもよいカルバモイル基と
してはたとえば、カルバモイルがあげらし、該カルバモ
イル基のアミン基は低級（、Ｃ、−、）アルキル（例、
メチル、エチル、プロピル、ブチル）。

フェニル、フェニル−低級（Ｃ１−、）アルキル（例、
ベンジル、フェネチル）などで置換されていてもよい。

該フェニル基およびフェニル−低級アルキル基のフェニ
ル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）、低級（Ｃ、、）アルキル基（例
、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、低ｔｉｌｔ＜
ＣＩ−、）アルコキシ基（例、メト牛シ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、メチレンジオ
キシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基などによっ
て置換されていてもよい。Ｙとしてはヒドロキシメチレ
ンである場合が好ましい。式（１）中の硫黄原子は信の
値により、たとえばスルフィド、スルホキシド、スルホ
ンを形成する。なかでもｍが０である場合が好ましい。

式（１）中の基−（ＣＨｙ）ｎ−はｎの値により、たと
えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンを形成する。なか
でもトリメチレンが好ましい。化合物（１）の塩として
はたとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩など
の薬理学的に許容されうる塩があげられる。化合物（１
）の中でも、式 ［式中、Ｒ８は１ないし３個のハロゲン、低級（Ｃ、、
）アルキル基、低級（ＣＩ−、）アルコキシ基、メチレ
ンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基もしくはヒドロキシ
基で置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ３′は低級
（ＣＩ　−４）　７　ルコキシ基を、Ｘは低級（Ｃ、−
、）アルコキシカルボニル基を示す］で表される化合物
およびその薬理学的に許容されうる塩が好ましい。

化合物（１）はたとえば、式 ［式中、各記号は前記と同意義」で表わされる化合物と
式 ［式中、ｎ、Ｒ，およびＲ４は前記と同意義、Ｗは）＼
ロゲンもしくは式Ｒ−３ｏ、−０−で表わされる基（Ｒ
は低級（Ｃ、−、）アルキル、フェニルまたはｐ−１リ
ルを示す）を示す］で表わされる化合物（ＩＩ［）を縮
合反応、縮合反応後還元反応または縮合反応後の還元反
応に続くアシル化もしくはカルバモイル化反応に付すこ
とによって製造することができる。

該縮合反応は通常、塩基の存在下に行なわれ、塩基とし
ては、たとえば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、ナトリウムメトキシド。

水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドなど
の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン。

１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセ
ンなどの有機アミン類などがあげられる。この際、たと
えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどを触媒とし
て用いて好都合に反応を進行させることもできる。上記
反応は通常、有機溶媒（例、アセトン、２−ブタノン、
アセトニトリル、Ｎ、Ｎ〜ジメチルホルムアミド、メチ
レンクロリド、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン）中で行なわれ、反応温度は一２０°Ｃ
〜＋１５０℃。

好ましくは＋２０℃〜＋１２０″Ｃ程度で行なうことが
できる。　また縮合反応によって得られる式（Ｉ）中、
Ｙが〉Ｃ−０である化合物（１）を還元する手段として
は、たとえば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ
素リチウム、シアン水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ
素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化
トリ　ｔｅｒｔ−ブトキシリチウムアルミニウムなどの
金属水素化合物による還元、金属ナトリウム、金属マグ
ネシウムなどとアルコール類による還元、白金、パラジ
ウム、ロジウムなどの金属やそれらの任意の担体との混
合物を触媒とする接触還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸
、酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素による
還元、ジボランなどの水素化ホウ素化合物またはボラン
−トリメチルアミンなどの水素化ホウ素化合物とアミン
類との複合体による還元などの反応条件をあげることが
できる。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノ
ール、エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、メチ
レンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、酢
酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）の
存在下に行なわれ、反応温度は還元手段によって異なる
が一般には一り０℃〜＋１００℃程度が好ましい。さら
に縮合還元後のアシル化あるいはカルバモイル化反応と
しては、通常のアルコール誘導体のアシル化あるいはカ
ルバモイル化反応の手段を用いて行なうことができる。

かかるアシル化反応の手段としてはたとえば、Ｒ２に対
応する有機酸の反応性誘導体（酸無水物、酸ハロゲン化
物など）をピリジン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基の存在下反
応させて得ることができる。上記反応は通常有機溶媒（
例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、ジオキ
サン、メチレンクロリド、トルエン、ジメチルホルムア
ミド、ピリジン）中で行なわれ、反応温度は一般には一
り０℃〜＋ｌＯＯ℃程度が好ましい。また、カルバモイ
ル化反応は、たとえば還元反応で得られたアルコール誘
導体に、Ｒ５に対応するインシアネート類（例、メチル
イソシアネート、エチルイソシアネート、フェニルイソ
シアネート、ｐ−りｇロフェニルイソシアネート）を反
応させて得ることができる。上記反応は通常、適当な有
機溶媒（例、メタノール、エタノール、アセトニトリル
、ジオキサンテトラヒドロフラン、メチレンクロリド、
クロロホルム、トルエン、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド
）中で行なわれ、反応温度は一般には一り０℃〜＋１５
０℃程度が好ましい。

また、化合物（１）はたとえば式 ［式中、Ｗｏはハロゲンまたは式Ｒ’−３Ｏ，−０−（
式中　Ｒ＋は低級（Ｃ、−、）アルキル、フェニルまた
はｐ−トリルを示す）で表わされる基を示し、他の記号
は前記と同意義］で示される化合物と式［式中、Ｒ，、
Ｒ４は前記と同意義］で示されるアミン類とを反応させ
ることにより得ることができる。

化合物（ＩＶ）とアミン類（Ｖ）との反応は適当な有機
溶媒（ｆｉｌ　メタノール、エタノール、ジオキサン、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、メチレンクロリド、ジメチルスルホキ
シドおよびこれらの任意の混合溶媒）中で行うことがで
きる。反応温度はＯ″Ｃ〜＋１５０℃Ｃ〜＋１５０℃程
度速度を高めるためにはたとえば、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基、
たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの無機塩基を触媒として用いてもよい。

反応後、式（１）中、Ｙが＞Ｃ＝Ｏである化合物を前出
の還元方法または還元反応に続くア／ル化あるいはカル
バモイル化反応に付すことによって、式（１）中、Ｙが
＞ＣＨ−ＯＲ，である化合物に導くことができる。

また、化合物（１）は、たとえば式 ［式中、各記号は前記と同意義コで表わされる化合物に
化合物（Ｖ）を還元的条件下に縮合することによっても
製造することができる。

該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウム。

ラネーニッケル、ロジウムなどの金属やそれらと任意の
担体との混合物を触媒とする接触還元、たとえば水素化
リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、シアン
水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シア
ン水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化合物による
還元、金属ナトリウム、金属マグネシウムなどとアルコ
ール類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸な
どの酸による還元、電解還元、還元酵素による還元など
の反応条件をあげることができる。上記反応は通常水ま
たは有機溶媒（例、メタノール、エタノール。

エチルエーテル、ジオキサン、メチレンクロリド。

クロロホルム、ベンゼン、トルエン、　酸９．ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド）の存在下に行な
われ、反応温度は還元手段によって異なるが一般には一
り０℃〜＋１００°Ｃ程度が好ましい。

本反応は常圧で充分目的を達成することができるが、都
合によって加圧あるいは減圧下に反応を行なってもよい
。化合物（１）はまた、たとえば式［式中、各記号は前
記と同意義］で表わされる化合物をアミド基を還元する
反応に付すことによって製造することもできる。該還元
反応はたとえば、水素化リチウムアルミニウム、ジヒド
ロ−ビス［２メトキシエトキシ］アルミン酸ナトリウム
、水素化アセトキシホウ素ナトリウム、水素化アルミニ
ウム、ジボラン、アルキルボランなどの還元手段を用い
ることができる。上記反応は通常、有機溶媒（例、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラ石ジオキサン、トルエン
、ベンゼン）の存在下に行なわれ、反応温度は還元手段
によって異なるが一般には一２０°Ｃ〜＋１２０℃程度
が好ましい。また該還元反応において式（■）中、Ｘが
たとえばエステル化もしくはアミド化されたカルボキシ
ルであり、およびＹが＞Ｃ＝Ｏである化合物である場合
においてはこれらの官能基を同時に還元することもでき
るし、必要に応じてカルボニル基を保護するか、還元剤
を選択することにより、所望のアミド基のみを還元する
こともできる。

式（１）において―が１あるいは２であるスルホキシド
、スルホンである化合物は、対応するスルフィルド化合
物を酸化することによっても製造することができる。該
酸化反応はたとえば有機過酸（例、メタクロロ過安息香
酸、過酢酸）、無機酸化剤（例、過酸化水素、過ヨード
酸）を作用させることにより行なわれる。上記反応は通
常水または有機溶媒（例、メタノール、エタノール、ジ
オキサン、ジクロロメタン）の存在下に行なわれ、通常
−２０℃〜＋１００℃の温度範囲で行なわれる。

かくして得られる本発明の目的化合物（１）は反応混合
物から通常の分離精製手段、たとえば抽出。

濃縮、中和、ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフィー
、薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることによ
って単離することができる。式（＋）中、たとえばＹが
＞ＣＨ−ＯＲ，である場合、少なくとも２個の立体異性
体が存在し得る。これら個々の異性体およびこれら混合
物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり
、所望によりこれらの異性体を個別に製造することもで
きる。たとえば原料化合物（ＩＶ）および（Ｖｌ）のそ
れぞれ単一の異性体を用いて上記の反応を行なうことに
より、化合物（１）の単一の光学異性体を得ることがで
きるし、また生成物が二種類以上の異性体混合物の場合
にはこれを通常の分離方法、たとえば光学活性酸（例、
カンファースルホン酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
りんご酸など）との塩を生成させる方法や、各種のクロ
マトグラフィー、分別再結晶などの分離手段によって、
それぞれの異性体に分離することもできる。

原料化合物（ｎ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（■）は
たとえば次の反応式に示される方法によって製造するこ
とができる。

（ｉ）　　化合物（ＩＩ）（ａ）　　Ｘが置換されてい
てもよいアリールまたはエステル化もしくはアミド化さ
れていてもよいカルボキシルの場合 （以　下　余　白） （ｃ） Ｘが水素の場合 （ＸＶＩＩ） （ＸＸＩ） 上記反応式中、Ｈａｌはハロゲン（例、臭素、塩素）を
示し、他の記号は前記と同意義である。

式（ＩＩ）中、Ｘが置換されていてもよいアリールまた
はエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボ
キシルである化合物を製造する場合は、まず化合物（■
）を原料化合物として適当な有機溶媒（例、アセトン、
アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、メチレンクロリ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、化合物（ＩＸ
）と反応させた後、化合物（ＸＩ）と反応させることに
よって化合物（ＸＩ）を得ることができる。該反応は通
常、たとえば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
塩基を反応速度促進のために共存させることが好ましく
、反応速度は通常、０°Ｃ〜＋１２０℃程度が好ましい
。

式（ＸＩ［［）においてｌが１または２である化合物は
化合物（Ｘ［）を酸化することによって製造することが
できる。該酸化反応はたとえば有機過酸（例、メタクロ
ロ過安息香酸、過酢酸）、無機酸化剤（例、過酸化水素
、過ヨード酸）を作用させることにより行なわれる。上
記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン、ジクロロメタン）の存在下に行な
われ、通常−２０℃〜＋１００℃程度の温度範囲で行な
われる。また、式（Ｘ■）中、鵬が０である化合物は該
酸化反応に付すことな（次の反応に使用することができ
る。

化合物（Ｘ［［ｌ）から化合物（ＸＩＶ）を得るための
閉環反応は通常、有機溶媒（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、メタノール、ジメチルスル
ホキシド）中で行なわれ、塩基（例、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウム三級ブトキシド
、水素化ナトリウム）の存在下に好都合に進行する。反
応温度は通常、−２０℃〜＋１００℃程度が好ましい。

上記反応において化合物（ＸＩＶ）がアルカリ金属塩と
して得られる場合には、たとえば酢酸、塩酸、硫酸など
で中和した後、通常の方法で化合物（ＸＩＶ）を単離す
ることができる。

式（ＩＩ）中、Ｘが置換されていてもよい低級アルキル
の場合、化合物（■）を化合物ＯＧ）と反応させて化合
物（ＸＶ）を得た後、必要に応じて化合物（ＸＶ）を化
合物（ＸＶＩ）に導き、閉環反応に付し、アルキル化し
た後、エステル基の除去反応に付すことにより化合物（
ＸＸ）を得ることができる。

化合物（■）と（ＸＩ）との反応は化合物（■）と（Ｉ
Ｘ）の反応と同様にして行うことができる。化合物（Ｘ
Ｖ）を化合物（ＸＶＩ）に導（場合は化合物（ＸＩ）を
化合物（ＸＩ）に導く方法と同様にして行うことができ
る。また、（ＸＶＩ）→（Ｘ■）の閉環反応は（Ｘ■）
→（ＸＩＶ）の反応と同様にして行うことができる。

化合物（Ｘ■）と（Ｘ■）の反応は適当な有機溶媒（例
、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリルＩ　Ｎ　Ｉ
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン）中で、塩基（
例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエ
チルアミン、ピリジン）を共存させて行うことができる
。この際、たとえばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム
などのヨウ素化合物を触媒として添加することによって
反応を円滑に進めるごともできる。反応は通常−２０°
Ｃ〜＋１５０°Ｃ程度が好ましい。

（ＸＩＫ）→（ＸＸ）の反応は通常のエステル基の除去
反応に従い、化合物（Ｘ　ＩＸ）を適当な有機溶媒（例
、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド）中で、塩（例、塩
化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カルシウム、臭化ナ
トリウム）を共存させ、＋５０℃〜＋１６０℃程度で熱
することにより進行する。

式（ＩＩ）中、Ｘが水素の場合、化合物（Ｘ■）を（Ｘ
Ｘ）→（Ｘ　Ｘ）の反応と同様な反応に付すことにより
化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。

また化合物（Ｘ■）は化合物（■）を原料化合物として
化合物（ＸＸＩ）と反応させた後、必要に応じて硫黄原
子を酸化させ、化合物（ＸＸｆＶ）を得、前出と同様な
閉環反応に付し、さらに、得られる化合物（ＸＸＶ）を
通常の加水分解反応に付すことによっても製造すること
ができる。

化合物（ＸＸ）と（ＸＸ■）の反応は化合物（Ｘ■）と
（Ｘ■）の反応と同様にして行うことができる。

化合物（ＸＸＩＸ）は化合物（ＸＸ■）を還元反応に付
すことによって得ることができる。該還元反応において
は、たとえば水素化リチウムアルミニウム。

水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化トリｔｅｒｔ−ブトキシリチウムアルミニウ
ムなどの金属水素化合物による還元、金属ナトリウム、
金属マグネシウムなどとアルコール類による還元、白金
、パラジウム、ロジウムなどの金属やそれらの任意の担
体との混合物を触媒とする接触還元、鉄、亜鉛などの金
属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵
素による還元、ジボランなどの水素化ホウ素化合物また
はボラン−トリメチルアミンなどの水素化ホウ素化合物
とアミン類との複合体による還元などの反応条件をあげ
ることができる。上記反応は通常水または有機溶媒（例
、メタノール、エタノール、エチルエーテル、ジオキサ
ン、メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トル
エン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド）の存在下に行なわれ、反応温度は還元手段によっ
て異なるが一般には一り０℃〜＋１００℃程度が好まし
い。

（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸ）の反応は通常のアルコール誘
導体のアシル化あるいはカルバモイル化反応の手段を用
いて行なうことができる。該アシル化反応の手段として
はたとえば、Ｒ５に対応する有機酸の反応性誘導体く例
、酸無水物、酸ハロゲン化物）を有機塩基（例、ピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン）または無機塩基（例、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）の存在下
に化合物（ＸＸＩＫ）と反応させて得ることができる。

上記反応は通常有機溶媒（例、メタノール、エタノール
、エチルエーテル、ジオキサン、メチレンクロリド、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、ピリジン）中で行なわ
れ、反応温度は一般には一２０°Ｃ〜＋１００’Ｃ程度
が好ましい。　また、カルバモイル化反応は、たとえば
還元反応で得られたアルコール誘導体（ＸＸＩＸ）に、
Ｒ６に対応するイソシアネート類（例、メチルイソシア
ネート、エチルイソシアネート、フェニルイソシアネー
ト、ｐ−クロロフェニルイソシアネート）を反応させて
得ることができる。上記反応は通常、適当な有機溶媒（
例、メタ／−ル、エタ／−ル、アセトニトリル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド。

クロロホルム、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）中で行なわれ、反応温度は一般には２０°Ｃ〜＋１
５０’ｃ程度が好ましい。

化合物（ＸＩＶ）と（ＸＸＸＩ）との反応は化合物（Ｘ
Ｌ）とくＸＬ）の反応と同様にして行うことができる。

化合物（ＸＸＸＩＩ［）は化合物（ＸＸＸＩＩ）を希鉱
酸（例、塩酸、硫酸）で加水分解して得ることができる
。化合物（ＸＸＸＩＶ）は化合物（ＸＸＸＩ）を（ＸＸ
■）→（ＸＸＩＸ）の還元反応と同様にして行うことが
でき、また、（ＸＸＸＩＶ）　→（ＸＸＸＶ）＋７）反
応は（ＸＸＩＸ）→（、Ｘ　Ｘ　Ｘ）の反応と同様にし
て行うことができる。化合物（ＸＸＸＶ［）は化合物（
ＸＸＸＶ）を（Ｘ　Ｘ　ＸＩ）　→（Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｉｎ
　）（７）反応と同様な反応に付すことによって得るこ
とができる。

化合物（ＸＩＶ）とｃｘｘｘ■）の反応は化合物（ＸＬ
）と（ＸＬ）の反応と同様にして行うことができる。（
ＸＸＸ■）→（ＸＸＸＩＸ）の反応は（ＸＸ■）→（Ｘ
ＸＸ）の反応と同様に、また（ＸＸＸＩＫ）→（ＸＬ）
の反応は（ＸＸＪＸ）→（Ｘ　Ｘ　Ｘ）の反応と同様に
行なうことができる。

上記の化合物（１）およびその中間体の製造法において
、反応に用いる化合物は反応に支障のない限り、たとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など
の無機酸塩、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩。

トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機
酸塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩。

カルシウム塩、アルミニウム塩などの金属塩、たとえば
トリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、
ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩などの塩基と
の塩などの塩の形で用いられてもよい。

作−川 式（１）で示される１、５−ペンジオキサチェピン誘導
体は、動物とりわけ哺乳動物（例、ヒト、ブ夕、イヌ、
ネコ、ウサギ、モルモット、ラット）に対して特異的な
セロトニンＳ、受容体遮断作用、カルシウム拮抗作用、
脳血管牽縮緩解作用、腎循環改善作用、利尿作用および
抗血栓作用を示し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血
性心疾患、血栓や高血圧症、脳血管重縮や一過性脳虚血
発作などの脳循環障害の予防または治療剤として有用で
ある。本発明化合物は低毒性で経口投与でも吸収がよ（
、安定性にもすぐれているので、上記の医薬として用い
る場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される
担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カ
プセル剤、注射剤などの医薬組成物として経口的または
非経口的に安全に投与することができる。投与量は対象
疾患の状態、投与ルートによっても異なるが、たとえば
虚血性心疾患あるいは高血圧症の治療の目的で成人患者
に投与する場合、経口投与では通常１回置約０．　１〜
ｌｏｎｇ／Ｋｇとりわけ０．３〜３膳ｇ／Ｋｇ程度が好
ましく、静注投与では１同量約０．００３〜０　、　１
　ｍｇ／　Ｋ　ｇ、とりわけ０．０１〜０．１ｇ＋ｇ／
Ｋｇ程度が好ましく、これらの服用量を症状に応じて１
日約１〜３回程度投与するの゛が望ましい。

また、化合物（１）を脳循環障害の治療の目的で成人患
者に投与する場合、経口投与では通常１回置約０．１〜
５０＋ｇ／Ｋｇとりわけ０．３〜３０ｍｇ／Ｋｇ程度が
好ましく、静注投与では１回置約０．００３〜１０膳ｇ
／Ｋｇとりわけ０．Ｏ１〜１ｍｇ／Ｋｇ程度が好ましく
、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回程度投
与するのが望ましい。

本発明化合物（・■）は化合物（１）の製造に有用であ
る。

大違舅 以下に参考例および実施例を示して本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

参考例１ ２−メルカプト−４−メトキシフェノール４４゜７ｇ、
メチルブロモアセテート８８ｇをアセトン３５０ｇ＋１
に溶解し、無水炭酸カリウム８８ｇを加え、室温で５時
間、つづいて５時間加熱還流する。冷徹無機物をろ去し
、ろ液を減圧下に留去する。残留物を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶するとメチル　４−メトキシ−２−メト
キシカルボニルメチルチオフェノキシアセテートの無色
結晶６５ｇを得る。融点７８℃ 元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｏ，Ｓとして計算値：　　Ｃ
５１，９９；　　Ｈ５，３１実測値：Ｃ５２，１８；　
　１５．３７実施例１ メチル　４−メトキシ−２−メトキシカルボニルメチル
チオフェノキシアセテート９４．４８をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド３００１に溶解し、水冷下、かき混ぜな
がら２８％ナトリウムメトキシド６７ｇを滴下する。１
時間かき混ぜた後希塩酸を含む氷水中に投入し、析出物
をろ取、水洗、乾燥後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
するとメチル　７−メドキシー３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレートの無色結晶、５８．７ｇを得る。

融点７９−８１’Ｃ 元素分析値　ＣＩｔＨ＋＊ＯｓＳ　トＬ　”Ｃ計算値：
　　Ｃ５３，７２；　　Ｈ４，５１実測値：　　Ｃ５３
，７２：　　Ｈ４，４Ｇ参考例２ ２−メルカプト−４−メトキシフェ／−ル　２８ｇ、ク
ロルジエチルアセトアミド２５ｇをアセトン３００ｍ１
に溶解し、無水炭酸カリウム２５ｇを加え、窒素気流中
、室温で３時間かき混ぜる。ついでメチル　ブロモアセ
テート２８ｇおよび無水炭酸カリウム２５ｇを加え、５
時間加熱還流する。

冷徹無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：へキサン
：酢酸エチル＝１：ｌ）で精製すると、メチル　２−ジ
エチルカルバモイルメチルチオ−４−メト牛ジフェノオ
キシアセテートの無色油状物４５ｇを得る。

元素分析値　Ｃ１゜Ｈ，、ＮＯ，Ｓとして計算値：　　
Ｃ５６，２９；　）Ｉ　６゜７９：　Ｎ　４゜１０実測
値：　　Ｃ５６，２３：　Ｈ６，７７；　Ｎ　４．１ｇ
実施例２ メチル　２−ジエチルカルバモイルメチルチオ−４−メ
トキシフェノオキシアセテート４３ｇをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１６０ａｌに溶解し、水冷下、窒素気流
中かき混ぜながら２８％ナトリウムメトキシド３０ｇを
滴下する。６時間かき混ぜた後、酢酸１５ｍ１を含む氷
水中に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ
、水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘ
キサン；酢酸エチル＝ｌ：ｌ）で精製する。酢酸エチル
から再結晶すると７−メドキシー３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
ジエチルカルボキサミドの無色プリズム晶を得る。融点
１１２−１１３°Ｃ元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｓ
として計算値：　　Ｃ５ｇ、２３；　Ｈ６，１９；　Ｎ
　４．５３実測値：　　Ｃ５ｇ、１７：　Ｈａ、ｏａ；
　Ｎ　４．５４参考例３ ２−メルカプト−４−メトキシフェノール６０ｇ、クロ
ルアセトニトリル６７ｇをアセトン６００鵬！に溶解し
、室温で窒素気流中かき混ぜながら無水炭酸カリウム１
２５ｇを加える。３時間室温で、ついで５時間加熱還流
下にかき混ぜる。冷徹無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮
し、残留物をエタノールから再結晶すると、２−シアノ
メチルチオ−４−メト牛シフェ／オキシアセトニトリル
の無色プリズム品を得る。

収ｊ１６５ｇ、融点５３−５４°Ｃ 元素分析値　ＣＩＩＨＩＯＮ！Ｏ！Ｓとして計算値：　
　Ｃ５６，３９；　Ｈ４，３０；　Ｎ　１１．９６実測
値：　　Ｃ５６，５７；　Ｈ４，３２；　Ｎ　１１．７
８参考例４ ２−シアノメチルチオ−４−メトキシフェノオキシアセ
トニトリル３０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２
０ｍ１に溶解し、水冷下、窒素気流中かき混ぜながら２
８％ナトリウムメトキシド３０ｇを滴下する。２時間か
き混ぜた後酢酸１２ｇを含む氷水中に投入し、析出物を
ろ取、水洗後クロロホルムから再結晶すると、３−アミ
ノ−７−メドキシー２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボニトリルの無色プリズム晶を得る。

収量１９．５ｇｏ融点２０３−２０５°Ｃ参考例５ ３−アミ／−７−メド牛シー２Ｈ−１，５−ベンゾオキ
サチエビン−４−カルボニトリル６．０ｇをエタノール
６０１に懸濁し濃塩酸１８ｍ１を加え８０〜９０℃で３
０分間かき混ぜる。冷徹析出する塩化アンモニウムをろ
去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−へ牛サ
ンから再結晶すると７−メドキシー３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４
−カルボニトリルの無色プリズム品を得る。

収ｆｆ１５．　１ｇｏ融点１３２−１３３℃元素分析値
　Ｃ，、Ｈ，ＮＯ，Ｓとして計算値：　　Ｃ５６，１６
；　Ｈａ、ｇａ；　Ｎ　５．９５実測値：　　Ｃ５６，
０８；　１１３．７９；　Ｎ　５．８５実施例３ ７−メドキシー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２８−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボニトリル１
５ｇをメタノール２００ｍ１に溶解し、乾燥塩化水素を
飽和させ４日間室温で放置する。反応液に水１ＯＩＩ１
１を加え一夜放置し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム
）で精製し、原料６．０ｇを回収するとともに実施例１
で得たメチル　７−メドキシー３−オキソ−３４−ジヒ
ドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレート６．０ｇを得る。

参考例６ メチル　７−メドキシー３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２８−１，５−ペンゾオ＋サチェピンー４−カルボキ
シレート２．０ｇ、ｌ−クロロアセチル　４−７エニル
ピペラジン１．９６ｇ、ヨウ化カリウム０．６ｇ、無水
炭酸カリウム１．２４ｇおよびメチルエチルケトン３０
ａ＋Ｉの混合物をかき混ぜながら３０分間加熱還流する
。無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し得られる残留物を
酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後減圧下に溶媒を濃縮
する。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：へキサン：酢酸エチル＝２：ｌ−１：ｌ）で精’Ａ
し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、メチル　７−
メドキシー３−オキソ−４−［２−オキソ−２−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレートの無色結晶２．１ｇを得る。融点１４６
−１４８℃ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’：１７４
０，１６４ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１，）δ：　
　４．　７８ｐｐｍ（２１１，ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂ
ｌｅｔ、Ｃ＊ＣＨ＊Ｃ０−）元素分析値　Ｃ、、Ｈ、。

Ｎ、Ｏ，Ｓとして計算値：　　Ｃ６１，２６；　Ｉ＋　
５．５７；　Ｎ　５．９５実測値：　　Ｃ６１，４０；
　Ｈ５，６０：　Ｎ　５．９０参考例７〜１６ 参考例６と同様の方法によって、メチル　３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレート類とハロゲン化物とを縮合す
ると表１に示す化合物が得られる。

表１ 参考例１６ 参考例８で得たメチル　４−ジエチルカルバモイルメチ
ル−７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレ
ート１．Ｏｇをメタノール１５ａ＋１に懸濁させ、水冷
下かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム０．２ｇを少
しずつ加える。ＴＬＣ上原材原料ボｙトが消失すれば反
応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出
する。

有機層を合わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得
られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル＝ｌ＝１）で分離精製
し、最初に溶出する画分からメチル　トランス−４−ジ
エチルカルバモイルメチル−３−ヒドロキシ−７−メド
キシー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートの無色針状晶０．ｌ１
７ｇを得る。融点１２０−１２３℃。（再結晶溶媒：酢
酸エチル−ｎ−へ牛サン） 元素分析値　Ｃ１ｍＨ□ＮＯ，Ｓとして計算値：　　Ｃ
５６，３８；　Ｅｌ　６，５７；　Ｎ　３．６５実測値
：　　Ｃ５６，５０；　Ｈ６，７３；　Ｎ　３．６１つ
づいて溶出して（る画分からメチル　シス−４−ジエチ
ルカルバモイルメチル−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ホキシレーＨ）、５８７ｇを得る。酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶し無色柱状晶を得る。融点１２０−１
２２℃元素分析値　Ｃ１゜Ｈ□ＮＯ，Ｓとして計算値：
　　Ｃ５６，３８；　Ｈ６，５７：　Ｎ　３．６５実測
値：Ｃ５６，５４：　Ｈ６，７１；　Ｎ　３．６５参考
例１８ 参考例１７と同様の方法で参考例６で得られた化合物を
水素化ホウ素ナトリウムで還元し、２種の異性体である
メチル　シスおよびトランス−３−ヒドロキシ−７−メ
ドキシー４−［２−オキソ−２−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート
を得る。

シス異性体：　酢酸エチルから再結晶し無色針状晶を得
る。融点２１３−２１５℃。

マススペクトル園／ｅ：４７２（Ｍつ 元素分析値　Ｃ＊４Ｈ＊５ＮｔＯｓＳとして計算値：　
　Ｃ６１，００；　Ｈ５，９７；　Ｎ　５．９３実測値
：　　Ｃ６０，８７；　Ｈ５，８４；　Ｎ　５．８６ト
ランス異性体塩酸塩：　メタノール、エーテルから再結
晶し無色針状　晶を得る。融点１７０−１８０°Ｃ（分
解）元素分析値　Ｃ＊４Ｈｔａ　Ｎ　！　Ｏｓ　Ｓ・Ｈ
Ｃｌ−１／２Ｈ，Ｏとして 計算値：　　Ｃ５５，６４：　Ｈ５，８３；　Ｎ　５．
４０実測値：　　Ｃ５５，３８；　Ｈ５，７３；　Ｎ　
５．４４参考例１９ 参考例７で得たメチル　４−（１，３−ジオキソラン−
２−イール）エチル−７−メドキシー３−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２８−１、５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレート２．０ｇを塩化リチウム２．０ｇ
、水０．３１およびジメチルスルホキシド２０ｍ１とと
もに１００°Ｃで５時間かき混ぜる。冷徹水を加え酢酸
エチルで抽出する。

有機層を合わせ水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得ら
れる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（
溶出液：へ牛サンー酢酸エチル＝２：ｌ）で精製し、４
−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル−７−メ
ドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ１，５−ベンゾオキサ
チエピン−３−オンの無色油状物を得る。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　１７３　ＯＮ
ＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃｉｓ）δ：１．６〜２゜３　
（４Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、　　３　、　７０　Ｐ
ｐｍ　　（３Ｈ＋　ｓｉｎｇｌｅｔ。

０ＣＨ３）、　　３．　７〜４．　２（４１１，ｓ＋ｕ
ｌｔｉｐｌｅｔ）、４．　６０（２＋１．ｄｏ　　ｕｂ
ｌｅｔ）、４．　６〜５．　０（２Ｈ，ｍｕｌｔｉｐｌ
ｅｔ）マススペクト１１膳／ｅ：３１０（Ｍ’）参考例
２０ 参考例１と同様の方法で２−メルカプトフェノールとメ
チルブロモアセテートからメチル　２−メトキシカルボ
ニルメチルチオフェノキシアセテートを得る。ヘキサン
−酢酸エチルから再結晶し無色プリズム晶を得る。融点
６５−６６°Ｃ元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，Ｓとして
計算値：　　Ｃ５３，３２；　Ｈ５，２２実測値：　　
Ｃ５３，２０；　Ｈ５，２９実施例４ 参考例２０で得たメチル　２−メトキシカルボニルメチ
ルチオフェノキシアセテートを実施例１と同様に処理し
、メチル　３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無
色油状物を得る。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｏ，Ｓとして計算値：　　Ｃ
５５，４５；　Ｈ４，２３実測鎖：　　Ｃ５５，３３：
　１１４．４１参考例２１ メチル　７−メドキシー３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルホキ
シレー）３０ｇ、ｌ−ブロモ−３−クロロプロパン５０
ｇ、無水炭酸カリウム４６ｇ、ヨウ化カリウムｌＯｇ、
ヨウ化テトラブチルアンモニウム１．０ｇおよびアセト
ニトリル３００ｇｍ１の混合物を４時間加熱還流する。

冷浸無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し得られる残留物
を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留
去する。

残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
ｅＬ：ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン−１Ｏ：１
１０）で精製する。エタノールから再結晶スルトメチル
　４−（３−クロロプロピル）−７−メドキシー３−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートの無色プリズム品を得
る。

収量１７ｇ０融点６４−６５℃ 元素分析値　ＣＩ５Ｈｌ？ｃ　１０　ｓＳとして計算値
：　　Ｃ５２，２５；　１１４．９７実測値：　　Ｃ５
２，３３；　Ｈ５，１０参考例２２ メチル　４−（３−クロロプロピル）−７−メドキシー
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１゜５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレート１７ｇをテトラ
ヒドロフラン２００ｍ１に溶解し、ボラン・トリメチル
アミンコンプレックス２．８ｇおよびボロントリフルオ
ライドエーテラート１２ｇを加え室温で２０時間かき混
ぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物に氷水および希塩酸
を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減
圧下に溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：へキサン：酢酸エチ
ル−１：１）で精製し、メチル　シス−４−（３−クロ
ロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー３，４
−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４
−カルボキシレートの無色油状物１３ｇを得る。

元素分析値　ＣｒｓＨ＋ｅＣｌｏ　、Ｓとして計算値：
　　Ｃ５１，９５；　ＩＩ　５．５２実測値：　　Ｃ５
２，０８；　Ｈ５，４８マススペクトルｍ／ｅ：３４６
．３４８　（Ｍ”）参考例２３ 参考例１と同様の方法で２−メルカプト−４−メチルフ
ェノールとメチル　ブロモアセテートからメチル　２−
メトキシカルボニルメチルチオ−４−メチルフェノキン
アセテートを得る。メタノールから再結晶し無色プリズ
ム晶となる。

融点４５−４６°Ｃ 元素分析値　ＣｒｓＨ１ｓｏ　ｓＳとして計算値：　　
Ｃ５４，９２，１１５，６７実測値：　　Ｃ５５，１０
；　Ｈ５，７Ｇ膠考例２４ 参考例１と同様の方法で４−クロロ−２−メルカプトフ
ェノールとメチル　ブロモアセテートとからメチル　４
−クロロ−２−メトキシカルボニルメチルチオフェノキ
シアセテートを得る。酢酸エチル−へ牛サンから再結晶
し、無色プリズム品を得る。融点７６−７７°Ｃ 元素分析値　Ｃｌ−Ｈ＋ｓＣ１０ｓＳとして計算値：　
　Ｃ４７，３０；　Ｈ４ＪＯ実測値：　　Ｃ４７，４０
；　ｌ（４，２９実施例５ メチル　２−メトキシカルボニルメチルチオ−４−メチ
ルフェノキシアセテート８．９ｇを実施例１と同様の方
法によりメチル　７−メチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレートの無色油状物として５．８ｇを得る。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／　ｅ）：２５２　（Ｍ’）＋Ｒスペクト
ル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　１７３０〜ｌ　７５０　（
−Ｃ−０） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ］３）δ：２．２２（３Ｌ
ｓ。

Ｃ９−Ｃｌ！３）、　３　、　８０　（３１１，ｓ、　
Ｃｌ−ＣＯＯＣ１＋３）、　４　、　６２　（２＋１゜
ｄ、　ｄ、Ｃ，−１１）、　４　、　８０　（ＩＩＩ、
　ｓ、　Ｃ，−Ｉｔ）実施例６ メチル　４−クロロ−２−メトキシカルボニルメチルチ
オフェノキシアセテートから実施例１と同様の方法でメ
チル　７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレ
ートの無色針状晶を得る。融点９２−９４°Ｃ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，Ｏ，ＳＣ１として計算値：　　
Ｃ４ｇ、４５；　ＩＩ　３．３３実測値：　　Ｃ４ｇ、
４５；　Ｈ３，０６参考例２５ メチル　７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルホキシ
レー）４．Ｉｇを参考例２１と同様の方法により、メチ
ル　４−（３−クロロプロピル）−７−メチル−３−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートの無色油状物２．０ｇ
を得る。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）＋３２８．３３０　（Ｍ”）ＩＲスペ
クトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　ｌ　７６０．　ｌ　７
３０（Ｃ−Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１３）δ：２．　２０（３
１（、ｓ。

Ｃｙ−ＣＬ）、３．　７０　（３１１，Ｓ、Ｃ−Ｃ００
Ｃ１１３）、４．　６２　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｃ，−Ｈ） 参考例２６ メチル　４−（３−クロロプロピル）−７−メチル−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレート２．０ｇを参考例
１７と同様に反応して、メチルトランス−４−（３−ク
ロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
カルボキシレートの無色油状物０．７ｇとメチル　シス
−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシー７−
メチル−３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートの無色油状物１．２
ｇを得る。

トランス体 ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｓ−’：３５４０（ＯＨ
）、　１７２０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩり　　δ：２．２４（３
Ｈ。

ｓ、　Ｃ９−Ｃｌ５）＋　３　、　５５　（３Ｈ＋　Ｓ
、　Ｃ４−Ｃ００ＣＨ３）シス体 ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’　：　３５２０　
（ＯＨ）、　１７３０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩｓ）　　δ：２．　２８
（３１ＬＳ、　Ｃ？−ＣＩ＋３）、　３　、　７８　（
３１１，Ｓ、　Ｃ，−ＣＯＯＣＨ３）参考例２７ メチル　７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートから参考例２１と同様の方法により、メチル　７
−クロロ−４−（３−クロロプロピル）−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレートの無色油状物を得る。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　ｌ　７６０．
１７３０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩ、）　　δ：３．　６８
（３＋１゜８、Ｃ，−Ｃ００ＣＩ＋３）、４．　６２　
　（２Ｈ，ｄｄ、Ｃ，−１１）参考例２８ メチル　７−クロロ−４−（３−クロロプロピル）−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２８−１゜５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレートを参考例１７と同
様に処理し、メチル　７−クロロ−４−（３−１０ロブ
ロピル）−３−１＝１’ロキシー３，４−ジヒドロ−２
８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレ
ートのトランス体およびシス体をそれぞれ無色油状物と
して得る。

トランス体　無色油状物 ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’　：　３５２０　
（ＯＨ）、　１７２０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１３）δ：３．　６０（３
１１，ｓ。

Ｃ，−ＣＯＯＣＨ，） シス体　無色油状物 ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’　：　３５２０　
（ＯＨ）、　１７３０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩｓ）δ：３．　８０（３
Ｈ，ｓ。

Ｃ，Ｃ００ＣＩ＋、） 参考例２９ 参考例２１で得たメチル　４−（３−クロロプロピル）
−７−メドキシー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト５．０ｇ、ジメチルスルホキシド３０＋１．水０．３
ｍｌおよび塩化リチウム１゜５ｇの混合物を１００°Ｃ
で５時間かき混ぜる。反応液を氷水中に投入し、酢酸エ
チルで抽出する。

有機層を水洗、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後溶媒を
減圧下に留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル−２：ｌ
）で精製し、４−（３−クロロプロピル）−７−メドキ
シー３，４−ジヒドロ−２８−１゜５−ベンゾオキサチ
エピン−３−オンの無色油状物２．０ｇを得る。

元３Ｒ分析値ｃ　ｒ　３　Ｈｌ　Ｉ　Ｃｔ　ｏ　ｓ　ｓ
として計算値：　　Ｃ５４，４５；　Ｈ５，２７実測値
：　　Ｃ５４，６０：　１１５．２０Ｍ　ａｓ、スペク
トル（ｍ／ｅ）：２８６．２８８　（Ｍ”）参考例３０ 参考例２９で得た４−（３−クロロプロピル）−７−メ
ドキシー３，４−ジヒドロ−２８−１，５ベンゾオキサ
チエピン−３−オン０．８ｇをテトラヒドロフラン２ｓ
ｌおよびメタノール１ｏＩＩ＋１の溶液に溶かし、水冷
下、水素化ホウ素ナトリウムＯＩｇを加え１時間かき混
ぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物に水および酢酸エチ
ルを加え振り混ぜる。有機層を分離し、水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィ−（溶出液＝ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−（３クロロ
プロピル）−７−メドキシー３．ｔ−ジヒドロ−２８−
１，５−ベンゾオキサチエピン−３−オールの無色油状
物０．６８ｇを得る。

元素分析値　Ｃｌ５Ｈ１７ＣＩＯ５Ｓとして計算値：　
　Ｃ５４，０３；　Ｈ５，９３実測値：　　Ｃ５４，３
７；　１１６．１３参考例３１ メチル　シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート３．
５ｇをメタノール５０−１に溶解し、ＩＮ−水酸化ナト
リウムｌＯ＋１を加えて室温で１５時間かきまぜる。反
応液を減圧濃縮し、水５Ｑｏ＋１を加えて不溶物をエー
テルで抽出後、アルカリ層を希塩酸で中和し、析出する
油状物を酢酸エチル８０ｍ１で抽出する。酢酸エチル層
を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去する
。残留物をｎ−へ牛サンと酢酸エチルより結晶化させて
、シス−４−（３−クロルプロピル）−３ヒドロキシ−
７−メドキシー３．４−ジヒドロ２ｌ−（−１，５−ベ
ンゾオキサチエピン−４−カルボン酸２．１ｇを得る。

　融点１７５〜１７８℃（無色プリズム品）。

元素分析値Ｃ，，Ｈ，？　Ｏ，ＳＣＩとして計算値　Ｃ
，５０，５３；　Ｈ，５，１５実測値　Ｃ，５０，６９
；　Ｈ，５，０７参考例３２ シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−
７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２８−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボン酸１．０ｇをピリジン
５膳ｌに溶解し、無水酢酸４ｍｌを加えて、室温で５時
間放置する。反応液を水２０ＩＩｌにあけて酢酸エチル
（２０ａｌＸ　２回）で抽出する。

酢酸エチル層を希塩酸で洗浄後、水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮すると、シス−
３−アセトキシ−４−（３−クロロプロピル）−７−メ
ドキシー３．４−ジヒドロ２Ｈ−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボン酸の結晶０．９５ｇが得られる
。酢酸エチルとｎ−ヘキサンより再結晶して、無色プリ
ズム晶を得る。　融点　１６３〜１６５℃ 元素分析値　Ｃｌ＊　Ｈｒｍ　Ｏ＊　Ｓ　Ｃｌとして、
計算値　Ｃ，５１，２７；　Ｈ，５，１１実測値　Ｃ，
５１，４４；　Ｈ，５，１７参考例３３ シス−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロピル）−
７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ１、５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボン酸０．　８ｇ、ベンジル
アミン０．２７ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍ
ｌの混合物を水冷下にかきまぜながら、シアノリン酸ジ
エチル０．　５２ｇ、及びトリエチルアミン０．４５ｍ
１を加える。１０分間同温度に保った後、室温でさらに
３時間かきまぜる。反応液を水にあけて析出する結晶を
ろ過し、水洗後、酢酸エチルで洗浄すると、シス−３−
アセト牛シー４−（３−クロロプロピル）−７−メドキ
シー３．　４−ジヒド０−２Ｈ−１．５−ベンゾオキサ
チエピン−４−Ｎ−ベンジルカルボキサミドの結晶０．
５７ｇを得る。酢酸エチルより再結晶して融点２２４〜
２２６°Ｃの無色リン柱状晶を得る。

マススペクトル、ａ／ｅ　　４６３．４６５（Ｍ”）元
素分析値　Ｃｐｓ　Ｈ！＠　ＮＯＩ　ＳＣＩとして計算
値　Ｃ，５９，５４；Ｈ，ｓ、　６５；Ｎ、　３．０２
実測値　Ｃ，５９，８１；Ｈ，５，４８；Ｎ、　２．８
３参考例３４ メチル　７−メドキシー３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレートｌＯｇ、３−（４−フェニルピペラジン−！−
イル）プロピルクロライド９゜８ｇ、無水炭酸カリウム
６．２ｇ、ヨウ化カリウム３０ｇおよびメチルエチルケ
トン１５０ａ＋１の混合物を加熱還流下に２５時間かき
混ぜる。冷浸無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮後残留物
を酢酸エチルに溶解し、水洗ついで乾燥する。溶媒を減
圧下に留去し得られる残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル＝３：
１）で精製し、メチル　７−メドキシー３−オキソ−４
−［３−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）プロピ
ル］−３、４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートを得る。メタノールか
ら再結晶し白色結晶となる。

融点１１０−１１２℃。収量２．１ｇ 元素分析値　ｃｐｓ）ｉｓ。Ｎ　−０＊　Ｓとして計算
値：　　Ｃ６３，８１；　ＩＩ　６．４３；　Ｎ　５，
９５実測値：　　Ｃ６３，５０；　１１６．３７；　Ｎ
　５．７１参考例３５−３６ 参考例３４と同様の方法でメチル　７−メドキシー３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートとアルキルハロゲン
化物とを反応させて表２に示す化合物を得る。

表 （以　下　余　白） 参考例３７ 参考例１Ｏで得たメチル　４−（４−ブロモブチル）−
７−メドキシー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２８−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート
１．７ｇ、Ｎ−フェニルピペラジン１．３７ｇ、ヨウ化
カリウム０．７ｇ、無水炭酸カリウム１．２ｇおよびア
セトニトリル３０霧ｌの混合物を加熱還流下１．５時間
かき混ぜる。冷浸無機物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し
、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を合
わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ／−
酢酸エチル＝２：ｌ）で精製し、メチル　７−メドキシ
ー３−オキンー４−［４−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）ブチル］−３、４−ジヒドロ−２８−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色
油状物１．０ｇを得る。

塩酸塩　白色結晶、融点１５５〜１６５°Ｃ（分解）。

元素分析値Ｃｔ。Ｈｓ−ＮｔＯｓＳ　’　２．ＨＣｌ　
ｌ　／２Ｈ！０として 計算値：　　Ｃ５５，１２；　Ｈ６，２２；　Ｎ　４．
９５実測値：　　Ｃ５５，３０；　１１６．１９；　Ｎ
　４．９６参考例３８−４４ 参考例３７と同様の方法によって参考例９〜１２で得た
ハロゲン化物とアミン類との置換反応により表３で示す
化合物が得られる。

参考例４５ 参考例３４で得たメチル　７−メドキシー３−オキソ−
４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１゜５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレート３８ｇをテトラヒド
ロフラン４０＋１およびメタノール２００朧１の混合溶
媒に溶解し水冷下かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウ
ム３．７ｇを少しずつ加える。反応完結後溶媒を減圧下
に留去し、水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を合
わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液；
ヘキサン−酢酸エチル−メタノール＝２０：１０：ｌ）
で分離精製する。最初に溶出して（る画分から、メチル
　トランス−３−ヒドロキシ−７−メドキシー４−［３
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−２０１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレートの無色油状物１２ｇを得る。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ａｍ−’：３５２０．１７
２　ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ１，）δ：３．４５
（３Ｈ。

ｓｉｎｇｌｅｔ、０ＣＩＩｓ）、３．　６０（３１１，
ｓｉｎｇｌｅｔ、０ＣＩＩｓ）塩酸塩として白色粉末と
なる。

元素分析値　Ｃ□ＨｓｔＮｒＯｓＳ・２ＨＣＩ・１／２
Ｈ２０として 計算値：　　Ｃ５４，１５；　Ｈ６，３６，Ｎ　５．０
５実測値：　　Ｃ５４，２７；　ＩＩ　６．２０；　Ｎ
　４．８９つづいて溶出してくる画分からメチル　シス
−３−ヒドロ牛シー７−メドキシー４−［３−（４フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３゜４−ジヒ
ドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートの無色油状物１８ｇを得る。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ａｍ　’＋３５３０．　ｌ
　７４　ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＬ）δ：３．　
６０（３１１゜ｓｉｎｇｌｅｔ、　０ＣＨ３）、３　、
　６２　（３Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ、　０ＣＨ３）塩酸塩
として　融点１６５−１７５°Ｃ（分解）元素分析値　
Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ・２ＨＣ１−１／２Ｈ、Ｏとし
て 計算値：　　Ｃ５４，１５；　Ｈ６，３６；　Ｎ　５．
０５実測値：　　Ｃ５４，０２；　Ｈ６，３３°Ｎ５．
ＯＯ参考例４６−５５ 参考例４５と同様の方法で参考例３５−４４で得られた
化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、表４に示す
化合物が得られる。

（以　下　余　白） 参考例５６ 参考例１８で得たメチル　シス−３−ヒドロ牛シー７−
メドキシー４−［２−オキソ−２−（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２８
−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト０．５ｇを、水素化ホウ素ナトリウムＯ，Ｉｇをテト
ラヒドロフラン１５＋＋１に懸濁させ、かき混ぜながら
酢酸０．１９ｇを滴下し調整した水素化モノアセト牛シ
ホウ素ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液に加え２０
時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮し残留物に水
を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、
溶媒を減圧下に留去し得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン−酢酸エチル
−１：ｌ）で精製すると、メチル　シス−３−ヒドロキ
シ−７−メドキシー４−［２−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２８−１
，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの
無色油状物０．２ｇを得る。塩酸塩として白色粉末とな
る。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ　−２ＨＣ１−１
／４Ｈ８０として 計算値：　　Ｃ５３，７７；　Ｈ６，１１；　Ｎ　５．
２３実測値：　　Ｃ５３，６７：　Ｈ６，１９，Ｎ　５
．３５参考例５７ 参考例１８で得たメチル　シス−３−ヒドロキシ−７−
メドキシー４−［２−オキソ−２−（４フェニルピペラ
ジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２８−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルホキシレー）
０．７ｇを水素化アルミニウムリチウム０．２４ｇおよ
びエチルエーテル５０＠ｌとの混合物に加え、２時間加
熱還流する。

冷後反応液に水０．２５１１１．１５％水酸化ナトリウ
ム溶液０．２５ｍ１．水０．７５ｍ１の順に加え３０分
間かき混ぜる。析出物をろ過し、酢酸エチルで洗いろ液
を合わせて減圧濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結
晶すると、シス−４−ヒドロキシメチル−７−メドキシ
ー４−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エ
チル］−３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−３−オールの無色プリズム品０．５ｇを得
る。融点１５３−１５６℃ 元素分析値　Ｃｘ−Ｈ５゜Ｎ、Ｏ，Ｓとして計算値：　
　Ｃ６４，１６；　ＩＩ　７．０２；　Ｎ　６．５１実
測値：　　Ｃ６４，３０；　１１７．１０；　Ｎ　６．
４ｇ参考例５８ 参考例１７で得たメチル　シス−４−ジエチルカルバモ
イルメチル−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２８
−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
トを参考例５７と同様に処理し、シス−４−（２−ジエ
チルアミノエチル）−４−ヒドロキシメチル−７−メド
キシー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−３−オールの無色油状物を得る。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｇ＋−’：３４０　ＯＮ
ＭＲスペクトル（ＣＤ　ＣＩｓ）δ：１．　０Ｏｐｐａ
（６１１、ｔｒｉＰｌｅｔ、２ＣＩＩｓ）、　１．　７
５（２Ｈ，ｍ）、　２．　４５（６Ｈ，ｓ＋）＋　３．
　５８　（３Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ、０ＣＨｓ）、　ｓ、
　６０　（２Ｈ，ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ、　ＣＨ
＊ＯＨ）＋　３　、　９０　（２Ｈ，ｓｉｎｇｌｅｔ、
　−０−Ｃｉｊ＊−Ｃ参考例５９ 寥考例１９で得た４−（１，３−ジオキソラン−１−イ
ル）エチル−７−メドキシー３，４−ジヒドロ−２８−
１，５−ベンゾオキサチエピン−３−オン０．８ｇをメ
タノール２０ｍ１に溶解し、かき混ぜながら水素化ホウ
素ナトリウムを少しずつ添加する。薄層クロマトグラフ
ィー上で原料のスポットが消失した時点でＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を
合わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる
残留物にジオキサン５鵬ｌ、水２１およびｐ−）ルエン
スルホン酸４０ｍｇを加え、室温で８時間かき混ぜる。

反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。

有機層を合わせて減圧下に溶媒を留去し、得られる残留
物にアセトニトリル１０ｍ１および４−フェニルピペラ
ジン４００ｍｇを加え、室温で２０時間かき混ぜる。つ
いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム２００ｍｇおよびメ
タノール５ｍｌを加え、さらに１０時間かき混ぜる。反
応液にＩＮ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出
する。有機層を合わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去
する。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル−メタノール＝
１０：１０：１）で分離精製し、７−メドキシー４−［
３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエ
ピン−３−オールの無色油状物２００ｍｇを得る。塩酸
塩として白色粉末となる。

元素分析値　ＣｔｓＨｓ。Ｎ、Ｏ，Ｓ・２ＨＣ１・１／
２Ｈ，Ｏとして 計算値：　　Ｃ５５，６３；　Ｈ６，７Ｑ；　Ｎ　５．
６４実測値：　　Ｃ５５，７３；　Ｈ６，６１；　Ｎ　
５．６４参考例６０ 参考例５８で得たシス−４−（２−ジエチルアミノエチ
ル）−４−ヒドロキシメチル−７−メドキシー３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ペンジオキサチェピンー３−
オール０．７ｇをピリジンＩＱｍｌに溶解し無水酢酸６
ｍｌを加え室温で３時間放置する。反応液を氷水中に投
入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液ついで水で洗い乾燥後減圧下に溶媒を留去し
、シス−３−アセトキシ−４−アセト牛ジメチル−７−
メドキシー４−（２−ジエチルアミノエチル）−３゜４
−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピンの無
色油状物０．６６ｇを得る。塩酸塩をエタノール−エチ
ルエーテルから再結晶すると白色結晶となる。融点１７
７−１７９℃ 元素分析値　Ｃ□Ｈ□Ｎｏ、５−ＨＣＩ・１１５Ｈ，０
として 計算値：　　Ｃ５４，１９；　Ｈ７，０１；　Ｎ　３．
０６実測値：　　Ｃ５４，２７；　Ｈ７，０５；　Ｎ　
３．０６参考例６１ 参考例６０と同様の方法で参考例４５で得た化合物をア
セチル化し、メチル　シス−３−アセト牛シー７−メド
キシー４−［３−（４−フェニルピペラジン−Ｉ−イル
）プロピルツー３．４−ジヒドロ−２８−１，５−ペン
ジオキサチェピンー４−カルボキシレートを得る。酢酸
エチル−ｎ−へキサンから再結晶し無色プリズム晶とな
る。融点１６８−１７０℃本品はＸ線結晶解析によりそ
の構造を決定できる。

元素分析値　Ｃ＊ｔＨｓｓＮ＊ＯｓＳとして計算値：　
　Ｃ６３，０１；　Ｈ６，６６；　Ｎ　５．４４実測値
：　　Ｃ６３，０１；　Ｈ６，６９；　Ｎ　５．４０参
考例６２ 参考例４５で得た化合物を参考例５７と同様の方法で水
素化アルミニウムリチウムで還元し、シス−４−ヒドロ
キシメチル−７−メドキシー４−［３−（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）プロピル］−３、４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−オールを
得る。酢酸エチルから再結晶し無色針状晶を得る。

融点１６３−１６５℃ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．Ｓとして計算値二　
Ｃ６４，８４；　Ｈ７，２５；　Ｎ　８．３０実測値：
　　Ｃ６４，７６；　Ｉｔ　７．３１：　Ｎ　６．３９
参考例６３ 参考例４５で得たメチル　シス−３−ヒドロキシ−７−
メドキシー４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２８−１，５−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボ牛シレート１６０＋
Ｉ１ｇをメタノール５１に溶解し、ｌＮ水酸化ナトリウ
ム３ｍｌを加え、６０°Ｃで１時間かき混ぜる。反応液
を減圧濃縮し、残留物に水５ｍｌを加え、ＩＮ塩酸でｐ
Ｈ３〜４に調節し冷却する。析出物をろ取しアセトンで
洗い乾燥すると、シス−３−ヒドロキシ−７−メドキシ
ー４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プ
ロピル］−３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボン酸の白色結晶０．１３ｇを
得る。融点２５０〜２６０℃（分解）元素分析値　Ｃ、
、ＨａｏＮ　ｔｏ　ｓＳ　”　Ｈｔｏ　トシテ計算値：
　　Ｃ６０，４８；　Ｈ６，’ｌ’ｌ：　Ｎ　５．８８
実測値：　　Ｃ６０，２７；　Ｈ６，７３：　Ｎ　５．
８６参考例６４ 参考例４５で得たメチル　シス−３−ヒドロキシ−７−
メドキシー４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボ牛シレー）０．３
ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、フ
ェニルイソシアネート０゜０８ｇとトリエチルアミン０
．１ａ＋１を加え室温で３時間かき混ぜた後、反応液を
水にあけて酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥
後、減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトし
、ｎへ牛サン：酢酸エチル＝３：ｌ〜１：１の混合溶媒
で溶出される部分を集めて減圧留去し、メチルシス−７
−メドキシー３−フェニルカルバモイルオキシ−４−［
３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレートの無色油状物０．４ｇを得る
。塩酸−エタノール溶液を加え粉末状の塩酸塩０．３ｇ
を得る。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、Ｏ、Ｓ・２ＨＣ１−１
／２Ｈ，Ｏとして 計算値：　　Ｃ５７，０５；　Ｈ５，９９，Ｎ　６．２
３実測値：　　Ｃ５６，７ｇ、　Ｈ５，９６；　Ｎ　６
．３７参考例６５ 実施例４で得たメチル　３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレートに参考例３４と同様の方法で３−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）−プロピルクロリドを縮合さ
せ、メチル　３−オ牛ソー［３−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２８
−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
トを塩酸塩として単離する。メタノールから再結晶し白
色結晶となる。融点１７６−１７８℃ 元素分析値　Ｃｘ＋ＨｔａＮｔＯ−３−ＨＣｌ　１／２
ＨｔＯとして 計算値：　　Ｃ５９，６７；　）ｌ　６．２６；　Ｎ　
５．８０実測値：　　Ｃ５９，４９；　Ｈ６、ａａ；　
Ｎ　５．７９参考例６６ 参考例６５で得たメチル　３−オキソ−［３−（４フェ
ニルピペラジン−１−イル）フロビル］−３゜４−ジヒ
ドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレート塩酸塩を参考例４５と同様の方法で水素化
ホウ素ナトリウムで還元し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサンー酢酸エチル−メタノー
ル＝ｌＯ：ｔｏ：１）で分離精製し、最初に溶出する画
分からトランス体つづいて溶出する両分からシス体を得
る。

メチル　シス−３−ヒドロキシ−４−［３−（４フェニ
ルピペラジン−１−イル）プロピル］−３゜４−ジヒド
ロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボ
キシレート　ニ塩酸塩。メタノール−酢酸エチルから再
結晶し無色板状晶。

融点１９６−１９８°Ｃ 元素分析値　Ｃ２，Ｈｓ、Ｎｔ’０．Ｓ　−２ＨＣ１と
して計算値：　　Ｃ５５，９２：　Ｈ６，２６；　Ｎ　
５．４３実測値：　　Ｃ５５，７３；　Ｈａ、ｔｓ；　
Ｎ　５．５１メチル　トランス−３−ヒドロキシ−４−
［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル
］−３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチ
エピン−４−カルボキシレート　ニ塩酸塩。

白色粉末（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ　　ｐｏｗｄｅｒ　）。

元素分析値　Ｃｔ４ＨａｏＮｔＯ４Ｓ　’　２ＨＣ１ｌ
／３Ｈ□０として 計算値：　　Ｃ５５，２８；　Ｈ６，３１；　Ｎ　５．
３７実測値：　　Ｃ５５，２９；　Ｈ６，４９：　Ｎ　
５．１１参考例６７ 参考例ｓ３で得たシス−３−ヒドロキシ−７−メドキシ
ー４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プ
ロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈｌ、５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボン酸０．１２ｇをエタノール３
ＩＩｌｌに溶解し、ジエチル硫酸５０１ｇ、炭酸水素ナ
トリウム１００ｍｇを加え３時間加熱還流する。反応液
を水にあけ酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥
後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサンー酢酸
エチル＝ｌ：１）で精製し、エチル　シス−３−ヒドロ
キシ−７−メドキシー４−［３−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２８
−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
トの無色油状物５０ｍｇを得る。

塩酸塩として白色粉末（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ　　ｐｏｗ
ｄｅｒ　）となる。

元素分析値　ＣｘｓＨ３＋ＮｔＣ）ｓＳ　＠　２ＨＣ１
−ｉ／４Ｈ，０として 計算値：　　Ｃ５５，３６；　ＩＩ　６．５２；　Ｎ　
４．９７実測値：　　Ｃ５５，３０；　１１６．６４；
　Ｎ　４．９４参考例６８−６９ 参考例９で得た化合物から参考例３７と同様の方法によ
って表５に示す化合物を得る。

（以　下　余　白） 参考例７０−７１ 参考例４５と同様の方法で参考例６８および６９の化合
物を還元し、表６に示す化合物を得る。

（以 下 余 白） 参考例７２ 参考例２２で得たメチル　シス−４−（３−クロロプロ
ピル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー３，４−ジヒ
ドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ホキシレー）１４ｇを４−フェニルピペラジン９．０ｇ
、無水炭酸カリウム９．０ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇ
およびアセトニトリル１００ｍ１とともに２０時間加熱
還流する。冷浸無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し残留
物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を
減圧下に留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：へ牛サン：酢酸エチル：メタノ
ール−１０：１０：１）で精製し、得られた油状物を塩
酸塩として結晶化すると、参考例４５で得たメチル　シ
ス−３−ヒドロ牛シー７−メドキシー４−［３−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
カルボキシレート二塩酸塩の無色結晶を得る。収量８ｇ
。

本島を５０％エタノールから再結晶するとメチル　シス
−３−ヒドロキシ−７−メドキシー４−［３−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジ
ヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート・−塩酸塩の無色プリズム晶を得る。融
点１５４−１５５℃（柳本ミクロ融点測定装置で測定） 融点１３２−１３３℃（分解）（日本薬局方に記載の融
点測定法で測定） 元素分析値　Ｃｔ　ｓ　Ｈｓ　＊　Ｎ　＊　Ｏｓ　Ｓ−
ＨＣＩ　・２　ＨｔＯとして 計算値：　　Ｃ５５，０９；　Ｈ６，８４；　Ｎ　５．
１４実測値：　　Ｃ５５，４６；　１１６．７７；　Ｎ
　５．０９１６００、１４８０．１２５Ｏ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：１．３〜１．８ｐｐ−（
１２Ｈ）、　３．　６８ｐｐｇ＋　（３Ｈ，ｓｉｎｇｌ
ｅｔ）、　　３．　７５ｐｐｍ　（３Ｂ。

ｓｉｎｇｌｅｔ）、３．　８〜４．　３ｐｐｍ（３Ｈ）
、６．　７〜７゜４ｐｐｍ（８Ｈ） 参考例７３−８１ 参考例７２と同様の方法でメチル　シス−４−（３−ク
ロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メドキシー３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートと各種アミン類との置換反応によ
り表７に示す化合物を得る。

表７ （以　下　余　白） 参考例８２ メチル　７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レート１．７ｇを参考例３４と同様な方法で３−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）プロピル　クロライド
と反応させ、メチル　７メチルー３−オキソ−４−［３
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレートの無色油状物０．９ｇを得る
。

マススペクトル（ｓ／ｅ）：４ｓ４（ＭつａＫ （Ｃ＝　０） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ）δ：　２．２２（３Ｈ
，ｓ、　Ｃｔ−ＣＨ３）、　　３．７２（３Ｈ，８，Ｃ
，−ＣＯＯＣＨ３）、　　４．６２（２）１．ｄｄ、Ｃ
ｌ−Ｈ）塩酸塩として　白色結晶を得る。

融点　１４０−１５０’ｃ（分解） 元素分析値　Ｃ□Ｈ３゜Ｎ、０４Ｓ・２ＨＣ１・１／２
Ｈ，Ｏとして 計算値：Ｃ，５５，９６；　　Ｈ，６，２０；　　Ｎ、
５．２２実測値：Ｃ，５６，１１；　　Ｈ，６，１９；
　　Ｎ、５．１１参考例８３ メチル　７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２０−１，５−ペンジオキサチェピンー４−カルボ牛ン
レートを参考例３４と同様の方法で３−（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）プロピルクロライドを反応させ
、メチル　７−クロロ３−オキソ−４−［３−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ１，５−ベンゾオキサチエビン−４−カル
ボキシレートを得る。　塩酸塩として白色結晶となる。

融点　１９７−１９９℃ 元素分析値　Ｃｌ、Ｈ！７Ｎ、Ｏ，ＳＣ１２ＨＣ１−１
／４Ｈ３０として 計算値：Ｃ，５２，１８；　　Ｈ，５，３８；　　Ｎ、
５．０７実測値：Ｃ，５２，１１；　　Ｈ，５，１１，
Ｎ、４．９８参考例８４ メチル　７−メチル−３−オキソ−４−［３−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３゜４−ジ
ヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート０．９ｇを参考例４５と同様の方法によ
り反応処理して、メチル　トランス−３−ヒドロキシ−
７−メチル−４−［３−（４−フエニルピベラジン−１
−イル）プロピル］−３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色
油状物０．３ｇとメチル　シス−３−ヒドロキシ−７−
メチル−４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベ
ンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色油状
物０．４３ｇを得る。

トランス体 ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃａｂ−’：　３５５０（
Ｏｌｌ）、　１７３０（−Ｃ＝０） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩりδ：　２．２５（３Ｈ，
ｓ、　Ｃｔ−Ｃｌ１ｓ）３、５２（３１１，ｓ、　Ｃ，
−ＣＯＯＣＨ，）塩酸塩として白色結晶を得る。

融点　１４５〜１５５℃ 元素分析値　Ｃ□Ｈ，１Ｎ、Ｏ，Ｓ・２ＨＣＩ・１／４
８　ｔｏとして 計算値：Ｃ，５６，２３；　　Ｈ，６，５１；　　Ｎ、
５．２５実測値：Ｃ，５６，３９；　　Ｈ，６，５３，
Ｎ、５．２４シス体 ＩＲスペクトル（ｒ＋ｅａｔ）ｃｍ−’：３５４０（Ｏ
）ｌ）、　　１７４０（Ｃ＝０） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ）δ：２．３５（３Ｌ　
８１　Ｃ？−ＣＤ５）１３、７５（３１１，ｓ、　Ｃ４
−Ｃ００ＣＨｓ）塩酸塩として白色粉末を得る。

元素分析値　Ｃ＊ｓＨｓ＊ＮｔＯ＊Ｓ−１，５Ｈｃｌト
Ｌ１”計算値：Ｃ，５８，７３；　　Ｈ，６，６０：　
　Ｎ、５．４８実測値：Ｃ，５８，６８；　　Ｈ，６，
９６；　　Ｎ、５．３１参考例８５ メチル　７−クロロ−３−オキソ−４−［３−（４フェ
ニルピペラジン−１−イル）フロビル］−３゜４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートを参考例４５と同様に水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元し、メチル　７クロロー３−ヒドロキシ−４
−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピ
ル］−３，４ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチ
エピン−４−カルボキシレートのシスおよびトランス異
性体を得る。

トランス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。

融点１５０−１６０℃（分解点） 元素分析値Ｃ１Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ＳＣ１，２ＨＣ１として
計算値：Ｃ，５２，４２；　　Ｈ，５，６８；　　Ｎ、
５．０９実測値二Ｃ，５２，２４；　　Ｈ，５，７６；
　　Ｎ、４．９７シス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。

融点　２０５−２０７℃ 元素分析値　Ｃ＊＊Ｈ１ｓＮｔ０４ＳＣ１，２ＨＣＩ、
ｌ／２Ｈ１０として 計算値：Ｃ，５１，５７：　　Ｈ，５，７７、Ｎ、５．
０１実測値：Ｃ，５１，７７；　　Ｈ，５，７９；　　
Ｎ、４．９７参考例８６ メチル　シス−４−（３−クロロプロピル）−３ヒドロ
キシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２８−１、５−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート０．３ｇ
を参考例７２と同様の方法により、４−フェニルピペリ
ジンと反応させてメチルシス−３−ヒドロキシ−７−メ
チル−４−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル
）プロピルＪ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートのｆｍｍ抽油状
物０６３を得る。

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：３５３０（ＯＨ
）、　　１７４０（Ｃ＝０） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩりδ：２．２２（３Ｈ，ｓ
、　Ｃ？−Ｃ１１３）３、７２（３１１，ｓ、　Ｃ，−
ＣＯＯＣＩＩ−）塩酸塩として白色粉末となる。

元素分析値　Ｃ□Ｈ３ＳＮＯ４Ｓ−ＨＣＩ・１／２Ｈ，
０として 計算値：Ｃ，６２，３２；　　Ｈ，？、０４；　　Ｎ、
２．８０実測値：Ｃ，６２，４１；　　Ｈ，７，０６；
　　Ｎ、２．７０参考例８７ メチル　シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５
−ペンシイキサチェピンー４−カルボキシレートから参
考例７２と同様の方法でＮ−メチル−２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチルアミンを反応させて　メチル
　シス−３−ヒドロキシ−７−メチル−４ｉ３−［Ｎ−
メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルア
ミノ１プロピルｌ−３，４−ジヒドロ−２８−１、５−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートを得る。

塩酸塩として白色粉末となる。

元素分析値　Ｃ９゜Ｈ，、ＮＯ，Ｓ　−ＨＣＩ・１／２
１−１．０として 計算値：Ｃ，５８，３６；　　Ｈ，６，９７；　　Ｎ、
２．６２実測値：Ｃ，５ｇ、２１；　　Ｈ，７，２１，
Ｎ、２．４９参考例８８ 参考例３０で得た４−（３−クロロプロピル）７−メド
キシー３，４−ジヒドロ−２８−１，５ベンゾオキサチ
エピン−３−オール５００ｎ＋ｇ、　Ｎ−フェニルピペ
ラジン５０ｈｇ、ヨウ化カリウム５０Ｂ、炭酸カリウム
４００ｍｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｌ（１
ｍｌの混合物を８０°Ｃで８時間かき混ぜる。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。

得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液＝へ牛サン：酢酸エチル：メタノール＝１０
：１０：１）で精製し、得られる無色油状物を塩酸塩と
し、メタノール−アセトンから再結晶し参考例５９で得
たシス　７−メドキシー４−［３−（４−フェニルピペ
ラジン−ｌ−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエビン−３−オール　２塩
酸塩の白色粉末を得る。

元素分析値　Ｃｒ３Ｈ３ｏＮ　ｔ○、Ｓ　−２ＨＣ１−
１／２Ｈ，０として 計算値：Ｃ，５５，６４；　　Ｈ，６，７０；　　Ｎ、
５．６４実ｉｌｌり値：Ｃ，５５，９５；　　Ｈ，６，
５３；　　Ｎ、５．４７４００Ｍ　Ｈｚ　Ｎ　Ｍ　Ｒ−
スペクトル（ｄａ　−ＤＭＳＯ）δ；３．２０６ｐｐｍ
　（ＩＨ，ｍｕｌＬｉｐｌｅｔ、　Ｊ＝ｌｌ、　３．８
．４．６Ｈｚ。

Ｃ，−ＩＩ）、　３．７７６ｐｐｍ（ＩＩｌ、　ｄｏｕ
ｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ、　Ｊ＝１２．２゜８．５１１
ｚ、Ｃ，−Ｈ）、　　４．０１７ｐｐｍ（ＩＨ，ｄｏｕ
ｂｌｅ　　ｄｏｕｂｌｅｔ。

Ｊ＝１２．２．　３．８Ｈ２，Ｃ！−Ｈ）、　４．１５
２ｐｐｍ（１８，ｄｏｕｂｌｅｔｒｉｐｌｅｔ、Ｊ＝８
．５．３．８．３．８Ｈｚ、　Ｃ５−Ｈ）。

参考例８９ 実施例２で得た７−メドキシー３−オキソ−３゜４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−ジ
エチルカルボキサミドｌ、８ｇをメタツル１５ａ＋Ｉに
溶解し、水素化ホウ素ナトリウム０．３ｇを加え５時間
かき混ぜる。反応液を氷水中に投入し、希塩酸で酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。

有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を減圧下に留去する。得られる残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（溶出液−酢酸エチル；
ヘキサン−１：１）で精製し、３−ヒドロキシ−７−メ
ドキシー３．４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキ
サチエビン−４−ジエチルカルボキサミドの無色油状物
１．４８ｇヲ得る。

ｌａＸ 本島３００ａ＋ｇをテトラヒドロフラン溶液中で参考例
５６と同様に水素化モノアセトキシホウ素ナトリウムで
還元し、ついでシリカゲルのカラムクロマトクラフィー
＜ｍ出液−塩化メチレン：メタノル−１０：ｌ）で精製
する。得られる油状物を塩酸塩とし、メタノール−酢酸
エチルがら再結晶し、シス　４−ジエチルアミノメチル
−７−メトキシ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ペン
ゾオキサチェヒリー３−オール塩酸塩の淡黄色プリズム
品１３８ｍｇを得る。

融点　１６０−１６２℃ ４００ＭＨｚ　ＮＭＲ７，ベクトル（ｄａ　　ＤＭＳＯ
）　６　：３．７１９Ｐｐｍ　（ＩＩＩ、　ｄｏｕｂｌ
ｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ、　Ｊ＝１２．５．８．３１１１ｚ
、　　Ｃ＊−１１）、　　３．８１９ｐｐｍ（ｉｌｌ、
　ｄｏｕｂｌｅ　ｔｒｉｐｌｅｔ。

Ｊ＝７．８．３．９．３．９１１２．　　Ｃ４−Ｈ）、
　４．１２１ｐｐｏ＋　　（ＩＨ。

ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ、Ｊ＝１２．５，３．９ｆ
ｌｚ、　　Ｃ＊−Ｈ）、　　４．２９７ｐｐｍ（ＩＨ，
ｄｏｕｂｌｅ　ｔｒｉｐｌｅｔ、　Ｊ＝８Ｊ、　３．９
．３．９Ｈｚ。

Ｃ３−Ｈ） 元素分析値ＣＩ！８１３Ｎ　ＯｓＳ　”　ＨＣＩトＬ　
テ計算値：Ｃ，５３，９６；　　Ｈ，７，２５；　　Ｎ
、４．２０実測値：Ｃ，５４，１１；　　Ｈ，７，４４
：　　Ｎ、４．１３参考例９０ メチル　シス−７−クロル−４−（３−１０ロプロビル
）−３−ヒドロキン−３，４−ジヒドロ２Ｈ−１，５−
ベンゾオキサチエピン−４−カルホキシレー）　０．１
５ｇを参考例７２と同様の方法でＮ−メ＋ルー２−（３
，４−ジメトキシフェニル）エチルアミンを反応させて
、メチル　シス−７−クロル−３−ヒドロキシ−４−＋
３−［Ｎ−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチルアミン］プロピルｉ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，５ベンゾオキサチエビン−４−カルボキシレートの
油状物０．０６ｇを得る。塩酸塩として白色粉末となる
。

元素分析値Ｃ２５ＨｓｔＮＯ＠ＳＣＩ、ＨＣＩ、１／２
ＨｆｆｉＯとして 計算値：Ｃ，５４，０５；　　Ｈ，６，１７，Ｎ、２．
５２実測値：Ｃ，５４，０５；　　Ｈ，６，０４，Ｎ、
２．５７参考例９１ デ分廻 （±）メチル　シス−３−ヒドロ牛シー７−メドキシー
４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４−ジヒドロ−２８−１，５−ベンゾオキ
サチエビン−４−カルボキシレート１．３ｇおよびＳ−
（＋）−１，１’　−ビナフチル−２゜２′　−ジイル
ハイドロジエンホスフェート１．０ｇをメタノール５０
■ｌに溶解し、ついで減圧下に濃縮する。残留物をアセ
トン−メタノールに溶解し、夜冷蔵置に放置し、析出物
をろ取する。得られた結晶をアセトン−メタノールから
３回再結晶し白色結晶を得る。

［α］　　＋　１７５．５°（Ｃ＝　１．　Ｏｆ、メタ
ノール）本島を塩化メチレンに懸濁させ、ｌＮ水酸化ナ
トリウムを加え振り混ぜる。有機層をｌＮ水酸化ナトリ
ウム、ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。得られる無色油状物をエタ／−
ルに溶解し、希塩酸を加え、減圧下に濃縮する。残留物
をメタノール−エーテルで処理しく−＞メチル　シス−
３−ヒドロキシ−７−メドキシー４−［３−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒ
ドロ−２８−１，５−ベンゾオキサチエビン−４−カル
ボキシレート・２塩酸塩の白色粉末を得る。

［α］　　　−１０２，０°（Ｃ＝　０．５４メタノー
ル中）元素分析値Ｃ＊＊ＨｓｔＮ　ｔｏ　ｓＳ　・２　
ＨＣ１・１／２Ｈ，Ｏとして 計算値：Ｃ，５４，１５；　　Ｈ，６，３６，Ｎ、５．
０５実測値：Ｃ，５３，９ｇ、　　Ｈ，６，１８；　　
Ｎ、４．８３寮考例９２ 参考例９１と同様に（±）メチル　シス−３−ヒドロキ
シ−７−メドキシー４−［３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２８−
１，５−ベンゾオキサチエビン−４−カルボキシレート
とＲ−（−）−１，ビービナフチル−２，２′−ジイル
ハイドロジエンホスフェートとの塩をアセトン−メタノ
ールから３０再結晶し ［α］　　−１７２°（Ｃ＝　１．０３．メタノール）
の白色り 結晶を得る。得られた塩をＩＮ−水酸化ナトリウムで処
理した後、塩酸塩として（＋）メチル　シス−３−ヒド
ロキシ−７−メド牛シー４−［３−（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）プロピル］−３゜４−ジヒドロ−２
８−１，５−ベンゾオキサチエビン−４−カルボキシレ
ート・塩酸塩の白色粉末を得る。

［α］　　　＋１１０．８°（ｃ＝　０．４８メタノー
ル中）元素分析値　Ｃ＊ｓＨｓｔＮ　＊ＯｓＳ　”　２
８　ＣＩ　・１／２Ｈ，Ｏとして 計算値：Ｃ，５４，１５；　　Ｈ，６，３６；　　Ｎ、
５．０５実測値：Ｃ，５４，１１；　　Ｈ，５，９３；
　　Ｎ、４．８０参考例９３ シス−３−アセト牛シー４−（３−クロロプロピル）−
７−メドキシー３．４−ジヒドロ−２８−１、５−ペン
ゾオキサチ、エピンー４−Ｎ−ベンジルカルボキサミド
０．３ｇ、Ｎ−フェニルピペラジン０．１３ｇ、ヨウ化
カリウム０．１ｇ、炭酸カリウム０．１２ｇ、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド４ｍｌ。

の混合物を７０℃で２時間かきまぜる。反応液を氷水２
０ｍ１にあけて、酢酸エチルで抽出後、水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残留物
を酢酸エチルとれ−へ牛サンで処理すると、シス−３−
アセトキシ−７−メドキシー４−［３−（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，５−ペンジオキサチェピンー４−Ｎ−ベン
ジルカルボキサミドの結晶９７ｍｇを得る。

融点　１７８〜１８０℃（酢酸エチルより再結晶。

白色粉末状）マススペクトル−／ｅ　　５８９　　（Ｍ
”）元素分析値　Ｃｓｓ　Ｈ３ｓ　Ｎｓ　Ｏｓ　Ｓ、１
／４Ｈ＊０として 計算値　Ｃ，６６，７０；　Ｈ，６，７０；　Ｎ、７．
０７実測値　Ｃ，６６、７５；　１１．６．６３；　Ｎ
、　６．８７参考例、実施例においての融点は他に特定
化されていない場合、柳本ミクロ融点測定装置で測定し
た値を示す。

聚肌色勿呈 化合物（１）の作用効果を以下に実験例を示して説明す
る。

実験例１ 化合物（ｒ）のセロトニンＳ、−セレブター遮断作用（
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　） ［実験方法］ Ｂｅｖａｎ　　＆　０ｓｈｅｒの方法（Ａｇｅｎｔｓ　
Ａｃｔｉｏｎ　＊　２巻。

２５７頁、　１９７２年）を改変した方法で実験を行っ
た。

すなわち、屠殺場において屠殺後、直ちに得られたブタ
心臓を水冷下に保存し、３時間以内に左冠動脈回旋技を
分離し採取した。冠動脈を約３５ｍ１］に輪切りにした
リング状血管標本を得、２０鴫ｌのＫ　ｒｅｂｓ　−Ｈ
ｅｎｓｅｌｅｉｔ液の入った２重壁臓器浴中に、一対の
懸垂針を用いて懸垂した。懸垂針の一方は、臓器浴の底
面に固定し、他方はひずみトランスデユーサに接続し、
ブタ冠動脈リング標本の収縮を等尺性に測定し、ポリグ
ラフレコーダに記録した。

臓器浴は３７℃に保ち、またＫ　ｒｅｂｓ　−Ｈｅｎｓ
ｅｌｅｉｔ液は９７％０．＋３％ＣＯ６混合ガスで充分
に飽和させた。Ｋ　ｒｅｂｓ　−ＨｅｎｇｅＪｅｊｔ液
の組成はＮａＣ１１１ｇ、３゜ＫＣＩ　４．７．ＫＨＩ
Ｐ０４１．２．ＣａＣ１ｔ”２８　ｔｏ　　２．５ｇ、
　　ＭｇＳ　Ｏ−・７Ｈ，０１，１５゜Ｎ　ａＨＣＯｓ
　　２５．ブドウ糖１１．１ｍＭである。

標本作製後１〜２時間経って血管標本の緊張度が安定し
たのち、２ｇの緊張度を与え、セロトニンｔｏ−”Ｍ（
最終濃度）を約１時間毎に臓器浴中に添加し収縮をみた
。２〜３回のセロトニン添加に対する血管反応が安定し
た時、次セロトニン添加に先立って１０分前に被検化合
物を種々の濃度に添加した。被検化合物添加前後のセロ
トニンによる収縮の大きさからセロトニン作用の遮断効
果を算出した。

［実験結果］ 化合物（１）に関する実験結果は表８に示す通りである
。

表８ ブタ冠動脈標本におけるセロトニンＳ、−セレプター遮
断効果実験例２ 実験例１と同様にセロトニンＳ、−セレプター遮断作用
を測定した。

結果を表９に示す。

表９ 実験例３ 化合物（１）の経口投与によるセロトニン昇圧抑制作用 ［実験方法］ 体重１０〜１４ｋｇの雄性ピーグル大を用いて実験を行
った。実験に先立って全身血圧の測定および薬物の静脈
内投与の為に予めポリエチレンチューブを大腿動脈およ
び大腿静脈内に留置しておいた。

すなわち、ベンドパルビタール・ナトリウム（３０ａｇ
／ｋｇ静脈内投与）麻酔下に無菌的に手術を行い、ポリ
エチレンチューブを大腿動脈および大腿静脈内に留置し
、同チューブの栓を施した。他端は皮下を通じて背部に
導き、皮膚を通じて体外に導出しておいた。

術後２〜３日経って実験を行った。すなわち、動脈内留
置ポリエチレンチューブを圧トランスジューサに接続し
全身血圧を測定しポリグラフレコーダで連続的に記録し
た。セロトニンの３〜３０μｇ／ｋｇを静脈内留置ポリ
エチレンチューブを介して静脈内に投じた時、用量依存
的に一過性の昇圧反応がみられ、また例えば３０μｇ／
ｋｇを約３０分毎に繰り返し投与した時、再現性のある
昇圧反応がみられた。そこで化合物（１）の経口投与に
よる作用を調べる為にはセロトニン３０μｇ／ｋｇを用
いた。

約３０分毎に２〜３回セロトニンの３０μｓ／ｋｇを静
脈内投与し、安定した昇圧反応が得られることを確かめ
た後、化合物（■）［参考例４５（ｃｉｓ体・二塩酸塩
）］を０．１．０．３および１．０＋ａｇ／ｋｇ経口投
与して、セロトニンに対する昇圧反応の大きさを調べた
。

［実験結果］ 実験成績は表１０に示した通りである。参考例４５　（
ｃｉｓ体・二塩酸塩）の化合物は０．　ｆａｎｇ／　ｋ
ｇ以上の用量で用量依存的にセロトニン昇圧を持続的に
抑制した。

表ＩＯ無麻酔ビーグル大におけるセロトニン昇圧抑制作
用 実験例４　カルシウム拮抗作用 ［実験方法］ 高血圧自然発症ラット（１４週令、雄性）の腸間膜を摘
出した後、３７℃加温下に腸間膜動脈よりＫ　ｒｅｂｓ
　−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　　溶液を約４ｍｌ／＋ｉｎ　
　の速度で潅流し、同時に潅流圧を測定したく潅流圧：
約４０ｍＩＩ＋Ｉ（ｇ）。カルシウム拮抗作用の指標と
してＫＣｌ　１０ｍｇ／’標本を腸間膜動脈内に注入し
た時の潅流圧上昇反応に対する抑制作用を用いた。化合
物はＫＣ！注入に先立って３０分間動脈内に注入した。

［実験結果］ 結果を表１１に示す。参考例４５　（ｃｉｓ体・二塩酸
塩）の化合物非処置（対照）時のＫＣＩによる潅流圧の
上昇は７３±２０（８例の平均）＋ｍＨｇであった。

この値を１００％とした時の化合物処置後の値（％）を
示したが、参考例４５（ｃｉｓ）の化合物は１Ｏ−７〜
３　Ｘ　１０−’Ｍで用ｍ依存性の有意なＫＣＩ昇圧抑
制作用を示した。

（以　下　余　白） 表１１ ラット潅流腸間膜標本におけるカルシウム拮抗作用 ”　Ｐ＜００５　　Ｓ　ｔｕｄｅｎｔ’　　ｓ　　　ｔ
−ｔｅｓｔ実験例５　利尿作用 ［実験方法］ 高血圧自然発症う、ト（１３週令、雄性）を−群５匹と
して用いた。薬物を少量のアラビアゴムと生理食塩水で
懸濁して、２５ｍ１／ｋｇの容量で経口投与した。対照
群にはアラビアゴム含有生理食塩水のみ投与した。投与
後、ラットを採尿用代謝ケージに入れ、５時間床を採取
した。尿量および尿ＮＢ”Ｋ°排ｒＩ！！ｉｔを測定し
た。Ｎａ”およびに゛の測定は炎光光度計（日立２０５
ＤＴ）を測定した。

［実験結果］ 結果を表１２に示す。参考例４５（ｃｉｓ体・二塩酸塩
）の化合物は３　ｍｇ／　ｋｇ経口投与により尿量、Ｎ
ａ”およびに°の排泄促進傾向を示し、１０ｍｇ／ｋｇ
以上では尿量の有意な増加および３０ｍｇ／ｋｇでは尿
量。

Ｎａ”およびに°の有意な増加を生じた。

５ｔｕｄｅｎｔ’　　ｓ　　　ｔ−ＬｅｓｔＰ＜０．０
５．　”　　Ｐ＜０．０１ 実験例６ 麻酔式冠循環におけるｉＨｖｉｖｏ抗血栓作用［実験方
法］ 雑種成人をペンドパルビタール麻酔開胸下に用いた。冠
面管内血栓形成およびその評価はＦ　ｏｌｔｓら［Ｃ１
ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　　５４．　　Ｐ、　３６５　（１
９７６）］の方法にしたがった。すなわち左冠動脈回旋
技にカニユーレを挿入し、左縁頚動脈より動脈血を導き
循環し、電磁血流計により冠血流量を測定した。また冠
動脈回旋技に内径ｌａｗφ前後のプラスチ・ツク製コン
ストリクタを装着し、冠動脈を狭窄した。血栓の形成は
、周期的にみられる冠血流量の減少と増加から判定し、
その頻度に及ぼす薬物の影響から抗血栓作用を評価した
。

被検薬物は静脈内投与した。

［実験結果］ 冠動脈回旋技にコンストリフタを装着した時、冠血流量
は徐々に減少し、２０〜３０ｓｌ　／　ｓｉｎから数−
１／ｓｉｎに減少したのち急に増大する。この冠血流の
種々の大きさの減少、増大が周期的にみられ、その頻度
は５〜１５／１５分であった。

参考例４５　（ｃｉｓ体・二塩酸塩）の化合物はｌμｇ
／ｋｇ静脈内投与以上の用量で、用量依存的に冠血流量
の周期的変化を抑制したく表１３）。すなわち、参考例
４５　（ｃｉｓ体・二塩酸塩）の化合物は１ｎｖｉｖｏ
血管内血流障害により惹起される血栓形成を抑制した。

数値は、３０分間の冠血流の周期的変化の回数、数値は
平均値上標準誤差で表す。

”：Ｐ＜０．０５．　　””：Ｐ＜０．００１実験例７ 実験的クモ膜下出血後の脳血管彎縮に対する緩解作用 ［実験方法］ 体ｆｆｆｌｏ−１４ｋｇのピーグル大６頭を用いた。脳
血管造影のため、ペンドパルビタール麻酔（３０ｍｇ／
ｋｇ、静脈内投与）下に、右椎骨動脈に予め、ポリエチ
レンカニユーレを慢性的に留置した。脳血管造影は、そ
の都度、ペンドパルビタール麻酔下に慢性留置力ニコー
レから造影剤のヨーダミドグルタミン注を１ｏｓｌ注入
し、注入直後から２秒間隔で２回、Ｘ線撮影装置（ＭＥ
ＤＩＸ−５０Ｕ）を用いて行った。クモ膜下出血は、カ
ニユーレ留置２日後ベンドパルビタール麻酔下に、下肢
静脈から採血した新鮮自家血液５ｍｌをスパイナル針を
用いて大槽内に注入して起こした。クモ膜下出血前、お
よび出血後３，６．１３日目に脳血管造影を行ってＸ線
写真から脳底動脈径を計測した。　動物は３頭ずつ２群
に分け、１群は対照とし、他群には参考例７２（−塩酸
塩）の化合物を投与した。該化合物はクモ膜下出血当日
３０ｍｇ／ｋｇ経口投与、クモ膜下出血直後１　ｍｇ／
　ｋｇ静脈内投与、以後、クモ膜下出血１３日後まで３
０ｍｇ／　ｋｇを連日経口投与した。

［実験結果］ クモ膜下出血前の脳底動脈径およびクモ膜下出直後の径
変化を表１４に示す。対照群ではクモ膜下出血後、３お
よび６日後にそれぞれ約４０および６０％脳底動脈径が
減少し、脳血管９縮が認められた。

一方、化合物処置群では、脳底動脈径の減少はわずかで
あり、その減少程度は対照群に比べて有意に低かった。

表１４ ”　　：Ｐ＜０．Ｏ５（Ｓｔｕｄｅｎｔ　　　ｔ−ｔｅ
ｓｔ）崇”：Ｐ＜０．０１ 実験例８ 腎循環改善作用 ［実験方法］ 体重９−１４ｋｇのピーグル犬（正常血圧）を用いた。

ベントハルビタール麻酔下に腹部正中線に沿って開腹し
た。腎血流量を測定するために、左腎動脈を剥離し、電
磁血流計用プローブを装着した。また、全身血圧を測定
するために腹部大動脈内にポリエチレンチューブを逆行
性に挿入し、固定した。

それら血流計用プローブのリード線およびポリエチレン
チューブの他端は皮下を通して頚背部に露出させた。手
術後１週間以上経過したのち、無麻酔下で実験に供した
。腎血流を電磁流量計により、また全身血圧を圧トラン
スデユーサ−により計測した。また心拍数はパルスレー
トタコメータを血圧脈波で駆動して測定した。薬物［参
考例７２（−塩酸塩）］は経口投与したが、同一固体に
繰り返し投与する際は３日以上の間隔をおいた。

［実験結果］ この実験系で対照として乳糖（１０ＩＩ１ｇ／ｋｇ、例
数７）を経口投与した時、７時間の観察期間中、全身血
圧、心拍数および腎血流とも変化がなかった。薬物の３
および１０５ｇ／ｋｇ投与では、ｍｍ依存的にわずかに
全身血圧を下降させたが、心拍数には影響を与えなかっ
た。しかし腎血流量をそれらの投与量でそれぞれ最大約
２３および４６％と著しく増加させ、その作用は観察し
た７時間にわたって持続した。結果を表１５に示す。

表１５

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素、ハロゲン
   、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシを示
   し、Ｘは水素、置換されていてもよい低級アルキル基、
   置換されていてもよいアリール基またはエステル化もし
   くはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示し、
   ｍは０〜２の整数を示す］で表わされる化合物またはそ
   の塩。
2. （２）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれ水素、ハロゲン、
   低級アルキルまたは低級アルコキシである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれぞれ水素または低級ア
   ルコキシである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）Ｘが水素、カルボキシル、低級アルコキシカルボ
   ニル、ヒドロキシメチルまたは低級アルカノイルメチル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）Ｘが低級アルコキシカルボニルである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
6. （６）ｍが０である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。
7. （７）Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２が低級アルコキシで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. （８）Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２がベンゾオキサチエ
   ピンの７位に結合する低級アルコキシである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。