JPH0545265B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、医療用材料およびその製造方法に関
するものである。詳しく述べると本発明は、長期
間にわたり安定して高い生体適合性を示す医療用
材料およびその製造方法に関するものである。 （従来の技術） 近年、人工腎臓、人工肝臓、人工肺、血液分離
装置等の人工臓器が製造され使用されているが、
これらの人工臓器を構成する材料の生体適合性は
重要な問題となつてくる。この生体適合性とは、
血液や生体組織がこれらの材料と接触したとき、
血液中の血球細胞が損傷や破壊をきたしたり、血
漿タンパク質の変性や血栓形成を起こすようなも
のではいけないということである。医療用材料の
生体適合性は主として材料表面における生化学の
問題であることから、その表面性状が最重要視さ
れる。一方、医療用材料として用いられる場合
は、内部（bulk）の性質が大切であることはい
うまでもない。従つて、適切な表面性質と内部の
性質をともに備えもつことが、医療用材料として
必要な条件ということになる。表面性質と内部の
性質の両者を種々の場合について検討してみる
と、結局これらは互いに関連し合う独立の因子で
あつて、このそれぞれ独立の因子を１つの材料に
共存させることは非常に難かしい。従つて、内部
の性質に適合した材料を選択して、その表面性質
を変えるというアプローチが、医療用材料として
応用する場合に化学的に最も簡単であり、また医
学的にも理想的であるということができる。 このような観点から、従来より種々の表面改質
法が開発されている。例えば素材表面への表面グ
ラフト法の医療用材料への応用がなされ、ポリア
クリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
等が材料表面にグラフトされており、ある程度の
成果を挙げているが（筏義人ら、第７回日本バイ
オマテリアル学会予稿集、1985年11月など）、素
材表面上で鎖長の延長を計るため、グラフト鎖の
鎖長にバラツキが多く均一なグラフトの形成には
問題があり、またこれらのグラフト成分は、満足
のゆく生体適合性を与えるものではなかつた。ま
た、グラフト処理法として、光グラフト重合、放
射線グラフト重合などの処理法も知られている
が、処理される素材の形状、構成物質等に著しい
制限があり、また特別な装置が必要であり、幅広
い応用を困難としていた。 さらに最近、マクロマーを用いるグラフト化が
行なわれており、例えばメタクリル酸メチルのマ
クロマーを２−ヒドロキシエチルメタクリレート
と混合させて重合してグラフト共重合体が形成さ
れており、該グラフト共重合体は、ホモポリマー
やランダム共重合体よりも抗血栓性が良好である
ことが知られている（医用材料と生体、今西幸男
他編集、講談社サイエンテイフイク、1982年第１
刷、第37頁、第287〜289頁）。しかしながら、こ
のようなマクロマーと他のモノマーの重合による
グラフト共重合においては、グラフト鎖はポリマ
ーを表面のみに形成されるものではなく、ポリマ
ー内部にも存在する。このため必要な内部性質を
満足する材料を得ることは困難である。 一方、医療用材料の表面を脂溶性ビタミンで物
理的に被膜して、生体適合性を高める技術が知ら
れている（特開昭59−64056号）。そして、このよ
うに脂溶性ビタミンで表面を被覆した人工臓器を
用いた際には生体に対して極めて副作用が少な
く、一過性白血球減少症を実質的に生じさせない
ものであつた。しかしながら、脂溶性ビタミンは
単に物理的に被膜されているのであるので、結合
力が弱く血液中への遊離が認められ安定性に問題
のあるものであつた。 （発明が解決しようとする問題点） 従つて本発明は新規な医療用材料およびその製
造方法を提供することを目的とするものである。
本発明はまた、長期間にわたり安定して高い生体
適合性を示す医療用材料およびその製造方法を提
供することを目的とするものである。本発明はさ
らに、優れた内部性能を有するとともに生体適合
性の高い表面性状を有する医療用材料およびその
製造方法を提供することを目的とするものであ
る。本発明はまた、表面全体にわたりキヤラクタ
ーの明確な運動性の高いグラフト鎖を有する医療
用材料およびその製造方法を提供することを目的
とするものである。 （問題点を解決するための手段） 上記諸目的は、官能基を持つ繰返し単位を有す
るポリマーから構成される基材の表面に、生体適
合性を有する脂溶性ビタミンの残基を片末端に有
するマクロマーが上記基材表面上に存在するポリ
マーの上記官能基に該マクロマーの他方の反応性
末端において結合したことにより形成されるグラ
フト層を有することを特徴とする医療用材料によ
り達成される。 本発明はまた、官能基が水酸基、アミノ基およ
びカルボキシル基からなる群から選ばれたもので
ある医療用材料を示すものである。本発明はさら
に官能基が水酸基である医療用材料を示すもので
ある。本発明はさらにまたポリマーが、再生セル
ロースまたはセルロース誘導体である医療用材料
を示すものである。本発明はまた脂溶性ビタミン
が、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタ
ミンＫおよびユビキノンからなる群から選ばれる
もの、さらに望ましくはビタミンＥである医療用
材料を示すものである。また、本発明は、マクロ
マーの反応性末端が、エポキシ基である医療用材
料を示すものである。本発明はさらにマクロマー
が、片末端に生体適合性を有する脂溶性ビタミン
の残基を有する線状ジグリシジルエーテル誘導体
からなるものである医療用材料を示すのである。
本発明はさらに線状ジグリシジルエーテルが１，
４−ブタンジオールジグリシジルエーテルである
医療用材料を示すものである。本発明はまたマク
ロマーが、片末端に生体適合性を有する脂溶性ビ
タミンの残基を有する少なくとも１つのアルキレ
ングリコール骨格からなる医療用材料を示すもの
である。本発明はさらに、他方の反応性末端がエ
ポキシ基である医療用材料を示すものである。本
発明はまた他方の反応性末端が水酸基である医療
用材料を示すものである。本発明はさらにアルキ
レングリコールが重合度１〜100のものである医
療用材料を示すものである。本発明はさらにま
た、アルキレングリコールがポリエチレングリコ
ールまたはポリプロピレングリコールである医療
用材料を示すものである。 上記諸目的また、 (a) 片末端に生体適合性を有する脂溶性ビタミン
の残基を有するマクロマーを形成し、 (b) 該マクロマーの他方の反応性末端を、官能性
基をもつ繰返し単位を有するポリマーから構成
される基材の表面上に存在するポリマーの該官
能性基に結合させる ことを特徴とする医療用材料の製造方法によつて
達成される。 本発明は、また他方の反応性末端としてエポキ
シ基を有するマクロマーを形成するものである医
療用材料の製造方法を示すものである。本発明は
さらに、両末端に反応性基を有するマクロマー前
駆体の片末端の反応性基と、生体適合性を有する
脂溶性ビタミン酸の官能基を選択的に反応させて
マクロマーを形成するものである医療用材料の製
造方法を示すものである。本発明はさらに、マク
ロマー前駆体がジエポキシドである医療用材料の
製造方法を示すものである。本発明はさらにジエ
ポキシドが線状ジグリシジルエーテルだる医療用
材料の製造方法を示すものである。本発明はさら
に、線状ジグリシジルエーテルが１，４−ブタン
ジオールジグリシジルエーテルである医療用材料
の製造方法を示すものである。本発明はまた、マ
クロマー前駆体が、少なくとも１つのアルキレン
グリコール骨格を有するものである医療用材料の
製造方法を示すものである。本発明はまた、生体
適合性を有する脂溶性ビタミンの官能基が、カル
ボキシル基である医療用材料の製造方法を示すも
のである。本発明はまた生体適合性を有する脂溶
性ビタミンの官能基が、水酸基である医療用材料
の製造方法を示すものである。本発明はまた、マ
クロマーを、基材表面に液相もしくは気相にて接
触させることにより、基材表面上の官能基にマク
ロマーの他方の反応性末端を反応させて結合させ
るものである医療用材料の製造方法を示すもので
ある。本発明はさらにマクロマーを、フリーデル
−クラフツ型触媒あるいはアルカリ触媒の存在
下、官能性OH基を有する基材の表面に液相にて
接触させることにより、基材表面上の官能性OH
基にマクロマーの反応性エポキシ基末端を反応さ
せて結合させるものである医療用材料の製造方法
を示すものである。本発明はさらに、フリーデル
−クラフツ型触媒が三フツ化ホウ素である医療用
材料の製造方法を示すものである。本発明はま
た、アルカリ触媒が水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムである医療用材料の製造方法を示すも
のである。本発明はまた溶媒としてジオキサンア
セトン、メチルエチルケトンのいずれか１つを用
いるものである医療用材料の製造方法を示すもの
である。 （作用） 本発明の医療用材料は、官能基を持つ繰返し単
位を有するポリマーから構成される基材の表面
に、生体適合性を有する脂溶性ビタミンの残基を
片末端に有するマクロマーが上記基材表面上に存
在するポリマーの上記官能基に該マクロマーの他
方の反応性末端において結合したことにより形成
されるグラフト層を有することを特徴とするもの
である。このように本発明の医療用材料は、基材
表面上のみにグラフト鎖が形成されるため基材の
内部性質を変えることなく表面性状を変化させる
ことができ、またグラフト鎖が均一でかつ明確で
あり鎖長の長さ、運動性の制御が容易であり、さ
らにこのようなグラフト鎖の先端部に連結された
生体適合性を有する脂溶性ビタミンの遊離がな
く、しかも運動性が高いものであるために、さら
に一層生体適合性の向上した素材となる。 なお、「マクロマー」とは、一般的に重合性の
官能基を末端に有するポリマーを意味するもので
あるが、本明細書においては、さらに広義に反応
性官能基を末端に有する高分子量体を意味するも
のとして解釈されるべきである。 以下、本発明を実施態様に基づきより詳細に説
明する。 本発明の医療用材料において、基材を構成する
ポリマーとしては、官能基を持つ繰返し単位を有
するものであればいかなるものであつてもよく、
要求される内部性質によつて適宜選択される。ま
た官能基としては、例えば水酸基、アミノ基、カ
ルボキシル基などが挙げられる。このうち、水酸
基を官能基として有するポリマーとしては、再生
セルロースあるいは各種セルロース誘導体などが
あるが、例えば以下に示す再生セルロースの繰返
し単位においては、＊印を付された水酸基が、官
能基である。なお＊印を付されていない３位に位
置する水酸基はセルロースの構造上反応性の乏し
いものである。 一方、本発明において用いられる生体適合性を
有する脂溶性ビタミンとしては、例えばビタミン
Ａ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよび
ユビキノン等があり、好ましくはビタミンＥであ
る。 ビタミンＡとしては、レチノール（ビタミン
A₁アルコール）、レチナール（ビタミンA₁アルデ
ヒド）、ビタミンA₁酸、３−デヒドロレチノール
（ビタミンA₂アルコール）、３−デヒドロレチナ
ール（ビタミンA₂アルデヒド）等のビタミンＡ
類、β−カロテン、β，β−カロテン、α−カロ
テン、β，ε−カロテン、γ−カロテン、β，ψ
−カロテンになどのプロビタミンＡ類、シスビタ
ミンＡ類等がある。 ビタミンＤとしては、ビタミンD₂、ビタミン
D₃、ビタミンD₄、ビタミンD₅、ビタミンD₆、ビ
タミンD₇等のビタミンＤ類およびそれらのプロ
ビタミンＤ類がある。 ビタミンＥとしては、α−トコフエロール、β
−トコフエロール、γ−トコフエロール、δ−ト
コフエロール等のトコフエロール類、α−トコト
リエノール、β−トコトリエノール、γ−トコト
リエノール、δ−トコトリエノール等のトコトリ
エノール類等がある。 ビタミンＫとしては、ビタミンK₁およびビタ
ミンK₂類がある。ユビキノンとしては、ユビキ
ノン−１〜ユビキノン−12（Ｑ−１〜Ｑ−12）お
よびそれらの酸化体、アミノ類縁化合物等があ
る。 しかして本発明の医療用材料は、上記のごとき
官能基を持つ繰返し単位を有するポリマーから構
成される基材の表面に、上記のごとき生体適合性
を有する脂溶性ビタミンの残基を片末端に有する
マクロマーが上記基材表面上に存在するポリマー
の両端以外の上記官能基に該マクロマーの他方の
反応性末端において結合したことにより形成され
るグラフト層を有するものである。 上記のごとき生体適合性を有する脂溶性ビタミ
ンを片末端に有するマクロマーは、任意の鎖長を
有するものとして構成できるが、該マクロマーに
より形成されるグラフト鎖が十分な運動性を有し
かつ安定なものとなり、ひいては先端部に結合し
た脂溶性ビタミンによつて高くかつ安定した生体
適合性が得られるように設計されるべきである。
このためにマクロマー骨格部は、適度な鎖長、例
えば１×10^-3〜１×10^-1μｍ、より好ましくは２
×10^-3〜５×10^-2μｍを有するように、また好ま
しくは環状構造、三重結合等を含まない柔軟な線
状構造とされる。また該マクロマーの他方の反応
性末端としては、基材の表面上の官能性基、すな
わち、例えば水酸基、アミノ基、カルボキシル基
などと反応して化学結合し得るものであれば任意
のものでよく、エポキシ基、水酸基等があるが好
ましくはエポキシ基である。 なお、本発明において用いられるマクロマーと
して好ましい代表的な構造を例示すると以下のよ
うなものが含まれる。 ［式中、R¹は、炭素数２〜200個、好ましくは４
〜100個のポリメチレンであり、Ｌは生体適合性
を有する脂溶性ビタミンの残基である。］ ［式中、R²、R³はそれぞれは、水素または炭素
数１〜４個のアルキル基、Ｌは生体適合性を有す
る脂溶性ビタミンの残基であり、またｎは０〜
100、好ましくは１〜100、より好ましくは２〜50
の数である。］ このようなマクロマーは、片末端に結合される
生体適合性を有する脂溶性ビタミンの有する末端
官能基、および他方の末端に導入される反応性末
端基に応じて、種々の方法にて形成されることが
できるが、例えば、レチノール、３−デヒドロレ
チノール；ビタミンD₂、ビタミンD₄、ビタミン
D₅、ビタミンD₆、ビタミンD₇およびこれらのプ
ロピタミンＤ；α−トコフエノール、β−トコフ
エノール、γ−トコフエノール、δ−トコフエノ
ール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノ
ール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノ
ール等のような脂溶性ビタミンのごとき末端OH
基を有する化合物、あるいはビタミンA₁酸など
のような脂溶性ビタミンのごとき末端COOH基
を有する化合物の残基などを片末端に有し、他方
の反応性末端にエポキシ基を有するマクロマーを
形成しようとする場合には、線状ジグリシジルエ
ーテルのごときジエポキシドをマクロマー前駆体
として用いて好適に行なうことができる。すなわ
ち上記のごときエポキシ基と反応性の末端基
（OH基、COOH基等）を有する脂溶性ビタミン
の該末端基を、ジエポキシドの片方のエポキシ基
のみと選択的に反応させて結合すればよい。この
ようなジエポキシドの選択的反応条件は有機合成
化学的に見出され得るであろうが、一例を上げる
と、ジエポキシドとして１，４−ブタンジオール
ジグリシジルエーテルを用いて、ビタミンＥ残基
を片末端に有するマクロマーを形成した場合、ビ
タミンE1モルに対し、ジグリシジルエーテル１
〜５モル、好ましくは１〜３モル、最も好ましく
は約２モルを、NaH（水素化ナトリウム）などの
ような塩基0.04〜２モル、好ましくは0.2〜1.5モ
ル、最も好ましくは1.2モルの存在下、ジオキサ
ンを溶媒として用いて窒素条件下で、室温〜100
℃、好ましくは室温〜60℃、最も好ましくは約40
℃の温度で１〜24時間、好ましくは６〜12時間、
最も好ましくは約７時間反応せることにより該マ
クロマーが高収率にて生成した。なお、該マクロ
マーの単離精製は、反応混合物を中和し、ｎ−ヘ
キサン抽出し、そして順相カラムクロマトグラフ
イーによつて好適に行なわれた。 さらに、例えば、マクロマーがアルキレングリ
コール骨格からなり、上記と同様に末端OH基ま
たは末端COOH基を有する脂溶性ビタミンの残
基を片末端に結合したものである場合、アルキレ
ングリコールモノエーテルあるいはアルキレング
リコールモノエステルの製法に基づき形成可能で
ある。すなわち、例えばアルキレングリコール骨
格を有するマクロマーは、上記のごとき脂溶性ビ
タミンを、アルカリ触媒の存在下、適当な温度条
件にてエチレンオキサイドを作用させるか、ある
いは末端COOH基を有する場合には、脂溶性ビ
タミンとエチレングリコールとのエステル化によ
り、脂溶性ビタミンを片末端に結合したアルキレ
ングリコール骨格を形成し、アルキレングリコー
ルの他方の末端（OH基）に所望の反応性末端を
導入すればよい。例えば、反応性末端としてエポ
キシ基を導入しようとする場合には、末端OH基
にエピクロルヒドリンを反応させてグリシジルエ
ーテルを形成することにより好適に達成される。 なお、マクロマー前駆体としてポリアルキレン
グリコール型ジグリシジルエーテルを形成し、上
記に述べたごとく、生体適合性を有する脂溶性ビ
タミンと片方のエポキシ基のみを選択的に反応さ
せることによつてもアルキレングリコール骨格を
有し、反応性末端としてエポキシ基を有するマク
ロマーを形成できることはもちろんである。 マクロマーがアルキレングリコール骨格を有す
るものである場合、その重合度は、アルキレンの
種類によつても異なるが約１〜100程度であるこ
とが好ましく、また、特にアルキレングリコール
としては、ポリエチレングリコールおよびポリプ
ロピレングリコールが望ましい。さらに望ましく
は重合度20〜70のポリエチレングリコールおよび
重合度10〜50のポリプロピレングリコールであ
る。 さて、上記のごとき生体適合性を有する脂溶性
ビタミンの残基を片末端に有するマクロマーを、
官能基を持つ繰返し単位を有するポリマーから構
成される基材の表面にグラフトさせるには、該マ
クロマーの反応性末端と基材の表面に存在するポ
リマーの官能基を反応させて結合させればよく、
マクロマーの反応性末端と基材を構成するポリマ
ーの官能基の種類等に応じて、適当な反応条件を
形成し、基材表面にマクロマーを液相もしくは気
相にて接触させることにより行なわれ、例えばポ
リマーの官能基がOH基で、マクロマーの反応性
末端がエポキシ基である場合には、三弗化ホウ
素、四塩化スズ、塩化亜鉛などのフリーデル−ク
ラフツ型触媒またはアルカリ触媒の存在下適度な
温度にて基材表面にマクロマーを接触させること
により結合反応が生起する。これらの反応条件
は、有機合成化学的に見出され得るが、反応に関
与する触媒、冷媒等は、生理的安定性を考慮して
選択されなければならない。好ましい反応条件と
して一例を上げると、例えば再生セルロースより
なる基材表面に、生体適合性を有する脂溶性ビタ
ミンの残基を片末端に結合したジグリシジルエー
テル誘導体よりなるマクロマーをグラフトする場
合、 (A)(1)NaOHあるいはCOHの0.1〜10.0w／ｖ％、
好ましくは0.2〜5w／ｖ％、最も好ましくは0.5〜
1.0w／ｖ％水溶液に基材を３〜180分間、好まし
くは10〜60分間、最も好ましくは約30分間、室温
〜100℃、好ましくは室温〜60℃、最も好ましく
は室温にて浸漬して、アルカリセルロース化し、
(2)溶媒としてジオキサンを用いて上記マクロマー
の0.01〜5w／ｖ％、好ましくは0.1〜1.0w／ｖ％、
最も好ましくは0.5w／ｖ％溶液を別途調製し、
(3)(1)の基材を取出し、(2)のマクロマー溶液中へ浸
漬し、室温〜40℃の温度、好ましくは室温にて６
〜48時間、好ましくは24時間、または60〜100℃
の温度、好ましくは約80℃にて２〜10時間、好ま
しくは5.5時間反応させ、(4)最後に基材を取出し
十分に洗浄すること、ならびに(B)(1)溶媒としてジ
オキサンを用いて、上記マクロマーを0.01〜
5w／ｖ％、好ましくは0.1〜1.0w／ｖ％、最も好
ましくは約0.5w／ｖ％、および三弗化ホウ素を
0.1〜1.0w／ｖ％、好ましくは0.02〜0.5w／ｖ％、
最も好ましくは0.05〜0.1w／ｖ％含有する溶液を
調製し、(2)(1)の溶液中へ基材を浸漬し、室温〜40
℃の温度、好ましくは室温にて６〜48時間、好ま
しくは24時間、または60〜100℃の温度、好まし
くは約80℃にて２〜10時間、好ましくは5.5時間
反応させ、(3)最後に基材を取出し十分に洗浄する
ことが良好な結果をもたらした。このように触媒
として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムあるい
は三弗化ホウ素を用いた場合には、洗浄が容易で
あり、かつ生体に対する安全性も高いものであ
る。 （実施例） 以下、本発明を実施例を挙げて、さらに具体的
に説明する。 実施例 １ ビタミンＥマクロマーの合成 300ml容の４ツ口フラスコ中にて、乾燥ジオキ
サン溶媒90mlに溶解したα−トコフエノール
0.03mol（13.00ｇ）および１，４−BDGE0.06ml
（12.06ｇ）を、NaOH0.036mol（0.86ｇ）の存在
下、窒素気流下にて、40℃で７時間反応させた。
なお、反応は、反応液50μをHPLCにかけて分
析することで追跡された。HPLCにおいて、カラ
ムはヌクレオシル50−5φ6mm×300ml、流速は１
ml／分、検出波長は290nｍであつた。反応終了
後、反応液をジオキサン４ml中に加え、0.15％塩
化アンモニウム水溶液１mlを加え中和し、ｎ−ヘ
キサン５mlを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウム
で脱水後濾過して７％塩化アンモニウム水溶液
38.5mlを加えて中和し、次にｎ−ヘキサン50mlで
３回抽出した。続いてｎ−ヘキサン層を無水硫酸
ナトリウムを用いて脱水濾過し、エバポレーシヨ
ンにてｎ−ヘキサンを除去し、次に真空下にてジ
オキサンを除去した。さらに生成物はカラムクロ
マトグラフイーにより精製された。カラムクロマ
トグラフイーの条件は、カラムがワコーゲルＣ−
200φ30mm×500mm、移動相はｎ−ヘキサン：酢酸
エチル：ベンゼン＝６：３：１で、流速は２〜３
ml／分、検出波長は280nｍであつた。このよう
にして得られた精製ビタミンＥマクロマー10.9ｇ
の純度は92％であり、収率は53％であつた。生成
物の構造はNMRおよびIRスペクトルで確認さ
れ、また質量分析により分子量633のビタミンＥ
マクロマーが確認できた。 実施例 ２ 再生セルロース膜へのビタミンＥマクロマーの
グラフト（） 再生セルロース膜の表面に実施例１で得られた
ビタミンＥマクロマーを以下のようにしてグラフ
トさせた。まずNaOH1.0、2.0または5.0w／ｖ％
水溶液100ml中にそれぞれ再生セルロース膜（膜
厚0.2mm）0.3ｇを30分間浸漬した。次に上記実施
例４で得られたビタミンＥマクロマー0.5w／ｖ
％のジオキサン溶液100ml中に該セルロース膜を
浸漬し室温下で24時間（あるいは80℃で5.5時間）
反応させた。その後セルロース膜を取り出し蒸溜
水にて十分に洗浄して試料とした。 実施例 ３ 再生セルロース膜へのビタミンＥマクロマーの
グラフト（） 再生セルロース膜の表面に実施例１で得られた
ビタミンＥマクロマーを以下のようにしてグラフ
トさせた。まずジオキサンに上記実施例４で得ら
れたビタミンＥマクロマーを0.5w／ｖ％、三弗
化ホウ素を0.01、0.1または1.0w／ｖ％含有する
溶液を調製した。この溶液100ml中にそれぞれ再
生セルロース膜（膜厚0.2mm）0.3ｇを30分間浸漬
し、室温下24時間（あるいは80℃で5.5時間）反
応させた。その後セルロース膜を取り出し蒸溜水
にて十分に洗浄して試料とした。 評価試験１ 血小板拡張能試験 3.8％クエン酸ナトリウム（採血量に対して1/1
０容）を収容したポリプロピレン製シリンジを用
いて、健常人の静脈血を採血し、これをポリプロ
ピレン製試験管に管壁をつたわらせて静かに移
し、800r.p.m.で５分間遠心し、上澄みの多血小
板血漿（PRP）を採取し、3.8％クエン酸ナトリ
ウム希釈液（乳酸リンゲルに対し1/10容）にて希
釈して血小板浮遊液を調製した。この血小板浮遊
液の血小板数は66000個／mm²であつた。 この血小板浮遊液0.2mlを、実施例２および実
施例３でそれぞれ得られたマクロマー処理再生セ
ルロース膜試料（１cm²）および比較対照としての
未処理再生セルロース膜試料（１cm²）に個々にの
せ、２mmの厚みをもたせ室温下で30分間接触させ
た。所定時間経過後、各試料を3.8％クエン酸ナ
トリウム希釈液にて軽く洗浄し、次に2.5％グル
タールアルデヒド／乳酸リンゲル溶液中に試料を
一昼夜冷所保存して固定した。さらに3.8％クエ
ン酸ナトリウム希釈液にて軽く洗浄後、エタノー
ル系列で段階脱水し（50％、60％、70％、80％、
90％、95％、100％、100％のそれぞれエタノール
溶液中で100分間順々に処理する。）、風乾し、走
査型電子顕微鏡（JSM−804、日本電子製）にて
観察した。評価法は、0.07mm²に付着した血小板数
とその形態変化をみた。形態変化は下記の３種に
分類した。 型：血小板正常形態である円盤形から球状化し
て３〜４本の偽足を出したもので、材料面との
粘着が比較的弱いと考えられるもの。 型：数本以上の偽足を伸ばして、偽足の半分ま
で胞体を拡げたもので、材料面に強く粘着した
と思われるもの。 型：偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げた
ものが、ほぼ完全に胞体を拡張して類円系を呈
し材料面に完全に粘着したと思われるもの。 試験結果を第１表に示す。

【表】 （発明の効果） 以上述べたように本発明は、官能基を持つ繰返
し単位を有するポリマーから構成される基材の表
面に、生体適合性を有する脂溶性ビタミンの残基
を片末端に有するマクロマーが上記基材表面上に
存在するポリマーの上記官能基に該マクロマーの
他方の反応性末端において結合したことにより形
成されるグラフト層を有することを特徴とする医
療用材料であるから、基材の有する優れた内部性
質を損なうことなく、長期間安定して高い生体適
合性を示す表面性状を付与された優れた医療用材
料であり、人工臓器、人工血管などの用途におい
て好適に使用され得るものである。またグラフト
鎖が均一でかつ明確であるため、鎖長の長さ、運
動性の制御が容易であり、先端部に連結された脂
溶性ビタミンにより生体適合性効果をより一層高
めることができるものである。 本発明の医療用材料において、官能基が水酸
基、アミノ基およびカルボキシル基からなる群か
ら選ばれたもの、より望ましくは水酸基であり、
さらにはポリマーが、再生セルロースまたはセル
ロース誘導体であり、また脂溶性ビタミンが、ビ
タミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ
およびユビキノンからなる群から選ばれるもの、
さらに望ましくはビタミンＥである場合、さら
に、マクロマーが片末端に生体適合性を有する脂
溶性ビタミンの残基を有する例えば１，４−ブタ
ンジオールジグリシジルエーテルのような線状ジ
グリシジルエーテル誘導体、および／またはアル
キレングリコール骨格、より望ましくは重合度１
〜100のアルキレングリコール骨格、また、望ま
しくはポリエチレングリコールまたはポリプロピ
レングリコール骨格を有するものであると、上記
したような本発明の医療用材料の優れた特性はよ
り一層良好なものとなる。 本発明はまた、 (a) 片末端に生体適合性を有する脂溶性ビタミン
の残基を有するマクロマーを形成し、 (b) 該マクロマーの他方の反応性末端を、官能基
を持つ繰返し単位を有するポリマーから構成さ
れる基材の表面上の該ポリマーの該官能基に結
合させる ことを特徴とする医療用材料の製造方法であるか
ら、上記のごとき優れた特性を有する本発明の医
療用材料を簡単な操作により製造することがで
き、かつ特殊な装置を必要としないために経済的
にも有利である。さらに本発明の製造方法は、官
能基を有するポリマーに対して、生体適合性の表
面性状を付与することのできるものであり、その
適用範囲は極めて広いものである。 また本発明の製造方法において、他方の反応性
末端としてエポキシ基を有するマクロマーを形成
すると、基材表面上の官能基との反応をより活発
に行なうことができるので有利である。さらに、
本発明の製造方法において、(a)のマクロマーの形
成過程が、両末端に反応性基を有するマクロマー
前駆体（例えばジエポキシド、より望ましくは
１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルの
ような線状ジグリシジルエーテル、および／また
はアルキレングリコール骨格を有するもの）の片
末端の反応性基と、生体適合性を有する脂溶性ビ
タミンの水酸基またはカルボキシル基などの官能
基を選択的に反応させて行なうものであるとより
簡単にかつ良好な特性を有するマクロマーを得る
ことができる。また本発明において、(b)の基材表
面への該マクロマーの結合過程が、マクロマーを
基材表面に液相もしくは気相にて接触させること
により基材表面上のポリマーの官能基にマクロマ
ーの他方の反応性末端を反応させて結合させるも
のである場合、さらにはマクロマーの反応性末端
がエポキシ基でありかつ基材の官能基がOH基で
ある態様において、マクロマーを、フリーデル−
クラフツ型触媒あるいはアルカリ触媒の存在下、
液相にて基材の表面に接触させることにより基材
表面上の官能性OH基にマクロマーの反応性エポ
キシ末端を反応させて行なわれる場合には、この
過程における結合反応がより良好に進行し、基材
の表面部のみに均一にグラフト鎖を連結すること
ができるものであり、さらに前記態様において、
フレーデル−クラフツ触媒が三フツ化ホウ素であ
る、あるいはアルカリ触媒が水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムであり、溶媒としてジオキサ
ン。アセトン、メチルエチルケトンのいずれかを
用いるものであると、より一層反応は迅速かつ良
好に進行し、かつこれらの洗浄除去が容易であ
り、安全性にも優れたものであるから、極めて望
ましい結果が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 官能基を持つ繰返し単位を有するポリマーか
   ら構成される基材の表面に、生体適合性を有する
   脂溶性ビタミンの残基を片末端に有するマクロマ
   ーが上記基材表面上に存在するポリマーの上記官
   能基に該マクロマーの他方の反応性末端において
   結合したことにより形成されるグラフト層を有す
   ることを特徴とする医療用材料。 ２ 官能基が水酸基、アミノ基およびカルボキシ
   ル基からなる群から選ばれたものである特許請求
   の範囲第１項に記載の医療用材料。 ３ 官能基が水酸基である特許請求の範囲第２項
   に記載の医療用材料。 ４ ポリマーが、再生セルロースまたはセルロー
   ス誘導体である特許請求の範囲第３項に記載の医
   療用材料。 ５ 生体適合性を有する脂溶性ビタミンが、ビタ
   ミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫお
   よびユビキノンからなる群から選ばれるものであ
   る特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記
   載の医療用材料。 ６ 生体適合性を有する脂溶性ビタミンがビタミ
   ンＥである特許請求の範囲第５項に記載の医療用
   材料。 ７ マクロマーの反応性末端が、エポキシ基であ
   る特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記
   載の医療用材料。 ８ マクロマーが、片末端に生体適合性を有する
   脂溶性ビタミンの残基を有する線状ジグリシジル
   エーテル誘導体からなるものである特許請求の範
   囲第７項に記載の医療用材料。 ９ 線状ジグリシジルエーテルが１，４−ブタン
   ジオールジグリシジルエーテルである特許請求の
   範囲第８項に記載の医療用材料。 １０ マクロマーが、片末端に生体適合性を有す
   る脂溶性ビタミン、飽和脂肪酸あるいは不飽和脂
   肪酸残基を有する少なくとも１つのアルキレング
   リコール骨格からなるものである特許請求の範囲
   第１項〜第９項のいずれかに記載の医療用材料。 １１ 他方の反応性末端がエポキシ基である特許
   請求の範囲第１０項に記載の医療用材料。 １２ 他方の反応性末端が水酸基である特許請求
   の範囲第１０項に記載の医療用材料。 １３ アルキレングリコールが重合度１〜100の
   ものである特許請求の範囲第１０項〜第１２項の
   いずれかに記載の医療用材料。 １４ アルキレングリコールがポリエチレングリ
   コールである特許請求の範囲第１０項〜第１３項
   のいずれかに記載の医療用材料。 １５ アルキレングリコールがポリプロピレング
   リコールである特許請求の範囲第１０項〜第１３
   項のいずれかに記載の医療用材料。 １６ (a) 片末端に生体適合性を有する脂溶性ビ
   タミンを有するマクロマーを形成し、 (b) 該マクロマーの他方の反応性末端を、官能基
   を持つ繰返し単位を有するポリマーから構成さ
   れる基材の表面上に存在するポリマーの該官能
   基に結合させる ことを特徴とする医療用材料の製造方法。 １７ 他方の反応性末端としてエポキシ基を有す
   るマクロマーを形成するものである特許請求の範
   囲第１６項に記載の医療用材料の製造方法。 １８ 両末端に反応性基を有するマクロマー前駆
   体の片末端の反応性基と、生体適合性を有する脂
   溶性ビタミンを選択的に反応させてマクロマーを
   形成するものである特許請求の範囲第１６項また
   は第１７項に記載の医療用材料の製造方法。 １９ マクロマー前駆体がジエポキシドである特
   許請求の範囲第１８項に記載の医療用材料の製造
   方法。 ２０ ジエポキシドが線状ジグリシジルエーテル
   である特許請求の範囲第１９項に記載の医療用材
   料の製造方法。 ２１ 線状ジグリシジルエーテルが１，４−ブタ
   ンジオールジグリシジルエーテルである特許請求
   の範囲第２０項に記載の医療用材料の製造方法。 ２２ マクロマー前駆体が、少なくとも１つのア
   ルキレングリコール骨格を有するものである特許
   請求の範囲第１８項〜第２０項のいずれかに記載
   の医療用材料の製造方法。 ２３ 生体適合性を有する脂溶性ビタミンの官能
   基が、カルボキシル基である特許請求の範囲第１
   ６項〜第２２項のいずれかに記載の医療用材料の
   製造方法。 ２４ 生体適合性を有する脂溶性ビタミンの官能
   基が、水酸基である特許請求の範囲第１６項〜第
   ２２項のいずれかに記載の医療用材料の製造方
   法。 ２５ マクロマーを、基材表面に液相もしくは気
   相にて接触させることにより、基材表面上の官能
   基にマクロマーの他方の反応性末端を反応させて
   結合させるものである特許請求の範囲第１６項〜
   第２４項のいずれかに記載の医療用材料の製造方
   法。 ２６ マクロマーを、フリーデル−クラフツ型触
   媒あるいはアルカリ触媒の存在下、官能性OH基
   を有する基材の表面に液相にて接触させることに
   より、基材表面上の官能性OH基にマクロマーの
   反応性エポキシ基末端を反応させて結合させるも
   のである特許請求の範囲第１７項〜第２５項のい
   ずれかに記載の医療用材料の製造方法。 ２７ フリーデル−クラフツ型触媒が三フツ化ホ
   ウ素である特許請求の範囲第２６項に記載の医療
   用材料の製造方法。 ２８ アルカリ触媒が水酸化ナトリウムまたは水
   酸化カリウムである特許請求の範囲第２６項に記
   載の医療用材料の製造方法。 ２９ 溶媒としてジオキサン、アセトン、メチル
   エチルケトンのいずれか１つを用いるものである
   特許請求の範囲第２５項〜第２８項のいずれかに
   記載の医療用材料の製造方法。