JPH0454967A

JPH0454967A - 医療用材料

Info

Publication number: JPH0454967A
Application number: JP2167546A
Authority: JP
Inventors: Masatomi Sasaki; 正富佐々木; Masanori Sakakibara; 巨規榊原
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1990-06-26
Filing date: 1990-06-26
Publication date: 1992-02-21
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: JPH0736837B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］本発明は、医療用材料に関するものである。詳しく述べ
ると本発明は、安定して高い生体適合性を示す医療用材
料に関するものである。［従来の技術］従来より、人工臓器等の血液や生体組織と接触する部分
を有する医療用器具が製造され、使用されてきているが
、これらの医療用器具を構成する材料を選択する際に生
体適合性は重要な問題となる。この生体適合性は使用さ
れる医療用器具の表面性状が重要な要因となる。一方、
医療用器具としての物性も大切であることは言うまでも
ない。従って、医療用器具として適切な物性を有する材料を選
択し、その表面性状を改質することが医療用材料として
応用する場合には有効であると考えられる。このような
観点から種々の表面改質法が提案されている。そのひと
つに、反応性末端を有する脂溶性ビタミンあるいは脂肪
酸マクロマーの該反応性末端を基材に結合させたものが
ある。（特開昭６３−１３００６９号公報）［発明が解決しようとする課題１これは、基材の医療用材料としての物性を遺憾なく発揮
させつつ、その表面に生体適合性を付与したという点で
画期的なものであってか、十分な生体適合性が得られた
とは言えず、生体適合性の安定および向上については改
良の余地があった。従って、本発明は前述の課題を解決した新規な医療用材
料を提供することを目的とする。また、本発明は長期間にわたり安定して優れた生体適合
性を示す医療用材料を提供することを目的とする。［課題を解決するだめの手段］上記の課題を解決するため、本発明は、高級アルコール
および／または高級アルコールマクロマーが基材に直接
または重合体を介して結合することを特徴とする医療用
材料を提供する。さらに、前記高級アルコールがオレイ
ルアルコールであるのが好ましい。以下、本発明の詳細な説明する。本発明の医療用材料は、高級アルコールおよび／または
高級アルコールマクロマーが基材に直接または重合体を
介して結合しているので、高級アルコールによる優れた
生体適合性が得られる。さらに、高級アルコールの水酸
基と、基材または重合体の官能基とが反応してエーテル
結合してなることにより、脂肪酸の反応性末端であるカ
ルポキンル基と、基材または重合体の官能基との反応に
よるエステル結合したものよりも結合が強固で、ゆえに
高級アルコールの遊離がなく、長時間にわｌこって安定
した生体適合性を示すものである。更に、高級アルコールマクロマーを作製する場合、高級
アルコールの水酸基を用いるため、分子鎖（スペーサー
）を付加重合により、副反応が起こしにくい条件で容易
に結合することができる。また、高級アルコールマクロマーを用いたものであれは
、高級アルコールと基材または重合体との間の分子鎖（
スペーサー）の存在によって血小板粘着の抑制効果が期
待させるのでより高い生体適合性が付与され、分子鎖長
も容易に制御でき、安定した分子鎖の運動性が期待てき
る。本発明における高級アルコールとしては、−価アルコー
ルが分子鎖長の調整および医療用材料の作製上好ましい
。また、不飽和アルコールが、抗血栓性の点から好まし
い。すなわち、高級アルコールとしては、オレイルアル
コール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、
セチルアルコール、ステアリルアルコール等が挙げられ
る。特に、オレイルアルコールは血液との適合性の面から好
ましい。本発明においては、生体適合性、特に血液適合性を向上
させるために、高級アルコールはスペーサ、好ましくは
親水性スペーサを介して、前記高級アルコールマクロマ
ーとして結合されても良い。なお、「マクロマー」とは、一般的に重合性の官能基を
末端に有するポリマーを意味するものであるが、本明細
書においては、さらに広義に反応性官能基を末端に有す
るものを意味するものとする。前記スペーサとして具体的には、両末端に反応性の高い
官能基を有するアルキレングリコール類が挙げられ、ポ
リエチレングリコールジアミン、ポリプロピレングリコ
ールジアミン、ポリテトラメチレングリコールジアミン
が好ましい。たとえば、スペーサがアルキレングリコール骨格を有す
るものである場合には、その重合度は、アルキレンの種
類にもよるが、約１−１００程度であることが好ましい
。また、とくにアルキレングリコールとしては、ポリエ
チレングリコールおよびポリプロピレングリコールが望
ましく、重合度２０〜９０のポリエチレングリコール、
重合度１０〜５０のポリプロピレングリコールが特に好
ましい。本発明の重合体は、分子量５００〜５００，０００、好
ましくは５．０００〜３００，０００、より好ましくは
１０，０００〜１００．０００の重合体であり、高級ア
ルコールおよび／または高級アルコールマクロマーと結
合可能であり、後述する基材と結合可能である官能基を
備える重合体である。重合体の分子量がこの範囲にある
と基材との結合部が少なくても、基材表面に対する処理
面積は大きいため、重合体の効果は十分発揮される。具体的には、分子量が５００未満の低分子量では、効率
良く基材表面全体を覆うことが難しく、５０ｏ、ｏｏｏ
超の高分子量では高分子の溶解性が低下し、基材表面と
の反応性も低下するため用いにくくなる。また、重合体は更に共重合体が好ましい。２種類以上の
単量体を用いるため、各単量体の特徴を生かすことがで
きる。例えば、共重合体への高級アルコールおよび／ま
たは高級アルコールマクロマー結合量及び共重合体と基
材の結合量等の設定が可能となる。共重合体の有する官能基としては、エポキシ基、カルボ
キシル基、アルデヒド基、アミノ基等が挙げられる。エ
ポキシ基を有する共重合体の原料単量体としては、（メ
タ）アクリル酸系グリシジルエステノ呟　ビニル系グリ
シジルエステルが好ましく、カルボキシル基を有する原
料単体としては、（メタ）アクリル酸、酢酸ビニルが好
ましい。本発明に用いる基材としては、代表的なものとしてセル
ロースおよびその誘導体があり、その他ポリビニルアル
コール、ポリ酢酸ビニルの部分ケン化物、エチレンビニ
ルアルコール系共重合体、エチレン酢酸ビニル系共重合
体の部分ケン化物、ポリアクリル酸またはポリメタクリ
ル酸およびそれらの共重合体、ポリヒドロキシエチルメ
タクリレート、キチン、キトサン、コラーゲン、ポリア
クリルアミド等を使用することができる。基材は、各種の成形体、例えばシート状、チューブ状（
中空糸状も含む）、繊維状等の形状として用いられる。本発明の医療用材料の製造方法は、特に限定されないが
、下記の方法を用いるのが好ましい。すなわち、高級ア
ルコールおよび／または高級アルコールマクロマーの官
能基と重合体の官能基の一部とを共有結合させる工程と
、該重合体の官能基の一部と基材の官能基とを共有結合
させる工程とを有する。これらの工程は同時に行っても
良いし、任意の順序で行っても良い。例えば、末端にアミン基を有する高級アルコルおよび／
または高級アルコールマクロマーを用いると、エポキシ
基を有する重合体と、高級アルコールマクロマーとは、
前記重合体の有するエポキシ基を介してグラフト共重合
体とし、あるいは、エポキシ基とカルボキシル基とを有
する共重合体と、高級アルコールおよび／または高級ア
ルコールマクロマーとは、重合体のカルボキシル基を介
してグラフト共重合体として高分子誘導体を得る。前記反応は、公知の一般的な合成反応を用いれば良い。

【実施例】

以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明、する・（オレイルアルコールマクロマーの合成）オレイルアル
コールにアルカリ触媒下、エチレンオキサイドを付加さ
せることによって得られる。ポリエチレングリコールモノオレイルエーテル（平均分
子量：　４２６８）２０．００ｇ、トリエチルアミン１
．９０ｇをジオキサン５０ｒｎＱに溶解した。これに、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１．８５ｇの
ジオキサンｌＱｍ（２溶液をゆっくり滴下し、６０℃で
２時間反応させた。反応生成物は、アセトン２００ｍＱ
を加え溶解した後、０°Ｃに冷却し、目的生成物を沈澱
させることにより精製を行った。次に、上記生成物６．５０ｇのＤＭＦ３０ｍ（＋溶液に
、フタルイミドカリウム０．５５ｇを加え、９０°Ｃで
２時間反応させた。反応生成物は、アセトン５Ｑｍ（ｌ
を加え溶解した後、０°Ｃに冷却し、目的生成物を沈澱
させることによって精製を行った。次に、その生成物６．００ｇのエタノール３（ＪｒｎＱ
溶液にヒドラジン水和物１．００ｇを加え、還流下で２
時間反応させた。反応生成物はアセトン６０ｍＱを加え
溶解した後、０°Ｃに冷却し、目的物を沈澱させること
によって、精製を行ない、末端にアミノ基ヲ有するオレ
イルアルコールマクロマー５．２０ｇを得た。（共重合体の合成）ガラス製重合管に重合開始剤として、アゾビスイソブチ
ロニトリル０．１５重量部、メタクリル酸メチル７．５
重量部、メタクリル酸グリシジルエステル１５重量部、
３−メタクリロキシプロピルトリス（メトキシュトキシ
）シラン（チッソ（株乃６重量部、メタクリル酸１．５
重量部を仕込み、この重合管を液体窒素中で冷却固化し
て真空ポンプで脱気、窒素置換、脱気を繰り返した後密
封した。これを所定温度で、所定時間、恒温槽中で加熱
した。その後、冷却して開封し７、内容物をテトラヒド
ロ７ランに溶解し、メタノールに再沈澱することにより
、白色の重合体を得た。同様にして、メタクリル酸を含まない共重合体の合成も
行った。これらの共重合体をメチルエチルケトンに溶解し、臭化
エチルトリメチルアンモニウムを触媒、クリスタルバイ
オレットを指示薬として、０，０１Ｎの過塩素酸／酢酸
溶液で滴定することによってエポキシ当量を求め、そし
てグリシジルメタクリレイト組成を求めた（第１表）。第１表仕込み　共重合体重合温度重合時間クリングルＩ’ｌり
’）モ　ノ　マー　　Ｎｏ、　　　　　　（℃）　　　
　　　（分）　　レイト組成（ｖｔ％）Ａ　　　　　　
　　１　　　　　　６０　　　　　５０　　　　５２．
９Ｂ　　　　　　　　２　　　　　　６０　　　　　５
０　　　　５２．７Ａ：ＭＭＡ／ＧＭＡ／ＭＰＴＭＳ／
ＭＡ＝７．５／１５／６／１．５（重量比）Ｂ：ＭＭＡ
／ＧＭＡ／ＭＰＴＭＳ＝７．５／１５／７．５（重量比
）ＭＭＡ　：メチルメタクリレートＧＭＡ　ニゲリシジルメタクリレートＭＰＴＭＳ：３−メタクリロキシプロピルトリス（メト
キシエトキシ）ンランＭＡ：メタクリル酸（オレイルアルコールマクロマーと共重合体の反応）前記共重合体Ｎｏ、１の４．００ｇ、ジシクロへキシル
カルボジイミド０．７１８ｇおよび四塩化炭素／アセト
ニトリル（１対ｌ容量比）の混合溶媒１００ｍ１２をフ
ラスコにいれ、室温で窒素気流下６０分撹拌した後、前
記オレイルアルコールマクロマー９．９２ｇの四塩化炭
素／アセトニトリル（１対１容量比）２０＋＋＋ｆｆ溶
液を徐々に滴下し、その後室温で６０分撹拌させた後、
さらに６０℃で６０分撹拌した。反応内容物を室温まで
冷却後、内容物をガラスフィルターにて濾過し、濾液の
溶媒を軽く留去したところ、黄色の高粘性の粗生成物が
得られた。得られた粗生成物にメタノール２００＋ｎ（２を加え、
室温で約３０分間、固まりがなくなるまで撹拌した後、
遠心分離を行い、上澄みをデカンテーションにより除い
た。同様な操作を更に２回行った後、真空乾燥を行った
ところ８．７５ｇの高分子誘導体が得られた。（高分子誘導体の再生セルロース膜への結合）再生セル
ロースの表面に前記した高分子誘導体を以下のようにし
て結合させた。まず、水酸化ナトリウム０．５　（Ｗ／Ｖ）％水溶液ｌ
ｏｏｍａ中に、再生セルロース膜（膜厚０゜２ｍｍ）０
．３ｇを３０分間浸漬した。次に、前記高分子誘導体の
０．５　（Ｗ／Ｖ）％のアセトン溶液中に、該セルロー
ス膜を浸漬し、室温下で２４時間反応させＩ；。反応終
了後、再生セルロース膜を取り出し、アセトン、エタノ
ール、蒸留水の順に充分に洗浄して本発明である医療用
材料の実施例としての試料ｌとした。（比較例１および２）ピリジン０．０４ｇを乾燥ジオキサン３０ｍ（２に加え
、次にリノール酸０．９０ｇをこの混合液を用いてフラ
スコに入れ、窒素気流下、８０°Ｃで３０分間撹拌した
。更に、このフラスコに前記した共重合体Ｎｏ、２の３
．ＯＯｇを乾燥ジオキサン７０ｍ（２に溶解した溶液を
添加した後、８０℃で６時間撹拌した。反応内容物を室
温まで冷却後、溶媒を軽く留去したところ、うすい褐色
の高粘性の粗生成物が得られた。この粗組成物にメタノ
ール１００ｍ＋２を加え、室温で約３０分間（固まりが
なくなるまで）撹拌した後、遠心分離を行い、上澄みを
デカンテーションにより除いた。同様な操作を更に２回
行った後、真空乾燥を行ったところ、３．０５ｇの高分
子誘導体が得られた。この高分子誘導体を実施例と同じ
方法で再生セルロース膜に結合させて、これを比較例１
（試料２）とした。なお、未処理の再生セルロース膜を比較例２（試料３）
とした。（評価試験１）実施例および比較例１および２を用いて、以下に示すＭ
ａｙｅｒｉ法により補体価の変化を測定した。その結果
を第２表に示す。各試料を生理食塩水中にあらかじめ浸漬し、収着平衡状
態にする。各試料の表面の水分を軽く取り除き、ｌ試料
２０ｃｍ２の小片とし、これをプラスチック採血管に入
れ、成犬血清１ｍｆｆを加える。３７°Ｃで３時間保持して活性化した後、補体価ＣＨ２
Ｏ（５０％溶血法による補体価）の変化を測定し消費率
を算出した。試　料　　　　ＣＨ３０の消費率（％）実施例　（試料
１）　　　　　１３．５比較例１（試料２）　　　　１
４．２比較例２（試料３）　　　　３１７第２表第２表から本発明の医療用材料は、未処理のものと比べ
ても、血清中の補体価ＣＨ３０の減少が非常に少ないこ
とが明らかである。（評価試験２）３．８％クエン酸ナトリウム（採血量に対して、１／９
容）を収容したボリグロピレン製シリンジを用いて、健
常人の静脈血を採血し、これをポリプロピレン製試験管
に管壁を伝わらせて靜かに移し、８００ｒ、ｐ、ｍ、で
５分間遠心し、上澄みの多血小板血漿（ＰＰＰ）を採取
し、３．８％クエン酸ナトリウム希釈液（乳酸リンゲル
に対しｌ／１０容）にて希釈して血小板浮遊液を調整し
ｌ；。この血小板浮遊液の血小板数は６６０００個／ｍｍ２で
あっｌ二　。この血小板浮遊液０．２ｍＱを、実施例及び比較例１．
２の試料（１ｃｍ”）に個々にのせ、２ｍｍの厚みをも
たせ、室温下で３０分間接触させた。所定時間経過後、
各試料を３．８％クエン酸ナトリウム希釈液にて軽く洗
浄し、次に２．５％ゲルタールアルデヒド／乳酸リンゲ
ル溶液中に試料を一昼夜冷所保存して固定した。さらに
、３．８％クエン酸ナトリウム希釈液にて軽く洗浄後、
エタノール系列で段階脱水しく５０％、６０％、７０％
。８０％、９０％、９５％、１００％、１００％のそれぞ
れエタノール溶液中で１０分間順々に処理する。）、風
乾し、走査型電子Ｈ微鏡（Ｊ　５Ｍ−８４０、日本電子
製）にて観察した。評価法は、０−０７ｍｍ’に付着し
た血小板数とその形態変化をみた。形態変化は下記の３
種に分類した。Ｉ型：血小板正常形態である円盤形から球状化して３〜
４本の偽足を出したもので、材料面との粘着が比較的弱
いと考えられるもの。 ■型：数本以上の偽足を伸ばして、偽足の半分まで胞体
を拡げたもので、材料面に強く粘着したものと思われる
もの。 ■型：偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げたものが
、はぼ完全に胞体を拡張して類同系を呈し、材料面に完
全に粘着したと思われるもの。試験結果を第３表に示す。第３表試料　　　　血小板形態（％）　血小板付着数Ｉ型　　
■型　■型　　　数１０．０７ｍｍ”実施例　６６．７
　２５．６　７．７　　　　、　７８比較例１　６２．
３　３１．２　６．５　　　　９３比較例２　５］、、
９　３７，２　１０．９　　　　４７８第３表から本発
明の医療用材料は未処理のもの、更に脂肪酸を固定した
ものと比べても抗血栓性が良好であることが明らかであ
る。［発明の効果］以上、詳述したように、本発明の医療用材料は、高級ア
ルコールを用いるため、反応時の副反応及び分解が起こ
りにくいため、医療用材料として安定して作製できるば
かりでなく、高級アルコールおよび／または高級アルコ
ールマクロマーが基材Ｉこ直接または重合体を介して結
合しているので、補体系の活性化を抑制し、長時間にわ
たって安定した生体適合性が基材に付与される。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）高級アルコールおよび／または高級アルコールマ
クロマーが基材に直接または重合体を介して結合するこ
とを特徴とする医療用材料。
（２）前記高級アルコールがオレイルアルコールである
請求項（１）に記載の医療用材料。