JPH0545596B2 - - Google Patents
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- JPH0545596B2 JPH0545596B2 JP82134820A JP13482082A JPH0545596B2 JP H0545596 B2 JPH0545596 B2 JP H0545596B2 JP 82134820 A JP82134820 A JP 82134820A JP 13482082 A JP13482082 A JP 13482082A JP H0545596 B2 JPH0545596 B2 JP H0545596B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗生物質として有用な１−置換−６−
置換−２−カムバムイミドイル−１−カルバデチ
アペン−２−エム−３−カルボン酸類（）及び
その薬学的に許容される塩、エステル、アミド誘
導体に関する： 〔式中、R6はCH3CH（OH）−であり；R7は水素
であり；R9はメチルであり；R10は水素であり；
−SR8は以下の式： ｎ＝２−５、R2＝Ｈ、CH3 R1＝Ｈ、CH3 ｎ＝２−５、R1、R2＝Ｈ、CH3 R1＝CH3 R2＝CH3 Ｒ＝Ｈ、CH3 から成る群より選ばれる〕 また、本発明には式において−Ｓ−R8が から成る群から選ばれる化合物及びその薬学的に
許容される塩、エステル、アミド誘導体類を含
む。 本発明の最終生成物（）は中性もしくは両性
イオン（分子内塩）形のいずれかで存在すること
に注意を要する。両性イオン形では、塩基性官能
基はプロトン化され正の電荷を有し、カルボキシ
ル基は脱プロトン化され負の電荷を有する両性イ
オン形が通常の条件では優勢であり、少量の無電
荷で中性のものと平衡を形成している。平衡過程
は分子内酸−塩基中和反応として便利に表現され
る。中性及び両性イオン形を以下に示す。 （式中、Ｂはカルバムイミドイル基である） さらに、R8が“カルバイミジウム”のような
正の電荷を有する４級窒素官能基を有する本発明
の最終生成物は両性イオン（分子内塩）形もし
くは分子外塩形として存在する。本生成物の官能
基の好適な形は両性イオンもしくは分子内塩形で
ある。これらの形を以下に示す： （式中、Ｑは４級窒素を有する官能基を示し、Ｘ
は米国特許第4194047、1980年３月18日発効に記
載されているもののような薬学的に許容される陰
イオンであり、参考文献により挿入する。 本発明はまた、抗生物質であり、次に一般構造
式（）： 〔式中、Ｘは酸素、硫黄またはNR′（R′は水素ま
たは炭素数１−６個の低級アルキルである）であ
り；R3′は水素またはなかんずく二環性β−ラク
タム抗生物質分野において公知の薬学的に許容さ
れる塩、エステル、無水物が（R3′がアシルであ
る）、アミド基を与えるものから選ばれ；R3′はま
た容易に除去しうる保護基である〕により示され
るのカルボキシル誘導体に関する。R3′の定義
については以下に詳細に与える。 新抗生物質に関して絶えず需要がある。残念な
がら、従来の抗生物質のいずれにおいても、選択
的にしかも絶え間ない広範囲の使用が病原菌の耐
性菌を生じさせ、決定的な効果をもたらしていな
い。さらに、既知抗生物質はある種の微生物に対
してのみ効果を有するという欠点を有している。
従つて、新抗生物質に対する追求が続けられてい
る。 動物及び人の治療と無生物系に有用な新規抗生
物質を与えることが本発明の目的である。これら
の抗生物質はエス・アウレウス（Ｓ・aureus）、
ストレプ．ピオゲネス（Strep.pyogenes）、ビー．
ズブチリス（B.subtilis）ようなグラム陽性細菌、
イー．コリー（E.coli）、シユードモナス
（Pseudomonas）、プロテウス．モルガニー
（Proteus morganii）、セラチア（Serratia）、ク
レブシイエラ（Klebsiella）のようなグラム陰性
細菌を代表的に含む広範囲の病原菌に対し有効で
ある。さらに本発明の目的は該抗生物質及びその
無毒性で、薬学的に許容される塩の製造に関する
化学的な方法を与えることである。 本発明の化合物（、上記）は以下の図式によ
り便利に製造される： 図式 上記の反応図、図式に関して説明すると、脱
離基Xaを確立する1a〜から2a〜への工程は二環性ケ
トエステル1a〜をｐ−トルエンスルホン酸無水物、
ｐ−ニトロフエニルスルホン酸無水物、２，４，
６−トリイソプロピルフエニルスルホン酸無水
物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物、ジフエニルクロロホスフエ
ート、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモ
フエニルスルホニルクロリドなどのようなアシル
化剤RXa（式中、Xaはトルエンスルホニルオキ
シ、ｐ−ニトロフエニルスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ、ジフエニルホスホリルの
ような対応する脱離基であり、常法により確立さ
れていて当業界において既知の他の脱離基であ
る）でアシル化することにより行なわれる。典型
的には脱離基Xaを確立する上記アシル化は塩化
メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジンなどのような塩基存在下−20から40°の温度
で0.1から５時間行なられる。中間体2a〜の脱離基
Xaはまたハロゲンであることができる。ハロゲ
ン脱離基は1a〜をφ3PCl2、φ3PBr2、（OO）3PBr2、
オキザリルクロリドなどのようなハロゲン化試薬
とCH2Cl2、CH3CN、THFなどのような溶媒中、
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどのような塩
基存在下で処理することにより確立される（φ＝
フエニル）。 2a〜から22〜への反応は2a〜ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、ヘキサメチルホスホロアミドなどのよう
な溶媒中、約等量から過剰のメルカプタン試薬
HSR8（R8は上記の定義に従う）と、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミンなどのような塩基存在
下−40から25℃の温度で30秒から１時間処理する
ことにより達成される。 22〜からＩ〜への最終脱保護工程は加溶媒分解また
は水素添加のような常法により行わなれる。22〜か
ら〜への立保護の条件は典型的にはPH７モルホリ
ノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝
剤、PH７リン酸緩衝液、リン酸水素２カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどを含むテトラヒドロフラ
ン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、
ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、
ｎ−ブタノール−水などのような溶媒中22〜を酸化
プラチナ、活性炭付パラジウム、活性炭付水酸化
パラジウムなどのような触媒存在下０から50°の
温度で0.25から４時間１から４気圧の水素で処理
するとを与える。R5が例えばｏ−ニトロベン
ジルのような基である場合、光分解もまた脱保護
に使用することができる。 図式に関し、二環性ケトエステル1a〜は次図、
図式により得ることができる： 図式 ３〜から４〜への付加は３を１，1′−カルボニルジ
イミダゾールなどとテトラヒドロフラン
（THF）、ジメトキシエタン、アセトニトリルな
どのような溶媒中、０から70℃の温度で処理し、
次に1.1から3.0当量の（R5O2CCH2CO2）2Mgを加
え０から70℃の温度で１から48時間処理すること
により行われる。R5残基は薬学的に許容される
エステル部分またはｐ−ニトロベンジル、ベンジ
ルなどのような容易に除去しうるカルボキシル保
護基である。 ジアゾ体５〜は４〜をCH3CN、CH2Cl2、THFな
どのような溶媒中、ｐ−カルボキシベンゼンスル
ホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジド、
メタンスルホニルアジドなどのようなアジドとト
リエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンなど
のような塩基存在下０−50℃で１から50時間処理
することにより４〜から得る。 環化（５〜から1a〜まで）は５〜をベンゼン、トル
エン、THF、シクロヘキサン、酢酸エチルなど
のような溶媒中ビス（アセチルアセトナト）Cu
（）〔Cu（acac）2〕、CuSO4、Cu粉末、Rh2
（OAc）4、Pd（OAc）2のような触媒存在下25から
110℃の温度で１−５時間処理することにより行
なわれる。別法として、環化はベンゼン、CCl4、
ジエチルエーテルなどのような溶媒中、０−25℃
の温度で0.5から２時間６〜をパイレツクスフイル
ター（300nｍより大きい波長）を通して照射す
ることにより行なうことができる〔“OAc”酢酸
エステル〕。 図式に関し、以下の図、図式が中間体３
（R9置換）で交差する： 図式 上記図式に関し説明すると、４−（１，２−置
換−ビニル）アゼチジン−２−オン、4′〜はR′−
オキシブタジエン、1′〜をクロロスルホニルイソシ
アナート2′〜と反応させることにより得られる。反
応は溶媒なしでまたはジエチルエーテル、酢酸エ
チル、クロロホルム、塩化メチレンなどの溶媒中
−78℃から25℃の温度で数分から１時間行なうこ
とにより3′〜を与える。R1は目的の反応経路（１〜
＋２〜→３〜→４〜）を妨げる官能基を持たないアルカ
ノイルまたはアラアルカノイルのような容易に除
去可能なアシル保護基であり、R9はにおいて
定義したものである。中間体3′〜は還元によりスル
フインアミドに変換されPH６−８で加水分解され
4′〜を与える。典型的には3′〜からなる反応溶液を、
PH６−８で亜硫酸ナトリウム、チオフエノールな
どのような還元剤の水性溶液（０−25℃）と接触
させる（５−30分）と4′〜を与える。 4′〜から5′〜の反応は還元であり、好適には酢酸エ
チル、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン（THF）、エタノールなどのような中金属プラ
チナまたはその酸化物、10％Pd／ｃなどのよう
な水素添加触媒存在下０から25℃で５分から２時
間、水素１から10気圧で水素添加させることによ
り達成さる。 R1がアシルの場合、脱保護反応5′→6′は以下の
アルキル化、7′→8′を可能ならしめるために通常
望ましい。好適な脱保護法は溶媒がメタノール、
エタノールなどのような低級アルカノールで、ナ
トリウムメトキシドなどのような対応するアルカ
リ金属アルコキシド存在下で行なうアルコ−リシ
スである。典型的には反応は−10％から25℃の温
度で５分から１時間行なわれる。 保護基R3及びR2はアルキル化（7′→8′→9′）の
ための適当な保護種を与えるために確立される
（6′→7′）。それらは意図したアルキル化を妨げる
ことがなければ、保護基の選択に関する基準はな
い。R3は水素、トリメチルシリルなどのような
トリ有機シリル基、２−テトラヒドロピラニルな
どのような環状エーテルであることができる。
R2もまた２−テトラヒドロピラニルのような環
状エーテルであることができ；別法としてR3及
びR2は7aのような保護種を形成して一つに結合
することができる： 例えば、7a〜のような種は塩化メチレン、エー
テル、クロロホルムなどのような溶媒中ボロント
リフルオリドエセレート、トルエンスルホン酸な
どの触媒存在下6′〜を２，２−ジメトキシプロパン
と−10°から35℃で数分から１時間処理すること
により便利に調製される。中間体7′〜は環を形成し
た時の6′位にモノ−あるいはジ−アルキル化する
ことができる。7′〜のアルキル化は8′〜を与える。典
型的には7′〜をテトラヒドロフラン（THF）、エー
テル、ジメトキシエタンなどのような溶媒中リチ
ウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、
フエニルリチウム、ブチルリチウムなどのような
強力な塩基と−80℃から０℃の温度で処理し、そ
の上に選択したアルキル化剤、R6X（R6は上記定
義のものであり、Ｘはクロロ、ヨード、ブロモで
ある；別法としてアルキル化剤はR6−トシレー
ト、R6−メシレートまたはアセトンなどのよう
なアルデヒドもしくはケトンでもよい）を加える
とモノアルキル体8′を与える。望むならば、ジア
ルキル体9′は8′からアルキル化7′→8′をくり返す
ことにより得ることができる。 脱保護反応9′〜〜10〜′は典型的に25℃から75℃の
温度で５分から３時間水性酢酸のような酸加水分
解により行なわれる。 酸３〜は０−25℃の温度で５分から１時間、アセ
トンなどの溶媒中、ジヨーンズ試薬のような酸化
剤で10〜′を処理することにより得られる。 ジ置換アゼチジノンカルボン酸３〜は３−置換−
１，４−ペンタジエンから調製することができる
（図式）。 図式 図式に関して説明すると、置換アゼチジノン
2″〜は３−置換−１，４−ペンタジエン1″〜とクロロ
スルホニルイソシアナートを圧力ビン中25℃から
60℃で３−12日反応させることにより調製され
る。反応混合物はPH6.5−7.5の水性亜硫酸ナトリ
ウム溶液により０℃から25℃の温度で５分から60
分加水分解する。 アゼチジノン2″〜はｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリルなどのようなト
リオルガノシリル、または例えば、３，４ジメト
キシベンジルである保護基R0を確立するために
変換される（2″〜〜3″〜）。シリル保護が好適であり
、
典型的には2″〜をジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル、ヘキサメチルホスホロアミド、テトラヒ
ドロフランなどのような溶媒中、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基存
在下、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔ−ブ
チルジフエニルクロロシラン、トリフエニルクロ
ロシランなどと−20°から25℃の温度で0.5から24
時間処理することによりR0が確立される。 3″〜のアルキル化が4″〜を与える。典型的には3″
を
テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタ
ンなどのような溶媒中リチウムジイソプロピルア
ミド、水素化ナトリウム、フエニルリチウム、ブ
チルリチウムなどのような強力な塩基で−80℃か
ら０℃の温度にて処理し、その上に選択したアル
キル化剤R6X／R7X（R6／R7は上記定義のもので
あり、Ｘはクロロ、ヨード、ブロモである；別法
としてアルキル化剤はR6−トシレート、R6−メ
シレート、アルデヒド、アセトンのようなケトン
などでもよい）を導入しモノアルキル体4″〜を得
る。もし望むならば、ジアルキル体5″〜は4″〜からア
ルキル化4″〜→5″〜をくり返すことにより得ることが
できる。 酸化5″〜→6″〜は5″〜を塩化メチレ、メタノール
など
のような溶媒中−100°から０℃で0.1から４時間
オゾンで処理し、次に粗生成物を０℃から100℃
で１から100時間ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化
水素、過酢酸などのような酸化剤で処理すること
により達成される。6″〜を０から25℃で10分から３
時間MeOH中6.0NHClで酸加水分解により脱保
護して３〜を得る。 出発試薬1″〜に関し、その製造法はE.B.Reid、
T.E.Gompfが記したJ.Amer.Chem.Soc.、74巻、
661頁（1952年）；R.Ciola、K.L.Burwell、Jr.が
記したJ.Org.Chem.、23巻、1063頁（1958年）；
及びR.Polster、E.Scharfが記したベルギー特許
632193（1963年）に一般的に記載されている。図
式は1″〜の製造の要約である。 図式 図式に関し説明すると、ジエステル12〜はジカ
ルボン酸11〜を塩化チオニルと２時間加熱還流し、
次いで80℃で４時間エタノールと反応させること
により得られる。エーテル中で12〜を水素化アルミ
ニウムリチウムと４時間加熱還流して還元後10％
NaOHで加水分解するとジオール13〜を得、さら
に塩化チオニルと反応させるとジ塩素体14〜を得
る。ジ塩素体14〜をポリエチレングリコール中、２
−メチルキノリン、DBU、水酸化ナトリウムの
ような塩基と反応させると目的の３−置換−１，
４−ペンタジエン1″〜を得る。R6とR7を確立する
アルキル化及びアシル化剤 アルキル化によるR6及びR7の確立を前に示し
た。R6及びR7の確立には別の図式がある。それ
は直接アシル化後還元する操作を含んでいる。こ
れらの図式は以下（図式Va）のように便利に比
較、統合される。以下にR6及びR7を確立するた
めの適当なアルキル化及びアシル化剤の代表的な
一覧表を示す。 図式ａ 〔式中R9は以下の５種類から構成される： (1) −CR9R10COOR；Ｒはメチル、エチル、ｐ
−ニトロベンジル、ベンジル、トリ有機シリル
などのような保護基であり；R9及びR10は前の
定義に従う（R9及びR10H） (2) −CR9R10CH＝CH2；R9及びR10は前の定義
に従う (3) −CR9R10CH2OR0；R9及びR10は前の定義に
従い；R0はトリメチルシリル、ｔ−ブチルメ
チルシリルなどのようなトリオルガノシリルで
ある (4) −CH2C（SR）3；Ｒはアルキル、アリールま
たはアラアルキルであり、その中でアルキルは
炭素数が１−６個であり、アリールはフエニル
である (5) −CH2C（SR）2SiR3；Ｒは上記(4)の定義に従
う〕 上記中間体Ic（２−５）は同時係属中で普通に
譲渡された米国特許出願番号16330IB、1980年10
月17日出願に開示せられ、観光文献によりここに
挿入する。 Ic、第１種〜第５種の３〜への変換は以下の反応
により達成される： (1) Ic、第１種 出発物質はまずトリオルガノシ
リル保護基R0を除去するためにメタノール中
6.0NHCl1.0から1.5当量と室温にて10分から２
時間処理し次に混合物を2.5N NaOH2.0から
3.0当量と室温にて30分から８時間処理しHCl
で酸性とすると３〜を得る。 (2) Ic第２種 この変換は前記の図式、5″〜→6″
〜
→３〜に記した。 (3) Ic第３種 トリオルガノシリル保護基をメタ
ノール中6.0NHClで室温にて10分から２時間
酸加水分解することにより除く。Icの遊離水酸
基をアセトン中ジヨーンズ試薬で室温にて10分
から１時間酸化することにより３〜を得る。 (4) Ic第４種 この変換は出発物質をメタノール
のような溶媒中、塩化水銀、四フツ化ホウ酸銀
などのようなルイス塩基と0°から60℃の温度で
１から30分処理することにより達成される。混
合物の反応を炭酸水素ナトリウムで停止させ、
３〜のメチルエステルを得る。エステルをメタノ
ール中2.5N NaOHで室温にて30分から８時間
加水分解し、HClで酸性とすると３〜を得る。 (5) Ic第５種 出発物質はまずメタノールのよう
な溶媒中酸化水銀／塩化水銀と加熱還流で0.5
−３時間反応させることによりシリルラクトン
中間体に変換される。得られたシリルケトンを
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
のような溶媒中ｍ−過安息香酸、過酢酸、過酸
化水素などのような酸化剤と加熱還流して0.5
から24時間すると３〜を得る。 図式ａに関し説明すると、出発物質ａは環
の３位でモノ−あるいはジアルキル化することが
できる。ａのアルキル化はｃを与える。典型
的には、ａをテトラヒドロフラン（THF）、ヘ
キサメチルホスホロアミド、エーテル、ジエトキ
シエタンなどのような溶媒中リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジド、水素化カリウム、リチウムヘキ
サメチルジシラザン、フエニルリチウムなどのよ
うな強力な塩基で−80℃から０℃の温度にて処理
し、その上に選択したアルキル化剤R6X0（X0は
クロロ、ヨードまたはブロモである）を加える；
別法としてアルキル化剤はR6−トシレート、R6
−メシレート、アセトアルデヒドのようなアルデ
ヒドまたはケトンでもよいが、それによりモノア
ルキル体ｂを得る。もし望むならば、ジアルキ
ル体ｃはｂからアルキル化の操作、ａ→
ｂをくり返し行なうことにより得ることができ
る。 最終的な６位の置換基（最終双環構造に関する
命名）はまたＮ−アシルイミダゾールなどのよう
なアシル化剤を用いる直接アシル化により確立す
ることができる。該Ｎ−アシルイミダゾールアシ
ル化剤は以下に列挙する。R6及びR7を確立する
ためのこの第２の方法の詳細も以下に記す。 以下の一覧表は上記図式ａ→ｂ→ｃに従
つてR6及びR7を確立させるための有用なアルキ
ル化剤の代表的なものである（これは、アシル化
を含む第２の方法、下記、とは区別される第１
の方法式に関する）： アルキル化剤 CH3CHO φCH2CHO φ＝フエニル φCH2CH2CHO CH2O CH3I φCH2Br CH3COCH3 CH3COH2CHO CH3CH2I （CH3）2CHI N3CH2CHO （CH3）2NCH2CHO RO2CCH2Br Ｒ＝CH3、ベジル、ｐ−ニトロベ
ンジル CF3CF2CHO RO2CCH2CHO Ｒ＝CH3、ベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル CH3CH（CH3）CHO、 CH3（CH3）CHCH2CHO、 CH3CH2CHO、 CF3CHO、 Ｒ＝保護基 Ｒはベンジルのような除去可能なカルボキシル
保護基である。 上で記したように、６位の置換基はアシル化に
より確立することができる。該アシル化剤の利用
は好適な出発物質ｂまたはｃに関し以下の方
法で証明される： 〔式中、R7、Ra、R0は上記の定義に従う〕。
R6′はR6の定義に関連して定義され、前に同定し
たR6残基の残りである。言葉をかえて言うと、
この定義の目的はR6′CH（OH）−＝R6である。特
に好適な物質ｂはR7が水素でR6′がメチルであ
るものである。基本的に、該1′−ビドロキシ
R6′体Ibは以下の図表により得られる： 図表 図表のアルキル化ａ→ｂは先にも記した
ようにａをテトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、ジエチルエーテル、ヘキサメチルホスホロ
アミドのような溶媒中リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウ
ム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、水
素化カリウムなどのような強力な塩基と−100°か
ら−20℃までの温度で処理し次に当量から10倍過
剰量のアルデヒドを加えることにより達成され
る。この反応は異性体の混合物を与え、これから
望ましいトランス−Ｒ型のｂは便利にクロマト
グラフイーまたは結晶化により分離することがで
きる。 中間体ａは上記のように直接ｂへ進める
が、a′を経る迂回経路もとれる。a′への直接
アシル化はａをテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジメトキシエタンなどの溶媒中リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシラジド、リチウム２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジドのような塩基の２当量もしくはそ
れ以上と、それにＮ−アシルイミダゾールなどの
ようなアシル化剤と−100から−20℃までの温度
で処理することにより達成される。 この式、ａ→a′→ｂ、の代表的なアシル
化剤を以下に列挙する： Ｒ＝CH3、ClCH2、CH3CH2、N3CH2、
CH3OCH2、 Ｒ＝CF3、CF2H、CH2＝CH、 さらに式に関し、還元a′→ｂはケトンを
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、ｉ−プロパノールなどのような溶媒中水素化
トリ（sec−ブチル）ホウ素カリウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化トリス（メトキシエチ
ル）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムなどのような還元剤と−78°から25℃
までの温度で反応させて達成される。反応はヨウ
化カリウム、臭化マグネシウムなどのような付加
錯化塩の存在下に便利に行なうことができる。 同様に、未分割のｂ（シス体及びトランス体）
をa′に酸化し、上記の如くｂは還元する： 酸化は塩化メチレン、アセトニトリルなどのよ
うな溶媒中ジピリジウムクロミウム（）オキシ
ド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシ
ド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロメー
ト、無水酢酸−ジメチルスルホキシドのような酸
化剤と−78°から25℃までの温度で５分から５時
間反応させることにより達成される。 前記の図式は１，１−ジ置換−６−置換−２−
カルバムイミドイル−１−カルバデチアペン−２
−エム−３−カルボン酸類のラセミ体の合成に
ついて記している。 目的のの不斉合成を達成するために、アゼチ
ジノンカルボン酸のラセミ体３〜を、光学活性アン
モニウム塩またはエステルの分別結晶またはその
エステルのクロマトグラフによる分離のような従
来からの光学分割法に従つて分割する。 別法としては、不斉なアゼチジノン中間体３〜−
６〜（図式）はまた対応する未置換の不斉なアゼ
チジノンのアルキル化を経て便利に得ることがで
きる。不斉な前駆体24〜の製造法は公知である；
（EPO）出願番号第80102338.3号（1980年４月30
日出願）、米国特許出願番号第134397号（1980年
３月27日出願）“１−カルバペネル類及びシリル
−置換ジチオアセタールを経由する中間体の製造
方法”、出願番号第134396号（1980年３月27日出
願）“１−カルバペネム類及びトリチオルト酢酸
を経由する中間体の製造方法”を参照；参考文献
によりここに挿入する。図式はこれらの反応を
要約したものである： 図式 図式に関し説明すると、アゼチジノンカルボ
ン酸エステル（Ｒ＝CH3）２４〜をTHF、エーテ
ルなどのような溶媒中リチウムジイソプロピルア
ミドなどのような塩基２−2.5当量と−78℃から
−20℃までの温度で10分から30分処理するとジア
ニオン中間体を得る。得られたジアニオンを
R9／R10が確立されるための計算量の２から100
当量の試薬（R9X、R10X、Ｘは脱離基である；
該試薬はハロゲン化物、スルホン酸エステル、硫
酸エステルを含み、例えばヨウ化メチル、ヨウ化
エチルのようなR9−ハロゲン化物、R9−スルホ
ン酸エステル、ジメチル硫酸のようなR9−硫酸
エステル類などである）と−78°から25℃までの
温度で0.5分から３時間処理し、反応を1.0N塩酸
で停止すると不斉中間体25〜を得る。25〜を出発物質
として前の手順をくり返すことにより、目的のジ
置換アゼチジノン26〜を得る。1.0当量のNaOH存
在下25〜もしくは26〜を加水分解、次に酸性の後処理
を行ない不斉な１−置換及び１，１−ジ置換体３〜
を得る。 本発明の化合物はまた一般的に次構造式： 〔式中、X′は酸素、硫黄、NR′（R′は水素または
炭素数が１−６個の低級アルキルである）であ
り；R3′は水素、または、とりわけ二環性β−ラ
クタム抗生物質業界において公知の薬学的に許容
される塩、エステル、無水物（R3′がアシル基で
ある）、アミドを与えるように代表的に選択され
るものである；R3′はまた容易に除去可能な保護
基であることができる〕によつて一般的に表現す
ることができる。 −COX′R3′基の同定 本発明の化合物（上記、）の一般的な表現に
おける−COX′R3′で示される残基はとりわけ−
COOH（X′が酸素でR3′が水素である）及びセフ
アロスポリン類、ペニシリン類及びその母核類緑
体のような二環性β−ラクタム抗生物質業界にお
いて薬学的に許容されるエステル、無水物
（R3′がアシルである）、アミド残基をして有効で
あると認められているすべての残基である。 適当な、しかし、典型的な保護エステルR3′（Ｘ
＝０）は以下の一覧表から選ばれるものを含み、
これは代表的なものである (i) R3′＝CRaRbRc（式中、Ra、Rb、Rcの少なく
とも１つがｐ−メトキシフエニルのような電子
供与基である。残りのRa、Rb、Rcは水素また
は有機置換基である。この型の適当なエステル
基はｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルを
含む）。 (ii) R3′＝CRaRbRc（式中、Ra、Rb、Rcの少なく
とも１つがｐ−ニトロフエニル、トリクロロメ
チル、ｏ−ニトロフエニルのような電子求引基
である。この型の適当なエステルはｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニルを含む）。 (iii) R3′＝CRaRbRc（式中、Ra、Rb、Rcの少なく
とも２つがメチル、エチルのようなアルキルま
たはフエニルのようなアリールの如き炭化水素
であり、１つ残るならその残りのRa、Rb、Rc
は水素である。この型の適当なエステルはｔ−
ブトキシカルボニル、ジフエニルメトキシカル
ボニル、トリフエニルメトキシカルボニル含
む）。 シリルエステル類。この範ちゆうに属する保護
基はハロシランR4 3SiX′（式中X′はクロロまたはブ
ロモのようなハロゲンであり、R4は炭素数が１
−６個のアルキル、フエニルまたはフエニルアル
キルである）から便利に調製することができる。 本発明の薬学的に許容されるカルボキシル誘導
体はをアルコール類、アシル化剤などと反応さ
せることにより誘導される。例えば興味あるエス
テル類、アミド類は上記の出発物質及び３位に−
COX′R3′基を有する最終生成物〔式中、X′は酸
素、硫黄、またはNR′（R′はＨまたはR3′である）
であり、R3′は炭素数が１−６個で、直鎖または
分岐鎖のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｔ
−ブチル等；フエナシルを含むカルボニルメチ
ル；２−メチルアミノエチル、２−ジエチルアミ
ノエチルを含むアミノアルキル；アルカノイルオ
キシ部分が直鎖または分岐鎖で１−６個の炭素を
有しアルキル部分が１−６個の炭素を有する、例
えばピバロイルオキシメチルのようなアルカノイ
ルオキシアルキル；ハロがクロロでアルキル部分
が直鎖または分岐鎖で１−６個の炭素を有する、
例えば２，２，２−トリクロロエチルのようなハ
ロアルキル；２−プロペニル、３−ブテニル、４
−ブテニルのような炭素数が１−４個のアルケニ
ル；ベンジル、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ルのようなアラアルキル（低級アルコキシル−及
びニトロ−置換アラアルキル；フタリジル；ベン
ジルオキシエチル、（４−ニトロ）ベンジルオキ
シメチルのような炭素数８−10個のベンジルオキ
シアルキルである〕である。 上記エステル類（及びチオエステル類）に加え
て、X′が であるアミド類もまた本発明に含まれる。該アミ
ド類の代表的なものはR′が水素及びメチル、エ
チルのようなアルキルから成る群から選ばれるも
のである。 本発明の最も好適な−COX′R3′基は（上記構造
式に関し）X′が酸素でR3′が水素；炭素数が１
−４個の低級アルキル；３−メチルブテニル、４
−ブテニルなどのような低級アルケニル；ｐ−ニ
トロベンジルのようなベンジル及び置換ベンジ
ル；ピバロイルオキシメチル、３−フタリジル；
フエナシルであるものである。 本発明の化合物は環の６位に１−ヒドロキシエ
チル置換基を使用するものである。以下にこれら
の具体例を証明するために前記の記載をくり返
す。すべての記号は以前に定義したものに従う。
これらの実施例は環の１位がモノ−及びジ−置換
の両方のものであるが、ジ−置換のものは参考の
ために示す。 図式 上記の反応式、図式に関して説明すると、脱
離基Xaを確立する1a〜から2a〜の工程は二環性ケト
エステル1a〜をｐ−トルエンスルホン酸無水物、
ｐ−ニトロフエニルスルホン酸無水物、２，４，
６−トリイソプロピルフエニルスルホン酸無水
物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物、ジフエニルクロロホスフエ
ート、トルエンスルホンクロリド、ｐ−ブロモフ
エニルスルホニルクロリドなどのようなアシル化
剤RXa（式中、Xaはトルエンスルホニルオキシ、
ｐ−ニトロフエニルスルホニルオキシ、ベンゼン
スルホニルオキシ、ジフエニルホスホリルのよう
に対応する脱離基であり、また常法により確立さ
れる他の脱離基であり、業界においてよく知られ
ているものである）でアシル化することにより達
成される。脱離基Xaを確立する上記アシル化は
典型的に塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミドなどのような溶媒中ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチ
ルアミノピリジンなどのような塩基存在下−20か
ら40°までの温度にて0.1から５時間で行われる。
中間体2a〜の脱離基Xaはまたハロゲンであること
ができる。ハロゲン脱離基は1a〜をCH2Cl2、
CH3CN、THFなどのような溶媒中ジイソプロピ
ルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジンなどのような塩基存在下φ3PCl2、
φ3PBr2、（φO）3PBr2、オキザリルクロリドなど
のようなハロゲン化試薬と処理することにより確
立される〔φ＝フエニル〕。 2a〜から２２〜の反応は2a〜をジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、ヘキサメチルホスホロアミドなどのよ
うな溶媒中炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの
ような塩基存在下約当量から過剰のメルカプタン
試薬HSR8（R8は上記の定義のものである）と−
40から25℃の温度にて、30秒から１時間処理する
ことにより達成される。 22〜から〜への最終脱保護工程は加溶媒分解また
は水素添加のような常法により達成される。22〜か
ら〜の脱保護の条件は典型的にPH７モルホリのプ
ロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、PH
リン酸緩衝液、リン酸水素二ナトリウム、炭酸水
素ナトリウムなどを含むテトラヒドロフラン−
水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、ジオ
キサン−水、ジオキサン−エタノール−水、ｎ−
ブタノール−水などのような溶媒中酸化プラチ
ナ、活性炭付パラジウム、活性炭付酸化パラジウ
ムなどのような触媒存在下０から50℃の温度にて
0.25から４時間、１から４気圧の水素圧で22〜を処
理すると〜を与える。R5がｏ−ニトロベンジル
のような基の場合、光分解でも脱保護することが
できる。 図式に関連して、上述の二環性ケトエステル
1aは下記の工程、図式に従つて合成される。 図式 上記３から４への付加は、３を１，1′−カルボ
ニルジイミダゾール等と例えばテトラヒドロフラ
ン（THF）、ジメトキシエタン、アセトニトリル
等のような溶媒中、0°ないし70℃の温度にて反応
し、次いで1.1ないし3.0当量の
（RO2CCH2CO2）2Mgを0°ないし70℃の温度にて
１ないし、48時間付加することにより達成され
る。３から４への付加は保護されていない出発物
質３（式中R°′＝R°＝Ｈあるいは部分的に保護さ
れた３すなわちR°＝Ｈ、R°′＝トリオルガノシリ
ル）を用いて同様に成される。官能基R5は薬物
上容認し得るエステル構造部分あるいは例えばｐ
−ニトロベンジル、ベジル等のような容易に除去
できるカルボキシル保護基である。トリオルガノ
シリルという語は通常使用されている意味を含
み、オルガノ部分は１−６個の炭素原子をもつア
ルキル基、フエニル基およびフエニルアルキル基
から独立に選ぶものとする。 保護基類R°′およびR°の除去（４から５への変
換）（R°およびR°′がｔ−ブチルジメチルシリルの
ようなトリオルガノシリルであるとき）は、４′
を例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フランおよびジオキサン等のような溶媒中、例え
ば、塩酸、硫酸、酢酸等のような酸の存在下0°な
いし100℃の温度にて0.5ないし18時間酸水性加水
分解することにより成される。 ジアゾ化合物類６は５を例えばCH3CN、
CH2Cl2、THF等のような溶媒ｐ−カルボキシベ
ンゼンスルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニ
ルアジドおよびメタンスルホニルアジド等のよう
なアジドと、例えばトリエチルアミン、ピリジン
およびジエチルアミン等のような塩基の存在下１
ないし50時間0°ないし50℃にて処理することによ
り５から合成される。 閉環反応、６から1aは６を例えばベンゼン、
トルエン、THF、シクロヘキサン、酢酸エチル
等のような溶媒中25°ないし110℃の温度にて１な
いし５時間例えばビスアセチルアセナート銅
（）〔Cu（acac）2〕、CuSO4、銅粉末、Rh2
（OAc）4あるいはPd（OAC）2のような触媒の存在
下、処理することにより達成される。別法とし
て、この閉環反応は６を例えばベンゼン、CCl4
あるいはジエチルエーテル等のような溶媒中パイ
レツクスフイルターを通して0°ないし25℃の温度
で0.5ないし２時間光照射することにより達成さ
れる。〔式中OAcはアセテートを意味する〕。 図式に関連して、下の工程、図式は中間体
３にて結びつけられる。 図式 以下３の合成の図式について述べる。４，４
−ジ置換−１，３−オキサジン１′（ここにR9お
よびR10は図１において示したのと同様、またRa
およびRbは例えばメチル、エチル等のような１
ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基か
ら任意に選んだものである。RaおよびRbは一緒
になつてスピロシクロヘキシル等のようにスピロ
シクロアルキルとなる場合も含む）をエタノー
ル、メタノール等のような溶媒中、−10°ないし50
℃の温度で１ないし６時間ジケテンと反応させる
と付加物２′が得られる。 このｐ−ケトアミド２′はたとえばｐ−トルエ
ンスルホニルアジド、メタンスルホニルアジドあ
るいはｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド
等のようなアジド化剤で例えばメチレンクロライ
ド、アセトニトリルあるいはテトラヒドロフラン
等のような溶媒中にて、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジンあるいはジエチルアミン等のような
塩基の存在下10分ないし４時間0°ないし50℃でジ
アゾ化することによりジアゾ化合物類３′が得ら
れる。 この閉環反応（３′から４′）は3′を例えばベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘ
キサンあるいは酢酸エチル等のような溶媒中に
て、25°ないし110℃の温度で10分ないし５時間、
例えば、硫酸銅（）、銅粉末、酢酸ロジウムあ
るいは酢酸パラジウム等のような触媒の存在下処
理することにより行なわれる。あるいは、この閉
環反応は３′をベンゼン、CCl4ジエチルエーテル
等のような溶媒中にて、０℃ないし25℃の温度で
0.5ないし２時間パイレツクスフイルター（300n
ｍより長波長）を通して光照射することによつて
も達成される。 ケトン４′をテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル等のような溶媒中にて、0°ないし25℃の温
度で0.5ないし５時間、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウムあるいはＫ−セレクトライ
ド等のような還元剤で処理することによりアルコ
ール５′を得る。５′の遊離の水酸基は例えばｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルあるいは０−ニ
トロベンジルオキシカルボニル等のような酸に安
定な保護基にて以下のように保護される。すなわ
ち、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、メチレンクロライド等のような溶媒中に
て、例えばｐ−ジメチルアミノピリジン、ピリジ
ンあるいはトリエチルアミン等のような塩基の存
在下−20°ないし50℃の温度で0.5ないし６時間、
５′を１ないし２当量のｐ−ニトロベンジルクロ
ロホルメートのようなクロロホルメートと反応し
６′とする。 ６′から７′への変換は酸化により行なわれる。
最も好ましい酸化反応は、６′を例えばアテトン、
ベンゼンあるいはヘキサン等のような溶媒に０℃
ないし50℃の温度にて懸濁させ、ジヨーンズ
（Jones）試薬のような酸化剤にて処理すること
により達成される。あるいは、化合物７′は、
６′を0°ないし50℃の温度で10分ないし１時間50
％トリフロロ酢酸／水と反応することにより得た
中間体アルコールを次いでジヨーンズ試薬で酸化
することによつて得られる。部分的に保護された
７′（R′＝CO2PNB）も同様に、上述の側鎖延長
反応（図式の工程３から４）の出発物質として
用いることができる。然しながら、７′の有機溶
媒への溶解度が得られているために、好ましくは
Ｎ，Ｏ−ビスオルガノシリルで保護された３
（R°′＝R°＝トリオルガノシリル）あるいはｏ−シ
リルで保護された３（R°＝Ｈ、R°′＝トリオルガ
ノシリル）を用いた方が良い。７′の保護基の変
換は７′を例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム水溶液等のようなアルカリ水溶液系で加水分
解し、カルボン酸塩８′とし、次いで８′をｐ−ニ
トロベンジルブロマイドでジメチルホルムアミド
中、室温で１ないし８時間かけてエステル化する
ことにより行なわれ、９′（R″はｐ−ニトロベン
ジル基）を与える。 ９′を例えばｔ−ブチルジメチルクロロシラン、
トリメチルクロロシラン等のようなトリオルガノ
シリルクロライドと例えばトリエチルアミンある
いはジイソプロピルエチルアミン等のような強塩
基の存在の下で、例えばジメチルホルムアミドあ
るいはメチレンクロライドのような溶媒中にて−
20°ないし50℃の温度で0.5ないし８時間反応させ
ることになりＮ，Ｏ−共に保護された化合物10′
（R°′＝R°＝トリオルガノシリル）を得る。９′か
ら10′（R°′＝トリオルガノシリル、R°＝Ｈ）への
選択的なＯ−シリル化は上述のシリル化反応にお
いて強塩基の代わりにイミダゾールのような弱い
塩基を用いることにより達成される。（一般的に、
トリオルガノシリル化剤の“オルガノ”部分はア
ルキル、あるいはアラアルキル基から任意に選ば
れる。ここにアルキル基は１−６個の炭素原子を
有する。アリール基とはフエニル基を意味する）。 10′（R°′、R°は例えばｔ−ブチルジメチルシリ
ルのようなトリオルガノシリル基である）を例え
ば10％パラジウム−カーボン（Pd／Ｃ）あるい
は酸化白金等のような貴金属触媒の存在下、酢酸
エチル、ベンゼン等のような溶媒中で室温にて30
分ないし３時間水素添加すると、Ｎ，Ｏ−共に保
護されている酸３が得られる。 出発物質１′（図式）については、その合成
は図式に要約してある。 図式 図式について述べる。前出の置換基のついた
１，３−オキサジン１′（ここにR9、R10、Raお
よびRbは図式において述べたとおりである）
は以下のようにして合成した。３，３−二置換
１，５−ペンタンジオール11′を0.5ないし1.0当
量の−トルエンスルホニルクロライドと例えばジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチ
レンクロライドあるいはピリジン等のような溶媒
中、トリエチルアミンあるいはピリジン等のよう
な塩基の存在下、0°ないし50℃の温度にて0.5な
いし５時間反応させることにより12′を得る。こ
のモノトシルアルコール12′を１ないし５当量の
アジ化ナトリウムとポリエチレングリコール（分
子量200ないし600）のような反応溶媒中90°ない
し140℃の温度で反応させ、この反応混合物から
１ないし８時間にわたつて留出物を連続的に集め
るとアジドアルコール13′が得られる。このアル
コールの対応するアミノアルコールへの還元
（13′→14′）は13′が例えばシクロヘキサン、メタ
ノールあるいは酢酸エチル等のような溶媒中、10
％パラジウム−カーボン（Pd／Ｃ）、パラジウム
オキサイドあるいはプラチナ等のような触媒の存
在下0°ないし50℃の温度にて、１ないし50気圧
（ａ＋ｍ）の水素の下で２ないし20時間水素添加
することにより達成される。14′を例えばシクロ
ヘキサノン、シクロペンタノンあるいはアセトン
等のようなケトンと例えばジクロヘキサン、ベン
ゼンあるいはトルエン等のような溶媒中0.5ない
し６時間還流しテイーン・スターク（Dean−
Stark）トラツプのような装置で水を共沸的に
除々しながら縮合させると目的とする置換１，３
−オキサジン１′が得られる。14′との縮合に用い
た上述ケトンは一般式で と表わされる。ここにRaおよびRbは上述したと
おりである。破線はRaおよびRbが一緒になつた
場合を示す。 別法としては、このアゼチジノンカルボン酸３
は３−置換−１，４−ブタジエンから作られる
（図式）。 図式 図式について述べる。置換アゼチジノン２′
は３−置換１，４−ペンタジエン１″をクロロス
ルホニルイソシアナートと25°ないし60℃にて耐
圧びん中にて３ないし12日間反応させることによ
り得られる。この反応生成物は亜硫酸ナトリウム
水溶液でPH6.5ないし7.5にて、０℃ないし25℃、
５分ないし60分間加水分解し２″とする。 アゼチジノン２″は保護基R°を導入すべく変換
される（２″から３″）。ここにR°はたとえばｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシ
リル、トリフエニルシリルあるいはイソプロビル
ジメチルシリルのようなトリオルガノシリル基あ
るいはたとえば３，４−ジメトキシベンジル基で
ある。シリル保護基の方が好ましい、そして代表
的にはR°は２″を例えばジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ヘキサメチルホスホロアミドあ
るいはテトラヒドロフラン等のような溶媒中、ｔ
−ブチルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフ
エニルクロロシランあるいはトリフエニルクロロ
シラン等のようなシリル化剤と−20°ないし25℃
の温度にて、0.5ないし24時間、トリエチルアミ
ンあるいはジイソプロピルエチルアミンのような
塩基の存在下反応させることにより導入される。 ３″をアルキル化すると４″が得られる。一般的
には３″を例えばテトラヒドロフラン、エーテル
あるいはジメトキシエタン等の溶媒中、−80°ない
し０℃の温度で、例えばリチウムジイソプロピル
アミド、水素化ナトリウム、フエニルリチウムあ
るいばブチルリチウム等のような強塩基で処理
し、続いて所望のアルキル化剤、アセトアルデヒ
ドを加える。 ４″のフリーの水酸基は、４″をｔ−ブチルジメ
チルクロロシランおよびｐ−ジメチルアミノピリ
ジンと例えばジメチルホルムアミド、アセトニト
リルあるいはメチレンクロライド等のような溶媒
中−20°ないし60℃にて0.5ないし８時間反応させ
ることにより、ｔ−ブチルジメチルシリルのよう
なトリオルガノシリル基により保護される。 ５″から３への酸化は５″をメチレンクロライ
ド、メタノール等のような溶媒中にて−100°ない
し０℃の温度にて0.1ないし４時間オゾンと反応
させ、次いで粗生成物をｍ−クロロ過安息香酸、
過酸化水素あるいは過安息香酸等のような酸化剤
で0°ないし100℃の温度にて１ないし100時間処理
することにより達成される。R°′およびR°はトリ
オルガノシリルのような容易に除去できる保護基
である。 出発物質１″については、その一般的な合成法
はイー・ビー・リイド（E.B.Reid）およびテイ
ー・イー・ゴンプ（Ｔ・Ｅ・Gompf）によるジ
ヤーナル・オブ・ゼ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイテイ、第74巻661頁（1952）およびアール・
チオラ（R.Ciola）およびケー・エル・バーウエ
ル・ジエーアール（K.L.Burwell、Tr.）による
ジヤーナル・オブ・ゼ・オーガニツク・ケミスト
リー、第23巻1063頁（1958）の報文およびアー
ル・ポルスター（Ｒ、Polster）およびイー・シ
ヤラーフ（E.Scharf）によるベギー特許に記載さ
れている。下記の工程図に１″の合成についてま
とめてある。 図式 図式に関して述べる。図中のジエステル12は
ジアシド11を塩化チオニルと還流下２時間反応さ
せ、次いでエタノールと80°にて４時間反応させ
ることにより得られる。このジエステル12をエー
テル中還流下４時間水素化アルミニウムリチウム
で還元し、次いで10％水酸化ナトリウム水溶液で
加水分解するとジオール13を得る。13は更に塩化
チオニルと反応によりジクロライド14を与える。
このジクロライド14をポリエチレングリコール
中、２−メチルキノリン、DBUあるいは水酸ナ
トリウムのような塩基と反応させると目的とする
３−置換１，４−ペンタジエン１″が得られる。 以上の本文（図式〜）において、ラセミツ
クナ１，１−二置換−６−〔１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−カルバミミドイル−１−カルバテチア
ペン−２−エム−３−カルボン酸類の合成につ
いて記述した。 最終生成物の好ましい立体配置は下図に示し
てある。 中間体３の段階における相当する立体配置は次
の図に示してある。 の不斉合成については、ラセミツクなアゼチ
ジノカルボン酸３（R°′およびR°は水素あるいは
保護基である。図式を参照されたい）は例えば
光学活性なアンモニウム塩あるいはエステルとし
て、その分別再結晶あるいは上記エステル類のク
ロマトグラフイーによる分離のような通常の光学
分割法に従つて分離される。 あるいは、不斉なアゼチジノン中間体３−６
（図式参照）は無置換の不斉なアゼチジノン27、
31および35のアルキル化により都合良く合成して
もよい（下の図式に示す）。不斉な前駆体24お
よび34は公知化合物である。図式にこれらの反
応がまとめてある。 図式 図式に関して述べる。アゼチジノンカルボン
酸基24の遊離のヒドロキシ基は24を１ないし２当
量のｔ−ブチルジメチルクロロシランのようなト
リオルガノシリル化剤と例えばジメチルホルムア
ミド、メチレンクロライド等のような溶媒中、２
ないし５当量のイミダゾール存在下室温で１ない
し８時間反応させることにより、選択的に保護さ
れて、25を与える。（ここに例えばＲ＝メチル、
R°′＝ｔ−ブチルジメチルシリル）。25を−78℃窒
素気流下例えばテトラヒドロフラン、エーテル等
のような溶媒中10ないし30分間、リチウムジイソ
プロピルアミド等のような塩基で処理するとジア
ニオン中間体が得られる。このようにして生成し
たジアニオンは次いでR9／R10を導入するのに必
要量の２ないし100当量の試薬（R9Xおよび
R10X、ここにＸは脱離基である）で、−78°ない
し−25℃にて0.5分ないし３時間処理する。この
反応を次いで1.0規定塩酸で処理するとキラルな
化合物類26が得られる。（ここでR9X／R10Xのよ
うな試薬はハライド類、スルホネート類およびサ
ルフエート類を含む。例えばR9ハライドとして
はヨウ化メチル、ヨウ化エチル、R9スルホネー
トあるいはサルフエートとしてはジメチル硫酸等
のようなものが挙げられる）。出発原料として26
を用いて上記の反応を繰り返すことにより、目的
とする二置換アゼチジノン27が得られる。27を１
当量の水酸化ナトリウムの存在の下で加水分解
し、酸性にて後処理するとキラルな物質３が得ら
れる。 同様にして、28から31が、32から35が上に述べ
た方法で合成できる。33から34への変換に際して
は、一般的に更にもう１当量の塩基が必要である
ことに気をつけられたい。 本発明の化合物類（）は種々のグラム陽性お
よびグラム陰性のバクテリアに対して活性のある
有用な抗生物質である。従つてヒトおよび獣医用
薬物として使用され得る。抗生物質工に対して感
受性の高い代表的な病原菌にはスタフイロコカス
アウレウス（Staphylococus aureus）、エスシ
エリヒア コーリ（Escherichia coli）、クレブ
シイラ ノイモニエ（Klebsiella pneumoniae）、
バシルス サブチリス（Bcillus subtilis）、サル
モネラ チホサ（Salmonella typhosa）、プソイ
ドモナス（Psuedomonas）、およびバクテリウム
プロテウス（Bacterium proteus）が含まれ
る。本発明の抗バクテリア剤は薬物としての使用
に限られるものではなく、産業のいかなる分野に
おいても使用されよう。例としては動物用飼料へ
の添加剤、食物の保存用、殺菌消毒剤、あるいは
バクテリアの成育の制御が望まれる上記以外の産
業システムにおいての使用が考えられる。あるい
は医および歯科用資剤に有害なバクテリアが成育
するのを防ぐあるいは抑えるために本抗生物質を
水に対して１／107から１／104にわたる濃度で水
溶性としても用いられよう。あるいは更に有害な
バクテリアの成育を禁じるためにたとえば水溶性
ペイントあるいはペーパーミルのホワイトウオー
ターなどへの工業的な応用においての殺菌薬とし
ても使用も考えられる。 本発明の物質類は医薬製剤のいかなる方式にお
いても使用される。それらはカプセル、あるいは
パウダー、又溶液あるいは懸濁液の形においても
使用できる。それらはいかなる投与形式において
も使用できる。すなわち経口投与、局所投与ある
いは（静脈注射および筋肉注射を含む）注射によ
る非経口投与が可能であろう。 経口投与用のタブレツトおよびカプセルは常用
量投与形式がよいであろう。そしてこれらは通常
使用されている賦形剤類を含む。すなわち例えば
シロツプ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、
トラガカンスあるいはポリビニルピロリドンのよ
うな結合剤、例えばラクトース、シユガー、コー
ンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールあ
るいはグリセリンのような希釈剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コールあるいはシリカのような潤滑剤、例えばポ
テトスターチのような崩壊剤、ラウリル硫酸ナト
リウムのような適当な湿潤剤などを含む。タブレ
ツトは通常の方法に従つて外皮で被つてもよい。
経口溶剤は水溶性あるいは油性懸濁液または溶液
の形であるか又は乾燥したものとして与え使用時
に水あるいは適当な賦形薬と再度混合する形でも
よい。このような水溶性製剤は例えばソルビトー
ル、メチルセルロース、グルコース／シユガーシ
ロツプ、ゼラチン、ハイドロキシエチルセルロー
スあるいはカルボキシメチルセルロースのような
ケンダク剤のような通常使用される添加剤を含
む。坐薬は通常の坐薬基剤、例えばココアバター
あるいは他のグリセライド類を含む。 好ましい投与形式である注射投与の組成は常用
投与量単位アンプルあるいは多重投与容器製剤と
されよう。この組成は懸濁液、溶液あるいは乳濁
液状で水溶性あるいは油水賦形薬にとかす形と
し、適当な処方上の薬物を含んでよい。あるいは
活性な成分は使用時に滅菌水のような適当な賦形
薬と再配合する粉末製剤としてもよい。 この組成は鼻、咽喉あるいは気管支の粘膜を通
して吸収されるのに適当な形式に製剤してもよ
く、液体スプレー、吸入剤、トローチ剤あるいは
咽喉塗布剤の形式の製剤が便利であろう。耳や目
の治療には、溶液状あるいは半固体形状形式が適
当であろう。局所投与には親油性あるいは親水性
基剤と混合し軟膏、クリーム、ローシヨン、塗布
剤あるいはパウダーとして処方されよう。 投与量は投与形式および投与回数のみならず治
療する対象の状態と大きさに多いに依存する。一
般的な感染症には非経口的注射投与が好ましい。
しかしながらこの点に関しては抗生物質によく知
られた治療の原理に従がつて医師の通常一般の裁
量にまかされる。一般的には、１日の投与量は１
回ないし数回にわけて治療対象の体重１Kg当たり
活性成分約５mgなしい約600mgを含むものとする。
治療対象の感染の性質および個性は別にして、詳
しい投与量に及ぼす他の要因本発明選ばれた化合
物（）の分子量があげられる。 単位投与量当りのヒトへの投与のためる組成物
は、液体であれ固定であれ、0.1％から99％の活
性成分を含むことができるが、好ましくは10−60
％が良い。上記組成物は一般的に約15mgないし約
1500mgの活性成分を含む。然しながら、好ましく
は250mgから1000mgの投与量を用いるのがよい。
非経口投与において単位投与量は普通には純粋な
物質Ｉを滅菌水溶液として用いるか、あるいは溶
液として使用できる可溶な粉末の形式とする。構
造式に示された双性イオン化合物類について
は、一般的にはその溶液のPHは双性イオン等電点
に相当するのがよい。しかしながら溶解度および
安定度の個々の性質を考えて、これらの水溶液の
PHをその物質の等電点以外、たとえば5.5ないし
8.2にする必要がある場合もある。 上に述べた本文の記述およびはつきりと明示さ
れたカルバペナム抗生物質の全合成の概要反応図
において、詳しい反応のパラメーターの選択にか
なりの寛容度があることに理解を示して欲しい。
この寛容度及びおうようさは一般に種々の溶媒
系、温度範囲、保護基類および使用する試薬類の
性質の範囲の列挙により示されている。更にある
一連の反応において個々の工程からなる合成スキ
ームの記述が記載の簡明さにおいて必要以上に複
雑であることにも理解を示して欲しい。なぜなら
ば機械的に切断させたスキームが一つの統一した
合成スキームを表わしており、実際の合成におい
ては、あるステツプは実質的に合成の進行を換え
ることなしに、合併したりう、同時に行なつた
り、あるいは逆方向に行なつたり出来ることは認
識されるであろうから。 次に実施例を挙げて全合成を詳しく述べる。た
だし、この目的は全合成を更に示すことであり実
施例だけに限定されるものではない。温度は℃に
て表わしてある。 実施例セクシヨン第１部 実施例 １ ３の合成（方法） ステツプＡ メカニカルスターラーの付いた1000mlの３頚フ
ラスコに300mlのピリジンおよび２，２−ジメチ
ル−１，３−プロパンジオール75ｇを加える。こ
のフラスコを氷浴中に置きピリジン487ml中ｐ−
トルエンスルホニレクロライド137.3ｇを滴下ロ
ートからフラスコに滴下する。この混合物を０℃
で一晩撹拌する。100mlの水および粉砕した氷に
て水解し、次いで濃塩酸にて酸性する。この混合
物を1.0のエーテルで抽出し、有機層を分離し
硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空下蒸発さ
せると生成物２が得られる（174ｇ）。 ステツプＢ 上記トシレート37ｇ、アジ化ナトリウム27.9ｇ
およびポリエチレングリコール（分子量400、100
ml）を蒸留ヘツドのついた500mlの丸底フラスコ
に加える。この混合物を減圧下（２−10mmHg）
３時間135℃で加熱する。生成物は無色の油状物
質として集められる。60MHzNMR（CDCl3）0.95
(s)、2.70（幅広いｓ）、3.21(s)および3.38(s)。IR（
直
接法）2100cm-1（N3）。 ステツプＣ 上記アジドプロパノール（37.8ｇ）を120mlの
シクロヘキサン中10％パラジウム−カーボン
（Pd／Ｃ）２ｇの存在下40psiの水素加圧下で３
時間水添する。この混合物をロ過し触媒を除き真
空下蒸発させると35.7ｇの生成物４が得られる。
60MHz NMR（CDCl3）0.85(s)、2.62(s)、2.70(s)
および3.40(s)。 ステツプＤ 上記アミノアルコール４（75ｇ）およびシクロ
ヘキサノン（90ml）をシクロヘキサン（400ml）
中にて加熱還流する。縮合反応により生成する水
をテイーンスターク（Dean−Stark）トラツプに
より連続的に除去する。4.5時間後にこの混合物
を真空下蒸発させる。続いて蒸留すると94ｇの生
成物５を得る。60MHz NMR（CDCl3）0.90(s)、
1.50−2.10(m)、2.62(s)および3.40(s)。 上記出発原料５（17.0ｇ）をエタノールに溶か
しジケテン（8.01ml）と混合し、次いで４時間25
℃で撹拌する。この混合物を真空下蒸発させ得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラム（4.4×30cm）
で精製する。35％酢酸エチル／シクロヘキサンで
溶出すると目的物６（8.3ｇ）を得る。MS ｍ／
ｅ 267（M+）、252（M+−15）、224（M+−44）。60
ＭHz NMR（CDCl3） 1.00(s)、2.24(s)、3.03(s)、
3.36(s)および3.41(m)。 ステツプＦ 上記β−ケトアミド６（8.3ｇ）をアセトニト
リル（62ml）中エタノール（4.8ml）およびポリ
マー−SO2N3（14ｇ）で25℃12時間処理する。こ
の混合物をロ過しポリマーを除きロ液を真空下蒸
発させると生成物７を得る。IR（CDCl3）2128
（N2）および1644cm-1。60 ＭHz NMR（CDCl3）
1.02(s)、1.40−2.20(m)、1.34(s)、3.17(s)および3.24
(s)。 ステツプＧ 上記ジアゾ化合物７（94ｇ）を940mlの50％酢
酸エチル／シクロヘキサに溶解し、酢酸ロジウム
270mgの存在下、６時間加熱還流する。この混合
物を水および食塩水で洗浄し有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥し次いで濃縮する。 シリカゲルカラム（3.2×８インチ）で精製し、
50％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出すると生
成物８（94ｇ）を得る。MS 265（M+）、222（M+
−43）。60 ＭHz NMR（CDCl3）0.90(s)、1.07(s)、
1.50−2.20(m)、2.35(s)および3.40−4.60(m)。 ステツプＨ 上記ケトン８（3.39ｇ）を35ml無水エタノール
中水素化ホウ素ナトリウム（0.49ｇ）と０℃で50
分間反応させる。次いで水１mlを加え、25℃で30
分間撹拌する。この混合物に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を有機層が透明になるまで加える。この
混合物をロ過し沈澱物を除き、次いで真空下蒸発
させる。この粗生成物を酢酸エチルに再び溶解
し、水および食塩水で洗浄する。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。シリカ
ゲルカラムでクロマト精製すると50％酢酸エチ
ル／シクロヘキサン溶出により生成物９（1.40
ｇ）を得る。MS ｍ／e267（M+）、224（M+−
43）、180（M+−87）。300MHz NMR（CDCl3）
0.86(s)、0.88(s)、0.70(s)、1.08(s)、1.15(d)、1.17
(d)、1.30−2.90(m)、2.95(m)、3.11(d)、3.29(d)、3.3
5
(d)、3.57（ｄ、ｄ）、4.05(m)および4.15(m)。 ステツプＩ 上記アルコール９（16.1ｇ）を309mlのメチレ
ンクロライドに溶解する。この溶液をメタノー
ル・ドライアイス浴にて−20℃に冷却し、４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（10.3ｇ）およ
びｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（19.5
ｇ）を加える。この混合物を冷却器をはずして、
４時間撹拌し、次いで200mlの0.1規定塩酸で水解
する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いでシリカゲルカラム（3.2×12インチ）
にてクロマト精製する。30％酢酸エチル／シクロ
ヘキサン溶出にて22.0ｇの生成物10を得る。MS
ｍ／ｅ 446（M+）、418（M+−28）。300MHz
NMR（CDCl3） 0.82(s)、0.84(s)、1.06(s)、1.42
(d)、1.45(d)、1.50−2.00(m)、3.50−3.65(m)、5.12
（５重線）、5.28(d)、5.33(d)、7.60(m)および8.30(m)
。 ステツプＪ 二環性アゼチジノン７′（6.0ｇ）をアセトン60
ml中４規定ジヨーンズ（Jones）試薬（94ml）と
０℃で30分間反応させる。この反応を１mlのイソ
プロパノールで０℃にて10分間処理し、次いで
250mlの酢酸エチルと混合し、水および食塩水で
有機層の青色が消えるまで洗浄する。この有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下蒸
発させると粗生成物が得られる。これをシリカゲ
ルカラム（4.4×10cm）により精製すると、酢酸
エチル溶出により3.1ｇの8′が結晶性固体として
得られる。 ステツプＫ 上記アゼチジノンカルボン酸８′（3.0ｇ）を50
mlの水に懸濁させる。この混合物を撹拌下2.5規
定水酸化ナトリウム水溶液でPHを12.0に保ちなが
ら、室温で30分間処理する。このようにして得ら
れた溶液を2.5規定塩酸でPH7.5まで中和する。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出した後、水層を濃縮
し凍結乾燥すると白色固体生成物９′が得られる。 ステツプＬ 上記アゼチジノンカルボン酸ナトリウム塩９′
（2.2ｇ）およびｐ−ニトロベンジルブロマイド
（2.94ｇ）をジメチルホルムアミド（29.3ml）中
室温で５時間撹拌する。この混合物を酢酸エチル
で希釈し水および食塩水で洗浄する。有機層を分
離し硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて得ら
れた粗組成物をTLC板上で50％酢酸エチル／ジ
クロヘキサンで展開し精製すると生成物10′が得
られる。 ステツプＭ 上記エステルをジメチルホルムアミド（16ml）
中ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（2.49ｇ）お
よびトリエチルアミン（4.61ml）と共に室温で一
晩撹拌する。この混合物をロ過し沈澱物を除き、
真空下蒸発させて得た粗生成物11′を再び酢酸エ
チルに溶解し水および食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し0.5mlに濃縮する。次いでTLC
で30％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離し精製
する目的物11′を得る。 ステツプＮ 上記ビス−シリルアゼチジノンエステル11′
（1.60ｇ）を酢酸エチル30ml中にて10％パラジウ
ム−カーボン（Pd／Ｃ）0.32ｇと共に50psiの水
素加圧下30分間水素添加する。この混合物をロ過
し触媒を除き、触媒はメタノールで洗浄する。こ
のメタノールおよび酢酸エチルは混合し、真空下
蒸発させると白色固体が得られる。この粗生成物
は再び酢酸エチルに溶解し0.1規定塩酸で洗浄す
る。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させると白色固体３が得られる。 実施例 ２ ３の調製（方法） ステツプＡ ３，３−ジメチル−１，４−ペンタジエンの調製 実験方法ａ β，β−ジメチルグルタリツクアシド（1.0モ
ル）を塩化チオニル（68％過剰）と２時間還流す
る。過剰の塩化チオニルを除去した後、無水エタ
ノール（1098％過剰）をゆつくりと加える。この
混合物を３時間還流し、次いで蒸留により生成
物、ジエチルβ，β−ジメチルグルタレート（98
％収率）を集める。 水素化リチウムアルミニウル（24ｇ）のエーテ
ル（860ml）を懸濁液に、激しく撹拌しながら、
上記ジエチルβ，β−ジメチルグルタレート
（124ｇ、250mlのエーテル溶液）をゆつくりと加
える。この混合物を６時間還流し、室温にまで冷
却する。水（25ml）をゆつくりと加える。この混
合物は次いで透明な有機層が得られるまで10％水
酸化ナトリウムで処理される。この有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下蒸
発させるとジオールが油状物質として得られる
（90％収率）。この３，３−ジメチル−１，５−ペ
ンタンジオール（0.5モル）を塩化チオニル
（1.05モル）で還流下３時間処理する。過剰の塩
化チオニルを真空下除去すると、３，３−ジメチ
ル−１，５−ジクロロペンタンが得られる（90％
収率）。 ３，3′−ジメチル−１，５−ジクロロペンタン
（41ｇ）を水酸化ナトリウム48ｇおよびポリエチ
レングリコールテトラマー40ｇの混合物に170℃
にてゆつくり加える。この混合物の蒸留により
３，３−ジメチル−１，４−ペンタジエン（66
％）を得る。 ステツプＢ ３，３−ジメチル−１，４−ペンタジエン（96
ｇ）およびクロロスルホニルイソシアネート
（14.2ｇ）を封管中室温で６日間放置する。この
混合物をメチレンクロライドで希釈し、これを20
ｇの亜硫酸ナトリウムおよび50ｇのリン酸１水素
カリウムを含む水溶液に撹拌下30分間ゆつくりと
加える。有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥
しる。溶媒留去により得られた粗生成物をシリカ
ゲルGFを用いクロマト精製を行なうと酢酸エチ
ル溶出により2′を得る。 ステツプＣ ４−（１−メチル−プロピ−２−エン）−アゼチ
ジン−２−オン（6.54ｇ）およびトリエチルアミ
ン（12ml）の無水ジメチルホルムアミド溶液に氷
冷、撹拌下ｔ−ブチルジメチルクロロシラン
（7.51ｇ）を一度に加える。この混合物を0°ない
し５℃の温度で１時間撹拌し、次いで室温にまで
する。大部分の溶媒を真空下留去して得られた残
分をジエチルエーテルと水とで分配する。エーテ
ル層を2.5規定塩酸（50ml）、水（３×50ml）およ
び食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ロ過後真空下溶媒留去により得た粗生成物を
シリカゲヴクロマトにより精製（石油エーテル中
20％エーテルにて溶出）すると３′が得られる。 ステツプＤ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（26.25ミリ
モル）を注射器を用いてゆつくりとジイソプロピ
ルアミン（26.55ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン（100ml）溶液に−78℃にて加える。この
溶液を15分間撹拌した後、3′（25.0ミリモル）の
無水テトラヒドロフラン（25ml）溶液を加える。
この溶液を−78℃にて15分間撹拌し、注射器でア
セトアルデヒド（75ミリモル）を加え、この溶液
を−78℃にて５分間撹拌する。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（15ml）を注射器で加え、この混合物
は室温にまで昇温させ、次いでエーテル（250ml）
で希釈し2.5規定塩酸（２×50ml）、水（100ml）、
食塩水の順で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空下溶媒を留去し得らえた残分をシリカゲ
ルクロマトグラフイーにて精製する（１：１、エ
ーテル：石油エーテルで溶出）と目的物４′が得
られる。 ステツプＥ ０℃にて上記アルコール４′（5.00ｇ）をジメ
チルホルムアミド（50ml）に溶解し、ｔ−ブチル
ジメチルクロロシラン（7.51ｇ）およびトリエチ
ルアミン（12ml）で処理する。この混合物を撹拌
しながら２時間かけて室温まで温度を上げる。次
いで固体をロ過により除き、真空下蒸発させて得
た油状残分を再度酢酸エチルに溶解し0.1規定塩
酸、水、食塩水の順に洗浄する。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空下蒸発させる
と目的物５′が得られる。高速液体クロマトグラ
フイー（HPLC）で粗生成物を精製する（20％
酢酸エチル／シクロヘキサ）と５′が得られる。 ステツプＦ ５′（3.0ミリモル）の無水メチレンクロライド
（30ml）溶液を−78℃（ドライアイス−アセトン）
に冷却し、反応混合物が青色になるまでオゾンガ
スを通じる。オゾンの流れを止め反応液の青色が
消えるまで窒素を通じる。固体のｍ−クロロ過安
息香酸（3.0ミリモル）を加え、冷却漕をとり除
く。この反応混合物が室温になつたとき、フラス
コに還流冷却器をつけて、３日間加熱還流する。
真空下溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフイー（メチレンクロライド中２％
の氷酢酸で溶出）で精製すると３′が得られる。 実施例 ３ 1aの調製 ステツプＡ： PNB＝パラ−ニトロベンジル Ｎ，Ｏ−ビス−シリルアゼチジノンカルボキシ
リツクアシド（500mg）をアセトニトリル（14.8
ml）中に懸濁し、１，1′−カルボニルジイミダゾ
ール（229.6mg）で処理し、室温で30分間撹拌す
る。さらにその混合物をパラ−ニトロベンジルマ
ロネートマグネシウム塩（1.18ｇ）で処理し、60
℃で３時間加熱する。混合物を塩化メチレンで希
釈し、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。粗生成物を薄層クロマトグラフイ
ー（TLC）（75％酢酸エチル／シクロヘキサン）
で精製し、生成物２′を0.50ｇ得る。 ステツプＢ： メタノール（16ml）中のビス−シリルβ−ケト
エステル２′（667mg）を、６Ｎ−塩酸と共に室温
で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈
し、0.1Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、次いで塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空
下に溶媒を蒸発させると、粗生成物0.6ｇが得ら
れる。粗生成物を100％酢酸エチルで溶出する
TLCで精製し、生成物3′を得る。 ステツプＣ： β−ケトエステル3′（270mg）を、3.2mlのアセ
トニトリル中、パラ−トルエン−スルホニルアジ
ド（1.11ｇ、3.33ミリ当量／ｇ）、トリエチルア
ミン（0.31ml）と共に25mlの丸底フラスコに用意
する。混合物を窒素雰囲気下に室温で１時間撹拌
する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水次いで食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗
生成物を、50％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶
出するTLCで精製し、4′を得る。 ステツプＤ： ジアゾβ−ケトエステル4′（38.6mg）をトルエ
ン（１ml）中、酢酸ロジウム（1.7mg）の存在下
で80℃で加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈
し、水次いでブラインで洗浄する。有機層を分離
して、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発
させると、ビシクリツクケトエステル1aを得る。 実施例 ４ キラル合成 ステツプＡ： キラルな上記出発物質１（0.94ｇ）、塩化メチ
レン（8.2ml）、トリフエニルホスフイン（3.34
ｇ）及びギ酸（1.15ｇ、97％）を窒素雰囲気下に
50mlの三つ口フラスコに入れる。得られた溶液に
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（2.58
ｇ）をゆつくりと滴下する。さらに混合物を室温
にて一夜撹拌する。：薄層クロマトグラフイ
（tLC）上で出発物質が全て消費されたことを示
す。混合物を０℃に冷却し、メタノール（11.48
ml）、水（4.9ml）及び濃塩酸（1.7ml）と共に２
時間処理し、次いで塩化メチレンで抽出する。有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃
縮して生成物２を得る。 ステツプＢ： ジメチルホルムアミド（DMF）中の遊離ハイ
ドロキシアゼチジノン２（374mg）をイミダゾー
ル（688mg）とｔ−ブチルジメチルクロロシラン
（603mg）で室温で７時間反応させる。混合物を真
空下に蒸発させ、残留物を再び酢酸エチル中に溶
解し、１Ｎ−塩酸、水、次いで塩水で洗浄する。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、真空下に蒸発させると、３が得られる。 ステツプＣ： テトラヒドロフラン（THF）12.5ml中のジイ
ソプロピルアミン（1.68ml）を窒素雰囲気下に−
78℃で10分間ｎ−ブチルリチウム（12.5ml、1.6
Ｍヘキサン溶液）で処理する。得られら溶液に３
（THF5ml中1.51ｇ）のTHF溶液を滴下し、混合
物を20分間撹拌し、次いでヨードメタン（1.87
ml）で処理する。−78℃で40分間撹拌した後混合
物を０℃まで加温し、次いで0.1Ｎ−塩酸で加水
分解する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、真空下に蒸発させると４の混合物
2.1ｇが得られる。 ステツプＤ： テトラヒドロフラン6.3ml中のジイソプロピル
アミン（0.84ml）を窒素雰囲気下に−78℃で10分
間ｎ−ブチルリチウム（6.3ml、1.6Ｍヘキサン溶
液）で処理する。得られた溶液に４（THF5ml中
0.75ｇ）のTHF溶液を滴下し、混合物を20分間
撹拌し、続いてヨードメタン（0.99ml）で処理す
る。−78℃で40分間かくはんした後、混合物を０
℃まで加温し、次いで0.1Ｎ−塩酸で加水分解す
る。混合物絵を酢酸エチルで抽出し、有機層を水
次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、真空下に蒸発させると、５を得る。 ステツプＥ： メタノール（５ml）中のメチルエステル５
（1.0ｇ）を室温で５時間、水酸化ナトリウム溶液
（2.5−Ｎ、1.4ml）で処理する。混合物を１Ｎ−
塩酸でPH1.0まで酸性にした後、酢酸エチルで抽
出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮後生成物６を得る。 ステツプＦ： 上記カルボキシリツクアジド６（300mg）をア
セトニトリル中に懸濁し、室温で30分間１，1′−
カルボニルジイミダゾール（194.6mg）で処理す
る。この混合物は５分以内で均一になる。得られ
た溶液にマグネシウムパラ−ニトロベンジルレー
ト（1.00ｇ）を滴下し、さらに65℃で３時間加熱
する。最終反応混合物を真空下で蒸発させ、油状
の残留物を得る。この残留物を再び酢酸エチル10
ml中に溶解し、水、次いで塩水で洗浄する。有機
層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、
真空下に蒸発させ生成物７を得る。 ステツプＧ： 出発物質７（400ｇ）を４mlのメタノールに溶
解し、室温で80分間、６Ｎ−塩酸（0.41ml）で処
理する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1
ＮPH7.0のリン酸緩衝液、次いで塩水を洗浄する。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空下に蒸発させると、固体として粗生成物得
る。この粗生成物を石油エーテル中に析出させた
後過して８を得る。 ステツプＨ： 3.2mlのアセトリトリル中に溶解したβ−ケト
エステル８を、アンバーライトXE−301−
SO2N3（1.5ｇ、N3／ｇの3.33ミリ当量）とトリエ
チルアミン（0.46ml）と共に室温で1.5時間穏や
かに撹拌する。混合物とポリマービーズを用いて
過し、液を真空下に蒸発せさ、生成物９を得
る。 ステツプＩ： ジアゾ化合物９（145mg）をトルエン4.1mlと酢
酸エチル2.5mlに溶解し酢酸ロジウム（2.9mg）の
存在下に15分間80°〜85℃の温度で加熱する。こ
の溶液を室温にまで冷却し、酢酸エチル10mlで希
釈し、水次いで塩水で十分に洗浄する。有機層を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後真空下
に蒸発させると、生成物10を得る。 実施例 ５ アセトリトリル（0.47ml）中のビシクリツクケ
トエステル1a（33.3mg）を窒素雰囲気下０℃でジ
フエニルクロロホスフエート（20.97μ）で処理
し、30分間０℃で撹拌する。この混合物に、Ｎ，
Ｎ−ジメチルメルカプトアセトアミジンハイドロ
クロリド（18.68mg）のジイソプロピルエチルア
ミン（24.3μ）のジメチルスルホキシド
（DMSO）（0.20ml）溶液を加え、０℃で１分間撹
拌する。得られた混合物を10mlのエーテルと混合
し、遠心によつて油状生成物を分離し、続いて
THF3.72mlとPH7.0のリン酸ナトリウム緩衝液
2.80ml中に再び溶解する。得られた溶液を10％パ
ラジウム／カーボン（Pd／Ｃ）50.0mgの存在下
に、50psiの水素加圧下で室温にて30分間水素添
加する。更に50mgの10％Pd／Ｃを加え、混合物
を更に30分間水素添加した後、触媒を過して除
く。液をエーテルで抽出し、４mlまで濃縮した
後、ドウウエツクス−50×４（Na+サイクル）の
カラム（2.2×６cm）でクロマトグラフイーに付
して、イオン交換水で溶出して生成物を得る。
得られた水溶液を凍結乾燥して生成物を得る。 実施例 ６ Ｒ＝ｔ−ブチル（ジメチル）シリル Bz＝ベンジル 上記出発物質１（2.10ｇ）を、DMF中ｔ−ブ
チルジメチルクロロシラン（1.29ｇ）とイミダゾ
ール（1.46ｇ）で室温で３時間処理する。混合物
を真空下に蒸発させ、得られた残留物を再び酢酸
エチル中に溶解し、水、次いで塩水で洗浄する。
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、真空下に蒸発させると、２が得られる。 実施例 ７ ジイソプロピルアミン（168.2μ）をTHF
（0.84ml）中窒素雰囲気下に−78℃で10分間ｎ−
ブチルリチウム（1.6Ｍ、1.13ml）で処理する、
得られた溶液に１（0.2mlTHF中280mg）を加え
る。１を加えていくと溶液はしだいに深赤色を帯
びてくる。この混合物を20分間撹拌した後、ヨー
ドメタン（0.7ml）を加え、引き続き40分間−78
℃で撹拌した後、混合物を室温にまで加温する。
得られた混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液
で加水分解し、酢酸エチルで希釈する。有機層を
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真空下
に蒸発させると生成物２を得る。 実施例 ８ 上述した本文と実施例に従い、相当するビシク
リツクケトエステルをHSR8で処理することによ
り、次の化合物類が得られる。 【表】 ‖
CH−C−NHCH３
｜
CH３
11) NCH３
CH
３ CH３
‖
CH２C−N(CH３)２
12) NH
C
H３ CH３
‖
CH−C−N(CH３)２
｜
CH３
【表】 ｜
N(CH３)２
21) NH
C
H３ CH３
‖
CH２−C−N(CH３)２
｜
CO２H
22) CH−C＝NH２
CH３
CH３
｜ ｜
S NH２
｜
CH３
23) NH
C
H３ CH３
‖
CH２−C−NHφ
24) NR
２
CH３ CH３
(CH２)ｏ−C
＼
NHR１
n＝2−5、R２＝H、CH３
R１＝H、CH３
【表】 ＼
｜ NH２
CH３
31) H
CH３ CH３
CH３ N
｜ ‖
CH−CH２−S−C−N(CH３)２
32) H
CH３ CH３
N
‖
CH＝CH−C−N(CH３)２
33) NH
C
H３ CH３
‖
CH２CH２−C
｜
N(CH３)２
34)
CH３ CH３
35)
CH３ CH３
36) NH
C
H３ CH３
‖
CH２CH２C
｜
HNC(CH３)３
【表】 【表】 【表】 ｜
N(CH３)２
58) CH３ NH
CH
３ CH３
｜ ‖
CH−CH２−C
｜
NH２
59) CH３ NH
CH
３ CH３
｜ ‖
CH−CH２−C
｜
N(CH３)２
60) NCH３
CH
３ CH３
‖
C
｜
N(CH３)２
【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 化合物の114から227は、R9がエチル基である
以外は上記の化合物１から113に相当する。 化合物の228から341は、R9がフエニル基であ
る以外は、上記の化合物１から113に相当する。 化合物の342から455は、R9がモノフルオロメ
チル基である以外は、上記の化合物１から113に
相当する。 化合物の456から569は、R9がシクロプロピル
基である以外は、上記の化合物１から113に相当
する。 化合物の570から683は、R9がトリフルオロメ
チル基である以外は上記の化合物１から113に相
当する。 化合物684から797は、R9とR10が共にエチル基
である以外は上記の化合物１から113に相当する。 化合物798から911は、R9とR10が結合して−
CH2CH2CH2−となつている以外は、上記の化合
物１から113に相当する。 実施例セクシヨン 第部 実施例 １ ３の調製（方法） ステツプＡ： α，β−不飽和アルデヒド（Ｃ）は、エム・ビ
ー・グリーン（M.B.Green）とヒツキンボトム
（W.J.Hickinbottom）、ジヤーナル・オブ・ケミ
カル・ソサイアテイ（J.Chem.Soc.）p.3262
（1957）、ダヴリユー・ジエー・ベイリー（W.J.
Bailey）とアーム・バークレイ・ジユニア（R.
Barclay Jr.）、ザ・ジヤーナル・オブ・オーガニ
ツク・ケミストリー（J.Org、Chem.）vol.21、
p.328（1956）に報告された方法を改良して合成す
る。 アセトアルデヒド（１当量）とプロピオンアル
デヒド（Ｒ＝CH3）（１当量）を、メカニカルス
ターラーとドライアイスコンデンサーと等圧滴下
ロートを取り付けた三つ口丸底フラスコ中に用意
する。その溶液中に１Ｎの水酸化ナトリウムの１
当量を滴下ロートを通じて、撹拌を一定にしなが
ら加える。混合することを完了した後、得られた
混合物を10分間撹拌し、続いて粉砕した氷を入れ
たビーカー中に注ぐ。混合物をエーテルで抽出
し、粗生成物を得る。求むる生成物は（Ｃ）は、
ウアイドマー（Widmer）蒸留塔を通じる分別蒸
留によつて得られる。 ステツプＢ：１ ′の調製 イソプロペニルアセテート（182ｇ）、酢酸銅
（0.40ｇ）、２−メチル−２ブテナール（84ｇ）及
びパラ−トルエンスルホン酸（1.52ｇ）を、1.0
の三つ口フラスコ中に用意にし、温度計、窒素
注入管、及び蒸留塔を付けた10インチのワイドマ
ー（Widmer）蒸留塔を取り付ける。この混合物
を93°〜110℃で、73mlのアセトンが補集されるま
で加熱する。室温（22℃）にまで冷却した後、得
られた混合物をろ過して固体を除く、暗褐色のろ
液を氷浴中で冷却し、水200ml中のトリエタノー
ルアミン3.4ｇと混合する。二層の混合物を53mm
Hg（沸点54°）ですばやく蒸留する。留出物の有
機層を分離する。水層はエーテル200mlで抽出す
る。有機層を合わせ、10％の炭酸カリウムで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真空下に蒸
発させる。そのようにして得られた残留物をＮ−
フエニル−β−ナフトアミン2.0ｇと混合し、減
圧下で蒸留すると、沸点81°〜90°（66mmHg）の
１′（97ｇ）を得る。実施例１の方法に従つてR9
を種々置換した化合物を得る。（表） 【表】 ステツプＣ：２ ′と３′の調製 クロロスルホニルイソシアナート（CSI）（6.5
ml）を温度計、マグネテイツクかくはん子、窒素
注入管及び25mlの等圧滴下ロートを取り付けた
100mlの三つ口フラスコ中に用意する。CSIを−
50℃まで冷却し、エーテル12.5mlを、先の滴下ロ
ートを通じて混合する。このCSIエーテル溶液を
−25℃まで加温し、ここに１−アセトキシル−２
−メチル−１，３−ブタジエン（１′）（12.5mlエ
ーテル中5.9ml）を30分で滴下して加える。それ
からこの混合物を−20°±3°の温度で20分間撹拌
する。初めに析出する白色の沈澱は、反応の終り
に再度溶解する。 500mlの丸底フラスコに亜硫酸ナトリウム10ｇ
とリン酸水素カリウム25ｇ及び水100mlの水溶液
を用意し、氷浴下で冷却する。こゝにエーテル
（100ml）と粉砕した氷（100ｇ）を加え、得られ
た混合物を氷浴中で激しく撹拌する。反応時間が
20分を経過したところで先の２′を含む反応混合
物を滴下ロートに移し換え、加水分解のための混
合物中に、５分で滴下して加える。加水分解は、
引き続き３℃６で30分間続ける。有機層を分離
し、水層をエーテル50mlで抽出する。有機層を合
わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する
と、融点77°〜78.5℃；m.s.169（M+）；IR1760cm-1
（β−ラクタム）；NMR（300MHz、CDCl3）：1.70
(d)、2.16(s)、2.84（qq）、3.18（qq）、4.20(m)、5.8
2
（ブロード）、6.26(s)ppmの結晶性の生成物３′
（2.3ｇ）を得る。 ステツプＤ：４ ′の調製 ４−（１−メチル−２−アセトキシビニル）ア
ゼチジン−２−オン（３′）を200mlの酢酸エチル
中、10％Pd／Ｃ（0.6ｇ）の存在下に、40psiの水
素加圧下で、室温にて２時間、パー（Parr）シ
エーカーを用いて水素添加する。反応混合物から
触媒を過して除き液を真空下に蒸発させて粗
生成物を得る。この粗生成物を高圧液体クロマト
グラフイー（HPLC、シリカゲルカラム、30％酢
酸エチル／塩化メチレンの溶媒系）によつて精製
し、溶媒の留去後、結晶性生成物４′（6.04ｇ）
を得る。生成物は次の様な物理的性質を示す。
ms171（M+）；IR（直接法）：1754cm-1；NMR
（60MHz、CDCl3）：0.96(d)、1.01(d)、2.06（ｄ、
OAc）、2.75−3.80(m)、3.99(d)、6.80（ブロード）
ppm. ステツプＥ：５ ′の調製 メタノール10ml中の４−（１−メチル−２−ア
セトキシエチル）−２−アゼチジノン４′（1.2ｇ）
を窒素雰囲気下、０℃でナトリウムメトキシド
（57mg）で処理する。１時間撹拌した後、反応溶
液を氷酢酸（65mg）で中和する。真空下にメタノ
ールを留去すると、粗製の４−（１−メチル−２
−ヒドロキシエチル）−２−ガゼチジノン５′が油
状で得られる。粗生成物を、酢酸エチルで溶出す
るシリカゲルのクロマトグラフイーによつて精製
すると、IR（直接法）：1740cm-1；NMR
（CDCl3）：0.77(d)、0.96(d)、1.90(m)、2.60−3.30
(m)、3.60(m)、4.19(s)、7.23(s)ppm.の５′を0.78ｇ得
る。この生成物は冷蔵庫内で無色の固体として結
晶する。 ステツプＦ：６ ′の調製 無水の塩化メチレン10ml中の４−（１−メチル
−２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン
（0.5ｇ）と２，２−ジメトキシプロパン（0.48
ｇ）の溶液を、室温で90分間三フツ化ホウ素（55
mg）で処理する。反応混合物を５mlの飽和ナトリ
ウム溶液で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空下に蒸発させると、粗製の
６′の異性体混合物が油状で得られる。異性体6′α
と6′βの分離は、40％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出する高圧液体クロマトグラフイー（HPLC、シ
リカゲル）によつて達成される。溶媒の留去後、
油状として6′βの250mgを、また白色固体として
6′αの200mgを得る。6′α のNMR（300MHz、CDCl3）：0.81(d)、1.31(s)、
1.68(s)、1.62(m)、2.52(q)、3.05(m)、3.42(t)、3.66
(q)ppm、6′βのNMR（300MHz、CDCl3）：1.10
(d)、1.38(s)、1.67(s)、1.90(m)、2.80(q)、2.86(q)、
3.62(q)、3.78(m)、3.98(q)ppm. ステツプＧ：7′α の調製 無水のテトラヒドロフラン20ml中のジイソプロ
ピルアミン（2.2ｇ）を−78℃で５分間、ｎ−ブ
チルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液、14ml）で処
理する。この溶液に８−オキソ−5α，２，２−
トリメチル−１−アザビシクロ〔４、２、０〕オ
クタン（6′α）（3.4ｇ）を加え、10分間撹拌する。
得られたリチウムエノラートをアセトアルデヒド
（1.68ml）で処理する。反応混合物を１分間撹拌
した後、−78℃で飽和アンモニウム水溶液24mlを
加えて終結させ、室温（25℃）にまで加温する。
混合物を酢酸エチル（100ml×２）で抽出する。
有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下に蒸発させると、粗生成物7′αを4.5ｇ得る。
7′αの粗製の異性体混合物を50％酢酸エチル／塩
化メチレンで溶出するHPLC（シリカゲル）で分
離・精製し、トランス−7′αの3.5ｇとシス−7′α
の0.5ｇを得る。両方の異性体は、いずれも結晶
性の固体である。 ステツプG′：7′β の調製 出発物質6′αを、異性体である6′βに置き換える
こと以外は、先のステツプＧの方法に従い、生成
物として、トランス−7′β（4.0ｇ）とシス−7′β
（0.1ｇ）を得る。 ステツプＨ：7″β の調製 塩化メチレン60ml中の、Ｒを多く含むトランス
7′β（2.90ｇ）溶液を、０℃無水の条件化で４−
ジメチルアミノピリジン（3.32ｇ）と、オルト−
ニトロベンジルクロロホルメート（5.88ｇ）で処
理する。反応混合物を室温にまで加温し、１時間
撹拌する。得られた混合物を0.1Ｎ−塩酸、水、
次いで食塩水、水で洗浄する。有機層を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させる
と、粗生成物が得られる。その粗生成物を、エー
テル20ml中に溶解し、−５℃に冷却すると、アル
ト−ニトロベンジルアルコール（0.5ｇ）が得ら
れ、そのものは、ろ過することにより分離され
る。トランス−7″βを含む異性体混合物を40％酢
酸エチル／シクロヘキサンで溶出するHPLC（シ
リカゲル）によつて分離・精製し、1.2ｇのＳ−
トランス−7″βと1.0ｇのＲ−トランス−7″βを得
る。 Ｒ−トランス−7″βのスペクトルデータ：NMR
（300MHz、CDCl3）：1.12(d)、1.40(s)、1.46(d)、
1.73(s)、1.95(m)、3.20(q)、3.60(q)、3.74(q)、3.95
(q)、5.07(m)、5.58(q)、7.56(t)、3.70(m)、8.19(d)
ppm. Ｓ−トランス−7″βのスペクトルデータ：NMR
（300MHz、CDCl3）：1.10(d)、1.40(s)、1.43(d)、
1.72(s)、1.94(m)、3.34(q)、3.61(q)、3.67(q)、5.13
(m)、5.64(d)、7.53(m)、7.68(m)、8.17(d)ppm. ステツプH′：7″α の調製 出発物質トランス−7′βを異性体であるトラン
ス−7′αに置き換え、またカルボネート試薬とし
て、パラ−ニトロベンジルクロロホルメートを用
いる以外は、先のステツプＨの方法に従い、生成
物としてＲ−トランス−7″αとS′−トランス7″αが
得られる。 次に示す図は前述したものの分離を要約したも
のである。 ステツプＩ： アセトン60ml中のビシクリツクアゼチジノン
７′（6.0ｇ）を０℃で30分間、４Ｎのジヨーンズ
試薬で処理する。反応を０℃で10分間、１mlのイ
ソプロパノールで終結させ、酢酸エチル250mlを
反応溶液と混合し、有機層の青色が消失するまで
水で洗浄し、次いで塩水で洗浄する。有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発
させると、粗生成物が得られ、このものを、酢酸
エチルで溶出するシリカゲルカラム（4.4×10cm）
によつて精製すると結晶性の固体として８′の3.1
ｇが得られる。 ステツプＪ： アゼチジノンカルボキシリツクアシド８′（3.0
ｇ）を水50ml中に懸濁する。混合物を撹拌し、
2.5Ｎの水酸化ナトリウムで処理し、室温で30分
間PH12.0に維持する。得られた均一な溶液を、
2.5Ｎの塩酸でPH7.5まで中和する。混合物を酢酸
エチルで抽出した後、水層を濃縮し、凍結乾燥す
ると、白色の固体９′を得る。60MHzNMR
（CDCl3）：1.15（ｄ、3H、Ｊ＝6.0Hz）、1.23（ｄ、
3H、Ｊ＝6.0Hz）、2.45（ｍ、1H）、3.02（ｑ、1H、
Ｊ＝2.0、5.8Hz）、3.68（ｑ、1H、Ｊ＝2.0、8.0
Hz）、4.12（ｍ、1H）。 ステツプＫ： アゼチジノンカルボキシリツクアシドナトリウ
ム塩９′（2.2ｇ）とパラ−ニトロベンジルブロミ
ド（2.94ｇ）を、DMF（29.3ml）中、室温で５時
間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、
水次いで塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生
成物が得られ、このものを50％酢酸エチル／シク
ロヘキサンで溶出するTLCプレートによつて精
製すると、白色固体の生成物10′の1.34ｇを得る。
10′のＭHz NMR（CDCl3）：1.28（ｄ、3H、Ｊ＝
7.0Hz）、1.23（ｄ、3H、Ｊ＝7.0Hz）、2.80(m)、3.00
（ｑ、1H、Ｊ＝2.0Hz、6.0Hz）、3.84（ｑ、1H、Ｊ
＝2.0、7.0Hz）、4.14（ｍ、1H）、5.28（Ｓ、2H）、
6.63（br.S）、7.53（ｄ、2H）、8.23（ｄ、2H）ppm. ステツプＬ： エステル10′（1.33ｇ）をDMF（16ml）中、室
温で一夜ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（2.49
ｇ）とトリエチルアミン（4.61ml）と共に撹拌す
る。混合物を過して固体を除き、真空下に蒸発
させると、粗生成物11′が得られ、このものを再
び酢酸エチル中に溶解し、水次いで塩水を洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、0.5mlまで濃縮
した後、30％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出
するTLCによつて精製すると、60MHz、NMR
（CDCl3）：0.06（ｓ、3H）、0.10（ｓ、3H）、0.12
（ｓ、3H）、0.16（ｓ、3H）、0.90（ｓ、9H）、0.96
（ｓ、9H）、1.06（ｄ、3H、Ｊ＝7.8Hz）、1.10（ｄ、
3H、Ｊ＝6.8Hz）、3.00（ｍ、1H）、3.28（ｑ、1H、
Ｊ＝2.2、7.8Hz）、3.71（ｑ、1H、Ｊ＝2.2、4.0
Hz）、4.06（ｍ、1H）、5.22（ｓ、2H）、7.53（ｄ、
2H）、8.22（ｄ、2H）ppmの生成物11′の1.65ｇを
得る。 ステツプＭ： 酢酸エチル30ml中のビス−シリルアゼチノンエ
ステル11′（1.60ｇ）を、0.32ｇの10％Pd／Ｃの
存在下で30分間、50psiの水素加圧下で水素添加
する。混合物を過して触媒を除く。触媒をメタ
ノールで洗浄する。メタノールと酢酸エチルの溶
液を混合し、真空下に蒸発させると、白色固体が
得られる。この粗生成物を再び酢酸エチル中に溶
解し、0.1Ｎの塩酸で洗浄する。有機層を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、60MHz
NMR（CDCl3）：0.02（ｓ、3H）、0.05（ｓ、
3H）、0.10（ｓ、3H）、0.15（ｓ、3H）、0.91（ｓ、
9H）、0.99（ｓ、9H）、1.20（ｄ、3H、Ｊ＝7.2Hz）、
1.22（ｄ、3H、Ｊ＝6.2Hz）、2.94（ｍ、1H）、3.31
（ｑ、1H、Ｊ＝2.4、7.6Hz）、3.75（ｑ、1H、Ｊ＝
2.4、4.0Hz）、4.09（ｍ、1H）、10.72（ｓ、1H）の
白色固体の生成物３（1.30ｇ）が得られる。 実施例 ２ ３の合成（方法） ステツプＡ：３−メチル−１，４−ペンタジエン
１′の合成 実験方法ａ β−メチルグルタン酸〔1.0モル、アルドリツ
チケミカルカンパニー（Aldrich Chemical
Company）より入手される〕を、塩化チオニル
（68％過剰）と共に２時間環流する。過剰の塩化
チオニルを除去した後、無水エタノール（109％
過剰）をゆつくりと加える。混合物を３時間環流
し、続いて蒸留して生成物β−メチルグルタル酸
ジエチルを補集する。エーテル中のリチウムアル
ミニウムハイドライド（24ｇ）懸濁液に、上記の
β−メチルグルタル酸ジエチル（エーテル50ml中
の124ｇ）のエーテル溶液を迅速に撹拌しながら
滴下し加える。混合物を６時間環流し、その後室
温まで冷却する。ここに水（25ml）をゆつくりと
加える。反応混合物を、澄んだ有機層が得られる
まで10％水酸化ナトリウムで滴定する。有機層を
分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に
蒸発させると、ジオールを得る。得られた３−メ
チル−１，５−ペンタンジオール（0.5モル）を
塩化チオニル（1.05モル）と共に３時間還流す
る。過剰の塩化チオニルを真空下に除去した後、
３−メチル−１，５−ジクロロペンタンを得る。
３−メチル−１，５−ジクロロペンタン（41ｇ）
を水塩化ナトリウム48ｇとポリエチレングリコー
ルテトラマー40ｇの混合物中に170℃で滴下し、
反応混合物を蒸留して３−メチル−１，４−ベン
タジエンを得る。 実験方法ｂ １，３−ジクロロブタン（50ｇ）を−40℃で塩
化アルミニウムと混合する。この溶液中にエチレ
ンを４時間通ずる。反応混合物を室温にまで加温
し、そして水で加水分解し、酢酸エチルで抽出し
て３−メチル−１，５−ジクロロペンタンを得
る。３−メチル−１，５−ジクロロペンタンと２
−メチルキノリン（２モル）とヨウ化ナトリウム
（0.1モル）の混合物を、コンデンサーとtake−
offを先端に付けたビグロイクス（Vigreaux）冷
却塔を取り付けたフラスコ中で還流する。ジオレ
フイン1′は８時間の反応後補集される。この生成
物は、無水硫酸ナトリウムで乾燥される。 ステツプＢ： 密閉した管の中に、３−メチル−１，４−ペン
タジエン１′（9.6ｇ）とクロロスルホニルイソシ
アネート（14.2ｇ）を室温で６日間放置する。得
られた混合物を塩化メチレン中で希釈し、この塩
化メチレン溶液を、亜硫酸ナトリウム20ｇとリン
酸二カリウム50ｇを含む撹拌した水溶液中に0°〜
５℃で30分間ゆつくりと加える。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発さ
せた後、得られる粗生成物を、酢酸エチルで溶出
するシリカゲルGF上でクロマトグラフを行い生
成物２′を得る。 ステツプＣ： ４−（１−メチル−プロポ−２−エン）−アゼチ
ジン−２−オン２′（6.54ｇ）とトリエチルアミ
ン（12ml）を氷冷下で無水のジメチルホルムアシ
ド（100ml）中に撹拌し、この溶液中に、ｔ−ブ
チルジメチルクロロシラン（7.5ｇ）を一度に加
える。反応混合物を0°から５℃までの温度範囲で
１時間撹拌し、その後室温にまで加温する。溶媒
の大部分を真空下に留去して残留物を得、それを
ジエチルエーテル（250ml）と水に分割する。エ
ーテル層を2.5Ｎの塩酸（50ml）、水（50ml×３）
次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、過して溶媒を真空下に蒸発させると粗生
成物が得られ、それをシリカゲルのクロマトグラ
フイー（石油エーテル中20％エーテル）によつて
精製すると、３′が得られる。 ステツプＤ： 無水のテトラヒドロフラン（100ml）中のジイ
ソプロピルアミン（26.25モル）溶液に−78℃で
ｎ−ブチルリチウム（26.25ミリモル）のヘキサ
ン溶液を注射器でゆつくりと加える。得られた溶
液を15分間撹拌し、続いて無水のテトラヒドロフ
ラン（25ml）中の３′（25.0ミリモル）溶液を加
える。 −78℃で15分間撹拌した後、アセトアルデヒド
（75ミリモル）を注射器で加え、得られた反応溶
液を−78℃で５分間撹拌する。飽和の塩化アンモ
ニウム溶液（15ml）を注射器で加え、反応混合物
を室温にまで加温し、エーテル（250ml）で希釈
し、2.5Ｎ−塩酸（50ml×２）、水（100ml）次い
で塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。真空下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
のクロマトグラフイー（エーテル：石油エーテル
１：１）に対して、求むる生成物４′を得る。 ステツプＥ： 上記アルコール４′（5.00ｇ）をDMF（50ml）
中に溶解し、０℃でｔ−ブチルジメチルクロロシ
ラン（7.51ｇ）とトリエチルアミン（12ml）で処
理する。反応混合物を、２時間撹拌を続けながら
室温にもで加温し、過して固体を除き、真空下
に溶媒を蒸発させて油状の残留物を得、それを再
び酢酸エチル中に溶解し、0.1Ｎ−塩酸、水次い
で塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空下に蒸発させて粗生成物
５′を得る。この粗生成物をHPLC（20％酢酸エチ
ル／シクロヘキサン）で精製して５′を得る。 ステツプＦ： 乾燥した塩化メチレン（300ml）中の5′（3.0ミ
リモル）溶液を、−78℃（ドライアイス−アセト
ン）に冷却し、オゾン気流を反応混合物が青色に
なるまで注入する。注入後オゾンの流出を止め、
反応液の青色が消失するまで窒素を通じて反応を
終結させる。メタ−クロロ過安息香酸（3.0ミリ
モル）の固体を加え、冷却浴を取り除く。反応混
合物が室温に達したところで、フラスコに還流コ
ンデンサを取り付け、混合物を３日間、加熱還流
する。溶媒を真空下に留去して粗生成物を得、そ
れをシリカゲルのクロマトグラフイー（塩化メチ
レン中２％氷酢酸）に付し、６′を得る。 実施例 ３ 1aの調製 ステツプＡ： PNB＝パラ−ニトロベンジル Ｎ，Ｏ−ビスシリルアゼチジノンカルボキシリ
ツクアシド１′（500ml）を、アセトニトリル
（14.8ml）中に懸濁し、１，1′−カルボニルジイ
ミダゾール（229.6mg）で処理し、室温で30分間
撹拌する。得られた混合物をパラ−ニトロベンジ
ルマロネートマグネシウム塩で処理し、60℃で３
時間加熱する。反応混合物を塩化メチレンで希釈
し、水次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。得られた粗生成物をTLC（75％酢酸エ
チル／シクロヘキサン）で精製し、60MHzNMR
（CDCl3）：0.05(s)、0.15(s)、0.28(s)、0.90(s)、0.9
7
(s)、1.11（ｄ、3H、Ｊ＝7.0Hz）、1.19（ｄ、3H、
Ｊ＝6.0Hz）、2.80−3.30(m)、3.50（ｓ、2H）、350−
4.20(m)、5.18（ｓ、2H）、7.37(d)、8.06(d)ppmの生
成物２′の0.5ｇを得る。 ステツプＢ： メタノール（16ml）中のビスシリルβ−ケトエ
ステル２′（667mg）溶液を室温で２時間、２mlの
２Ｎ−塩酸と共に撹拌する。混合物を酢酸エチル
で希釈し、0.1Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、次
いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させた後粗生成物を0.6ｇを得、これを
100％酢酸エチルで溶出するTLCで精製して、IR
（直接法）：1754cm-1；60MHz MNR（CDCl3）：
1.21(d)、2.68−3.20(m)、3.20−4.10(m)、3.70(s)、
5.27(s)、6.80（br、ＮＨ）、7.43(d)、8.13(d)ppmの
生成物３′（277mg））を得る。 ステツプＣ： 3.2mlのアセトニトリル中のβ−ケトエステル
３′（270mg）を、パラ−トルエンスルホニルアジ
ド（1.11ｇ、3.33ミリ当量／ｇ）とトリエチルア
ミン（0.31ml）と共に25mlの丸底フラスコに用意
する。混合物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌
し、その後酢酸エチルで希釈し、水次いで食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。得られ
た粗生成物を50％酢酸エチル／シクロヘキサンで
容出するTLCによつて精製し、４′の221.6mgを得
る。IR（CHCl3）：2240（Ｃ＝N2）、1470、1650cm
-1。 ステツプＤ： トルエン（１ml）中のジアゾβ−ケトエステル
４′（38.6mg）を酢酸ロジウム（1.7mg）の存在下
に80℃で加熱する。混合物を酢酸エチル（10ml）
で希釈し、水次いで食塩水で洗浄する。有機層を
分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸
発させて、ビサイクリツクケトエステル1a（30.6
mg）を得る。 実施例 ４ アセトニトリル（0.47ml）中の二環性ケトエス
テル1a（33.3mg）の溶液を０℃でN2ガス下、ジ
フエニルクロロホスフエート（20.97μ）及びジ
イプロピルエチルアミン（19.22μ）と30分撹拌
して反応せしめる。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルメ
カプトアセトアミジン塩酸塩（18.68mg）及びジ
イソプロピルエチルアミンのDMSO溶液（0.20
ml）を加え、０℃で１分間撹拌する。次に混合物
を10mlのエーテルと混合し遠心して油状物を分離
する。3.72mlのTHF及び2.8mlの0.1Ｍ−Hz7.0リン
酸緩衝液中にこれを溶かす。溶液を50.0mgの10％
Pd／Ｃの存在下50psiの水素ガス圧で、室温に30
分間水素添加する。更に10％Pd／Ｃを50mg加え、
混合物を30分水素添加した後、触媒を過する。
液をエーテルで抽出し濃縮して４mlにする。こ
れをDowex−50×４（Na+サイクル）カラムを用
いてDI水で流出してクロマトグラフイーを用い、
生成物を得る。水溶液を凍結乾燥し生成物を
白色粉末として得る。UVH2Omax293nｍ（ε＝
8.796）；300MHz NMR（D2O）：1.20（ｄ、3H、
Ｊ＝8.0Hz）、1.29（ｄ、3H、Ｊ＝6.0Hz）、3.19（ｓ、
3H）、3.35（ｓ、3H）、3.54（ｑ、1H、Ｊ＝2.2及び
6.0Hz）、6.26(m)。 実施例 ５ ９の調製 ステツプＡ： キラルの出発物質１〜（0.94ｇ）、メチレンクロ
ライド（8.2ml）トリフエニルホスフイン（3.34
ｇ）、ギ酸（1.15ｇ、97％）を０℃で窒素ガス下
50mlの三頚フラツコ中に入れる。この四液に、ジ
イソプロピルアゾジカルボキシレート（2.58ｇ）
をゆつくり加える。混合物を室温で１晩撹拌す
る。TLCによりれば、全ての出発物質は消費さ
れている。混合物を０℃に冷却し、メターノ
（11.4ml）、水（4.9ml）、濃塩酸（1.7ml）と２時間
反応せしメチレンクライドで抽出する。有機層を
分離しMgSO4で乾燥して留去し、生成物２〜を得
る。 ステツプＢ： 遊離のヒドロキシルアゼチジノン２〜（374mg）
のDMF溶液をイミダゾール（688mg）、ｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン（603mg）と、室温で７
時間反応せしめる。混合物を真空下留去し残渣を
酢酸エチル中に溶かし1NHCl、水、食塩水でそ
れぞれ洗浄し有機層を分離してMgSO4で乾燥後、
真空下留去して３〜を得る。 ステツプＣ： 12.5mlのTHFに溶かしたジイソプロピルアミ
ン（1.68ml）の溶液をN2ガス下、−78℃でｎ−ブ
チルリチウム（12.5ml、ヘキサン中1.6Ｍ）と10
分間反応せしめる。この溶液に、出発物質３〜
（1.51ｇ、５mlTHF中）を加え、混合物を20分撹
拌後ヨウドメタン（1.87ｇ）と反応しめる。−78
℃で40分撹拌後混合物を０℃に加温し、0.1Ｎ
HClで加水分解する。これを酢酸エチルで抽出す
る。有機層を、水、塩水、で洗浄しMgSO4で乾
燥後真空下留去し2.1ｇの４〜の異性体混合物を得、
HPLCでクロマトグラフイーを行い、純α−メチ
ル４〜を得る。60MHz NMR（CDCl3）：0.10（ｓ、
6H）、0.90（ｓ、9H）、1.26（ｄ、6H）、2.60(m)、
3.71（ｓ、3H）、4.18（クウインテツト、1H）、
6.21（巾広シングレツト）。 ステツプＤ： メチルエステル４〜（1.0ｇ）を、メタノール
（５ml）、水（１ml）中のNaOH溶液（2.5Ｎ、1.4
ml）と室温で５時間反応せしめる。混合物を１Ｎ
HClでPH1.0にし、酢酸エチルで抽出する。有
機層を分離し、MgSO4で乾燥後留去し、0.70ｇ
の５〜を白色結晶として得る。 ステツプＥ： アセトニトリル中のカルボキシル三（300mg）
の懸濁液を１，1′−カルボニルジイミダゾール
（194.6mg）と室温で30分反応せしめる。混合物は
５分以内で均一となる。この溶液にマグネシウム
ｐ−ニトロベンジルマロネート（1.00ｇ）を加え
る。混合物を65℃で３時間加熱する。反応混合物
を真空下留去し油状残渣を10mlの酢酸エチルに溶
かし水及び食塩水で洗浄する。有機層を分離し
MgSO4で乾燥後真空下留去し、0.76ｇの粗生成
物を得る。これをシリカゲルTLCにて、50％
EtAc／シクロヘキサンで展開し0.41ｇの生成物
６〜を得る。60MHz NMR（CDCl3）：0.10（ｓ、
6H）、0.90（ｓ、9H）、1.26（ｄ、6H）、2.76(m)、
3.64（ｓ、2H）、4.12（クウインテツト、1H）、
5.27（ｓ、2H）、6.40（巾広シングレルト、1N）、
7.43（ｄ、2H）、8.12（ｄ、2H）。 ステツプＦ： 出発物質６〜（400mg）を４mlのメタノールに溶
かし６Ｎ・HCl（0.41ml）と、室温で80分反応せ
しめる。混合物を酢酸エチルで希釈し0.1ＮPH7.0
リン酸緩衝液及び塩水で洗浄する。有機層を分離
しMgSO4で乾燥後真空下留去し粗生成物７〜を固
形物として得る。これを石油エーテルで粉砕し
過して269mgの７を得る。60MHz NMR
（CDCl3）：1.11(d)、1.34(d)、1.96(m)、2.80〜4.20
(m)、3.60(s)、5.24(s)、7.43(d)、8.17(d)。 ステツプＧ： 3.2mlのアセトニトリルに溶かしたβ−ケトエ
ステル７〜（269mg）の溶液をアンバーライトXE−
301−SO2N3（1.5ｇ、3.33meq、N3／ｇ）及びト
リエチルアミン（0.46ml）と室温で1.5時間、ゆ
つくり撹拌する。混合物をポリマービーズで過
し、液を真空下留去して油状残渣を得る。これ
をTLC（シリカゲル）で、酢酸エチルで展開して
精製し、結晶性固形としてジアゾケトエステル８〜
を得る。（147.1mg）、IR（錠剤）、2150cm-1（N2）、
60MHz NMR（CDCl3）：1.14(d)、1.23(d)、2.80〜
4.20(m)、5.26(s)、6.44（巾広シングレツト）、7.38
(d)、8.08(d)。 ステツプＨ： ジアゾ化合物８〜（145mg）を4.1mlのトルエン及
び2.5mlの酢酸エチルに溶かす。混合物を酢酸ロ
ジウム（2.9mg）の存在下15分間、80〜85℃に加
熱する。溶液を室温に冷却し、10mlの酢酸エチル
で希釈し水及び塩水で洗浄する。有機層を分離
し、MgSO4で乾燥後、真空下留去し、生成物９〜
を固形物として得る（113mg）、60MHz NMR
（CDCl3）：1.24(d)、1.37(d)、2.71(m)、3.22(q)、3.7
1
(q)、4.22（クウインテツト）、4.88(s)、5.28(s)、
7.47(d)、1.16(d)。 実施例 ６ 出発物質１〜をｔ−ブチルジメチルクロロシラン
イ（1.29ｇ）、イミダゾール（1.46ｇ）、DMF（8.6
ml）と混合し、室温で３時間反応せしめる。混合
物を真空下留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、
水及び食塩水で洗浄する。有機層を分離し、
Na2SO4で乾燥後真空下留去して574mgの生成物
２〜を得る。IR、2155（N2）、1745cm-1（β−ラクタ
ム）；60MHz NMR（CDCl3）：0.080(s)、0.90(s)、
1.12(d)、2.60−3.20(m)、3.80−4.20(m)、5.40（巾広
シングレツト）、7.35(d)、8.21(d)。 実施例 ７ ジイソプロピルアミン（168.2μ）をTHF
（0.84ml）中ｎ−BuLi（1.6Ｍ、1.13ml）と、N2ガ
ス下−78℃で10分間反応せしめる。この溶液に１〜
（280mg）のTHF（0.2ml）溶液を加える。混合物
を20分撹拌後、ヨウドメタン（0.7ml）を加える。
これを更に−78℃で40分撹拌する。溶液を室温ま
で加温し、飽和NH4Clにて加水分解し酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥
後、真空下留去し生成物２〜を得る。 IR：2125（N2）、1754cm-1（β−ラクタム）；60M
Hz NMR（CDCl3）：0.03(s)、0.86(s)、1.15(d)、
1.26(d)、2.40−3.00(m)、3.90−4.20(m)、4.90(s)、
7.50(d)、8.21(d) 実施例 ８ キラルの出発物質１〜（9.35ｇ）を100mlDMFに
溶かし５−ブチルジメチウクロロシラン（15.10
ｇ）及びイミダゾール（17.20ｇ）と室温で４時
間反応せしめる。混合物を真空下留去し残サを酢
酸エチルに溶かし、1.0ＮHCl、水、食塩水にて
それぞれ洗浄する。有機層を分離し、真空下留去
し、15.8ｇの２〜を得る。60MHz NMR
（CDCl3）：0.04(s)、0.89(s)、1.27(d)、2.61(d)、2.8
2
(m)、3.68(s)、3.90−4.20(m)、6.33(s) 実施例 ９ （Ｒ＝ｔ−ブチル（ジメチル）シリ） ジイソプロピルアミン（1.68ml）のTHF（125
ml）溶液を−78℃で窒素ガス下ｎ−ブチルリチウ
ム（1.6M、12.5ml）と10分間撹拌して反応せし
める。この溶液に１〜（1.51ｇ、５mlTHF中）を
加え20分撹拌する。出来たオレンジ色の溶液をヨ
ウドメタン（1.87ml）−78℃で40分撹拌して反応
せしめる。次に、ゆつくり０℃に加温する。混合
物を２mlのNH4Clで加水分解する。これを酢酸
エチルで希釈する。有機層を分離しNaSO4で乾
燥後真空下留去し生成物２〜を得る。60MHz
NMR：0.05(s)、0.92(s)、1.30(d)、1.31(d)、2.60−
3.10(m)、3.69(s)、3.90−4.30(m)、6.72（巾広シング
レツト） 実施例 10 上述の記述及び実施例の方法に従い、対応する
二環性ケトエステルをHSR8と反応しせめ次の
の化合物を得る。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 ｜
N(CH３)２
【表】 【表】 【表】 【表】 ｜
N(CH３)２
【表】 【表】 化合物１−113に対応するが、R9がエチルであ
ることを除く化合物114−227は実施例１、工程Ａ
でR9がエチルの場合を参照。 化合物１−113に対応するが、R9がフエニルで
あることを除く化合物228−341は実施例１、工程
ＡでR9がフエニルの場合を参照。 化合物１−113に対応するが、R9がCH2Fであ
ることを除く化合物342−455は実施例１、工程Ａ
でR9がCH2Fの場合を参照。 化合物１−113に対応するが、R9がシクロプロ
ピルであることを除く化合物456−569は実施例
１、工程ＡでR9がシクロプロピルの場合を参照。 化合物１−113に対応するが、R9がトリフルオ
ロメチルであることを除く化合物570−683は実施
例１、工程ＡでR9がシトリフルオロメチルの場
合を参照。 実施例セクシヨン第部 実施例 １ ３の調製（方法） ステツプＡ： エム．ビー．グリーン（M.B.Green）及びダ
ヴリユー．ジエー．ヒキンボツトム（W.J.
Hickinbottom）によるJ.Chem.Soc.、3262
（1957）；W.J.Bailey及びR.Barclay Jr.によるJ.
Org.Chem.、21、328（1956）における方法を応用
し、α、β−不飽和アルデヒド(C)を製する。 三頚丸底フラスコ中にアセトアルデヒド（１当
量）及びプロピオンアルデヒド（Ｒ＝CH3）（１
当量）を入れる。このフラスコにはスターラー、
ドライアイスコンデンサー、等圧・滴下ロートを
付ける。この溶液に滴下ロートから１当量の１Ｎ
NaOHを、撹拌下、滴下する。混合した後混合
物を10分間撹拌し、氷の入つたビーカー中に注ぎ
入れる。混合物をエーテルで抽出し粗生成物を得
る。Widmer管で分別蒸留し目的生成仏(C)を得
る。 ステツプＢ： 1′の調製 １リツトルの三頚フラスコに温度計、窒素ガス
導入管、10インチWidmer管を付け、イソプロペ
ニルアセテート（182ｇ）、酢酸第二銅（0.4ｇ）、
２−メチル−２−ブテナール（84ｇ）、ｐ−トル
ンエンスルホン酸（1.52ｇ）を入れる。混合物を
93−110℃に加熱し73mlのアセトンを取る。室温
に（22℃）冷却後、混合物を過して固形物を除
く。暗褐色液を氷浴中で冷却し、200mlの水に
溶かした3.4ｇのトリエタノールアミンの溶液と
混合する。二層混合物を53mmですばやく蒸留する
（b.p.54℃）。蒸留物の有機層を分離する。水層を
200mlのエーテルで抽出し、有機層を合併し、10
％K2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後真空下
留去する。残サを2.0ｇのＮ−フエニル−β−ナ
フタミンと混合し減圧下留去し１′を得る（97
ｇ）、b.p.81−91℃（66mm）。 実施例１の方法に従い、次に示すR9置換化合
物を得る。（表） 【表】 ／
CH３ CH３C−
【表】 スツテプＣ2′ 、3′の調製 100mlの三頚フラスコに温度計、マグネテイツ
ク撹拌棒、窒素ガス導入管、25ml等圧滴下ロート
を付け、クロロスルホニルイソシアネート
（CSI）（65ml）を入れる。これを−50℃に冷却
し、12.5mlのエーテルを等圧滴下ロートから加え
る。CSIエーテル溶液を−25℃に加温し、１−ア
セトキシル−２−メチル−１，３−ブタジエン
（1′）（12.5mlエーテル中5.9ml）を30分かけて加え
る。混合物を−20±３℃で20分撹拌し、初めに出
来る白色沈澱は反応終了時に溶ける。 500mlの丸底フラスコ中へ、100mlの水に溶かし
た10ｇの亜硫酸ナトリウム、25ｇのリン酸水素二
カリウムの溶液を入れ、氷浴で冷却する。エーテ
ル（100ml）と氷片（100ｇ）を加え、混合物を氷
浴中ではげしく撹拌する。20分反応後2′を含む反
応混合物を滴下ロートに入れ、加水分解混合物中
に５分間で加える。加水分解を、更に３℃で30分
行う。有機層を分離し水槽を50mlのエーテルで抽
出する。有機層を合併し、Na2SO4で乾燥後、留
去して結晶3′を得る。（2.3ｇ）、m.p.77−78.5℃；
m.s.169（M+）、IR1760cm-1（β−ラクタム）；
NMR（300MHz、CDCl3）：1.70(d)、2.16(s)、2.84
（qq）、3.18（qq）、4.20(m)、5.82（巾広ｓ）、6.26(
s)
ppm ステツプＤ： 4′の調製 ４−（１−メチル−２−アセトキシビニル）ア
ゼチジン−２−オン（3′）（6.5ｇ）を200ml酢酸
エチル中10％Pd／Ｃ（0.6ｇ）の存在下Parrシエ
ーカー中にて、室温で40psi水素圧で接解還元す
る。混合物を過して触媒を除き、液を真空下
留去し、粗生成物を得る。高速液体クロマトグフ
イー（HPLC、シリカゲルカラム、30％酢酸エチ
ル／CH2Cl2溶媒系）により精製し、溶媒を留去
して、白色結晶４′（6.04ｇ）を得る。生成物は
次の物理定数を有する。ms171（M+）；IR（ニー
ト）1754cm-1；NMR（60MHz、CDCl3）：9.96(d)、
1.01(d)、2.06（ｄ、OAc）、2.75−3.80(m)、3.99(d)
6.80（巾広）、ppm。 ステツプＥ： 5′の調製 10mlのメタノールに溶かした４−（１−メチル
−２−アセトキシエチル）−２−アゼチジノン、
４′（1.2ｇ）の溶液を窒素ガス下、ナトリウムメ
トキサイド（57mg）と反応せしめる。１時間撹拌
後、溶液を氷酢酸（65mg）で中和する。メタノー
ルを真空下留去すると粗４−（１−メチル−２−
ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン５′を油状
物として得られる。生成物はシリカゲルを用い酢
酸エチルで溶出させてクロマトグラフイーを行い
0.78ｇの５′を得る。IR（ニート）1740cm-1、
NMR（CDCl3）：0.77(d)、1.90(d)、1.90(m)、2.60−
3.33(m)、3.60(m)、41.9(s)、7.23(s)。生成物は冷蔵
庫で無色の結晶になる。 ステツプＦ： 6′の調製 10mlの無水メチレンクロライドに溶かした４−
（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−２−アゼ
チジノン（0.5ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン
（0.48ｇ）の溶液を室温で90分間三フツ化ホウ素
（55mg）と反応せしめる。混合物を５mlの飽和
NaHCO3で洗浄する。有機層を分離しNa2SO4で
乾燥した真空下留去して６′（0.48ｇ）の粗異性
体混合物を油状物として得る。 6′αと6′βの異性体の分離は高速液体クロマトグ
ラフイー（HPLCシリカゲル）を用い40％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出して行う。溶媒留去により
250mgの6βを油状物として、6α体200mgを白色固
形物として得る。NMR（300MHz、CDCl3）6α：
0.81(d)、1.31(s)、1.68(s)、1.62(m)、2.52(q)、3.05
(s)、3.42(t)、3.66(q)ppm、6′β：1.10(d)、1.38(s)
、
1.67(s)、1.90(m)、2.80(q)、2.80(q)、2.62(q)、3.78
(m)、3.98(q)ppm。 ステツプＧ：7′ の調製 【式】【式】 無水THF（40ml）に溶かしたジイソプロピルア
ミン（10.5ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し
N2ガス下撹拌しながらヘキサン中のｎ−ブチル
リチウム（10.5ミリモル）をシリンジでゆつくり
加える。15分後無水THF（12ml）に溶かした６′
（10.0ミリモル）の溶液をゆつくり加える。混合
物を−78℃で20分撹拌し、アセトアルデヒド
（30.0ミリモル）と、10分間反応せしめる。混合
物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を止
めこれを室温にまで加温する。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し水及び食塩水で洗浄する。有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後真空下
留去し粗生成物７′を得る。これをシリカゲラカ
ラムクロマトグラフイーで精製する。 ステツプＨ：7′ の調製 20mlの無水THFに溶かしたジイソプロピルア
ミン（2.2ｇ）の溶液を−78℃でｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中1.6M、14ml）と５分間反応せ
しめる。この溶液に８−オキソ−２，２，５，７
−テトラメチル−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クタン（6′）（3.4ｇ）を加え混合体を10分間撹拌
する。出来たリチウムエノレートをアセトアルデ
ヒド（1.68ml）と反応せしめる。混合物を１分間
撹拌した後24mlの飽和塩化アンモニウムを用いて
−78℃で反応を止める。これを室温にまで加温
（25℃）し、混合物を酢酸エチルで抽出する（２
×100ml）。 ステツプＩ：8′ の調製 60mlのメチレンクロライドに溶かした
1′（2.90q）の溶液を無水条件下０℃で、４−ジメ
チルアミノピリジン（3.32ｇ）及びｐ−ニトロベ
ンジルクロロホルメート（5.88ｇ）と反応せしめ
る。混合物を室温に加温し、１時間撹拌する。こ
れを0.1ＮHCl、水、食塩水、水で順々に洗浄す
る。有機層を分離しNa2SO4で乾燥した後真空下
留去し粗生成物を得る。これをHPLC（シリカゲ
ル）を用い、40％酢酸エチル／シクロヘキサンで
溶出して生成し８′を得る。 ステツプＪ： 60mlのアセトンに溶かした二環性アゼチジノン
８′（6.0ｇ）の溶液を０℃で30分間４Ｎジヨンス
（Jones）試薬（9.4ml）と反応せしめる。１mlの
イソプロパノールを加え０℃、10分間で反応を中
止させる。次に、250mlの酢酸エチルと混合し、
水及び食塩水で洗浄して有機層の青色を消失せし
める。有機層分離しNa2SO4で乾燥後、真空下留
去し粗生成物を得る。これをシリカゲルカラム
（4.4×10cm）を用い、酢酸エチルで溶出せしめて
クロマトグラフイーを行つて精製し3.1ｇの9′を
結晶として得る。 スツテプＫ： 50mlの水にアゼチジノンカルボキシル酸９′
（3.0ｇ）を懸濁させる。混合物を撹拌し2.5Ｎ
NaOHと反応しせめ、室温で30分PH12.0に保持す
る。出来た均一溶液を2.5ＮHClで中和しPH7.5に
する。混合物をEtOAcで抽出し水層を濃縮し凍
結乾燥し生成物10′を得る。 スツツプＬ： DMF（29.3ml）中アゼチジノンカルボキシル酸
ナトリウム塩10′（2.2ｇ）、ｐ−ニトロベンジル
ブロマイド（2.94ｇ）を室温で５時間撹拌する。
混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄す
る。有機層を分離し、MgSO4で乾燥後留去して、
粗生成物を得、TLC板で50％EtOAC／シクロヘ
キサンで展開して精製し生成物11′を得る。 スツテプＭ： DMF（16ml）中、エステル11′（1.33ｇ）をｔ
−ブチルジメチルクロロシラン（2.49ｇ）、イミ
ダトール（2.2ｇ）と室温で１晩撹拌する。混合
物を過して固形物を除き、真空下留去し粗生成
物12′を得る。これを酢酸エチルに溶かし、水、
食塩水でそれぞれ洗浄し、Na2SO4で乾燥後0.5ml
に濃縮しTLCにて30％EtAOc／シクロヘキサン
で溶出して精製し11′を得る。 ステツプＮ： 30mlのEtOAc中、アゼチジノンエステル12′
（1.60ｇ）の溶液を0.32ｇの10％Pd／Ｃの存在下
30分間50psiの水素圧で還元する。混合物を過
し触媒を除き、触媒をMeOHで洗浄する。メタ
ノール及び酢酸エチル層を合併し、真空下留去す
ると白色固形物を得る。これを酢酸エチルに溶か
し、0.1ＮHClで洗浄し有機層を分離してNa2SO4
で乾燥後留去して白色固形物の、生成物３得る。 実施例 ２ キラル中間体３の調製 ステツプＡ： 無水THF（40ml）に溶かしたジイソプロピルア
ミン（10.5ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、
窒素気流下撹拌する。ヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウム（10.5ミリモル）をシリンジでゆつくり加
え10分間撹拌する。この溶液に12mlTHF中の
1′（10.0ミリモル）の溶液を加え、−78℃で20分
撹拌する。次に過剰のMeＴ（50ミリモル）と反
応しせめ室温にまで加温した後飽和塩化アンモニ
ウムで反応を中止する。酢酸エチルで抽出し、生
成物2′を得、シリカゲラカラムクロマトグラフイ
ーで精製する。 ステツプＢ： リチウムジイソプロピルアミド溶液（40ml
THF中の10.5ミリモル）に出発物質2′（10ミリモ
ル）を−78℃、窒素ガス下加える。混合物を−78
℃で10分間撹拌し、アセトアルデヒド（30ミリモ
ル）と混合する。−78℃で10分間反応せしめた後
飽和塩化アンモニウム水で反応を中止し室温にま
で加温する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し
2.5ＮHCl、水、塩水で洗浄する。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥後真空下留去し生成
物3′を得る。 ステツプＣ： ５％水性メタノール中に出発物質3′（2.3ミリ
モル）を溶かし、酸化水銀（3.5ミリモル）、塩化
水銀（5.1ミリモル）と混合し、45分間加熱還流
するこれを冷却し、過して固形物を除き液を
濃縮して５mlにする。酢酸エチルで希釈し、飽和
塩化アンモニウム、水、食塩水でそれぞれ洗浄
し、有機層を分離する。硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下留去し粗、シリルケトン中間体を得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
により精製する。シリルケトン中間体（1.0ミリ
モル）のクロロホルム溶液をｍ−クロロ過安息香
酸（1.0ミリモル）と４時間還流して反応せしめ
冷後真空下留去し、残サをシリカゲルカラムでク
ロマトグラフイーを行い４′を得る。 ステツプＤ： CH3CN（10ml）に溶かした出発物質4′（1.0ミ
リモル）の溶液を１，1′−カルボニルジイミダゾ
ール（1.1ミリモル）と室温で30分間反応せしめ
る。これに１mlのMeOHと混合し１時間反応後
真空下留去する。残サを再びMeOHに溶かし、
0.2mlの６ＮHClを加え室温で１時間撹拌する。
次にこれを真空下留去し残サ酢酸エチルで抽出し
生成物5′を得る。 ステツプＥ： DMF（25ml）中の出発物質５′（５ミリモル）
の溶液をｔ−ブチルジメチル−クロロシラン（10
ミリモル）、イミダゾール（20ミリモル）と室温
で５時間反応せしめる。混合物を真空下留去し、
油状残サを酢酸エチルに溶かし0.1ＮHCl、水、
塩水で洗浄し、有機層を分離する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後真空下留去し、粗生成物６′を得、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーでこれを精
製する。 ステツプＦ： ５mlのTHFに溶かした出発物質6′（１ミリモ
ル）の溶液を−78℃で窒素ガス下リチウムジイソ
プロピルアミド（2.0ミリモル）と20分間反応せ
しめる。これにヨウドメタン（20ミリモル）を加
える。混合物を室温にまで加温し、飽和塩化アン
モニウム（１ml）で加水分解する。これを酢酸エ
チルで希釈し、有機層を分離して硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。留去後シリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製し、生成物７′を得る。 ステツプＧ： 20mlのメタノールに溶かしたメチルエステル
8′（10ミリモル）を0.25ＮNaOH（10ミリモル）
と室温で５時間反応せしめる。混合物をエーテル
（50ml）で抽出し１ＮNClで酸性にした後酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し真空下留去して生成物9′を得る。 実施例 ３ 1aの調製 ステツプＡ： ONB＝ｐ−ニトロベンジル アセトニトリル（14.8ml）中に懸濁したアゼチ
ジノンカルボキシル酸1′（500mg）を１，1′−カ
ルボニルジイミダゾール（229.6mg）と室温で30
分撹拌して反応せしめる。次に混合物をｐ−ニト
ロベンジルマロネートマグネシウム塩（1.18ｇ）
と60℃で、３時間加熱する。混合物をCH2Cl2で
希釈し水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。
粗生成物のTLCによる精製（75％EtOAc／シク
ロヘキサン）で0.5ｇの2′を得る。 ステツプＢ： メタノール（16ml）の溶かしたβ−ケトエステ
ル2′（667mg）の溶液を２mlの６ＮHClと室温で
２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し
0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、塩水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥後留去して0.6ｇの粗精製物を得
る。これをTLCで、100％酢酸エチルにて展開し
精製し、精製物3′を得る。 ステツプＣ： 25mlの丸底フラスコ中に、3.2mlのアセトニト
リルに溶かしたβ−ケトエステル3′（270mg）の
溶液、ｐ−トルエンスルホニルアジド（1.11ｇ、
3.33meq／ｇ）、トリエチルアミン（0.31ml）を入
れる。混合物を質素ガス下、室温で１時間撹拌す
る。これを酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄
する。MgSO4で乾燥し、粗生成物をTLCにて、
50EtOAc／ヘキサンで展開して精製すると4′を得
る。 ステツプＤ： トルエン（１ml）中に溶かしたジアゾβ−ケト
エステル4′（38.6mg）の溶液を酢酸ロジウム（1.7
mg）の存在下10分間80℃に加熱する。混合物を酢
酸エチル（10ml）で希釈し、水、塩水で洗浄す
る。有機層を分離しMgSO4で、乾燥後新空下留
去し二環性ケトエステル1aを得る。 実施例 ４ アセトニトリル（0.47ml）に溶かした二環性ケ
トエステル1a（33.3mg）の溶液をN2ガス下０℃
でジフエニルクロロホスフエート（20.97μ）及
びジイソプロピルエチルアミン（19.22μ）と
30min撹拌して反応せしめる。混合物にＮ，Ｎ−
ジメチルメルカプトアセトアミジン塩酸塩
（18.68mg）及びジイソプロピルエチルアミン
（24.3μ）のDMSO（0.20ml）溶液を加え、０℃
で１分間撹拌する。混合物に10mlのエーテルを加
え、遠心して油状物を分離し、これを3.72mlの
THF及び2.8mlの0.1ＭPH7.0リン酸ナトリウム緩
衝液に溶かす。溶液を50.0mgの10％Pd／Ｃの存在
下50psiの水素圧で室温にて30分接触還元する。
さらに50.0mgの10％Pd／Ｃを加え、混合物をさら
に30分間接触還元する。次に触媒を過して除き
液をエーテルで抽出する。これを４mlに濃縮
し、Dowex−50×４（Na+cycle）カラム（2.2×
６cm）を用い、DI水で溶出させてカルマトグラ
フイーを行ない生成物Ｉを得る。 実施例 ５ キラル中間体３の調製 ステツプＡ： 出発物質1′（５ミリモル）をTHF（20ml）中、
リチウムジイソプロピルアミン（5.1ミリモル）
と−78℃で10分間反応せしめる。この溶液にヨウ
化エチル（１ml）を加え、混合物を−78℃で30分
間撹拌する。これを室温にまで加温し、飽和塩化
アンモニウムを加えて反応を中止させた後、酢酸
エチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後留去
し、シリカゲルクロマトグラフイーにより精製し
2′を得る。 ステツプＢ： 出発物質2′を20mlのメタノールに溶かし、塩化
第二水銀（3.0ミリモル）と０℃、３分間反応せ
しめる。次に炭酸水素ナトリウム（8.0ミリモル）
で反応を中止し、混合物を過して固形物を除き
液を真空下留去しシリカゲルカラムによるクロ
マトグラフイーを行ない3′を得る。 ステツプＣ： ５mlのメタノールに溶かした出発物質3′（2.0
ミリモル）を6.0ＮHCl（0.2ml）と室温30分反応せ
しめ、真空下留去する。残サをシリカゲルカラム
によるクロマトグラフイーを行ない４′を得る。 ステツプＤ： メチルエステル4′（1.0ミリモル）をTHF（５
ml）中−78℃で10分間、リチウムジイソプロピル
アミド（2.1ミリモル）と反応しせめ、次に過剰
のヨウドメタン（1.0ml）と反応せしめる。混合
物を室温にまで加温し、飽和塩化アンモニウムで
加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下留去し
て5′を得る。 ステツプＥ： 工程Ｄの反応をくり返し、出発物質として5′を
用い目的生成物6′を得る。 ステツプＦ： ２mlのメタノールに溶かしたメチルエステル
6′（１ミリモル）の溶液を0.25N NaOH（１ミリ
モル）と、室温で５時間反応せしめる。混合物を
エーテルで抽出し１ＮHClで酸性にした後、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、真空下留去し生成物7′を得る。 実施例 ６ 1aの調製 ステツプＡ： PNB＝ｐ−ニトロベンジル アセトニトリル（14.8ml）に懸濁したシリルア
ゼチジノンカルボキシル酸を１，1′−カルボニル
ジイミダゾール（229.6mg）と室温で30分反応せ
しめる。混合物をｐ−ニトロベンジルマロネート
マグネシウム塩（1.18ｇ）と60℃、３時間反応せ
しめる。混合物をCH2Cl2で希釈し、水、塩水で
洗浄、Na2SO4で乾燥する。粗生成物をTLC（75
％EtOAc／シクロヘキサン）で精製し精製物2′〜
を得る。 ステツプＢ： 3.2mlのアセトニトリルに溶かしたβ−ケトエ
ステル2′（270mg）、ｐ−トルエンスルホニルアジ
ド（1.11ｇ、3.33meq／ｇ）、トリエチルアミン
（0.31ml）を25mlの丸底フラスコに入れる。混合
物を窒素ガス下、室温で１時間撹拌する。混合物
を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で希釈、
MgSO4で乾燥する。粗生成物をTLCにて、50％
EtOAc／シクロヘキサンで溶出し3′を得る。 ステツプＤ： トルエンに溶かしたジアゾβ−ケトエステル
3′（38.6mg）の溶液を酢酸ロジウム（1.7mg）の存
在下、10分間80℃に加熱する。混合物を酢酸エチ
ル（10ml）で希釈し、水、塩水で洗浄する。有機
層を分離し、MgSO4で乾燥後真空下留去し二環
性ケトエステル1aを得る。 実施例 ７ アセトニトリル（0.47ml）に溶かした二環性ケ
トエステル1a（33.3mg）の溶液を０℃で窒素ガス
下、ジフエニルクロロホスフエート（20.97μ）
と30分間撹拌して反応せしめる。この混合物に、
Ｎ−メチルメルカプトアセトアミジン塩酸塩
（18.68mg）及びジイソプロピルエチルアミン
（24.3μ）のDMSO（0.20ml）溶液を加え０℃で
１分間撹拌する。混合物を10mlのエーテルと混合
し、遠心して油状物を分離する。これを3.72mlの
THF及び2.80mlの0.1ＭのPH7.0リン酸ナトリウム
緩衝液に溶かす。この溶液を50psiの水素圧で、
50.0mgの10％Pd／Ｃの存在下、30分間接触還元す
る。さらに50mgの10％Pd／Ｃを加え、混合物を
30分間接触還元する。これを過して触媒を除去
する。液をエーテルで抽出し、これを４mlに濃
縮する。Dowex−50×４（Na+cycle）カラム
（2.2×６cm）を用い、DI水で溶出してクロマトグ
ラフイーを行ない、生成物Ｉを得る。水溶液を凍
結乾燥し、生成物Ｉを得る。 実施例 ８ 実施例２、ステツプＡ〜Ｇ及び実施例５、ステ
ツプＡ〜Ｆの方法に従い、実施例２、ステツプＡ
及びＦ、実施例５、ステツプＡ及びＤのアルキル
化剤の代りに、次に示す当量のアルキル化剤を用
いると次の置換アゼチジノンカルボキシル酸が得
られる。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ９ 実施例３、ステツプＡ〜Ｄ及び実施例４の方法
に従い、実施例３、ステツプＡのアゼチジノンの
代りに実施例８の各々のアゼチジノンを当量用い
ると、本発明の次に示す化合物が得られる。 【表】 【表】 ‖
20 CH２−CH−C−NH２ CO２Me
H CH３ C３H７
｜
N(CH３)２
NH
‖
21 CH２−CH−C−NH２ CF３
CH３ CH２OH H
｜
N(CH３)２
○＋
NH
‖ OH
22 CH２−C−N(CH３)２ ｜
OMe CH３ H
｜ CH３CH
CO２H
NH
‖
23 CHC−NH２ HOCH２
CH３ C２H５
｜
SCH３
【表】 【表】 【表】 ＼
CH３
NH
52 C２H５ ‖
H CH３ CH３
＼
CH２−C−NH２
NH
53 C２H５ ‖ CH３CH
２ H CH３ H
＼
CHCH２−C−NH２
CH３ NH
54 ｜ ‖ CH３CH２
H CH３ CH３
CHCH２−C−N(CH３)２
NCH３ O
H
55 ‖ ｜
H CH３ H
C−N(CH３)２ (CH３)
２C
【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 11 薬剤組成物の調製 120mgの化合物Ａ： 化合物Ａ を20mgの乳糖、５mgのステアリン酸マグネシウム
と混合し、No.３ゼラチンカプセル中に145mgを充
てんし単位投与形を製する。同様にして活性成分
の量を増し、乳糖を少なくしてNo.３ゼラチンカプ
セルに充てんする事が出来、145mg以上の成分が
必要の場合は錠剤又は丸剤にする事が出来る。次
の例は薬剤の剤形化を示したものである。錠剤 錠剤当り 化合物Ａ 125mg トウモロコシデンプン、U.S.P. ６mg ジカルシウムホスフエート 192mg 乳糖、U.S.P. 190mg ステアリン酸マグネシウム 酸／800mg 活性成物をジカルシウムホスフエート、乳糖及
びトウモロコシデンプンの半分量と混合する。こ
の混合物を15％トウモロコシデンプン糊を用い、
ふるいを通して顆粒にし45℃で乾燥後No.16ふるい
を通す。残りのトウモロコシデンプンとシテアリ
ン酸マグネシウムを加え、混合物を打錠する。
各々直径0.5インチ、800mgにする。 注射液アンプル 剤形当り 化合物Ａ 500mg 希釈剤：注射用無菌水 ２c.c. 点眼点 化合物Ａ 100mg ヒドロプロピルメチルセルロース ５mg 無菌水にて １mlにする。 点耳液 化合物Ａ 100mg ベンザルコニウムクロライド 0.1mg 無菌水にて １mlにする。 局所軟膏 化合物Ａ 100mg ポリエチレングリコール4000 U.S.P 400mg ポリエチレングリコール400 U.S.P 1.0ｇ
置換−２−カムバムイミドイル−１−カルバデチ
アペン−２−エム−３−カルボン酸類（）及び
その薬学的に許容される塩、エステル、アミド誘
導体に関する： 〔式中、R6はCH3CH（OH）−であり；R7は水素
であり；R9はメチルであり；R10は水素であり；
−SR8は以下の式： ｎ＝２−５、R2＝Ｈ、CH3 R1＝Ｈ、CH3 ｎ＝２−５、R1、R2＝Ｈ、CH3 R1＝CH3 R2＝CH3 Ｒ＝Ｈ、CH3 から成る群より選ばれる〕 また、本発明には式において−Ｓ−R8が から成る群から選ばれる化合物及びその薬学的に
許容される塩、エステル、アミド誘導体類を含
む。 本発明の最終生成物（）は中性もしくは両性
イオン（分子内塩）形のいずれかで存在すること
に注意を要する。両性イオン形では、塩基性官能
基はプロトン化され正の電荷を有し、カルボキシ
ル基は脱プロトン化され負の電荷を有する両性イ
オン形が通常の条件では優勢であり、少量の無電
荷で中性のものと平衡を形成している。平衡過程
は分子内酸−塩基中和反応として便利に表現され
る。中性及び両性イオン形を以下に示す。 （式中、Ｂはカルバムイミドイル基である） さらに、R8が“カルバイミジウム”のような
正の電荷を有する４級窒素官能基を有する本発明
の最終生成物は両性イオン（分子内塩）形もし
くは分子外塩形として存在する。本生成物の官能
基の好適な形は両性イオンもしくは分子内塩形で
ある。これらの形を以下に示す： （式中、Ｑは４級窒素を有する官能基を示し、Ｘ
は米国特許第4194047、1980年３月18日発効に記
載されているもののような薬学的に許容される陰
イオンであり、参考文献により挿入する。 本発明はまた、抗生物質であり、次に一般構造
式（）： 〔式中、Ｘは酸素、硫黄またはNR′（R′は水素ま
たは炭素数１−６個の低級アルキルである）であ
り；R3′は水素またはなかんずく二環性β−ラク
タム抗生物質分野において公知の薬学的に許容さ
れる塩、エステル、無水物が（R3′がアシルであ
る）、アミド基を与えるものから選ばれ；R3′はま
た容易に除去しうる保護基である〕により示され
るのカルボキシル誘導体に関する。R3′の定義
については以下に詳細に与える。 新抗生物質に関して絶えず需要がある。残念な
がら、従来の抗生物質のいずれにおいても、選択
的にしかも絶え間ない広範囲の使用が病原菌の耐
性菌を生じさせ、決定的な効果をもたらしていな
い。さらに、既知抗生物質はある種の微生物に対
してのみ効果を有するという欠点を有している。
従つて、新抗生物質に対する追求が続けられてい
る。 動物及び人の治療と無生物系に有用な新規抗生
物質を与えることが本発明の目的である。これら
の抗生物質はエス・アウレウス（Ｓ・aureus）、
ストレプ．ピオゲネス（Strep.pyogenes）、ビー．
ズブチリス（B.subtilis）ようなグラム陽性細菌、
イー．コリー（E.coli）、シユードモナス
（Pseudomonas）、プロテウス．モルガニー
（Proteus morganii）、セラチア（Serratia）、ク
レブシイエラ（Klebsiella）のようなグラム陰性
細菌を代表的に含む広範囲の病原菌に対し有効で
ある。さらに本発明の目的は該抗生物質及びその
無毒性で、薬学的に許容される塩の製造に関する
化学的な方法を与えることである。 本発明の化合物（、上記）は以下の図式によ
り便利に製造される： 図式 上記の反応図、図式に関して説明すると、脱
離基Xaを確立する1a〜から2a〜への工程は二環性ケ
トエステル1a〜をｐ−トルエンスルホン酸無水物、
ｐ−ニトロフエニルスルホン酸無水物、２，４，
６−トリイソプロピルフエニルスルホン酸無水
物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物、ジフエニルクロロホスフエ
ート、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモ
フエニルスルホニルクロリドなどのようなアシル
化剤RXa（式中、Xaはトルエンスルホニルオキ
シ、ｐ−ニトロフエニルスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシ、ジフエニルホスホリルの
ような対応する脱離基であり、常法により確立さ
れていて当業界において既知の他の脱離基であ
る）でアシル化することにより行なわれる。典型
的には脱離基Xaを確立する上記アシル化は塩化
メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリ
ジンなどのような塩基存在下−20から40°の温度
で0.1から５時間行なられる。中間体2a〜の脱離基
Xaはまたハロゲンであることができる。ハロゲ
ン脱離基は1a〜をφ3PCl2、φ3PBr2、（OO）3PBr2、
オキザリルクロリドなどのようなハロゲン化試薬
とCH2Cl2、CH3CN、THFなどのような溶媒中、
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどのような塩
基存在下で処理することにより確立される（φ＝
フエニル）。 2a〜から22〜への反応は2a〜ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、ヘキサメチルホスホロアミドなどのよう
な溶媒中、約等量から過剰のメルカプタン試薬
HSR8（R8は上記の定義に従う）と、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミンなどのような塩基存在
下−40から25℃の温度で30秒から１時間処理する
ことにより達成される。 22〜からＩ〜への最終脱保護工程は加溶媒分解また
は水素添加のような常法により行わなれる。22〜か
ら〜への立保護の条件は典型的にはPH７モルホリ
ノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝
剤、PH７リン酸緩衝液、リン酸水素２カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどを含むテトラヒドロフラ
ン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、
ジオキサン−水、ジオキサン−エタノール−水、
ｎ−ブタノール−水などのような溶媒中22〜を酸化
プラチナ、活性炭付パラジウム、活性炭付水酸化
パラジウムなどのような触媒存在下０から50°の
温度で0.25から４時間１から４気圧の水素で処理
するとを与える。R5が例えばｏ−ニトロベン
ジルのような基である場合、光分解もまた脱保護
に使用することができる。 図式に関し、二環性ケトエステル1a〜は次図、
図式により得ることができる： 図式 ３〜から４〜への付加は３を１，1′−カルボニルジ
イミダゾールなどとテトラヒドロフラン
（THF）、ジメトキシエタン、アセトニトリルな
どのような溶媒中、０から70℃の温度で処理し、
次に1.1から3.0当量の（R5O2CCH2CO2）2Mgを加
え０から70℃の温度で１から48時間処理すること
により行われる。R5残基は薬学的に許容される
エステル部分またはｐ−ニトロベンジル、ベンジ
ルなどのような容易に除去しうるカルボキシル保
護基である。 ジアゾ体５〜は４〜をCH3CN、CH2Cl2、THFな
どのような溶媒中、ｐ−カルボキシベンゼンスル
ホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジド、
メタンスルホニルアジドなどのようなアジドとト
リエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンなど
のような塩基存在下０−50℃で１から50時間処理
することにより４〜から得る。 環化（５〜から1a〜まで）は５〜をベンゼン、トル
エン、THF、シクロヘキサン、酢酸エチルなど
のような溶媒中ビス（アセチルアセトナト）Cu
（）〔Cu（acac）2〕、CuSO4、Cu粉末、Rh2
（OAc）4、Pd（OAc）2のような触媒存在下25から
110℃の温度で１−５時間処理することにより行
なわれる。別法として、環化はベンゼン、CCl4、
ジエチルエーテルなどのような溶媒中、０−25℃
の温度で0.5から２時間６〜をパイレツクスフイル
ター（300nｍより大きい波長）を通して照射す
ることにより行なうことができる〔“OAc”酢酸
エステル〕。 図式に関し、以下の図、図式が中間体３
（R9置換）で交差する： 図式 上記図式に関し説明すると、４−（１，２−置
換−ビニル）アゼチジン−２−オン、4′〜はR′−
オキシブタジエン、1′〜をクロロスルホニルイソシ
アナート2′〜と反応させることにより得られる。反
応は溶媒なしでまたはジエチルエーテル、酢酸エ
チル、クロロホルム、塩化メチレンなどの溶媒中
−78℃から25℃の温度で数分から１時間行なうこ
とにより3′〜を与える。R1は目的の反応経路（１〜
＋２〜→３〜→４〜）を妨げる官能基を持たないアルカ
ノイルまたはアラアルカノイルのような容易に除
去可能なアシル保護基であり、R9はにおいて
定義したものである。中間体3′〜は還元によりスル
フインアミドに変換されPH６−８で加水分解され
4′〜を与える。典型的には3′〜からなる反応溶液を、
PH６−８で亜硫酸ナトリウム、チオフエノールな
どのような還元剤の水性溶液（０−25℃）と接触
させる（５−30分）と4′〜を与える。 4′〜から5′〜の反応は還元であり、好適には酢酸エ
チル、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン（THF）、エタノールなどのような中金属プラ
チナまたはその酸化物、10％Pd／ｃなどのよう
な水素添加触媒存在下０から25℃で５分から２時
間、水素１から10気圧で水素添加させることによ
り達成さる。 R1がアシルの場合、脱保護反応5′→6′は以下の
アルキル化、7′→8′を可能ならしめるために通常
望ましい。好適な脱保護法は溶媒がメタノール、
エタノールなどのような低級アルカノールで、ナ
トリウムメトキシドなどのような対応するアルカ
リ金属アルコキシド存在下で行なうアルコ−リシ
スである。典型的には反応は−10％から25℃の温
度で５分から１時間行なわれる。 保護基R3及びR2はアルキル化（7′→8′→9′）の
ための適当な保護種を与えるために確立される
（6′→7′）。それらは意図したアルキル化を妨げる
ことがなければ、保護基の選択に関する基準はな
い。R3は水素、トリメチルシリルなどのような
トリ有機シリル基、２−テトラヒドロピラニルな
どのような環状エーテルであることができる。
R2もまた２−テトラヒドロピラニルのような環
状エーテルであることができ；別法としてR3及
びR2は7aのような保護種を形成して一つに結合
することができる： 例えば、7a〜のような種は塩化メチレン、エー
テル、クロロホルムなどのような溶媒中ボロント
リフルオリドエセレート、トルエンスルホン酸な
どの触媒存在下6′〜を２，２−ジメトキシプロパン
と−10°から35℃で数分から１時間処理すること
により便利に調製される。中間体7′〜は環を形成し
た時の6′位にモノ−あるいはジ−アルキル化する
ことができる。7′〜のアルキル化は8′〜を与える。典
型的には7′〜をテトラヒドロフラン（THF）、エー
テル、ジメトキシエタンなどのような溶媒中リチ
ウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、
フエニルリチウム、ブチルリチウムなどのような
強力な塩基と−80℃から０℃の温度で処理し、そ
の上に選択したアルキル化剤、R6X（R6は上記定
義のものであり、Ｘはクロロ、ヨード、ブロモで
ある；別法としてアルキル化剤はR6−トシレー
ト、R6−メシレートまたはアセトンなどのよう
なアルデヒドもしくはケトンでもよい）を加える
とモノアルキル体8′を与える。望むならば、ジア
ルキル体9′は8′からアルキル化7′→8′をくり返す
ことにより得ることができる。 脱保護反応9′〜〜10〜′は典型的に25℃から75℃の
温度で５分から３時間水性酢酸のような酸加水分
解により行なわれる。 酸３〜は０−25℃の温度で５分から１時間、アセ
トンなどの溶媒中、ジヨーンズ試薬のような酸化
剤で10〜′を処理することにより得られる。 ジ置換アゼチジノンカルボン酸３〜は３−置換−
１，４−ペンタジエンから調製することができる
（図式）。 図式 図式に関して説明すると、置換アゼチジノン
2″〜は３−置換−１，４−ペンタジエン1″〜とクロロ
スルホニルイソシアナートを圧力ビン中25℃から
60℃で３−12日反応させることにより調製され
る。反応混合物はPH6.5−7.5の水性亜硫酸ナトリ
ウム溶液により０℃から25℃の温度で５分から60
分加水分解する。 アゼチジノン2″〜はｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリルなどのようなト
リオルガノシリル、または例えば、３，４ジメト
キシベンジルである保護基R0を確立するために
変換される（2″〜〜3″〜）。シリル保護が好適であり
、
典型的には2″〜をジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル、ヘキサメチルホスホロアミド、テトラヒ
ドロフランなどのような溶媒中、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基存
在下、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔ−ブ
チルジフエニルクロロシラン、トリフエニルクロ
ロシランなどと−20°から25℃の温度で0.5から24
時間処理することによりR0が確立される。 3″〜のアルキル化が4″〜を与える。典型的には3″
を
テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタ
ンなどのような溶媒中リチウムジイソプロピルア
ミド、水素化ナトリウム、フエニルリチウム、ブ
チルリチウムなどのような強力な塩基で−80℃か
ら０℃の温度にて処理し、その上に選択したアル
キル化剤R6X／R7X（R6／R7は上記定義のもので
あり、Ｘはクロロ、ヨード、ブロモである；別法
としてアルキル化剤はR6−トシレート、R6−メ
シレート、アルデヒド、アセトンのようなケトン
などでもよい）を導入しモノアルキル体4″〜を得
る。もし望むならば、ジアルキル体5″〜は4″〜からア
ルキル化4″〜→5″〜をくり返すことにより得ることが
できる。 酸化5″〜→6″〜は5″〜を塩化メチレ、メタノール
など
のような溶媒中−100°から０℃で0.1から４時間
オゾンで処理し、次に粗生成物を０℃から100℃
で１から100時間ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化
水素、過酢酸などのような酸化剤で処理すること
により達成される。6″〜を０から25℃で10分から３
時間MeOH中6.0NHClで酸加水分解により脱保
護して３〜を得る。 出発試薬1″〜に関し、その製造法はE.B.Reid、
T.E.Gompfが記したJ.Amer.Chem.Soc.、74巻、
661頁（1952年）；R.Ciola、K.L.Burwell、Jr.が
記したJ.Org.Chem.、23巻、1063頁（1958年）；
及びR.Polster、E.Scharfが記したベルギー特許
632193（1963年）に一般的に記載されている。図
式は1″〜の製造の要約である。 図式 図式に関し説明すると、ジエステル12〜はジカ
ルボン酸11〜を塩化チオニルと２時間加熱還流し、
次いで80℃で４時間エタノールと反応させること
により得られる。エーテル中で12〜を水素化アルミ
ニウムリチウムと４時間加熱還流して還元後10％
NaOHで加水分解するとジオール13〜を得、さら
に塩化チオニルと反応させるとジ塩素体14〜を得
る。ジ塩素体14〜をポリエチレングリコール中、２
−メチルキノリン、DBU、水酸化ナトリウムの
ような塩基と反応させると目的の３−置換−１，
４−ペンタジエン1″〜を得る。R6とR7を確立する
アルキル化及びアシル化剤 アルキル化によるR6及びR7の確立を前に示し
た。R6及びR7の確立には別の図式がある。それ
は直接アシル化後還元する操作を含んでいる。こ
れらの図式は以下（図式Va）のように便利に比
較、統合される。以下にR6及びR7を確立するた
めの適当なアルキル化及びアシル化剤の代表的な
一覧表を示す。 図式ａ 〔式中R9は以下の５種類から構成される： (1) −CR9R10COOR；Ｒはメチル、エチル、ｐ
−ニトロベンジル、ベンジル、トリ有機シリル
などのような保護基であり；R9及びR10は前の
定義に従う（R9及びR10H） (2) −CR9R10CH＝CH2；R9及びR10は前の定義
に従う (3) −CR9R10CH2OR0；R9及びR10は前の定義に
従い；R0はトリメチルシリル、ｔ−ブチルメ
チルシリルなどのようなトリオルガノシリルで
ある (4) −CH2C（SR）3；Ｒはアルキル、アリールま
たはアラアルキルであり、その中でアルキルは
炭素数が１−６個であり、アリールはフエニル
である (5) −CH2C（SR）2SiR3；Ｒは上記(4)の定義に従
う〕 上記中間体Ic（２−５）は同時係属中で普通に
譲渡された米国特許出願番号16330IB、1980年10
月17日出願に開示せられ、観光文献によりここに
挿入する。 Ic、第１種〜第５種の３〜への変換は以下の反応
により達成される： (1) Ic、第１種 出発物質はまずトリオルガノシ
リル保護基R0を除去するためにメタノール中
6.0NHCl1.0から1.5当量と室温にて10分から２
時間処理し次に混合物を2.5N NaOH2.0から
3.0当量と室温にて30分から８時間処理しHCl
で酸性とすると３〜を得る。 (2) Ic第２種 この変換は前記の図式、5″〜→6″
〜
→３〜に記した。 (3) Ic第３種 トリオルガノシリル保護基をメタ
ノール中6.0NHClで室温にて10分から２時間
酸加水分解することにより除く。Icの遊離水酸
基をアセトン中ジヨーンズ試薬で室温にて10分
から１時間酸化することにより３〜を得る。 (4) Ic第４種 この変換は出発物質をメタノール
のような溶媒中、塩化水銀、四フツ化ホウ酸銀
などのようなルイス塩基と0°から60℃の温度で
１から30分処理することにより達成される。混
合物の反応を炭酸水素ナトリウムで停止させ、
３〜のメチルエステルを得る。エステルをメタノ
ール中2.5N NaOHで室温にて30分から８時間
加水分解し、HClで酸性とすると３〜を得る。 (5) Ic第５種 出発物質はまずメタノールのよう
な溶媒中酸化水銀／塩化水銀と加熱還流で0.5
−３時間反応させることによりシリルラクトン
中間体に変換される。得られたシリルケトンを
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
のような溶媒中ｍ−過安息香酸、過酢酸、過酸
化水素などのような酸化剤と加熱還流して0.5
から24時間すると３〜を得る。 図式ａに関し説明すると、出発物質ａは環
の３位でモノ−あるいはジアルキル化することが
できる。ａのアルキル化はｃを与える。典型
的には、ａをテトラヒドロフラン（THF）、ヘ
キサメチルホスホロアミド、エーテル、ジエトキ
シエタンなどのような溶媒中リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジド、水素化カリウム、リチウムヘキ
サメチルジシラザン、フエニルリチウムなどのよ
うな強力な塩基で−80℃から０℃の温度にて処理
し、その上に選択したアルキル化剤R6X0（X0は
クロロ、ヨードまたはブロモである）を加える；
別法としてアルキル化剤はR6−トシレート、R6
−メシレート、アセトアルデヒドのようなアルデ
ヒドまたはケトンでもよいが、それによりモノア
ルキル体ｂを得る。もし望むならば、ジアルキ
ル体ｃはｂからアルキル化の操作、ａ→
ｂをくり返し行なうことにより得ることができ
る。 最終的な６位の置換基（最終双環構造に関する
命名）はまたＮ−アシルイミダゾールなどのよう
なアシル化剤を用いる直接アシル化により確立す
ることができる。該Ｎ−アシルイミダゾールアシ
ル化剤は以下に列挙する。R6及びR7を確立する
ためのこの第２の方法の詳細も以下に記す。 以下の一覧表は上記図式ａ→ｂ→ｃに従
つてR6及びR7を確立させるための有用なアルキ
ル化剤の代表的なものである（これは、アシル化
を含む第２の方法、下記、とは区別される第１
の方法式に関する）： アルキル化剤 CH3CHO φCH2CHO φ＝フエニル φCH2CH2CHO CH2O CH3I φCH2Br CH3COCH3 CH3COH2CHO CH3CH2I （CH3）2CHI N3CH2CHO （CH3）2NCH2CHO RO2CCH2Br Ｒ＝CH3、ベジル、ｐ−ニトロベ
ンジル CF3CF2CHO RO2CCH2CHO Ｒ＝CH3、ベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル CH3CH（CH3）CHO、 CH3（CH3）CHCH2CHO、 CH3CH2CHO、 CF3CHO、 Ｒ＝保護基 Ｒはベンジルのような除去可能なカルボキシル
保護基である。 上で記したように、６位の置換基はアシル化に
より確立することができる。該アシル化剤の利用
は好適な出発物質ｂまたはｃに関し以下の方
法で証明される： 〔式中、R7、Ra、R0は上記の定義に従う〕。
R6′はR6の定義に関連して定義され、前に同定し
たR6残基の残りである。言葉をかえて言うと、
この定義の目的はR6′CH（OH）−＝R6である。特
に好適な物質ｂはR7が水素でR6′がメチルであ
るものである。基本的に、該1′−ビドロキシ
R6′体Ibは以下の図表により得られる： 図表 図表のアルキル化ａ→ｂは先にも記した
ようにａをテトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン、ジエチルエーテル、ヘキサメチルホスホロ
アミドのような溶媒中リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウ
ム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、水
素化カリウムなどのような強力な塩基と−100°か
ら−20℃までの温度で処理し次に当量から10倍過
剰量のアルデヒドを加えることにより達成され
る。この反応は異性体の混合物を与え、これから
望ましいトランス−Ｒ型のｂは便利にクロマト
グラフイーまたは結晶化により分離することがで
きる。 中間体ａは上記のように直接ｂへ進める
が、a′を経る迂回経路もとれる。a′への直接
アシル化はａをテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジメトキシエタンなどの溶媒中リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシラジド、リチウム２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジドのような塩基の２当量もしくはそ
れ以上と、それにＮ−アシルイミダゾールなどの
ようなアシル化剤と−100から−20℃までの温度
で処理することにより達成される。 この式、ａ→a′→ｂ、の代表的なアシル
化剤を以下に列挙する： Ｒ＝CH3、ClCH2、CH3CH2、N3CH2、
CH3OCH2、 Ｒ＝CF3、CF2H、CH2＝CH、 さらに式に関し、還元a′→ｂはケトンを
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、ｉ−プロパノールなどのような溶媒中水素化
トリ（sec−ブチル）ホウ素カリウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化トリス（メトキシエチ
ル）アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウムなどのような還元剤と−78°から25℃
までの温度で反応させて達成される。反応はヨウ
化カリウム、臭化マグネシウムなどのような付加
錯化塩の存在下に便利に行なうことができる。 同様に、未分割のｂ（シス体及びトランス体）
をa′に酸化し、上記の如くｂは還元する： 酸化は塩化メチレン、アセトニトリルなどのよ
うな溶媒中ジピリジウムクロミウム（）オキシ
ド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシ
ド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロメー
ト、無水酢酸−ジメチルスルホキシドのような酸
化剤と−78°から25℃までの温度で５分から５時
間反応させることにより達成される。 前記の図式は１，１−ジ置換−６−置換−２−
カルバムイミドイル−１−カルバデチアペン−２
−エム−３−カルボン酸類のラセミ体の合成に
ついて記している。 目的のの不斉合成を達成するために、アゼチ
ジノンカルボン酸のラセミ体３〜を、光学活性アン
モニウム塩またはエステルの分別結晶またはその
エステルのクロマトグラフによる分離のような従
来からの光学分割法に従つて分割する。 別法としては、不斉なアゼチジノン中間体３〜−
６〜（図式）はまた対応する未置換の不斉なアゼ
チジノンのアルキル化を経て便利に得ることがで
きる。不斉な前駆体24〜の製造法は公知である；
（EPO）出願番号第80102338.3号（1980年４月30
日出願）、米国特許出願番号第134397号（1980年
３月27日出願）“１−カルバペネル類及びシリル
−置換ジチオアセタールを経由する中間体の製造
方法”、出願番号第134396号（1980年３月27日出
願）“１−カルバペネム類及びトリチオルト酢酸
を経由する中間体の製造方法”を参照；参考文献
によりここに挿入する。図式はこれらの反応を
要約したものである： 図式 図式に関し説明すると、アゼチジノンカルボ
ン酸エステル（Ｒ＝CH3）２４〜をTHF、エーテ
ルなどのような溶媒中リチウムジイソプロピルア
ミドなどのような塩基２−2.5当量と−78℃から
−20℃までの温度で10分から30分処理するとジア
ニオン中間体を得る。得られたジアニオンを
R9／R10が確立されるための計算量の２から100
当量の試薬（R9X、R10X、Ｘは脱離基である；
該試薬はハロゲン化物、スルホン酸エステル、硫
酸エステルを含み、例えばヨウ化メチル、ヨウ化
エチルのようなR9−ハロゲン化物、R9−スルホ
ン酸エステル、ジメチル硫酸のようなR9−硫酸
エステル類などである）と−78°から25℃までの
温度で0.5分から３時間処理し、反応を1.0N塩酸
で停止すると不斉中間体25〜を得る。25〜を出発物質
として前の手順をくり返すことにより、目的のジ
置換アゼチジノン26〜を得る。1.0当量のNaOH存
在下25〜もしくは26〜を加水分解、次に酸性の後処理
を行ない不斉な１−置換及び１，１−ジ置換体３〜
を得る。 本発明の化合物はまた一般的に次構造式： 〔式中、X′は酸素、硫黄、NR′（R′は水素または
炭素数が１−６個の低級アルキルである）であ
り；R3′は水素、または、とりわけ二環性β−ラ
クタム抗生物質業界において公知の薬学的に許容
される塩、エステル、無水物（R3′がアシル基で
ある）、アミドを与えるように代表的に選択され
るものである；R3′はまた容易に除去可能な保護
基であることができる〕によつて一般的に表現す
ることができる。 −COX′R3′基の同定 本発明の化合物（上記、）の一般的な表現に
おける−COX′R3′で示される残基はとりわけ−
COOH（X′が酸素でR3′が水素である）及びセフ
アロスポリン類、ペニシリン類及びその母核類緑
体のような二環性β−ラクタム抗生物質業界にお
いて薬学的に許容されるエステル、無水物
（R3′がアシルである）、アミド残基をして有効で
あると認められているすべての残基である。 適当な、しかし、典型的な保護エステルR3′（Ｘ
＝０）は以下の一覧表から選ばれるものを含み、
これは代表的なものである (i) R3′＝CRaRbRc（式中、Ra、Rb、Rcの少なく
とも１つがｐ−メトキシフエニルのような電子
供与基である。残りのRa、Rb、Rcは水素また
は有機置換基である。この型の適当なエステル
基はｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルを
含む）。 (ii) R3′＝CRaRbRc（式中、Ra、Rb、Rcの少なく
とも１つがｐ−ニトロフエニル、トリクロロメ
チル、ｏ−ニトロフエニルのような電子求引基
である。この型の適当なエステルはｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニルを含む）。 (iii) R3′＝CRaRbRc（式中、Ra、Rb、Rcの少なく
とも２つがメチル、エチルのようなアルキルま
たはフエニルのようなアリールの如き炭化水素
であり、１つ残るならその残りのRa、Rb、Rc
は水素である。この型の適当なエステルはｔ−
ブトキシカルボニル、ジフエニルメトキシカル
ボニル、トリフエニルメトキシカルボニル含
む）。 シリルエステル類。この範ちゆうに属する保護
基はハロシランR4 3SiX′（式中X′はクロロまたはブ
ロモのようなハロゲンであり、R4は炭素数が１
−６個のアルキル、フエニルまたはフエニルアル
キルである）から便利に調製することができる。 本発明の薬学的に許容されるカルボキシル誘導
体はをアルコール類、アシル化剤などと反応さ
せることにより誘導される。例えば興味あるエス
テル類、アミド類は上記の出発物質及び３位に−
COX′R3′基を有する最終生成物〔式中、X′は酸
素、硫黄、またはNR′（R′はＨまたはR3′である）
であり、R3′は炭素数が１−６個で、直鎖または
分岐鎖のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｔ
−ブチル等；フエナシルを含むカルボニルメチ
ル；２−メチルアミノエチル、２−ジエチルアミ
ノエチルを含むアミノアルキル；アルカノイルオ
キシ部分が直鎖または分岐鎖で１−６個の炭素を
有しアルキル部分が１−６個の炭素を有する、例
えばピバロイルオキシメチルのようなアルカノイ
ルオキシアルキル；ハロがクロロでアルキル部分
が直鎖または分岐鎖で１−６個の炭素を有する、
例えば２，２，２−トリクロロエチルのようなハ
ロアルキル；２−プロペニル、３−ブテニル、４
−ブテニルのような炭素数が１−４個のアルケニ
ル；ベンジル、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ルのようなアラアルキル（低級アルコキシル−及
びニトロ−置換アラアルキル；フタリジル；ベン
ジルオキシエチル、（４−ニトロ）ベンジルオキ
シメチルのような炭素数８−10個のベンジルオキ
シアルキルである〕である。 上記エステル類（及びチオエステル類）に加え
て、X′が であるアミド類もまた本発明に含まれる。該アミ
ド類の代表的なものはR′が水素及びメチル、エ
チルのようなアルキルから成る群から選ばれるも
のである。 本発明の最も好適な−COX′R3′基は（上記構造
式に関し）X′が酸素でR3′が水素；炭素数が１
−４個の低級アルキル；３−メチルブテニル、４
−ブテニルなどのような低級アルケニル；ｐ−ニ
トロベンジルのようなベンジル及び置換ベンジ
ル；ピバロイルオキシメチル、３−フタリジル；
フエナシルであるものである。 本発明の化合物は環の６位に１−ヒドロキシエ
チル置換基を使用するものである。以下にこれら
の具体例を証明するために前記の記載をくり返
す。すべての記号は以前に定義したものに従う。
これらの実施例は環の１位がモノ−及びジ−置換
の両方のものであるが、ジ−置換のものは参考の
ために示す。 図式 上記の反応式、図式に関して説明すると、脱
離基Xaを確立する1a〜から2a〜の工程は二環性ケト
エステル1a〜をｐ−トルエンスルホン酸無水物、
ｐ−ニトロフエニルスルホン酸無水物、２，４，
６−トリイソプロピルフエニルスルホン酸無水
物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物、ジフエニルクロロホスフエ
ート、トルエンスルホンクロリド、ｐ−ブロモフ
エニルスルホニルクロリドなどのようなアシル化
剤RXa（式中、Xaはトルエンスルホニルオキシ、
ｐ−ニトロフエニルスルホニルオキシ、ベンゼン
スルホニルオキシ、ジフエニルホスホリルのよう
に対応する脱離基であり、また常法により確立さ
れる他の脱離基であり、業界においてよく知られ
ているものである）でアシル化することにより達
成される。脱離基Xaを確立する上記アシル化は
典型的に塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミドなどのような溶媒中ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチ
ルアミノピリジンなどのような塩基存在下−20か
ら40°までの温度にて0.1から５時間で行われる。
中間体2a〜の脱離基Xaはまたハロゲンであること
ができる。ハロゲン脱離基は1a〜をCH2Cl2、
CH3CN、THFなどのような溶媒中ジイソプロピ
ルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジンなどのような塩基存在下φ3PCl2、
φ3PBr2、（φO）3PBr2、オキザリルクロリドなど
のようなハロゲン化試薬と処理することにより確
立される〔φ＝フエニル〕。 2a〜から２２〜の反応は2a〜をジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、ヘキサメチルホスホロアミドなどのよ
うな溶媒中炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの
ような塩基存在下約当量から過剰のメルカプタン
試薬HSR8（R8は上記の定義のものである）と−
40から25℃の温度にて、30秒から１時間処理する
ことにより達成される。 22〜から〜への最終脱保護工程は加溶媒分解また
は水素添加のような常法により達成される。22〜か
ら〜の脱保護の条件は典型的にPH７モルホリのプ
ロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、PH
リン酸緩衝液、リン酸水素二ナトリウム、炭酸水
素ナトリウムなどを含むテトラヒドロフラン−
水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、ジオ
キサン−水、ジオキサン−エタノール−水、ｎ−
ブタノール−水などのような溶媒中酸化プラチ
ナ、活性炭付パラジウム、活性炭付酸化パラジウ
ムなどのような触媒存在下０から50℃の温度にて
0.25から４時間、１から４気圧の水素圧で22〜を処
理すると〜を与える。R5がｏ−ニトロベンジル
のような基の場合、光分解でも脱保護することが
できる。 図式に関連して、上述の二環性ケトエステル
1aは下記の工程、図式に従つて合成される。 図式 上記３から４への付加は、３を１，1′−カルボ
ニルジイミダゾール等と例えばテトラヒドロフラ
ン（THF）、ジメトキシエタン、アセトニトリル
等のような溶媒中、0°ないし70℃の温度にて反応
し、次いで1.1ないし3.0当量の
（RO2CCH2CO2）2Mgを0°ないし70℃の温度にて
１ないし、48時間付加することにより達成され
る。３から４への付加は保護されていない出発物
質３（式中R°′＝R°＝Ｈあるいは部分的に保護さ
れた３すなわちR°＝Ｈ、R°′＝トリオルガノシリ
ル）を用いて同様に成される。官能基R5は薬物
上容認し得るエステル構造部分あるいは例えばｐ
−ニトロベンジル、ベジル等のような容易に除去
できるカルボキシル保護基である。トリオルガノ
シリルという語は通常使用されている意味を含
み、オルガノ部分は１−６個の炭素原子をもつア
ルキル基、フエニル基およびフエニルアルキル基
から独立に選ぶものとする。 保護基類R°′およびR°の除去（４から５への変
換）（R°およびR°′がｔ−ブチルジメチルシリルの
ようなトリオルガノシリルであるとき）は、４′
を例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フランおよびジオキサン等のような溶媒中、例え
ば、塩酸、硫酸、酢酸等のような酸の存在下0°な
いし100℃の温度にて0.5ないし18時間酸水性加水
分解することにより成される。 ジアゾ化合物類６は５を例えばCH3CN、
CH2Cl2、THF等のような溶媒ｐ−カルボキシベ
ンゼンスルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニ
ルアジドおよびメタンスルホニルアジド等のよう
なアジドと、例えばトリエチルアミン、ピリジン
およびジエチルアミン等のような塩基の存在下１
ないし50時間0°ないし50℃にて処理することによ
り５から合成される。 閉環反応、６から1aは６を例えばベンゼン、
トルエン、THF、シクロヘキサン、酢酸エチル
等のような溶媒中25°ないし110℃の温度にて１な
いし５時間例えばビスアセチルアセナート銅
（）〔Cu（acac）2〕、CuSO4、銅粉末、Rh2
（OAc）4あるいはPd（OAC）2のような触媒の存在
下、処理することにより達成される。別法とし
て、この閉環反応は６を例えばベンゼン、CCl4
あるいはジエチルエーテル等のような溶媒中パイ
レツクスフイルターを通して0°ないし25℃の温度
で0.5ないし２時間光照射することにより達成さ
れる。〔式中OAcはアセテートを意味する〕。 図式に関連して、下の工程、図式は中間体
３にて結びつけられる。 図式 以下３の合成の図式について述べる。４，４
−ジ置換−１，３−オキサジン１′（ここにR9お
よびR10は図１において示したのと同様、またRa
およびRbは例えばメチル、エチル等のような１
ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル基か
ら任意に選んだものである。RaおよびRbは一緒
になつてスピロシクロヘキシル等のようにスピロ
シクロアルキルとなる場合も含む）をエタノー
ル、メタノール等のような溶媒中、−10°ないし50
℃の温度で１ないし６時間ジケテンと反応させる
と付加物２′が得られる。 このｐ−ケトアミド２′はたとえばｐ−トルエ
ンスルホニルアジド、メタンスルホニルアジドあ
るいはｐ−カルボキシベンゼンスルホニルアジド
等のようなアジド化剤で例えばメチレンクロライ
ド、アセトニトリルあるいはテトラヒドロフラン
等のような溶媒中にて、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジンあるいはジエチルアミン等のような
塩基の存在下10分ないし４時間0°ないし50℃でジ
アゾ化することによりジアゾ化合物類３′が得ら
れる。 この閉環反応（３′から４′）は3′を例えばベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘ
キサンあるいは酢酸エチル等のような溶媒中に
て、25°ないし110℃の温度で10分ないし５時間、
例えば、硫酸銅（）、銅粉末、酢酸ロジウムあ
るいは酢酸パラジウム等のような触媒の存在下処
理することにより行なわれる。あるいは、この閉
環反応は３′をベンゼン、CCl4ジエチルエーテル
等のような溶媒中にて、０℃ないし25℃の温度で
0.5ないし２時間パイレツクスフイルター（300n
ｍより長波長）を通して光照射することによつて
も達成される。 ケトン４′をテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル等のような溶媒中にて、0°ないし25℃の温
度で0.5ないし５時間、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウムあるいはＫ−セレクトライ
ド等のような還元剤で処理することによりアルコ
ール５′を得る。５′の遊離の水酸基は例えばｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルあるいは０−ニ
トロベンジルオキシカルボニル等のような酸に安
定な保護基にて以下のように保護される。すなわ
ち、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、メチレンクロライド等のような溶媒中に
て、例えばｐ−ジメチルアミノピリジン、ピリジ
ンあるいはトリエチルアミン等のような塩基の存
在下−20°ないし50℃の温度で0.5ないし６時間、
５′を１ないし２当量のｐ−ニトロベンジルクロ
ロホルメートのようなクロロホルメートと反応し
６′とする。 ６′から７′への変換は酸化により行なわれる。
最も好ましい酸化反応は、６′を例えばアテトン、
ベンゼンあるいはヘキサン等のような溶媒に０℃
ないし50℃の温度にて懸濁させ、ジヨーンズ
（Jones）試薬のような酸化剤にて処理すること
により達成される。あるいは、化合物７′は、
６′を0°ないし50℃の温度で10分ないし１時間50
％トリフロロ酢酸／水と反応することにより得た
中間体アルコールを次いでジヨーンズ試薬で酸化
することによつて得られる。部分的に保護された
７′（R′＝CO2PNB）も同様に、上述の側鎖延長
反応（図式の工程３から４）の出発物質として
用いることができる。然しながら、７′の有機溶
媒への溶解度が得られているために、好ましくは
Ｎ，Ｏ−ビスオルガノシリルで保護された３
（R°′＝R°＝トリオルガノシリル）あるいはｏ−シ
リルで保護された３（R°＝Ｈ、R°′＝トリオルガ
ノシリル）を用いた方が良い。７′の保護基の変
換は７′を例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム水溶液等のようなアルカリ水溶液系で加水分
解し、カルボン酸塩８′とし、次いで８′をｐ−ニ
トロベンジルブロマイドでジメチルホルムアミド
中、室温で１ないし８時間かけてエステル化する
ことにより行なわれ、９′（R″はｐ−ニトロベン
ジル基）を与える。 ９′を例えばｔ−ブチルジメチルクロロシラン、
トリメチルクロロシラン等のようなトリオルガノ
シリルクロライドと例えばトリエチルアミンある
いはジイソプロピルエチルアミン等のような強塩
基の存在の下で、例えばジメチルホルムアミドあ
るいはメチレンクロライドのような溶媒中にて−
20°ないし50℃の温度で0.5ないし８時間反応させ
ることになりＮ，Ｏ−共に保護された化合物10′
（R°′＝R°＝トリオルガノシリル）を得る。９′か
ら10′（R°′＝トリオルガノシリル、R°＝Ｈ）への
選択的なＯ−シリル化は上述のシリル化反応にお
いて強塩基の代わりにイミダゾールのような弱い
塩基を用いることにより達成される。（一般的に、
トリオルガノシリル化剤の“オルガノ”部分はア
ルキル、あるいはアラアルキル基から任意に選ば
れる。ここにアルキル基は１−６個の炭素原子を
有する。アリール基とはフエニル基を意味する）。 10′（R°′、R°は例えばｔ−ブチルジメチルシリ
ルのようなトリオルガノシリル基である）を例え
ば10％パラジウム−カーボン（Pd／Ｃ）あるい
は酸化白金等のような貴金属触媒の存在下、酢酸
エチル、ベンゼン等のような溶媒中で室温にて30
分ないし３時間水素添加すると、Ｎ，Ｏ−共に保
護されている酸３が得られる。 出発物質１′（図式）については、その合成
は図式に要約してある。 図式 図式について述べる。前出の置換基のついた
１，３−オキサジン１′（ここにR9、R10、Raお
よびRbは図式において述べたとおりである）
は以下のようにして合成した。３，３−二置換
１，５−ペンタンジオール11′を0.5ないし1.0当
量の−トルエンスルホニルクロライドと例えばジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メチ
レンクロライドあるいはピリジン等のような溶媒
中、トリエチルアミンあるいはピリジン等のよう
な塩基の存在下、0°ないし50℃の温度にて0.5な
いし５時間反応させることにより12′を得る。こ
のモノトシルアルコール12′を１ないし５当量の
アジ化ナトリウムとポリエチレングリコール（分
子量200ないし600）のような反応溶媒中90°ない
し140℃の温度で反応させ、この反応混合物から
１ないし８時間にわたつて留出物を連続的に集め
るとアジドアルコール13′が得られる。このアル
コールの対応するアミノアルコールへの還元
（13′→14′）は13′が例えばシクロヘキサン、メタ
ノールあるいは酢酸エチル等のような溶媒中、10
％パラジウム−カーボン（Pd／Ｃ）、パラジウム
オキサイドあるいはプラチナ等のような触媒の存
在下0°ないし50℃の温度にて、１ないし50気圧
（ａ＋ｍ）の水素の下で２ないし20時間水素添加
することにより達成される。14′を例えばシクロ
ヘキサノン、シクロペンタノンあるいはアセトン
等のようなケトンと例えばジクロヘキサン、ベン
ゼンあるいはトルエン等のような溶媒中0.5ない
し６時間還流しテイーン・スターク（Dean−
Stark）トラツプのような装置で水を共沸的に
除々しながら縮合させると目的とする置換１，３
−オキサジン１′が得られる。14′との縮合に用い
た上述ケトンは一般式で と表わされる。ここにRaおよびRbは上述したと
おりである。破線はRaおよびRbが一緒になつた
場合を示す。 別法としては、このアゼチジノンカルボン酸３
は３−置換−１，４−ブタジエンから作られる
（図式）。 図式 図式について述べる。置換アゼチジノン２′
は３−置換１，４−ペンタジエン１″をクロロス
ルホニルイソシアナートと25°ないし60℃にて耐
圧びん中にて３ないし12日間反応させることによ
り得られる。この反応生成物は亜硫酸ナトリウム
水溶液でPH6.5ないし7.5にて、０℃ないし25℃、
５分ないし60分間加水分解し２″とする。 アゼチジノン２″は保護基R°を導入すべく変換
される（２″から３″）。ここにR°はたとえばｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシ
リル、トリフエニルシリルあるいはイソプロビル
ジメチルシリルのようなトリオルガノシリル基あ
るいはたとえば３，４−ジメトキシベンジル基で
ある。シリル保護基の方が好ましい、そして代表
的にはR°は２″を例えばジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ヘキサメチルホスホロアミドあ
るいはテトラヒドロフラン等のような溶媒中、ｔ
−ブチルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフ
エニルクロロシランあるいはトリフエニルクロロ
シラン等のようなシリル化剤と−20°ないし25℃
の温度にて、0.5ないし24時間、トリエチルアミ
ンあるいはジイソプロピルエチルアミンのような
塩基の存在下反応させることにより導入される。 ３″をアルキル化すると４″が得られる。一般的
には３″を例えばテトラヒドロフラン、エーテル
あるいはジメトキシエタン等の溶媒中、−80°ない
し０℃の温度で、例えばリチウムジイソプロピル
アミド、水素化ナトリウム、フエニルリチウムあ
るいばブチルリチウム等のような強塩基で処理
し、続いて所望のアルキル化剤、アセトアルデヒ
ドを加える。 ４″のフリーの水酸基は、４″をｔ−ブチルジメ
チルクロロシランおよびｐ−ジメチルアミノピリ
ジンと例えばジメチルホルムアミド、アセトニト
リルあるいはメチレンクロライド等のような溶媒
中−20°ないし60℃にて0.5ないし８時間反応させ
ることにより、ｔ−ブチルジメチルシリルのよう
なトリオルガノシリル基により保護される。 ５″から３への酸化は５″をメチレンクロライ
ド、メタノール等のような溶媒中にて−100°ない
し０℃の温度にて0.1ないし４時間オゾンと反応
させ、次いで粗生成物をｍ−クロロ過安息香酸、
過酸化水素あるいは過安息香酸等のような酸化剤
で0°ないし100℃の温度にて１ないし100時間処理
することにより達成される。R°′およびR°はトリ
オルガノシリルのような容易に除去できる保護基
である。 出発物質１″については、その一般的な合成法
はイー・ビー・リイド（E.B.Reid）およびテイ
ー・イー・ゴンプ（Ｔ・Ｅ・Gompf）によるジ
ヤーナル・オブ・ゼ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイテイ、第74巻661頁（1952）およびアール・
チオラ（R.Ciola）およびケー・エル・バーウエ
ル・ジエーアール（K.L.Burwell、Tr.）による
ジヤーナル・オブ・ゼ・オーガニツク・ケミスト
リー、第23巻1063頁（1958）の報文およびアー
ル・ポルスター（Ｒ、Polster）およびイー・シ
ヤラーフ（E.Scharf）によるベギー特許に記載さ
れている。下記の工程図に１″の合成についてま
とめてある。 図式 図式に関して述べる。図中のジエステル12は
ジアシド11を塩化チオニルと還流下２時間反応さ
せ、次いでエタノールと80°にて４時間反応させ
ることにより得られる。このジエステル12をエー
テル中還流下４時間水素化アルミニウムリチウム
で還元し、次いで10％水酸化ナトリウム水溶液で
加水分解するとジオール13を得る。13は更に塩化
チオニルと反応によりジクロライド14を与える。
このジクロライド14をポリエチレングリコール
中、２−メチルキノリン、DBUあるいは水酸ナ
トリウムのような塩基と反応させると目的とする
３−置換１，４−ペンタジエン１″が得られる。 以上の本文（図式〜）において、ラセミツ
クナ１，１−二置換−６−〔１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−カルバミミドイル−１−カルバテチア
ペン−２−エム−３−カルボン酸類の合成につ
いて記述した。 最終生成物の好ましい立体配置は下図に示し
てある。 中間体３の段階における相当する立体配置は次
の図に示してある。 の不斉合成については、ラセミツクなアゼチ
ジノカルボン酸３（R°′およびR°は水素あるいは
保護基である。図式を参照されたい）は例えば
光学活性なアンモニウム塩あるいはエステルとし
て、その分別再結晶あるいは上記エステル類のク
ロマトグラフイーによる分離のような通常の光学
分割法に従つて分離される。 あるいは、不斉なアゼチジノン中間体３−６
（図式参照）は無置換の不斉なアゼチジノン27、
31および35のアルキル化により都合良く合成して
もよい（下の図式に示す）。不斉な前駆体24お
よび34は公知化合物である。図式にこれらの反
応がまとめてある。 図式 図式に関して述べる。アゼチジノンカルボン
酸基24の遊離のヒドロキシ基は24を１ないし２当
量のｔ−ブチルジメチルクロロシランのようなト
リオルガノシリル化剤と例えばジメチルホルムア
ミド、メチレンクロライド等のような溶媒中、２
ないし５当量のイミダゾール存在下室温で１ない
し８時間反応させることにより、選択的に保護さ
れて、25を与える。（ここに例えばＲ＝メチル、
R°′＝ｔ−ブチルジメチルシリル）。25を−78℃窒
素気流下例えばテトラヒドロフラン、エーテル等
のような溶媒中10ないし30分間、リチウムジイソ
プロピルアミド等のような塩基で処理するとジア
ニオン中間体が得られる。このようにして生成し
たジアニオンは次いでR9／R10を導入するのに必
要量の２ないし100当量の試薬（R9Xおよび
R10X、ここにＸは脱離基である）で、−78°ない
し−25℃にて0.5分ないし３時間処理する。この
反応を次いで1.0規定塩酸で処理するとキラルな
化合物類26が得られる。（ここでR9X／R10Xのよ
うな試薬はハライド類、スルホネート類およびサ
ルフエート類を含む。例えばR9ハライドとして
はヨウ化メチル、ヨウ化エチル、R9スルホネー
トあるいはサルフエートとしてはジメチル硫酸等
のようなものが挙げられる）。出発原料として26
を用いて上記の反応を繰り返すことにより、目的
とする二置換アゼチジノン27が得られる。27を１
当量の水酸化ナトリウムの存在の下で加水分解
し、酸性にて後処理するとキラルな物質３が得ら
れる。 同様にして、28から31が、32から35が上に述べ
た方法で合成できる。33から34への変換に際して
は、一般的に更にもう１当量の塩基が必要である
ことに気をつけられたい。 本発明の化合物類（）は種々のグラム陽性お
よびグラム陰性のバクテリアに対して活性のある
有用な抗生物質である。従つてヒトおよび獣医用
薬物として使用され得る。抗生物質工に対して感
受性の高い代表的な病原菌にはスタフイロコカス
アウレウス（Staphylococus aureus）、エスシ
エリヒア コーリ（Escherichia coli）、クレブ
シイラ ノイモニエ（Klebsiella pneumoniae）、
バシルス サブチリス（Bcillus subtilis）、サル
モネラ チホサ（Salmonella typhosa）、プソイ
ドモナス（Psuedomonas）、およびバクテリウム
プロテウス（Bacterium proteus）が含まれ
る。本発明の抗バクテリア剤は薬物としての使用
に限られるものではなく、産業のいかなる分野に
おいても使用されよう。例としては動物用飼料へ
の添加剤、食物の保存用、殺菌消毒剤、あるいは
バクテリアの成育の制御が望まれる上記以外の産
業システムにおいての使用が考えられる。あるい
は医および歯科用資剤に有害なバクテリアが成育
するのを防ぐあるいは抑えるために本抗生物質を
水に対して１／107から１／104にわたる濃度で水
溶性としても用いられよう。あるいは更に有害な
バクテリアの成育を禁じるためにたとえば水溶性
ペイントあるいはペーパーミルのホワイトウオー
ターなどへの工業的な応用においての殺菌薬とし
ても使用も考えられる。 本発明の物質類は医薬製剤のいかなる方式にお
いても使用される。それらはカプセル、あるいは
パウダー、又溶液あるいは懸濁液の形においても
使用できる。それらはいかなる投与形式において
も使用できる。すなわち経口投与、局所投与ある
いは（静脈注射および筋肉注射を含む）注射によ
る非経口投与が可能であろう。 経口投与用のタブレツトおよびカプセルは常用
量投与形式がよいであろう。そしてこれらは通常
使用されている賦形剤類を含む。すなわち例えば
シロツプ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、
トラガカンスあるいはポリビニルピロリドンのよ
うな結合剤、例えばラクトース、シユガー、コー
ンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールあ
るいはグリセリンのような希釈剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コールあるいはシリカのような潤滑剤、例えばポ
テトスターチのような崩壊剤、ラウリル硫酸ナト
リウムのような適当な湿潤剤などを含む。タブレ
ツトは通常の方法に従つて外皮で被つてもよい。
経口溶剤は水溶性あるいは油性懸濁液または溶液
の形であるか又は乾燥したものとして与え使用時
に水あるいは適当な賦形薬と再度混合する形でも
よい。このような水溶性製剤は例えばソルビトー
ル、メチルセルロース、グルコース／シユガーシ
ロツプ、ゼラチン、ハイドロキシエチルセルロー
スあるいはカルボキシメチルセルロースのような
ケンダク剤のような通常使用される添加剤を含
む。坐薬は通常の坐薬基剤、例えばココアバター
あるいは他のグリセライド類を含む。 好ましい投与形式である注射投与の組成は常用
投与量単位アンプルあるいは多重投与容器製剤と
されよう。この組成は懸濁液、溶液あるいは乳濁
液状で水溶性あるいは油水賦形薬にとかす形と
し、適当な処方上の薬物を含んでよい。あるいは
活性な成分は使用時に滅菌水のような適当な賦形
薬と再配合する粉末製剤としてもよい。 この組成は鼻、咽喉あるいは気管支の粘膜を通
して吸収されるのに適当な形式に製剤してもよ
く、液体スプレー、吸入剤、トローチ剤あるいは
咽喉塗布剤の形式の製剤が便利であろう。耳や目
の治療には、溶液状あるいは半固体形状形式が適
当であろう。局所投与には親油性あるいは親水性
基剤と混合し軟膏、クリーム、ローシヨン、塗布
剤あるいはパウダーとして処方されよう。 投与量は投与形式および投与回数のみならず治
療する対象の状態と大きさに多いに依存する。一
般的な感染症には非経口的注射投与が好ましい。
しかしながらこの点に関しては抗生物質によく知
られた治療の原理に従がつて医師の通常一般の裁
量にまかされる。一般的には、１日の投与量は１
回ないし数回にわけて治療対象の体重１Kg当たり
活性成分約５mgなしい約600mgを含むものとする。
治療対象の感染の性質および個性は別にして、詳
しい投与量に及ぼす他の要因本発明選ばれた化合
物（）の分子量があげられる。 単位投与量当りのヒトへの投与のためる組成物
は、液体であれ固定であれ、0.1％から99％の活
性成分を含むことができるが、好ましくは10−60
％が良い。上記組成物は一般的に約15mgないし約
1500mgの活性成分を含む。然しながら、好ましく
は250mgから1000mgの投与量を用いるのがよい。
非経口投与において単位投与量は普通には純粋な
物質Ｉを滅菌水溶液として用いるか、あるいは溶
液として使用できる可溶な粉末の形式とする。構
造式に示された双性イオン化合物類について
は、一般的にはその溶液のPHは双性イオン等電点
に相当するのがよい。しかしながら溶解度および
安定度の個々の性質を考えて、これらの水溶液の
PHをその物質の等電点以外、たとえば5.5ないし
8.2にする必要がある場合もある。 上に述べた本文の記述およびはつきりと明示さ
れたカルバペナム抗生物質の全合成の概要反応図
において、詳しい反応のパラメーターの選択にか
なりの寛容度があることに理解を示して欲しい。
この寛容度及びおうようさは一般に種々の溶媒
系、温度範囲、保護基類および使用する試薬類の
性質の範囲の列挙により示されている。更にある
一連の反応において個々の工程からなる合成スキ
ームの記述が記載の簡明さにおいて必要以上に複
雑であることにも理解を示して欲しい。なぜなら
ば機械的に切断させたスキームが一つの統一した
合成スキームを表わしており、実際の合成におい
ては、あるステツプは実質的に合成の進行を換え
ることなしに、合併したりう、同時に行なつた
り、あるいは逆方向に行なつたり出来ることは認
識されるであろうから。 次に実施例を挙げて全合成を詳しく述べる。た
だし、この目的は全合成を更に示すことであり実
施例だけに限定されるものではない。温度は℃に
て表わしてある。 実施例セクシヨン第１部 実施例 １ ３の合成（方法） ステツプＡ メカニカルスターラーの付いた1000mlの３頚フ
ラスコに300mlのピリジンおよび２，２−ジメチ
ル−１，３−プロパンジオール75ｇを加える。こ
のフラスコを氷浴中に置きピリジン487ml中ｐ−
トルエンスルホニレクロライド137.3ｇを滴下ロ
ートからフラスコに滴下する。この混合物を０℃
で一晩撹拌する。100mlの水および粉砕した氷に
て水解し、次いで濃塩酸にて酸性する。この混合
物を1.0のエーテルで抽出し、有機層を分離し
硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空下蒸発さ
せると生成物２が得られる（174ｇ）。 ステツプＢ 上記トシレート37ｇ、アジ化ナトリウム27.9ｇ
およびポリエチレングリコール（分子量400、100
ml）を蒸留ヘツドのついた500mlの丸底フラスコ
に加える。この混合物を減圧下（２−10mmHg）
３時間135℃で加熱する。生成物は無色の油状物
質として集められる。60MHzNMR（CDCl3）0.95
(s)、2.70（幅広いｓ）、3.21(s)および3.38(s)。IR（
直
接法）2100cm-1（N3）。 ステツプＣ 上記アジドプロパノール（37.8ｇ）を120mlの
シクロヘキサン中10％パラジウム−カーボン
（Pd／Ｃ）２ｇの存在下40psiの水素加圧下で３
時間水添する。この混合物をロ過し触媒を除き真
空下蒸発させると35.7ｇの生成物４が得られる。
60MHz NMR（CDCl3）0.85(s)、2.62(s)、2.70(s)
および3.40(s)。 ステツプＤ 上記アミノアルコール４（75ｇ）およびシクロ
ヘキサノン（90ml）をシクロヘキサン（400ml）
中にて加熱還流する。縮合反応により生成する水
をテイーンスターク（Dean−Stark）トラツプに
より連続的に除去する。4.5時間後にこの混合物
を真空下蒸発させる。続いて蒸留すると94ｇの生
成物５を得る。60MHz NMR（CDCl3）0.90(s)、
1.50−2.10(m)、2.62(s)および3.40(s)。 上記出発原料５（17.0ｇ）をエタノールに溶か
しジケテン（8.01ml）と混合し、次いで４時間25
℃で撹拌する。この混合物を真空下蒸発させ得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラム（4.4×30cm）
で精製する。35％酢酸エチル／シクロヘキサンで
溶出すると目的物６（8.3ｇ）を得る。MS ｍ／
ｅ 267（M+）、252（M+−15）、224（M+−44）。60
ＭHz NMR（CDCl3） 1.00(s)、2.24(s)、3.03(s)、
3.36(s)および3.41(m)。 ステツプＦ 上記β−ケトアミド６（8.3ｇ）をアセトニト
リル（62ml）中エタノール（4.8ml）およびポリ
マー−SO2N3（14ｇ）で25℃12時間処理する。こ
の混合物をロ過しポリマーを除きロ液を真空下蒸
発させると生成物７を得る。IR（CDCl3）2128
（N2）および1644cm-1。60 ＭHz NMR（CDCl3）
1.02(s)、1.40−2.20(m)、1.34(s)、3.17(s)および3.24
(s)。 ステツプＧ 上記ジアゾ化合物７（94ｇ）を940mlの50％酢
酸エチル／シクロヘキサに溶解し、酢酸ロジウム
270mgの存在下、６時間加熱還流する。この混合
物を水および食塩水で洗浄し有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥し次いで濃縮する。 シリカゲルカラム（3.2×８インチ）で精製し、
50％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出すると生
成物８（94ｇ）を得る。MS 265（M+）、222（M+
−43）。60 ＭHz NMR（CDCl3）0.90(s)、1.07(s)、
1.50−2.20(m)、2.35(s)および3.40−4.60(m)。 ステツプＨ 上記ケトン８（3.39ｇ）を35ml無水エタノール
中水素化ホウ素ナトリウム（0.49ｇ）と０℃で50
分間反応させる。次いで水１mlを加え、25℃で30
分間撹拌する。この混合物に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を有機層が透明になるまで加える。この
混合物をロ過し沈澱物を除き、次いで真空下蒸発
させる。この粗生成物を酢酸エチルに再び溶解
し、水および食塩水で洗浄する。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。シリカ
ゲルカラムでクロマト精製すると50％酢酸エチ
ル／シクロヘキサン溶出により生成物９（1.40
ｇ）を得る。MS ｍ／e267（M+）、224（M+−
43）、180（M+−87）。300MHz NMR（CDCl3）
0.86(s)、0.88(s)、0.70(s)、1.08(s)、1.15(d)、1.17
(d)、1.30−2.90(m)、2.95(m)、3.11(d)、3.29(d)、3.3
5
(d)、3.57（ｄ、ｄ）、4.05(m)および4.15(m)。 ステツプＩ 上記アルコール９（16.1ｇ）を309mlのメチレ
ンクロライドに溶解する。この溶液をメタノー
ル・ドライアイス浴にて−20℃に冷却し、４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（10.3ｇ）およ
びｐ−ニトロベンジルクロロホルメート（19.5
ｇ）を加える。この混合物を冷却器をはずして、
４時間撹拌し、次いで200mlの0.1規定塩酸で水解
する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いでシリカゲルカラム（3.2×12インチ）
にてクロマト精製する。30％酢酸エチル／シクロ
ヘキサン溶出にて22.0ｇの生成物10を得る。MS
ｍ／ｅ 446（M+）、418（M+−28）。300MHz
NMR（CDCl3） 0.82(s)、0.84(s)、1.06(s)、1.42
(d)、1.45(d)、1.50−2.00(m)、3.50−3.65(m)、5.12
（５重線）、5.28(d)、5.33(d)、7.60(m)および8.30(m)
。 ステツプＪ 二環性アゼチジノン７′（6.0ｇ）をアセトン60
ml中４規定ジヨーンズ（Jones）試薬（94ml）と
０℃で30分間反応させる。この反応を１mlのイソ
プロパノールで０℃にて10分間処理し、次いで
250mlの酢酸エチルと混合し、水および食塩水で
有機層の青色が消えるまで洗浄する。この有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下蒸
発させると粗生成物が得られる。これをシリカゲ
ルカラム（4.4×10cm）により精製すると、酢酸
エチル溶出により3.1ｇの8′が結晶性固体として
得られる。 ステツプＫ 上記アゼチジノンカルボン酸８′（3.0ｇ）を50
mlの水に懸濁させる。この混合物を撹拌下2.5規
定水酸化ナトリウム水溶液でPHを12.0に保ちなが
ら、室温で30分間処理する。このようにして得ら
れた溶液を2.5規定塩酸でPH7.5まで中和する。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出した後、水層を濃縮
し凍結乾燥すると白色固体生成物９′が得られる。 ステツプＬ 上記アゼチジノンカルボン酸ナトリウム塩９′
（2.2ｇ）およびｐ−ニトロベンジルブロマイド
（2.94ｇ）をジメチルホルムアミド（29.3ml）中
室温で５時間撹拌する。この混合物を酢酸エチル
で希釈し水および食塩水で洗浄する。有機層を分
離し硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて得ら
れた粗組成物をTLC板上で50％酢酸エチル／ジ
クロヘキサンで展開し精製すると生成物10′が得
られる。 ステツプＭ 上記エステルをジメチルホルムアミド（16ml）
中ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（2.49ｇ）お
よびトリエチルアミン（4.61ml）と共に室温で一
晩撹拌する。この混合物をロ過し沈澱物を除き、
真空下蒸発させて得た粗生成物11′を再び酢酸エ
チルに溶解し水および食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し0.5mlに濃縮する。次いでTLC
で30％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離し精製
する目的物11′を得る。 ステツプＮ 上記ビス−シリルアゼチジノンエステル11′
（1.60ｇ）を酢酸エチル30ml中にて10％パラジウ
ム−カーボン（Pd／Ｃ）0.32ｇと共に50psiの水
素加圧下30分間水素添加する。この混合物をロ過
し触媒を除き、触媒はメタノールで洗浄する。こ
のメタノールおよび酢酸エチルは混合し、真空下
蒸発させると白色固体が得られる。この粗生成物
は再び酢酸エチルに溶解し0.1規定塩酸で洗浄す
る。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させると白色固体３が得られる。 実施例 ２ ３の調製（方法） ステツプＡ ３，３−ジメチル−１，４−ペンタジエンの調製 実験方法ａ β，β−ジメチルグルタリツクアシド（1.0モ
ル）を塩化チオニル（68％過剰）と２時間還流す
る。過剰の塩化チオニルを除去した後、無水エタ
ノール（1098％過剰）をゆつくりと加える。この
混合物を３時間還流し、次いで蒸留により生成
物、ジエチルβ，β−ジメチルグルタレート（98
％収率）を集める。 水素化リチウムアルミニウル（24ｇ）のエーテ
ル（860ml）を懸濁液に、激しく撹拌しながら、
上記ジエチルβ，β−ジメチルグルタレート
（124ｇ、250mlのエーテル溶液）をゆつくりと加
える。この混合物を６時間還流し、室温にまで冷
却する。水（25ml）をゆつくりと加える。この混
合物は次いで透明な有機層が得られるまで10％水
酸化ナトリウムで処理される。この有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下蒸
発させるとジオールが油状物質として得られる
（90％収率）。この３，３−ジメチル−１，５−ペ
ンタンジオール（0.5モル）を塩化チオニル
（1.05モル）で還流下３時間処理する。過剰の塩
化チオニルを真空下除去すると、３，３−ジメチ
ル−１，５−ジクロロペンタンが得られる（90％
収率）。 ３，3′−ジメチル−１，５−ジクロロペンタン
（41ｇ）を水酸化ナトリウム48ｇおよびポリエチ
レングリコールテトラマー40ｇの混合物に170℃
にてゆつくり加える。この混合物の蒸留により
３，３−ジメチル−１，４−ペンタジエン（66
％）を得る。 ステツプＢ ３，３−ジメチル−１，４−ペンタジエン（96
ｇ）およびクロロスルホニルイソシアネート
（14.2ｇ）を封管中室温で６日間放置する。この
混合物をメチレンクロライドで希釈し、これを20
ｇの亜硫酸ナトリウムおよび50ｇのリン酸１水素
カリウムを含む水溶液に撹拌下30分間ゆつくりと
加える。有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥
しる。溶媒留去により得られた粗生成物をシリカ
ゲルGFを用いクロマト精製を行なうと酢酸エチ
ル溶出により2′を得る。 ステツプＣ ４−（１−メチル−プロピ−２−エン）−アゼチ
ジン−２−オン（6.54ｇ）およびトリエチルアミ
ン（12ml）の無水ジメチルホルムアミド溶液に氷
冷、撹拌下ｔ−ブチルジメチルクロロシラン
（7.51ｇ）を一度に加える。この混合物を0°ない
し５℃の温度で１時間撹拌し、次いで室温にまで
する。大部分の溶媒を真空下留去して得られた残
分をジエチルエーテルと水とで分配する。エーテ
ル層を2.5規定塩酸（50ml）、水（３×50ml）およ
び食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ロ過後真空下溶媒留去により得た粗生成物を
シリカゲヴクロマトにより精製（石油エーテル中
20％エーテルにて溶出）すると３′が得られる。 ステツプＤ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（26.25ミリ
モル）を注射器を用いてゆつくりとジイソプロピ
ルアミン（26.55ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン（100ml）溶液に−78℃にて加える。この
溶液を15分間撹拌した後、3′（25.0ミリモル）の
無水テトラヒドロフラン（25ml）溶液を加える。
この溶液を−78℃にて15分間撹拌し、注射器でア
セトアルデヒド（75ミリモル）を加え、この溶液
を−78℃にて５分間撹拌する。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液（15ml）を注射器で加え、この混合物
は室温にまで昇温させ、次いでエーテル（250ml）
で希釈し2.5規定塩酸（２×50ml）、水（100ml）、
食塩水の順で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空下溶媒を留去し得らえた残分をシリカゲ
ルクロマトグラフイーにて精製する（１：１、エ
ーテル：石油エーテルで溶出）と目的物４′が得
られる。 ステツプＥ ０℃にて上記アルコール４′（5.00ｇ）をジメ
チルホルムアミド（50ml）に溶解し、ｔ−ブチル
ジメチルクロロシラン（7.51ｇ）およびトリエチ
ルアミン（12ml）で処理する。この混合物を撹拌
しながら２時間かけて室温まで温度を上げる。次
いで固体をロ過により除き、真空下蒸発させて得
た油状残分を再度酢酸エチルに溶解し0.1規定塩
酸、水、食塩水の順に洗浄する。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空下蒸発させる
と目的物５′が得られる。高速液体クロマトグラ
フイー（HPLC）で粗生成物を精製する（20％
酢酸エチル／シクロヘキサ）と５′が得られる。 ステツプＦ ５′（3.0ミリモル）の無水メチレンクロライド
（30ml）溶液を−78℃（ドライアイス−アセトン）
に冷却し、反応混合物が青色になるまでオゾンガ
スを通じる。オゾンの流れを止め反応液の青色が
消えるまで窒素を通じる。固体のｍ−クロロ過安
息香酸（3.0ミリモル）を加え、冷却漕をとり除
く。この反応混合物が室温になつたとき、フラス
コに還流冷却器をつけて、３日間加熱還流する。
真空下溶媒を留去して得た粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフイー（メチレンクロライド中２％
の氷酢酸で溶出）で精製すると３′が得られる。 実施例 ３ 1aの調製 ステツプＡ： PNB＝パラ−ニトロベンジル Ｎ，Ｏ−ビス−シリルアゼチジノンカルボキシ
リツクアシド（500mg）をアセトニトリル（14.8
ml）中に懸濁し、１，1′−カルボニルジイミダゾ
ール（229.6mg）で処理し、室温で30分間撹拌す
る。さらにその混合物をパラ−ニトロベンジルマ
ロネートマグネシウム塩（1.18ｇ）で処理し、60
℃で３時間加熱する。混合物を塩化メチレンで希
釈し、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。粗生成物を薄層クロマトグラフイ
ー（TLC）（75％酢酸エチル／シクロヘキサン）
で精製し、生成物２′を0.50ｇ得る。 ステツプＢ： メタノール（16ml）中のビス−シリルβ−ケト
エステル２′（667mg）を、６Ｎ−塩酸と共に室温
で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈
し、0.1Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、次いで塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空
下に溶媒を蒸発させると、粗生成物0.6ｇが得ら
れる。粗生成物を100％酢酸エチルで溶出する
TLCで精製し、生成物3′を得る。 ステツプＣ： β−ケトエステル3′（270mg）を、3.2mlのアセ
トニトリル中、パラ−トルエン−スルホニルアジ
ド（1.11ｇ、3.33ミリ当量／ｇ）、トリエチルア
ミン（0.31ml）と共に25mlの丸底フラスコに用意
する。混合物を窒素雰囲気下に室温で１時間撹拌
する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水次いで食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗
生成物を、50％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶
出するTLCで精製し、4′を得る。 ステツプＤ： ジアゾβ−ケトエステル4′（38.6mg）をトルエ
ン（１ml）中、酢酸ロジウム（1.7mg）の存在下
で80℃で加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈
し、水次いでブラインで洗浄する。有機層を分離
して、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発
させると、ビシクリツクケトエステル1aを得る。 実施例 ４ キラル合成 ステツプＡ： キラルな上記出発物質１（0.94ｇ）、塩化メチ
レン（8.2ml）、トリフエニルホスフイン（3.34
ｇ）及びギ酸（1.15ｇ、97％）を窒素雰囲気下に
50mlの三つ口フラスコに入れる。得られた溶液に
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（2.58
ｇ）をゆつくりと滴下する。さらに混合物を室温
にて一夜撹拌する。：薄層クロマトグラフイ
（tLC）上で出発物質が全て消費されたことを示
す。混合物を０℃に冷却し、メタノール（11.48
ml）、水（4.9ml）及び濃塩酸（1.7ml）と共に２
時間処理し、次いで塩化メチレンで抽出する。有
機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃
縮して生成物２を得る。 ステツプＢ： ジメチルホルムアミド（DMF）中の遊離ハイ
ドロキシアゼチジノン２（374mg）をイミダゾー
ル（688mg）とｔ−ブチルジメチルクロロシラン
（603mg）で室温で７時間反応させる。混合物を真
空下に蒸発させ、残留物を再び酢酸エチル中に溶
解し、１Ｎ−塩酸、水、次いで塩水で洗浄する。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、真空下に蒸発させると、３が得られる。 ステツプＣ： テトラヒドロフラン（THF）12.5ml中のジイ
ソプロピルアミン（1.68ml）を窒素雰囲気下に−
78℃で10分間ｎ−ブチルリチウム（12.5ml、1.6
Ｍヘキサン溶液）で処理する。得られら溶液に３
（THF5ml中1.51ｇ）のTHF溶液を滴下し、混合
物を20分間撹拌し、次いでヨードメタン（1.87
ml）で処理する。−78℃で40分間撹拌した後混合
物を０℃まで加温し、次いで0.1Ｎ−塩酸で加水
分解する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した後、真空下に蒸発させると４の混合物
2.1ｇが得られる。 ステツプＤ： テトラヒドロフラン6.3ml中のジイソプロピル
アミン（0.84ml）を窒素雰囲気下に−78℃で10分
間ｎ−ブチルリチウム（6.3ml、1.6Ｍヘキサン溶
液）で処理する。得られた溶液に４（THF5ml中
0.75ｇ）のTHF溶液を滴下し、混合物を20分間
撹拌し、続いてヨードメタン（0.99ml）で処理す
る。−78℃で40分間かくはんした後、混合物を０
℃まで加温し、次いで0.1Ｎ−塩酸で加水分解す
る。混合物絵を酢酸エチルで抽出し、有機層を水
次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、真空下に蒸発させると、５を得る。 ステツプＥ： メタノール（５ml）中のメチルエステル５
（1.0ｇ）を室温で５時間、水酸化ナトリウム溶液
（2.5−Ｎ、1.4ml）で処理する。混合物を１Ｎ−
塩酸でPH1.0まで酸性にした後、酢酸エチルで抽
出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮後生成物６を得る。 ステツプＦ： 上記カルボキシリツクアジド６（300mg）をア
セトニトリル中に懸濁し、室温で30分間１，1′−
カルボニルジイミダゾール（194.6mg）で処理す
る。この混合物は５分以内で均一になる。得られ
た溶液にマグネシウムパラ−ニトロベンジルレー
ト（1.00ｇ）を滴下し、さらに65℃で３時間加熱
する。最終反応混合物を真空下で蒸発させ、油状
の残留物を得る。この残留物を再び酢酸エチル10
ml中に溶解し、水、次いで塩水で洗浄する。有機
層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、
真空下に蒸発させ生成物７を得る。 ステツプＧ： 出発物質７（400ｇ）を４mlのメタノールに溶
解し、室温で80分間、６Ｎ−塩酸（0.41ml）で処
理する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1
ＮPH7.0のリン酸緩衝液、次いで塩水を洗浄する。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空下に蒸発させると、固体として粗生成物得
る。この粗生成物を石油エーテル中に析出させた
後過して８を得る。 ステツプＨ： 3.2mlのアセトリトリル中に溶解したβ−ケト
エステル８を、アンバーライトXE−301−
SO2N3（1.5ｇ、N3／ｇの3.33ミリ当量）とトリエ
チルアミン（0.46ml）と共に室温で1.5時間穏や
かに撹拌する。混合物とポリマービーズを用いて
過し、液を真空下に蒸発せさ、生成物９を得
る。 ステツプＩ： ジアゾ化合物９（145mg）をトルエン4.1mlと酢
酸エチル2.5mlに溶解し酢酸ロジウム（2.9mg）の
存在下に15分間80°〜85℃の温度で加熱する。こ
の溶液を室温にまで冷却し、酢酸エチル10mlで希
釈し、水次いで塩水で十分に洗浄する。有機層を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後真空下
に蒸発させると、生成物10を得る。 実施例 ５ アセトリトリル（0.47ml）中のビシクリツクケ
トエステル1a（33.3mg）を窒素雰囲気下０℃でジ
フエニルクロロホスフエート（20.97μ）で処理
し、30分間０℃で撹拌する。この混合物に、Ｎ，
Ｎ−ジメチルメルカプトアセトアミジンハイドロ
クロリド（18.68mg）のジイソプロピルエチルア
ミン（24.3μ）のジメチルスルホキシド
（DMSO）（0.20ml）溶液を加え、０℃で１分間撹
拌する。得られた混合物を10mlのエーテルと混合
し、遠心によつて油状生成物を分離し、続いて
THF3.72mlとPH7.0のリン酸ナトリウム緩衝液
2.80ml中に再び溶解する。得られた溶液を10％パ
ラジウム／カーボン（Pd／Ｃ）50.0mgの存在下
に、50psiの水素加圧下で室温にて30分間水素添
加する。更に50mgの10％Pd／Ｃを加え、混合物
を更に30分間水素添加した後、触媒を過して除
く。液をエーテルで抽出し、４mlまで濃縮した
後、ドウウエツクス−50×４（Na+サイクル）の
カラム（2.2×６cm）でクロマトグラフイーに付
して、イオン交換水で溶出して生成物を得る。
得られた水溶液を凍結乾燥して生成物を得る。 実施例 ６ Ｒ＝ｔ−ブチル（ジメチル）シリル Bz＝ベンジル 上記出発物質１（2.10ｇ）を、DMF中ｔ−ブ
チルジメチルクロロシラン（1.29ｇ）とイミダゾ
ール（1.46ｇ）で室温で３時間処理する。混合物
を真空下に蒸発させ、得られた残留物を再び酢酸
エチル中に溶解し、水、次いで塩水で洗浄する。
有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、真空下に蒸発させると、２が得られる。 実施例 ７ ジイソプロピルアミン（168.2μ）をTHF
（0.84ml）中窒素雰囲気下に−78℃で10分間ｎ−
ブチルリチウム（1.6Ｍ、1.13ml）で処理する、
得られた溶液に１（0.2mlTHF中280mg）を加え
る。１を加えていくと溶液はしだいに深赤色を帯
びてくる。この混合物を20分間撹拌した後、ヨー
ドメタン（0.7ml）を加え、引き続き40分間−78
℃で撹拌した後、混合物を室温にまで加温する。
得られた混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液
で加水分解し、酢酸エチルで希釈する。有機層を
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真空下
に蒸発させると生成物２を得る。 実施例 ８ 上述した本文と実施例に従い、相当するビシク
リツクケトエステルをHSR8で処理することによ
り、次の化合物類が得られる。 【表】 ‖
CH−C−NHCH３
｜
CH３
11) NCH３
CH
３ CH３
‖
CH２C−N(CH３)２
12) NH
C
H３ CH３
‖
CH−C−N(CH３)２
｜
CH３
【表】 ｜
N(CH３)２
21) NH
C
H３ CH３
‖
CH２−C−N(CH３)２
｜
CO２H
22) CH−C＝NH２
CH３
CH３
｜ ｜
S NH２
｜
CH３
23) NH
C
H３ CH３
‖
CH２−C−NHφ
24) NR
２
CH３ CH３
(CH２)ｏ−C
＼
NHR１
n＝2−5、R２＝H、CH３
R１＝H、CH３
【表】 ＼
｜ NH２
CH３
31) H
CH３ CH３
CH３ N
｜ ‖
CH−CH２−S−C−N(CH３)２
32) H
CH３ CH３
N
‖
CH＝CH−C−N(CH３)２
33) NH
C
H３ CH３
‖
CH２CH２−C
｜
N(CH３)２
34)
CH３ CH３
35)
CH３ CH３
36) NH
C
H３ CH３
‖
CH２CH２C
｜
HNC(CH３)３
【表】 【表】 【表】 ｜
N(CH３)２
58) CH３ NH
CH
３ CH３
｜ ‖
CH−CH２−C
｜
NH２
59) CH３ NH
CH
３ CH３
｜ ‖
CH−CH２−C
｜
N(CH３)２
60) NCH３
CH
３ CH３
‖
C
｜
N(CH３)２
【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 化合物の114から227は、R9がエチル基である
以外は上記の化合物１から113に相当する。 化合物の228から341は、R9がフエニル基であ
る以外は、上記の化合物１から113に相当する。 化合物の342から455は、R9がモノフルオロメ
チル基である以外は、上記の化合物１から113に
相当する。 化合物の456から569は、R9がシクロプロピル
基である以外は、上記の化合物１から113に相当
する。 化合物の570から683は、R9がトリフルオロメ
チル基である以外は上記の化合物１から113に相
当する。 化合物684から797は、R9とR10が共にエチル基
である以外は上記の化合物１から113に相当する。 化合物798から911は、R9とR10が結合して−
CH2CH2CH2−となつている以外は、上記の化合
物１から113に相当する。 実施例セクシヨン 第部 実施例 １ ３の調製（方法） ステツプＡ： α，β−不飽和アルデヒド（Ｃ）は、エム・ビ
ー・グリーン（M.B.Green）とヒツキンボトム
（W.J.Hickinbottom）、ジヤーナル・オブ・ケミ
カル・ソサイアテイ（J.Chem.Soc.）p.3262
（1957）、ダヴリユー・ジエー・ベイリー（W.J.
Bailey）とアーム・バークレイ・ジユニア（R.
Barclay Jr.）、ザ・ジヤーナル・オブ・オーガニ
ツク・ケミストリー（J.Org、Chem.）vol.21、
p.328（1956）に報告された方法を改良して合成す
る。 アセトアルデヒド（１当量）とプロピオンアル
デヒド（Ｒ＝CH3）（１当量）を、メカニカルス
ターラーとドライアイスコンデンサーと等圧滴下
ロートを取り付けた三つ口丸底フラスコ中に用意
する。その溶液中に１Ｎの水酸化ナトリウムの１
当量を滴下ロートを通じて、撹拌を一定にしなが
ら加える。混合することを完了した後、得られた
混合物を10分間撹拌し、続いて粉砕した氷を入れ
たビーカー中に注ぐ。混合物をエーテルで抽出
し、粗生成物を得る。求むる生成物は（Ｃ）は、
ウアイドマー（Widmer）蒸留塔を通じる分別蒸
留によつて得られる。 ステツプＢ：１ ′の調製 イソプロペニルアセテート（182ｇ）、酢酸銅
（0.40ｇ）、２−メチル−２ブテナール（84ｇ）及
びパラ−トルエンスルホン酸（1.52ｇ）を、1.0
の三つ口フラスコ中に用意にし、温度計、窒素
注入管、及び蒸留塔を付けた10インチのワイドマ
ー（Widmer）蒸留塔を取り付ける。この混合物
を93°〜110℃で、73mlのアセトンが補集されるま
で加熱する。室温（22℃）にまで冷却した後、得
られた混合物をろ過して固体を除く、暗褐色のろ
液を氷浴中で冷却し、水200ml中のトリエタノー
ルアミン3.4ｇと混合する。二層の混合物を53mm
Hg（沸点54°）ですばやく蒸留する。留出物の有
機層を分離する。水層はエーテル200mlで抽出す
る。有機層を合わせ、10％の炭酸カリウムで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真空下に蒸
発させる。そのようにして得られた残留物をＮ−
フエニル−β−ナフトアミン2.0ｇと混合し、減
圧下で蒸留すると、沸点81°〜90°（66mmHg）の
１′（97ｇ）を得る。実施例１の方法に従つてR9
を種々置換した化合物を得る。（表） 【表】 ステツプＣ：２ ′と３′の調製 クロロスルホニルイソシアナート（CSI）（6.5
ml）を温度計、マグネテイツクかくはん子、窒素
注入管及び25mlの等圧滴下ロートを取り付けた
100mlの三つ口フラスコ中に用意する。CSIを−
50℃まで冷却し、エーテル12.5mlを、先の滴下ロ
ートを通じて混合する。このCSIエーテル溶液を
−25℃まで加温し、ここに１−アセトキシル−２
−メチル−１，３−ブタジエン（１′）（12.5mlエ
ーテル中5.9ml）を30分で滴下して加える。それ
からこの混合物を−20°±3°の温度で20分間撹拌
する。初めに析出する白色の沈澱は、反応の終り
に再度溶解する。 500mlの丸底フラスコに亜硫酸ナトリウム10ｇ
とリン酸水素カリウム25ｇ及び水100mlの水溶液
を用意し、氷浴下で冷却する。こゝにエーテル
（100ml）と粉砕した氷（100ｇ）を加え、得られ
た混合物を氷浴中で激しく撹拌する。反応時間が
20分を経過したところで先の２′を含む反応混合
物を滴下ロートに移し換え、加水分解のための混
合物中に、５分で滴下して加える。加水分解は、
引き続き３℃６で30分間続ける。有機層を分離
し、水層をエーテル50mlで抽出する。有機層を合
わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する
と、融点77°〜78.5℃；m.s.169（M+）；IR1760cm-1
（β−ラクタム）；NMR（300MHz、CDCl3）：1.70
(d)、2.16(s)、2.84（qq）、3.18（qq）、4.20(m)、5.8
2
（ブロード）、6.26(s)ppmの結晶性の生成物３′
（2.3ｇ）を得る。 ステツプＤ：４ ′の調製 ４−（１−メチル−２−アセトキシビニル）ア
ゼチジン−２−オン（３′）を200mlの酢酸エチル
中、10％Pd／Ｃ（0.6ｇ）の存在下に、40psiの水
素加圧下で、室温にて２時間、パー（Parr）シ
エーカーを用いて水素添加する。反応混合物から
触媒を過して除き液を真空下に蒸発させて粗
生成物を得る。この粗生成物を高圧液体クロマト
グラフイー（HPLC、シリカゲルカラム、30％酢
酸エチル／塩化メチレンの溶媒系）によつて精製
し、溶媒の留去後、結晶性生成物４′（6.04ｇ）
を得る。生成物は次の様な物理的性質を示す。
ms171（M+）；IR（直接法）：1754cm-1；NMR
（60MHz、CDCl3）：0.96(d)、1.01(d)、2.06（ｄ、
OAc）、2.75−3.80(m)、3.99(d)、6.80（ブロード）
ppm. ステツプＥ：５ ′の調製 メタノール10ml中の４−（１−メチル−２−ア
セトキシエチル）−２−アゼチジノン４′（1.2ｇ）
を窒素雰囲気下、０℃でナトリウムメトキシド
（57mg）で処理する。１時間撹拌した後、反応溶
液を氷酢酸（65mg）で中和する。真空下にメタノ
ールを留去すると、粗製の４−（１−メチル−２
−ヒドロキシエチル）−２−ガゼチジノン５′が油
状で得られる。粗生成物を、酢酸エチルで溶出す
るシリカゲルのクロマトグラフイーによつて精製
すると、IR（直接法）：1740cm-1；NMR
（CDCl3）：0.77(d)、0.96(d)、1.90(m)、2.60−3.30
(m)、3.60(m)、4.19(s)、7.23(s)ppm.の５′を0.78ｇ得
る。この生成物は冷蔵庫内で無色の固体として結
晶する。 ステツプＦ：６ ′の調製 無水の塩化メチレン10ml中の４−（１−メチル
−２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン
（0.5ｇ）と２，２−ジメトキシプロパン（0.48
ｇ）の溶液を、室温で90分間三フツ化ホウ素（55
mg）で処理する。反応混合物を５mlの飽和ナトリ
ウム溶液で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空下に蒸発させると、粗製の
６′の異性体混合物が油状で得られる。異性体6′α
と6′βの分離は、40％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出する高圧液体クロマトグラフイー（HPLC、シ
リカゲル）によつて達成される。溶媒の留去後、
油状として6′βの250mgを、また白色固体として
6′αの200mgを得る。6′α のNMR（300MHz、CDCl3）：0.81(d)、1.31(s)、
1.68(s)、1.62(m)、2.52(q)、3.05(m)、3.42(t)、3.66
(q)ppm、6′βのNMR（300MHz、CDCl3）：1.10
(d)、1.38(s)、1.67(s)、1.90(m)、2.80(q)、2.86(q)、
3.62(q)、3.78(m)、3.98(q)ppm. ステツプＧ：7′α の調製 無水のテトラヒドロフラン20ml中のジイソプロ
ピルアミン（2.2ｇ）を−78℃で５分間、ｎ−ブ
チルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液、14ml）で処
理する。この溶液に８−オキソ−5α，２，２−
トリメチル−１−アザビシクロ〔４、２、０〕オ
クタン（6′α）（3.4ｇ）を加え、10分間撹拌する。
得られたリチウムエノラートをアセトアルデヒド
（1.68ml）で処理する。反応混合物を１分間撹拌
した後、−78℃で飽和アンモニウム水溶液24mlを
加えて終結させ、室温（25℃）にまで加温する。
混合物を酢酸エチル（100ml×２）で抽出する。
有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下に蒸発させると、粗生成物7′αを4.5ｇ得る。
7′αの粗製の異性体混合物を50％酢酸エチル／塩
化メチレンで溶出するHPLC（シリカゲル）で分
離・精製し、トランス−7′αの3.5ｇとシス−7′α
の0.5ｇを得る。両方の異性体は、いずれも結晶
性の固体である。 ステツプG′：7′β の調製 出発物質6′αを、異性体である6′βに置き換える
こと以外は、先のステツプＧの方法に従い、生成
物として、トランス−7′β（4.0ｇ）とシス−7′β
（0.1ｇ）を得る。 ステツプＨ：7″β の調製 塩化メチレン60ml中の、Ｒを多く含むトランス
7′β（2.90ｇ）溶液を、０℃無水の条件化で４−
ジメチルアミノピリジン（3.32ｇ）と、オルト−
ニトロベンジルクロロホルメート（5.88ｇ）で処
理する。反応混合物を室温にまで加温し、１時間
撹拌する。得られた混合物を0.1Ｎ−塩酸、水、
次いで食塩水、水で洗浄する。有機層を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させる
と、粗生成物が得られる。その粗生成物を、エー
テル20ml中に溶解し、−５℃に冷却すると、アル
ト−ニトロベンジルアルコール（0.5ｇ）が得ら
れ、そのものは、ろ過することにより分離され
る。トランス−7″βを含む異性体混合物を40％酢
酸エチル／シクロヘキサンで溶出するHPLC（シ
リカゲル）によつて分離・精製し、1.2ｇのＳ−
トランス−7″βと1.0ｇのＲ−トランス−7″βを得
る。 Ｒ−トランス−7″βのスペクトルデータ：NMR
（300MHz、CDCl3）：1.12(d)、1.40(s)、1.46(d)、
1.73(s)、1.95(m)、3.20(q)、3.60(q)、3.74(q)、3.95
(q)、5.07(m)、5.58(q)、7.56(t)、3.70(m)、8.19(d)
ppm. Ｓ−トランス−7″βのスペクトルデータ：NMR
（300MHz、CDCl3）：1.10(d)、1.40(s)、1.43(d)、
1.72(s)、1.94(m)、3.34(q)、3.61(q)、3.67(q)、5.13
(m)、5.64(d)、7.53(m)、7.68(m)、8.17(d)ppm. ステツプH′：7″α の調製 出発物質トランス−7′βを異性体であるトラン
ス−7′αに置き換え、またカルボネート試薬とし
て、パラ−ニトロベンジルクロロホルメートを用
いる以外は、先のステツプＨの方法に従い、生成
物としてＲ−トランス−7″αとS′−トランス7″αが
得られる。 次に示す図は前述したものの分離を要約したも
のである。 ステツプＩ： アセトン60ml中のビシクリツクアゼチジノン
７′（6.0ｇ）を０℃で30分間、４Ｎのジヨーンズ
試薬で処理する。反応を０℃で10分間、１mlのイ
ソプロパノールで終結させ、酢酸エチル250mlを
反応溶液と混合し、有機層の青色が消失するまで
水で洗浄し、次いで塩水で洗浄する。有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発
させると、粗生成物が得られ、このものを、酢酸
エチルで溶出するシリカゲルカラム（4.4×10cm）
によつて精製すると結晶性の固体として８′の3.1
ｇが得られる。 ステツプＪ： アゼチジノンカルボキシリツクアシド８′（3.0
ｇ）を水50ml中に懸濁する。混合物を撹拌し、
2.5Ｎの水酸化ナトリウムで処理し、室温で30分
間PH12.0に維持する。得られた均一な溶液を、
2.5Ｎの塩酸でPH7.5まで中和する。混合物を酢酸
エチルで抽出した後、水層を濃縮し、凍結乾燥す
ると、白色の固体９′を得る。60MHzNMR
（CDCl3）：1.15（ｄ、3H、Ｊ＝6.0Hz）、1.23（ｄ、
3H、Ｊ＝6.0Hz）、2.45（ｍ、1H）、3.02（ｑ、1H、
Ｊ＝2.0、5.8Hz）、3.68（ｑ、1H、Ｊ＝2.0、8.0
Hz）、4.12（ｍ、1H）。 ステツプＫ： アゼチジノンカルボキシリツクアシドナトリウ
ム塩９′（2.2ｇ）とパラ−ニトロベンジルブロミ
ド（2.94ｇ）を、DMF（29.3ml）中、室温で５時
間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、
水次いで塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生
成物が得られ、このものを50％酢酸エチル／シク
ロヘキサンで溶出するTLCプレートによつて精
製すると、白色固体の生成物10′の1.34ｇを得る。
10′のＭHz NMR（CDCl3）：1.28（ｄ、3H、Ｊ＝
7.0Hz）、1.23（ｄ、3H、Ｊ＝7.0Hz）、2.80(m)、3.00
（ｑ、1H、Ｊ＝2.0Hz、6.0Hz）、3.84（ｑ、1H、Ｊ
＝2.0、7.0Hz）、4.14（ｍ、1H）、5.28（Ｓ、2H）、
6.63（br.S）、7.53（ｄ、2H）、8.23（ｄ、2H）ppm. ステツプＬ： エステル10′（1.33ｇ）をDMF（16ml）中、室
温で一夜ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（2.49
ｇ）とトリエチルアミン（4.61ml）と共に撹拌す
る。混合物を過して固体を除き、真空下に蒸発
させると、粗生成物11′が得られ、このものを再
び酢酸エチル中に溶解し、水次いで塩水を洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、0.5mlまで濃縮
した後、30％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出
するTLCによつて精製すると、60MHz、NMR
（CDCl3）：0.06（ｓ、3H）、0.10（ｓ、3H）、0.12
（ｓ、3H）、0.16（ｓ、3H）、0.90（ｓ、9H）、0.96
（ｓ、9H）、1.06（ｄ、3H、Ｊ＝7.8Hz）、1.10（ｄ、
3H、Ｊ＝6.8Hz）、3.00（ｍ、1H）、3.28（ｑ、1H、
Ｊ＝2.2、7.8Hz）、3.71（ｑ、1H、Ｊ＝2.2、4.0
Hz）、4.06（ｍ、1H）、5.22（ｓ、2H）、7.53（ｄ、
2H）、8.22（ｄ、2H）ppmの生成物11′の1.65ｇを
得る。 ステツプＭ： 酢酸エチル30ml中のビス−シリルアゼチノンエ
ステル11′（1.60ｇ）を、0.32ｇの10％Pd／Ｃの
存在下で30分間、50psiの水素加圧下で水素添加
する。混合物を過して触媒を除く。触媒をメタ
ノールで洗浄する。メタノールと酢酸エチルの溶
液を混合し、真空下に蒸発させると、白色固体が
得られる。この粗生成物を再び酢酸エチル中に溶
解し、0.1Ｎの塩酸で洗浄する。有機層を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、60MHz
NMR（CDCl3）：0.02（ｓ、3H）、0.05（ｓ、
3H）、0.10（ｓ、3H）、0.15（ｓ、3H）、0.91（ｓ、
9H）、0.99（ｓ、9H）、1.20（ｄ、3H、Ｊ＝7.2Hz）、
1.22（ｄ、3H、Ｊ＝6.2Hz）、2.94（ｍ、1H）、3.31
（ｑ、1H、Ｊ＝2.4、7.6Hz）、3.75（ｑ、1H、Ｊ＝
2.4、4.0Hz）、4.09（ｍ、1H）、10.72（ｓ、1H）の
白色固体の生成物３（1.30ｇ）が得られる。 実施例 ２ ３の合成（方法） ステツプＡ：３−メチル−１，４−ペンタジエン
１′の合成 実験方法ａ β−メチルグルタン酸〔1.0モル、アルドリツ
チケミカルカンパニー（Aldrich Chemical
Company）より入手される〕を、塩化チオニル
（68％過剰）と共に２時間環流する。過剰の塩化
チオニルを除去した後、無水エタノール（109％
過剰）をゆつくりと加える。混合物を３時間環流
し、続いて蒸留して生成物β−メチルグルタル酸
ジエチルを補集する。エーテル中のリチウムアル
ミニウムハイドライド（24ｇ）懸濁液に、上記の
β−メチルグルタル酸ジエチル（エーテル50ml中
の124ｇ）のエーテル溶液を迅速に撹拌しながら
滴下し加える。混合物を６時間環流し、その後室
温まで冷却する。ここに水（25ml）をゆつくりと
加える。反応混合物を、澄んだ有機層が得られる
まで10％水酸化ナトリウムで滴定する。有機層を
分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に
蒸発させると、ジオールを得る。得られた３−メ
チル−１，５−ペンタンジオール（0.5モル）を
塩化チオニル（1.05モル）と共に３時間還流す
る。過剰の塩化チオニルを真空下に除去した後、
３−メチル−１，５−ジクロロペンタンを得る。
３−メチル−１，５−ジクロロペンタン（41ｇ）
を水塩化ナトリウム48ｇとポリエチレングリコー
ルテトラマー40ｇの混合物中に170℃で滴下し、
反応混合物を蒸留して３−メチル−１，４−ベン
タジエンを得る。 実験方法ｂ １，３−ジクロロブタン（50ｇ）を−40℃で塩
化アルミニウムと混合する。この溶液中にエチレ
ンを４時間通ずる。反応混合物を室温にまで加温
し、そして水で加水分解し、酢酸エチルで抽出し
て３−メチル−１，５−ジクロロペンタンを得
る。３−メチル−１，５−ジクロロペンタンと２
−メチルキノリン（２モル）とヨウ化ナトリウム
（0.1モル）の混合物を、コンデンサーとtake−
offを先端に付けたビグロイクス（Vigreaux）冷
却塔を取り付けたフラスコ中で還流する。ジオレ
フイン1′は８時間の反応後補集される。この生成
物は、無水硫酸ナトリウムで乾燥される。 ステツプＢ： 密閉した管の中に、３−メチル−１，４−ペン
タジエン１′（9.6ｇ）とクロロスルホニルイソシ
アネート（14.2ｇ）を室温で６日間放置する。得
られた混合物を塩化メチレン中で希釈し、この塩
化メチレン溶液を、亜硫酸ナトリウム20ｇとリン
酸二カリウム50ｇを含む撹拌した水溶液中に0°〜
５℃で30分間ゆつくりと加える。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発さ
せた後、得られる粗生成物を、酢酸エチルで溶出
するシリカゲルGF上でクロマトグラフを行い生
成物２′を得る。 ステツプＣ： ４−（１−メチル−プロポ−２−エン）−アゼチ
ジン−２−オン２′（6.54ｇ）とトリエチルアミ
ン（12ml）を氷冷下で無水のジメチルホルムアシ
ド（100ml）中に撹拌し、この溶液中に、ｔ−ブ
チルジメチルクロロシラン（7.5ｇ）を一度に加
える。反応混合物を0°から５℃までの温度範囲で
１時間撹拌し、その後室温にまで加温する。溶媒
の大部分を真空下に留去して残留物を得、それを
ジエチルエーテル（250ml）と水に分割する。エ
ーテル層を2.5Ｎの塩酸（50ml）、水（50ml×３）
次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、過して溶媒を真空下に蒸発させると粗生
成物が得られ、それをシリカゲルのクロマトグラ
フイー（石油エーテル中20％エーテル）によつて
精製すると、３′が得られる。 ステツプＤ： 無水のテトラヒドロフラン（100ml）中のジイ
ソプロピルアミン（26.25モル）溶液に−78℃で
ｎ−ブチルリチウム（26.25ミリモル）のヘキサ
ン溶液を注射器でゆつくりと加える。得られた溶
液を15分間撹拌し、続いて無水のテトラヒドロフ
ラン（25ml）中の３′（25.0ミリモル）溶液を加
える。 −78℃で15分間撹拌した後、アセトアルデヒド
（75ミリモル）を注射器で加え、得られた反応溶
液を−78℃で５分間撹拌する。飽和の塩化アンモ
ニウム溶液（15ml）を注射器で加え、反応混合物
を室温にまで加温し、エーテル（250ml）で希釈
し、2.5Ｎ−塩酸（50ml×２）、水（100ml）次い
で塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。真空下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
のクロマトグラフイー（エーテル：石油エーテル
１：１）に対して、求むる生成物４′を得る。 ステツプＥ： 上記アルコール４′（5.00ｇ）をDMF（50ml）
中に溶解し、０℃でｔ−ブチルジメチルクロロシ
ラン（7.51ｇ）とトリエチルアミン（12ml）で処
理する。反応混合物を、２時間撹拌を続けながら
室温にもで加温し、過して固体を除き、真空下
に溶媒を蒸発させて油状の残留物を得、それを再
び酢酸エチル中に溶解し、0.1Ｎ−塩酸、水次い
で塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空下に蒸発させて粗生成物
５′を得る。この粗生成物をHPLC（20％酢酸エチ
ル／シクロヘキサン）で精製して５′を得る。 ステツプＦ： 乾燥した塩化メチレン（300ml）中の5′（3.0ミ
リモル）溶液を、−78℃（ドライアイス−アセト
ン）に冷却し、オゾン気流を反応混合物が青色に
なるまで注入する。注入後オゾンの流出を止め、
反応液の青色が消失するまで窒素を通じて反応を
終結させる。メタ−クロロ過安息香酸（3.0ミリ
モル）の固体を加え、冷却浴を取り除く。反応混
合物が室温に達したところで、フラスコに還流コ
ンデンサを取り付け、混合物を３日間、加熱還流
する。溶媒を真空下に留去して粗生成物を得、そ
れをシリカゲルのクロマトグラフイー（塩化メチ
レン中２％氷酢酸）に付し、６′を得る。 実施例 ３ 1aの調製 ステツプＡ： PNB＝パラ−ニトロベンジル Ｎ，Ｏ−ビスシリルアゼチジノンカルボキシリ
ツクアシド１′（500ml）を、アセトニトリル
（14.8ml）中に懸濁し、１，1′−カルボニルジイ
ミダゾール（229.6mg）で処理し、室温で30分間
撹拌する。得られた混合物をパラ−ニトロベンジ
ルマロネートマグネシウム塩で処理し、60℃で３
時間加熱する。反応混合物を塩化メチレンで希釈
し、水次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。得られた粗生成物をTLC（75％酢酸エ
チル／シクロヘキサン）で精製し、60MHzNMR
（CDCl3）：0.05(s)、0.15(s)、0.28(s)、0.90(s)、0.9
7
(s)、1.11（ｄ、3H、Ｊ＝7.0Hz）、1.19（ｄ、3H、
Ｊ＝6.0Hz）、2.80−3.30(m)、3.50（ｓ、2H）、350−
4.20(m)、5.18（ｓ、2H）、7.37(d)、8.06(d)ppmの生
成物２′の0.5ｇを得る。 ステツプＢ： メタノール（16ml）中のビスシリルβ−ケトエ
ステル２′（667mg）溶液を室温で２時間、２mlの
２Ｎ−塩酸と共に撹拌する。混合物を酢酸エチル
で希釈し、0.1Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、次
いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させた後粗生成物を0.6ｇを得、これを
100％酢酸エチルで溶出するTLCで精製して、IR
（直接法）：1754cm-1；60MHz MNR（CDCl3）：
1.21(d)、2.68−3.20(m)、3.20−4.10(m)、3.70(s)、
5.27(s)、6.80（br、ＮＨ）、7.43(d)、8.13(d)ppmの
生成物３′（277mg））を得る。 ステツプＣ： 3.2mlのアセトニトリル中のβ−ケトエステル
３′（270mg）を、パラ−トルエンスルホニルアジ
ド（1.11ｇ、3.33ミリ当量／ｇ）とトリエチルア
ミン（0.31ml）と共に25mlの丸底フラスコに用意
する。混合物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌
し、その後酢酸エチルで希釈し、水次いで食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。得られ
た粗生成物を50％酢酸エチル／シクロヘキサンで
容出するTLCによつて精製し、４′の221.6mgを得
る。IR（CHCl3）：2240（Ｃ＝N2）、1470、1650cm
-1。 ステツプＤ： トルエン（１ml）中のジアゾβ−ケトエステル
４′（38.6mg）を酢酸ロジウム（1.7mg）の存在下
に80℃で加熱する。混合物を酢酸エチル（10ml）
で希釈し、水次いで食塩水で洗浄する。有機層を
分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸
発させて、ビサイクリツクケトエステル1a（30.6
mg）を得る。 実施例 ４ アセトニトリル（0.47ml）中の二環性ケトエス
テル1a（33.3mg）の溶液を０℃でN2ガス下、ジ
フエニルクロロホスフエート（20.97μ）及びジ
イプロピルエチルアミン（19.22μ）と30分撹拌
して反応せしめる。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルメ
カプトアセトアミジン塩酸塩（18.68mg）及びジ
イソプロピルエチルアミンのDMSO溶液（0.20
ml）を加え、０℃で１分間撹拌する。次に混合物
を10mlのエーテルと混合し遠心して油状物を分離
する。3.72mlのTHF及び2.8mlの0.1Ｍ−Hz7.0リン
酸緩衝液中にこれを溶かす。溶液を50.0mgの10％
Pd／Ｃの存在下50psiの水素ガス圧で、室温に30
分間水素添加する。更に10％Pd／Ｃを50mg加え、
混合物を30分水素添加した後、触媒を過する。
液をエーテルで抽出し濃縮して４mlにする。こ
れをDowex−50×４（Na+サイクル）カラムを用
いてDI水で流出してクロマトグラフイーを用い、
生成物を得る。水溶液を凍結乾燥し生成物を
白色粉末として得る。UVH2Omax293nｍ（ε＝
8.796）；300MHz NMR（D2O）：1.20（ｄ、3H、
Ｊ＝8.0Hz）、1.29（ｄ、3H、Ｊ＝6.0Hz）、3.19（ｓ、
3H）、3.35（ｓ、3H）、3.54（ｑ、1H、Ｊ＝2.2及び
6.0Hz）、6.26(m)。 実施例 ５ ９の調製 ステツプＡ： キラルの出発物質１〜（0.94ｇ）、メチレンクロ
ライド（8.2ml）トリフエニルホスフイン（3.34
ｇ）、ギ酸（1.15ｇ、97％）を０℃で窒素ガス下
50mlの三頚フラツコ中に入れる。この四液に、ジ
イソプロピルアゾジカルボキシレート（2.58ｇ）
をゆつくり加える。混合物を室温で１晩撹拌す
る。TLCによりれば、全ての出発物質は消費さ
れている。混合物を０℃に冷却し、メターノ
（11.4ml）、水（4.9ml）、濃塩酸（1.7ml）と２時間
反応せしメチレンクライドで抽出する。有機層を
分離しMgSO4で乾燥して留去し、生成物２〜を得
る。 ステツプＢ： 遊離のヒドロキシルアゼチジノン２〜（374mg）
のDMF溶液をイミダゾール（688mg）、ｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン（603mg）と、室温で７
時間反応せしめる。混合物を真空下留去し残渣を
酢酸エチル中に溶かし1NHCl、水、食塩水でそ
れぞれ洗浄し有機層を分離してMgSO4で乾燥後、
真空下留去して３〜を得る。 ステツプＣ： 12.5mlのTHFに溶かしたジイソプロピルアミ
ン（1.68ml）の溶液をN2ガス下、−78℃でｎ−ブ
チルリチウム（12.5ml、ヘキサン中1.6Ｍ）と10
分間反応せしめる。この溶液に、出発物質３〜
（1.51ｇ、５mlTHF中）を加え、混合物を20分撹
拌後ヨウドメタン（1.87ｇ）と反応しめる。−78
℃で40分撹拌後混合物を０℃に加温し、0.1Ｎ
HClで加水分解する。これを酢酸エチルで抽出す
る。有機層を、水、塩水、で洗浄しMgSO4で乾
燥後真空下留去し2.1ｇの４〜の異性体混合物を得、
HPLCでクロマトグラフイーを行い、純α−メチ
ル４〜を得る。60MHz NMR（CDCl3）：0.10（ｓ、
6H）、0.90（ｓ、9H）、1.26（ｄ、6H）、2.60(m)、
3.71（ｓ、3H）、4.18（クウインテツト、1H）、
6.21（巾広シングレツト）。 ステツプＤ： メチルエステル４〜（1.0ｇ）を、メタノール
（５ml）、水（１ml）中のNaOH溶液（2.5Ｎ、1.4
ml）と室温で５時間反応せしめる。混合物を１Ｎ
HClでPH1.0にし、酢酸エチルで抽出する。有
機層を分離し、MgSO4で乾燥後留去し、0.70ｇ
の５〜を白色結晶として得る。 ステツプＥ： アセトニトリル中のカルボキシル三（300mg）
の懸濁液を１，1′−カルボニルジイミダゾール
（194.6mg）と室温で30分反応せしめる。混合物は
５分以内で均一となる。この溶液にマグネシウム
ｐ−ニトロベンジルマロネート（1.00ｇ）を加え
る。混合物を65℃で３時間加熱する。反応混合物
を真空下留去し油状残渣を10mlの酢酸エチルに溶
かし水及び食塩水で洗浄する。有機層を分離し
MgSO4で乾燥後真空下留去し、0.76ｇの粗生成
物を得る。これをシリカゲルTLCにて、50％
EtAc／シクロヘキサンで展開し0.41ｇの生成物
６〜を得る。60MHz NMR（CDCl3）：0.10（ｓ、
6H）、0.90（ｓ、9H）、1.26（ｄ、6H）、2.76(m)、
3.64（ｓ、2H）、4.12（クウインテツト、1H）、
5.27（ｓ、2H）、6.40（巾広シングレルト、1N）、
7.43（ｄ、2H）、8.12（ｄ、2H）。 ステツプＦ： 出発物質６〜（400mg）を４mlのメタノールに溶
かし６Ｎ・HCl（0.41ml）と、室温で80分反応せ
しめる。混合物を酢酸エチルで希釈し0.1ＮPH7.0
リン酸緩衝液及び塩水で洗浄する。有機層を分離
しMgSO4で乾燥後真空下留去し粗生成物７〜を固
形物として得る。これを石油エーテルで粉砕し
過して269mgの７を得る。60MHz NMR
（CDCl3）：1.11(d)、1.34(d)、1.96(m)、2.80〜4.20
(m)、3.60(s)、5.24(s)、7.43(d)、8.17(d)。 ステツプＧ： 3.2mlのアセトニトリルに溶かしたβ−ケトエ
ステル７〜（269mg）の溶液をアンバーライトXE−
301−SO2N3（1.5ｇ、3.33meq、N3／ｇ）及びト
リエチルアミン（0.46ml）と室温で1.5時間、ゆ
つくり撹拌する。混合物をポリマービーズで過
し、液を真空下留去して油状残渣を得る。これ
をTLC（シリカゲル）で、酢酸エチルで展開して
精製し、結晶性固形としてジアゾケトエステル８〜
を得る。（147.1mg）、IR（錠剤）、2150cm-1（N2）、
60MHz NMR（CDCl3）：1.14(d)、1.23(d)、2.80〜
4.20(m)、5.26(s)、6.44（巾広シングレツト）、7.38
(d)、8.08(d)。 ステツプＨ： ジアゾ化合物８〜（145mg）を4.1mlのトルエン及
び2.5mlの酢酸エチルに溶かす。混合物を酢酸ロ
ジウム（2.9mg）の存在下15分間、80〜85℃に加
熱する。溶液を室温に冷却し、10mlの酢酸エチル
で希釈し水及び塩水で洗浄する。有機層を分離
し、MgSO4で乾燥後、真空下留去し、生成物９〜
を固形物として得る（113mg）、60MHz NMR
（CDCl3）：1.24(d)、1.37(d)、2.71(m)、3.22(q)、3.7
1
(q)、4.22（クウインテツト）、4.88(s)、5.28(s)、
7.47(d)、1.16(d)。 実施例 ６ 出発物質１〜をｔ−ブチルジメチルクロロシラン
イ（1.29ｇ）、イミダゾール（1.46ｇ）、DMF（8.6
ml）と混合し、室温で３時間反応せしめる。混合
物を真空下留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、
水及び食塩水で洗浄する。有機層を分離し、
Na2SO4で乾燥後真空下留去して574mgの生成物
２〜を得る。IR、2155（N2）、1745cm-1（β−ラクタ
ム）；60MHz NMR（CDCl3）：0.080(s)、0.90(s)、
1.12(d)、2.60−3.20(m)、3.80−4.20(m)、5.40（巾広
シングレツト）、7.35(d)、8.21(d)。 実施例 ７ ジイソプロピルアミン（168.2μ）をTHF
（0.84ml）中ｎ−BuLi（1.6Ｍ、1.13ml）と、N2ガ
ス下−78℃で10分間反応せしめる。この溶液に１〜
（280mg）のTHF（0.2ml）溶液を加える。混合物
を20分撹拌後、ヨウドメタン（0.7ml）を加える。
これを更に−78℃で40分撹拌する。溶液を室温ま
で加温し、飽和NH4Clにて加水分解し酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥
後、真空下留去し生成物２〜を得る。 IR：2125（N2）、1754cm-1（β−ラクタム）；60M
Hz NMR（CDCl3）：0.03(s)、0.86(s)、1.15(d)、
1.26(d)、2.40−3.00(m)、3.90−4.20(m)、4.90(s)、
7.50(d)、8.21(d) 実施例 ８ キラルの出発物質１〜（9.35ｇ）を100mlDMFに
溶かし５−ブチルジメチウクロロシラン（15.10
ｇ）及びイミダゾール（17.20ｇ）と室温で４時
間反応せしめる。混合物を真空下留去し残サを酢
酸エチルに溶かし、1.0ＮHCl、水、食塩水にて
それぞれ洗浄する。有機層を分離し、真空下留去
し、15.8ｇの２〜を得る。60MHz NMR
（CDCl3）：0.04(s)、0.89(s)、1.27(d)、2.61(d)、2.8
2
(m)、3.68(s)、3.90−4.20(m)、6.33(s) 実施例 ９ （Ｒ＝ｔ−ブチル（ジメチル）シリ） ジイソプロピルアミン（1.68ml）のTHF（125
ml）溶液を−78℃で窒素ガス下ｎ−ブチルリチウ
ム（1.6M、12.5ml）と10分間撹拌して反応せし
める。この溶液に１〜（1.51ｇ、５mlTHF中）を
加え20分撹拌する。出来たオレンジ色の溶液をヨ
ウドメタン（1.87ml）−78℃で40分撹拌して反応
せしめる。次に、ゆつくり０℃に加温する。混合
物を２mlのNH4Clで加水分解する。これを酢酸
エチルで希釈する。有機層を分離しNaSO4で乾
燥後真空下留去し生成物２〜を得る。60MHz
NMR：0.05(s)、0.92(s)、1.30(d)、1.31(d)、2.60−
3.10(m)、3.69(s)、3.90−4.30(m)、6.72（巾広シング
レツト） 実施例 10 上述の記述及び実施例の方法に従い、対応する
二環性ケトエステルをHSR8と反応しせめ次の
の化合物を得る。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 ｜
N(CH３)２
【表】 【表】 【表】 【表】 ｜
N(CH３)２
【表】 【表】 化合物１−113に対応するが、R9がエチルであ
ることを除く化合物114−227は実施例１、工程Ａ
でR9がエチルの場合を参照。 化合物１−113に対応するが、R9がフエニルで
あることを除く化合物228−341は実施例１、工程
ＡでR9がフエニルの場合を参照。 化合物１−113に対応するが、R9がCH2Fであ
ることを除く化合物342−455は実施例１、工程Ａ
でR9がCH2Fの場合を参照。 化合物１−113に対応するが、R9がシクロプロ
ピルであることを除く化合物456−569は実施例
１、工程ＡでR9がシクロプロピルの場合を参照。 化合物１−113に対応するが、R9がトリフルオ
ロメチルであることを除く化合物570−683は実施
例１、工程ＡでR9がシトリフルオロメチルの場
合を参照。 実施例セクシヨン第部 実施例 １ ３の調製（方法） ステツプＡ： エム．ビー．グリーン（M.B.Green）及びダ
ヴリユー．ジエー．ヒキンボツトム（W.J.
Hickinbottom）によるJ.Chem.Soc.、3262
（1957）；W.J.Bailey及びR.Barclay Jr.によるJ.
Org.Chem.、21、328（1956）における方法を応用
し、α、β−不飽和アルデヒド(C)を製する。 三頚丸底フラスコ中にアセトアルデヒド（１当
量）及びプロピオンアルデヒド（Ｒ＝CH3）（１
当量）を入れる。このフラスコにはスターラー、
ドライアイスコンデンサー、等圧・滴下ロートを
付ける。この溶液に滴下ロートから１当量の１Ｎ
NaOHを、撹拌下、滴下する。混合した後混合
物を10分間撹拌し、氷の入つたビーカー中に注ぎ
入れる。混合物をエーテルで抽出し粗生成物を得
る。Widmer管で分別蒸留し目的生成仏(C)を得
る。 ステツプＢ： 1′の調製 １リツトルの三頚フラスコに温度計、窒素ガス
導入管、10インチWidmer管を付け、イソプロペ
ニルアセテート（182ｇ）、酢酸第二銅（0.4ｇ）、
２−メチル−２−ブテナール（84ｇ）、ｐ−トル
ンエンスルホン酸（1.52ｇ）を入れる。混合物を
93−110℃に加熱し73mlのアセトンを取る。室温
に（22℃）冷却後、混合物を過して固形物を除
く。暗褐色液を氷浴中で冷却し、200mlの水に
溶かした3.4ｇのトリエタノールアミンの溶液と
混合する。二層混合物を53mmですばやく蒸留する
（b.p.54℃）。蒸留物の有機層を分離する。水層を
200mlのエーテルで抽出し、有機層を合併し、10
％K2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後真空下
留去する。残サを2.0ｇのＮ−フエニル−β−ナ
フタミンと混合し減圧下留去し１′を得る（97
ｇ）、b.p.81−91℃（66mm）。 実施例１の方法に従い、次に示すR9置換化合
物を得る。（表） 【表】 ／
CH３ CH３C−
【表】 スツテプＣ2′ 、3′の調製 100mlの三頚フラスコに温度計、マグネテイツ
ク撹拌棒、窒素ガス導入管、25ml等圧滴下ロート
を付け、クロロスルホニルイソシアネート
（CSI）（65ml）を入れる。これを−50℃に冷却
し、12.5mlのエーテルを等圧滴下ロートから加え
る。CSIエーテル溶液を−25℃に加温し、１−ア
セトキシル−２−メチル−１，３−ブタジエン
（1′）（12.5mlエーテル中5.9ml）を30分かけて加え
る。混合物を−20±３℃で20分撹拌し、初めに出
来る白色沈澱は反応終了時に溶ける。 500mlの丸底フラスコ中へ、100mlの水に溶かし
た10ｇの亜硫酸ナトリウム、25ｇのリン酸水素二
カリウムの溶液を入れ、氷浴で冷却する。エーテ
ル（100ml）と氷片（100ｇ）を加え、混合物を氷
浴中ではげしく撹拌する。20分反応後2′を含む反
応混合物を滴下ロートに入れ、加水分解混合物中
に５分間で加える。加水分解を、更に３℃で30分
行う。有機層を分離し水槽を50mlのエーテルで抽
出する。有機層を合併し、Na2SO4で乾燥後、留
去して結晶3′を得る。（2.3ｇ）、m.p.77−78.5℃；
m.s.169（M+）、IR1760cm-1（β−ラクタム）；
NMR（300MHz、CDCl3）：1.70(d)、2.16(s)、2.84
（qq）、3.18（qq）、4.20(m)、5.82（巾広ｓ）、6.26(
s)
ppm ステツプＤ： 4′の調製 ４−（１−メチル−２−アセトキシビニル）ア
ゼチジン−２−オン（3′）（6.5ｇ）を200ml酢酸
エチル中10％Pd／Ｃ（0.6ｇ）の存在下Parrシエ
ーカー中にて、室温で40psi水素圧で接解還元す
る。混合物を過して触媒を除き、液を真空下
留去し、粗生成物を得る。高速液体クロマトグフ
イー（HPLC、シリカゲルカラム、30％酢酸エチ
ル／CH2Cl2溶媒系）により精製し、溶媒を留去
して、白色結晶４′（6.04ｇ）を得る。生成物は
次の物理定数を有する。ms171（M+）；IR（ニー
ト）1754cm-1；NMR（60MHz、CDCl3）：9.96(d)、
1.01(d)、2.06（ｄ、OAc）、2.75−3.80(m)、3.99(d)
6.80（巾広）、ppm。 ステツプＥ： 5′の調製 10mlのメタノールに溶かした４−（１−メチル
−２−アセトキシエチル）−２−アゼチジノン、
４′（1.2ｇ）の溶液を窒素ガス下、ナトリウムメ
トキサイド（57mg）と反応せしめる。１時間撹拌
後、溶液を氷酢酸（65mg）で中和する。メタノー
ルを真空下留去すると粗４−（１−メチル−２−
ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン５′を油状
物として得られる。生成物はシリカゲルを用い酢
酸エチルで溶出させてクロマトグラフイーを行い
0.78ｇの５′を得る。IR（ニート）1740cm-1、
NMR（CDCl3）：0.77(d)、1.90(d)、1.90(m)、2.60−
3.33(m)、3.60(m)、41.9(s)、7.23(s)。生成物は冷蔵
庫で無色の結晶になる。 ステツプＦ： 6′の調製 10mlの無水メチレンクロライドに溶かした４−
（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−２−アゼ
チジノン（0.5ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン
（0.48ｇ）の溶液を室温で90分間三フツ化ホウ素
（55mg）と反応せしめる。混合物を５mlの飽和
NaHCO3で洗浄する。有機層を分離しNa2SO4で
乾燥した真空下留去して６′（0.48ｇ）の粗異性
体混合物を油状物として得る。 6′αと6′βの異性体の分離は高速液体クロマトグ
ラフイー（HPLCシリカゲル）を用い40％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出して行う。溶媒留去により
250mgの6βを油状物として、6α体200mgを白色固
形物として得る。NMR（300MHz、CDCl3）6α：
0.81(d)、1.31(s)、1.68(s)、1.62(m)、2.52(q)、3.05
(s)、3.42(t)、3.66(q)ppm、6′β：1.10(d)、1.38(s)
、
1.67(s)、1.90(m)、2.80(q)、2.80(q)、2.62(q)、3.78
(m)、3.98(q)ppm。 ステツプＧ：7′ の調製 【式】【式】 無水THF（40ml）に溶かしたジイソプロピルア
ミン（10.5ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し
N2ガス下撹拌しながらヘキサン中のｎ−ブチル
リチウム（10.5ミリモル）をシリンジでゆつくり
加える。15分後無水THF（12ml）に溶かした６′
（10.0ミリモル）の溶液をゆつくり加える。混合
物を−78℃で20分撹拌し、アセトアルデヒド
（30.0ミリモル）と、10分間反応せしめる。混合
物に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を止
めこれを室温にまで加温する。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し水及び食塩水で洗浄する。有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後真空下
留去し粗生成物７′を得る。これをシリカゲラカ
ラムクロマトグラフイーで精製する。 ステツプＨ：7′ の調製 20mlの無水THFに溶かしたジイソプロピルア
ミン（2.2ｇ）の溶液を−78℃でｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中1.6M、14ml）と５分間反応せ
しめる。この溶液に８−オキソ−２，２，５，７
−テトラメチル−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クタン（6′）（3.4ｇ）を加え混合体を10分間撹拌
する。出来たリチウムエノレートをアセトアルデ
ヒド（1.68ml）と反応せしめる。混合物を１分間
撹拌した後24mlの飽和塩化アンモニウムを用いて
−78℃で反応を止める。これを室温にまで加温
（25℃）し、混合物を酢酸エチルで抽出する（２
×100ml）。 ステツプＩ：8′ の調製 60mlのメチレンクロライドに溶かした
1′（2.90q）の溶液を無水条件下０℃で、４−ジメ
チルアミノピリジン（3.32ｇ）及びｐ−ニトロベ
ンジルクロロホルメート（5.88ｇ）と反応せしめ
る。混合物を室温に加温し、１時間撹拌する。こ
れを0.1ＮHCl、水、食塩水、水で順々に洗浄す
る。有機層を分離しNa2SO4で乾燥した後真空下
留去し粗生成物を得る。これをHPLC（シリカゲ
ル）を用い、40％酢酸エチル／シクロヘキサンで
溶出して生成し８′を得る。 ステツプＪ： 60mlのアセトンに溶かした二環性アゼチジノン
８′（6.0ｇ）の溶液を０℃で30分間４Ｎジヨンス
（Jones）試薬（9.4ml）と反応せしめる。１mlの
イソプロパノールを加え０℃、10分間で反応を中
止させる。次に、250mlの酢酸エチルと混合し、
水及び食塩水で洗浄して有機層の青色を消失せし
める。有機層分離しNa2SO4で乾燥後、真空下留
去し粗生成物を得る。これをシリカゲルカラム
（4.4×10cm）を用い、酢酸エチルで溶出せしめて
クロマトグラフイーを行つて精製し3.1ｇの9′を
結晶として得る。 スツテプＫ： 50mlの水にアゼチジノンカルボキシル酸９′
（3.0ｇ）を懸濁させる。混合物を撹拌し2.5Ｎ
NaOHと反応しせめ、室温で30分PH12.0に保持す
る。出来た均一溶液を2.5ＮHClで中和しPH7.5に
する。混合物をEtOAcで抽出し水層を濃縮し凍
結乾燥し生成物10′を得る。 スツツプＬ： DMF（29.3ml）中アゼチジノンカルボキシル酸
ナトリウム塩10′（2.2ｇ）、ｐ−ニトロベンジル
ブロマイド（2.94ｇ）を室温で５時間撹拌する。
混合物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄す
る。有機層を分離し、MgSO4で乾燥後留去して、
粗生成物を得、TLC板で50％EtOAC／シクロヘ
キサンで展開して精製し生成物11′を得る。 スツテプＭ： DMF（16ml）中、エステル11′（1.33ｇ）をｔ
−ブチルジメチルクロロシラン（2.49ｇ）、イミ
ダトール（2.2ｇ）と室温で１晩撹拌する。混合
物を過して固形物を除き、真空下留去し粗生成
物12′を得る。これを酢酸エチルに溶かし、水、
食塩水でそれぞれ洗浄し、Na2SO4で乾燥後0.5ml
に濃縮しTLCにて30％EtAOc／シクロヘキサン
で溶出して精製し11′を得る。 ステツプＮ： 30mlのEtOAc中、アゼチジノンエステル12′
（1.60ｇ）の溶液を0.32ｇの10％Pd／Ｃの存在下
30分間50psiの水素圧で還元する。混合物を過
し触媒を除き、触媒をMeOHで洗浄する。メタ
ノール及び酢酸エチル層を合併し、真空下留去す
ると白色固形物を得る。これを酢酸エチルに溶か
し、0.1ＮHClで洗浄し有機層を分離してNa2SO4
で乾燥後留去して白色固形物の、生成物３得る。 実施例 ２ キラル中間体３の調製 ステツプＡ： 無水THF（40ml）に溶かしたジイソプロピルア
ミン（10.5ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、
窒素気流下撹拌する。ヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウム（10.5ミリモル）をシリンジでゆつくり加
え10分間撹拌する。この溶液に12mlTHF中の
1′（10.0ミリモル）の溶液を加え、−78℃で20分
撹拌する。次に過剰のMeＴ（50ミリモル）と反
応しせめ室温にまで加温した後飽和塩化アンモニ
ウムで反応を中止する。酢酸エチルで抽出し、生
成物2′を得、シリカゲラカラムクロマトグラフイ
ーで精製する。 ステツプＢ： リチウムジイソプロピルアミド溶液（40ml
THF中の10.5ミリモル）に出発物質2′（10ミリモ
ル）を−78℃、窒素ガス下加える。混合物を−78
℃で10分間撹拌し、アセトアルデヒド（30ミリモ
ル）と混合する。−78℃で10分間反応せしめた後
飽和塩化アンモニウム水で反応を中止し室温にま
で加温する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し
2.5ＮHCl、水、塩水で洗浄する。有機層を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥後真空下留去し生成
物3′を得る。 ステツプＣ： ５％水性メタノール中に出発物質3′（2.3ミリ
モル）を溶かし、酸化水銀（3.5ミリモル）、塩化
水銀（5.1ミリモル）と混合し、45分間加熱還流
するこれを冷却し、過して固形物を除き液を
濃縮して５mlにする。酢酸エチルで希釈し、飽和
塩化アンモニウム、水、食塩水でそれぞれ洗浄
し、有機層を分離する。硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下留去し粗、シリルケトン中間体を得
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
により精製する。シリルケトン中間体（1.0ミリ
モル）のクロロホルム溶液をｍ−クロロ過安息香
酸（1.0ミリモル）と４時間還流して反応せしめ
冷後真空下留去し、残サをシリカゲルカラムでク
ロマトグラフイーを行い４′を得る。 ステツプＤ： CH3CN（10ml）に溶かした出発物質4′（1.0ミ
リモル）の溶液を１，1′−カルボニルジイミダゾ
ール（1.1ミリモル）と室温で30分間反応せしめ
る。これに１mlのMeOHと混合し１時間反応後
真空下留去する。残サを再びMeOHに溶かし、
0.2mlの６ＮHClを加え室温で１時間撹拌する。
次にこれを真空下留去し残サ酢酸エチルで抽出し
生成物5′を得る。 ステツプＥ： DMF（25ml）中の出発物質５′（５ミリモル）
の溶液をｔ−ブチルジメチル−クロロシラン（10
ミリモル）、イミダゾール（20ミリモル）と室温
で５時間反応せしめる。混合物を真空下留去し、
油状残サを酢酸エチルに溶かし0.1ＮHCl、水、
塩水で洗浄し、有機層を分離する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後真空下留去し、粗生成物６′を得、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーでこれを精
製する。 ステツプＦ： ５mlのTHFに溶かした出発物質6′（１ミリモ
ル）の溶液を−78℃で窒素ガス下リチウムジイソ
プロピルアミド（2.0ミリモル）と20分間反応せ
しめる。これにヨウドメタン（20ミリモル）を加
える。混合物を室温にまで加温し、飽和塩化アン
モニウム（１ml）で加水分解する。これを酢酸エ
チルで希釈し、有機層を分離して硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。留去後シリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製し、生成物７′を得る。 ステツプＧ： 20mlのメタノールに溶かしたメチルエステル
8′（10ミリモル）を0.25ＮNaOH（10ミリモル）
と室温で５時間反応せしめる。混合物をエーテル
（50ml）で抽出し１ＮNClで酸性にした後酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し真空下留去して生成物9′を得る。 実施例 ３ 1aの調製 ステツプＡ： ONB＝ｐ−ニトロベンジル アセトニトリル（14.8ml）中に懸濁したアゼチ
ジノンカルボキシル酸1′（500mg）を１，1′−カ
ルボニルジイミダゾール（229.6mg）と室温で30
分撹拌して反応せしめる。次に混合物をｐ−ニト
ロベンジルマロネートマグネシウム塩（1.18ｇ）
と60℃で、３時間加熱する。混合物をCH2Cl2で
希釈し水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。
粗生成物のTLCによる精製（75％EtOAc／シク
ロヘキサン）で0.5ｇの2′を得る。 ステツプＢ： メタノール（16ml）の溶かしたβ−ケトエステ
ル2′（667mg）の溶液を２mlの６ＮHClと室温で
２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し
0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、塩水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥後留去して0.6ｇの粗精製物を得
る。これをTLCで、100％酢酸エチルにて展開し
精製し、精製物3′を得る。 ステツプＣ： 25mlの丸底フラスコ中に、3.2mlのアセトニト
リルに溶かしたβ−ケトエステル3′（270mg）の
溶液、ｐ−トルエンスルホニルアジド（1.11ｇ、
3.33meq／ｇ）、トリエチルアミン（0.31ml）を入
れる。混合物を質素ガス下、室温で１時間撹拌す
る。これを酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄
する。MgSO4で乾燥し、粗生成物をTLCにて、
50EtOAc／ヘキサンで展開して精製すると4′を得
る。 ステツプＤ： トルエン（１ml）中に溶かしたジアゾβ−ケト
エステル4′（38.6mg）の溶液を酢酸ロジウム（1.7
mg）の存在下10分間80℃に加熱する。混合物を酢
酸エチル（10ml）で希釈し、水、塩水で洗浄す
る。有機層を分離しMgSO4で、乾燥後新空下留
去し二環性ケトエステル1aを得る。 実施例 ４ アセトニトリル（0.47ml）に溶かした二環性ケ
トエステル1a（33.3mg）の溶液をN2ガス下０℃
でジフエニルクロロホスフエート（20.97μ）及
びジイソプロピルエチルアミン（19.22μ）と
30min撹拌して反応せしめる。混合物にＮ，Ｎ−
ジメチルメルカプトアセトアミジン塩酸塩
（18.68mg）及びジイソプロピルエチルアミン
（24.3μ）のDMSO（0.20ml）溶液を加え、０℃
で１分間撹拌する。混合物に10mlのエーテルを加
え、遠心して油状物を分離し、これを3.72mlの
THF及び2.8mlの0.1ＭPH7.0リン酸ナトリウム緩
衝液に溶かす。溶液を50.0mgの10％Pd／Ｃの存在
下50psiの水素圧で室温にて30分接触還元する。
さらに50.0mgの10％Pd／Ｃを加え、混合物をさら
に30分間接触還元する。次に触媒を過して除き
液をエーテルで抽出する。これを４mlに濃縮
し、Dowex−50×４（Na+cycle）カラム（2.2×
６cm）を用い、DI水で溶出させてカルマトグラ
フイーを行ない生成物Ｉを得る。 実施例 ５ キラル中間体３の調製 ステツプＡ： 出発物質1′（５ミリモル）をTHF（20ml）中、
リチウムジイソプロピルアミン（5.1ミリモル）
と−78℃で10分間反応せしめる。この溶液にヨウ
化エチル（１ml）を加え、混合物を−78℃で30分
間撹拌する。これを室温にまで加温し、飽和塩化
アンモニウムを加えて反応を中止させた後、酢酸
エチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後留去
し、シリカゲルクロマトグラフイーにより精製し
2′を得る。 ステツプＢ： 出発物質2′を20mlのメタノールに溶かし、塩化
第二水銀（3.0ミリモル）と０℃、３分間反応せ
しめる。次に炭酸水素ナトリウム（8.0ミリモル）
で反応を中止し、混合物を過して固形物を除き
液を真空下留去しシリカゲルカラムによるクロ
マトグラフイーを行ない3′を得る。 ステツプＣ： ５mlのメタノールに溶かした出発物質3′（2.0
ミリモル）を6.0ＮHCl（0.2ml）と室温30分反応せ
しめ、真空下留去する。残サをシリカゲルカラム
によるクロマトグラフイーを行ない４′を得る。 ステツプＤ： メチルエステル4′（1.0ミリモル）をTHF（５
ml）中−78℃で10分間、リチウムジイソプロピル
アミド（2.1ミリモル）と反応しせめ、次に過剰
のヨウドメタン（1.0ml）と反応せしめる。混合
物を室温にまで加温し、飽和塩化アンモニウムで
加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下留去し
て5′を得る。 ステツプＥ： 工程Ｄの反応をくり返し、出発物質として5′を
用い目的生成物6′を得る。 ステツプＦ： ２mlのメタノールに溶かしたメチルエステル
6′（１ミリモル）の溶液を0.25N NaOH（１ミリ
モル）と、室温で５時間反応せしめる。混合物を
エーテルで抽出し１ＮHClで酸性にした後、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、真空下留去し生成物7′を得る。 実施例 ６ 1aの調製 ステツプＡ： PNB＝ｐ−ニトロベンジル アセトニトリル（14.8ml）に懸濁したシリルア
ゼチジノンカルボキシル酸を１，1′−カルボニル
ジイミダゾール（229.6mg）と室温で30分反応せ
しめる。混合物をｐ−ニトロベンジルマロネート
マグネシウム塩（1.18ｇ）と60℃、３時間反応せ
しめる。混合物をCH2Cl2で希釈し、水、塩水で
洗浄、Na2SO4で乾燥する。粗生成物をTLC（75
％EtOAc／シクロヘキサン）で精製し精製物2′〜
を得る。 ステツプＢ： 3.2mlのアセトニトリルに溶かしたβ−ケトエ
ステル2′（270mg）、ｐ−トルエンスルホニルアジ
ド（1.11ｇ、3.33meq／ｇ）、トリエチルアミン
（0.31ml）を25mlの丸底フラスコに入れる。混合
物を窒素ガス下、室温で１時間撹拌する。混合物
を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で希釈、
MgSO4で乾燥する。粗生成物をTLCにて、50％
EtOAc／シクロヘキサンで溶出し3′を得る。 ステツプＤ： トルエンに溶かしたジアゾβ−ケトエステル
3′（38.6mg）の溶液を酢酸ロジウム（1.7mg）の存
在下、10分間80℃に加熱する。混合物を酢酸エチ
ル（10ml）で希釈し、水、塩水で洗浄する。有機
層を分離し、MgSO4で乾燥後真空下留去し二環
性ケトエステル1aを得る。 実施例 ７ アセトニトリル（0.47ml）に溶かした二環性ケ
トエステル1a（33.3mg）の溶液を０℃で窒素ガス
下、ジフエニルクロロホスフエート（20.97μ）
と30分間撹拌して反応せしめる。この混合物に、
Ｎ−メチルメルカプトアセトアミジン塩酸塩
（18.68mg）及びジイソプロピルエチルアミン
（24.3μ）のDMSO（0.20ml）溶液を加え０℃で
１分間撹拌する。混合物を10mlのエーテルと混合
し、遠心して油状物を分離する。これを3.72mlの
THF及び2.80mlの0.1ＭのPH7.0リン酸ナトリウム
緩衝液に溶かす。この溶液を50psiの水素圧で、
50.0mgの10％Pd／Ｃの存在下、30分間接触還元す
る。さらに50mgの10％Pd／Ｃを加え、混合物を
30分間接触還元する。これを過して触媒を除去
する。液をエーテルで抽出し、これを４mlに濃
縮する。Dowex−50×４（Na+cycle）カラム
（2.2×６cm）を用い、DI水で溶出してクロマトグ
ラフイーを行ない、生成物Ｉを得る。水溶液を凍
結乾燥し、生成物Ｉを得る。 実施例 ８ 実施例２、ステツプＡ〜Ｇ及び実施例５、ステ
ツプＡ〜Ｆの方法に従い、実施例２、ステツプＡ
及びＦ、実施例５、ステツプＡ及びＤのアルキル
化剤の代りに、次に示す当量のアルキル化剤を用
いると次の置換アゼチジノンカルボキシル酸が得
られる。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ９ 実施例３、ステツプＡ〜Ｄ及び実施例４の方法
に従い、実施例３、ステツプＡのアゼチジノンの
代りに実施例８の各々のアゼチジノンを当量用い
ると、本発明の次に示す化合物が得られる。 【表】 【表】 ‖
20 CH２−CH−C−NH２ CO２Me
H CH３ C３H７
｜
N(CH３)２
NH
‖
21 CH２−CH−C−NH２ CF３
CH３ CH２OH H
｜
N(CH３)２
○＋
NH
‖ OH
22 CH２−C−N(CH３)２ ｜
OMe CH３ H
｜ CH３CH
CO２H
NH
‖
23 CHC−NH２ HOCH２
CH３ C２H５
｜
SCH３
【表】 【表】 【表】 ＼
CH３
NH
52 C２H５ ‖
H CH３ CH３
＼
CH２−C−NH２
NH
53 C２H５ ‖ CH３CH
２ H CH３ H
＼
CHCH２−C−NH２
CH３ NH
54 ｜ ‖ CH３CH２
H CH３ CH３
CHCH２−C−N(CH３)２
NCH３ O
H
55 ‖ ｜
H CH３ H
C−N(CH３)２ (CH３)
２C
【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 11 薬剤組成物の調製 120mgの化合物Ａ： 化合物Ａ を20mgの乳糖、５mgのステアリン酸マグネシウム
と混合し、No.３ゼラチンカプセル中に145mgを充
てんし単位投与形を製する。同様にして活性成分
の量を増し、乳糖を少なくしてNo.３ゼラチンカプ
セルに充てんする事が出来、145mg以上の成分が
必要の場合は錠剤又は丸剤にする事が出来る。次
の例は薬剤の剤形化を示したものである。錠剤 錠剤当り 化合物Ａ 125mg トウモロコシデンプン、U.S.P. ６mg ジカルシウムホスフエート 192mg 乳糖、U.S.P. 190mg ステアリン酸マグネシウム 酸／800mg 活性成物をジカルシウムホスフエート、乳糖及
びトウモロコシデンプンの半分量と混合する。こ
の混合物を15％トウモロコシデンプン糊を用い、
ふるいを通して顆粒にし45℃で乾燥後No.16ふるい
を通す。残りのトウモロコシデンプンとシテアリ
ン酸マグネシウムを加え、混合物を打錠する。
各々直径0.5インチ、800mgにする。 注射液アンプル 剤形当り 化合物Ａ 500mg 希釈剤：注射用無菌水 ２c.c. 点眼点 化合物Ａ 100mg ヒドロプロピルメチルセルロース ５mg 無菌水にて １mlにする。 点耳液 化合物Ａ 100mg ベンザルコニウムクロライド 0.1mg 無菌水にて １mlにする。 局所軟膏 化合物Ａ 100mg ポリエチレングリコール4000 U.S.P 400mg ポリエチレングリコール400 U.S.P 1.0ｇ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 構造式： 〔式中、R6はCH3CH（OH）−であり；R7は水素
であり；R9はメチルであり；R10は水素であり；
−SR8は以下の式： ｎ＝２−５、R2＝Ｈ、CH3 R1＝Ｈ、CH3 ｎ＝２−５、R1、R2＝Ｈ、CH3 R1＝CH3 R2＝CH3 Ｒ＝Ｈ、CH3 から成る群より選ばれる〕を有する化合物及びそ
の薬学的に許容される塩、エステル、アミド誘導
体類。 ２ 構造式： （式中、Xaは脱離基であり、R5は保護基であり、
R6、R7、R9及びR10は下記に定義する通りであ
る）の化合物をHSR8（R8は下記に定義する通り
である）と反応させることを特徴とする構造式： 〔式中、R6はCH3CH（OH）−であり；R7は水素
であり；R9はメチルであり；R10は水素であり；
−SR8は以下の式： ｎ＝２−５、R2＝Ｈ、CH3 R1＝Ｈ、CH3 ｎ＝２−５、R1、R2＝Ｈ、CH3 R1＝CH3 R2＝CH3 Ｒ＝Ｈ、CH3 から成る群より選ばれる〕を有する化合物及びそ
の薬学的に許容される塩、エステル、アミド誘導
体類の製造方法。
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| US289599 | 1981-08-03 | ||
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| JPS62103063A (ja) * | 1985-10-29 | 1987-05-13 | Sagami Chem Res Center | アゼチジノン誘導体の製造方法 |
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| JPS6363680A (ja) * | 1986-09-05 | 1988-03-22 | Nippon Redarii Kk | （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
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