JPH054924A - 徐放製剤 - Google Patents

徐放製剤

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、難溶性薬物と水溶性高分子化合物
および生分解性高分子化合物を含有する徐放製剤を提供
することを目的とする。 【構成】 難溶性薬物と水溶性高分子化合物および生分
解性高分子化合物を含有してなる、難溶性薬物の溶解性
を高めるとともにその溶出をも効果的に制御しうる徐放
製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、難溶性薬物と水溶性高
分子化合物および生分解性高分子化合物を含有してなる
徐放製剤に関する。さらに詳しくは、難溶性薬物と水溶
性高分子化合物および生分解性高分子化合物を含有して
なる難溶性薬物の溶解性を高めるとともにその溶出をも
効果的に制御しうる徐放製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】難溶性薬物を投与する場合、その薬物の
溶解の速さが体内吸収の律速となることが多く、溶解性
の差が薬物のバイオアベイラビリティーに著しく影響を
及ぼすことが知られている。難溶性薬物の溶解速度を改
善する方法として、種々の提案がなされているが、たと
えば難溶性薬物とポリビニルピロリドンのような水溶性
の高い高分子化合物との共沈物を調製し、それらを経口
剤（桜井正太郎ら，薬剤学４７，１９１−１９６（１９
８７））や坐剤（浜本好子ら、薬剤学，４９，２０９−
２１４（１９８９））として応用した例などが報告され
ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする問題点】しかしながら、これ
らの従来技術においては、共沈物からの難溶性薬物の溶
解は速やかであるものの、難溶性薬物の溶出を制御する
ことが極めて困難であった。このため、薬物の薬効を奏
する生体内濃度を維持するのに必要な一定量を体内に供
給することができず、充分な薬効を期待することができ
ないという欠点を有し、あるいは、溶出速度が速すぎる
ため、必要量以上に薬物が溶出し副作用をもたらすおそ
れがあることが指摘されていた。このような現状にあっ
て、難溶性薬物の溶解性を高めるとともにその溶出をも
効果的に制御しうるシステム（徐放製剤）の開発が医薬
品分野において強く望まれていた。
【０００４】
【問題点を解決するための手段】このような状況に鑑み
て、本発明者らは、上記のような欠点のない、難溶性薬
物の溶解性を高めるとともにその溶出をも効果的に制御
しうる徐放製剤を求めて鋭意検討した結果、難溶性薬物
と水溶性高分子化合物さらに生分解性高分子化合物を含
有してなる徐放製剤がこれらの要求を満たすことを見出
し、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至っ
た。
【０００５】すなわち、本発明は、難溶性薬物と水溶性
高分子化合物および生分解性高分子化合物を含有してな
る徐放製剤であって、それら成分の配合比を適宜変える
ことによって、難溶性薬物の溶解性を高めるとともにそ
の溶出を効果的に制御しうる徐放製剤に関する
【０００６】本発明の徐放製剤に用いられる難溶性薬物
としては、ハイドロコーチゾン、酢酸ハイドロコーチゾ
ン、デキサメサゾン、フルオロメトロンなどのステロイ
ド類などが例示されるが、これらに限定されるものでは
ない。
【０００７】本発明の徐放製剤に含有させる水溶性高分
子化合物としては、水に容易に溶解し、しかも生体に悪
影響を与えない高分子化合物ならばいずれも適宜使用で
き、たとえばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コールまたはヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げ
られる。そして、本発明に用いられる水溶性高分子化合
物は、その平均分子量が、難溶性薬物等の目的とする溶
出パターンに応じて、一般に約５，０００ないし５，０
００，０００、好ましくは約１０，０００ないし１，０
００，０００の範囲にあるものがよい。。また、これら
の高分子化合物は、目的に応じて１種または２種以上を
適宜組み合わせて用いてもよい。
【０００８】本発明の徐放製剤に用いられる生分解性高
分子化合物としては、生体内で生体に悪影響を与えるこ
となく、分解吸収される高分子化合物、たとえばポリ乳
酸、ポリグリコール酸およびこれらの共重合体などが例
示される。そして、本発明に用いられる生分解性高分子
化合物は、その平均分子量が、一般に約２００ないし１
００，０００、好ましくは１，０００ないし１０，００
０の範囲にあるものがよい。。
【０００９】本発明の徐放製剤の調製は、一般的に用い
られている固体分散法（Ｗ．Ｌ．Ｃｈｉｏｕら，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍ． Ｓｃｉ．，６０，１２８１（１９７１））
により行うこともできるが、まず難溶性薬物、水溶性高
分子化合物と生分解性高分子化合物を有機溶媒に均一に
溶解させた後、その溶媒を留去させる溶媒蒸発法を用い
るのがよい。この溶媒蒸発法に用いられる有機溶媒とし
ては、難溶性薬物、水溶性高分子化合物と生分解性高分
子化合物を溶解し、しかも留去しやすいものであればど
のような溶媒でもよいが、とりわけエタノール、アセト
ニトリル、アセトンやクロロホルムなどが好ましい。こ
れら溶媒は目的に応じて１種または２種以上を適宜組み
合わせて用いてもよい
【００１０】本発明の徐放製剤の調製にあたっては、難
溶性薬物の目的とする溶出速度に応じて、難溶性薬物、
水溶性高分子化合物および生分解性高分子化合物の３成
分の混合比を適宜調整することができる。その混合比
は、用いられる成分の種類や薬物の投与手段などによっ
ても異なるが、通常は、難溶性薬物１重量部に対し、水
溶性高分子化合物は約１ないし１０重量部、生分解性高
分子化合物は約１ないし１０重量部の割合で混合させる
のがよい。さらに好ましくは、難溶性薬物１重量部に対
し、水溶性高分子化合物は約３ないし５重量部、生分解
性高分子化合物は約１ないし３重量部の割合で調製する
のがよい。
【００１１】本発明の徐放製剤は、有機溶媒を留去させ
たものをそのまま使用することもできるが、薬物の適応
部位など目的に応じて適宜の形状、たとえばディスク
状、ロッド状、フィルム状、シート状やマイクロカプセ
ル状などに容易に成形することができる。たとえば目的
の難溶性薬物、水溶性高分子化合物と生分解性高分子化
合物を有機溶媒に溶解させ、溶媒を留去後、減圧乾燥
し、これを粉砕し公知の方法によりディスク状あるいは
ロッド状に容易に成形することができる。ロッドの場
合、上記の粉砕物を加圧加熱溶融法により成形すること
もできる。フィルム状やシート状は、有機溶媒に溶解し
た後、キャスティング法により得ることができる。ま
た、所望により溶媒を留去させる過程において公知の方
法によりフィルム状やマイクロカプセル状に成形するこ
ともできる。たとえば、マイクロカプセル状に成形する
場合は、３成分を溶解した有機溶媒を綿実油やヒマシ油
などに分散させた後、溶媒を留去させるいわゆる液中乾
燥法により行うことができる。
【００１２】本発明の徐放製剤は、目的に応じて上記の
ような種々の剤型に成形して用いられるが、これら製剤
は、局所投与たとえば皮膚、眼、耳、鼻、口腔や腟など
の部位に各種疾患に応じて適宜適用することができ、ま
た経口投与により全身の各種疾患の治療にも使用が可能
である。
【００１３】本発明の徐放製剤には、本発明の目的に反
しないかぎり各種製剤に通常用いられる種々の賦形剤を
適宜添加してもよい。
【００１４】
【発明の効果】本発明の徐放製剤は、従来の難溶性薬物
と水溶性高分子化合物からなる組成物よりも格段に薬物
の溶解性を高めるとともに薬物の溶出性をも効果的に制
御することができ、また種々の剤型に容易に成形できる
優れた製剤である。
【００１５】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
る。 〔実施例１〕酢酸ハイドロコーチゾン製剤の調製および
その溶解性試験 酢酸ハイドロコーチゾン、ポリビニルピロリドン（平均
分子量：４０，０００）およびポリ乳酸（平均分子量：
６，０００）を、それぞれ下記表１に記載した組成とな
るように混合し、アセトニトリル５０ｍｌに溶解した。
約６０℃で減圧下、徐々にアセトニトリルを留去後、室
温で１６時間減圧乾燥することにより、酢酸ハイドロコ
ーチゾン製剤を調製した（以下、それぞれ組成物１ない
し４および製剤５ないし８と称する）。
【００１６】
【表１】
【００１７】上記のように調製した酢酸ハイドロコーチ
ゾンの組成物１ないし４および製剤５ないし８を、それ
ぞれ酸酸ハイドロコーチゾンとして約５ｍｇとなるよう
にｐＨ７．２の１／１５０Ｍリン酸緩衝液５０ｍｌに加
え、３７℃で酢酸ハイドロコーチゾンの溶解性を評価し
た。
【００１８】その結果、図１に示すとおり、酢酸ハイド
ロコーチゾンとポリビニルピロリドンとの組成物（組成
物１ないし３）は、酢酸ハイドロコーチゾン単独のもの
に比し、約２ないし３倍の溶解度であったのに対し、本
発明の酢酸ハイドロコーチゾンとポリビニルピロリドン
およびポリ乳酸との製剤（製剤５ないし８）は、図２に
示すとおり、たとえば、６０分後において、製剤７は約
３．３倍、製剤８は約６．６倍と、格段に優れた溶解性
を示した。
【００１９】〔実施例２〕ハイドロコーチゾン、デキサ
メサゾンおよびフルオロメトロン製剤の調製およびその
溶解性試験 ハイドロコーチゾン、デキサメサゾンまたはフルオロメ
トロンと、ポリビニルピロリドン（平均分子量：４０，
０００）およびポリ乳酸（平均分子量：２，０００）
を、それぞれ表２に記載した組成となるように混合し、
エタノール／アセトニトリル（４／１）混合溶媒５０ｍ
ｌに溶解して、以下実施例１と同様に操作して、３種の
各ステロイド製剤を調製した（以下、それぞれ製剤９な
いし１１と称する）。
【００２０】
【表２】
【００２１】次に、上記のように調製した３種の各ステ
ロイド製剤（製剤９ないし１１）を各ステロイドがおの
おの約５ｍｇとなるようにｐＨ７．２の１／１５０リン
酸緩衝液５０ｍｌに加え、３７℃でそれらの溶解性を評
価した。
【００２２】その結果、図３に示すとおり、各ステロイ
ド製剤（製剤９ないし１１）の溶解性は、６０分後にお
いて、各ステロイド単独のものに比して、ハイドロコー
チゾン製剤（製剤９）が１．４倍、デキサメサゾン製剤
（製剤１０）が１．７倍、フルオロメトロン製剤（製剤
１１）が５．２倍と向上した。
【００２３】〔実施例３〕酢酸ハイドロコーチゾン製剤
の調製およびその溶解性試験 酢酸ハイドロコーチゾンと、ポリビニルピロリドン（平
均分子量：４０，０００）、ポリエチレングリコール
（平均分子量：４，０００）またはヒドロキシプロピル
セルロース（平均分子量：６０，０００）、およびポリ
乳酸（平均分子量：４，０００）を、それぞれ表３に記
載した組成となるように混合し、エタノール／アセトニ
トリル（１／４）混合溶媒５０ｍｌに溶解し、以下実施
例１と同様に操作して、酢酸ハイドロコーチゾン製剤を
調製した（以下、それぞれ製剤１２ないし１４と称す
る）
【００２４】
【表３】
【００２５】次に、上記のように調製した酢酸ハイドロ
コーチゾン製剤（製剤１２ないし１４）を実施例１と同
様に操作して、それらの溶解性を評価した。その結果、
酢酸ハイドロコーチゾン製剤（製剤１２ないし１４）
は、実施例２の製剤と同様の溶解性を示した。
【００２６】〔実施例４〕ハイドロコーチゾン、デキサ
メサゾンおよびフルオロメトロン製剤の調製およびその
溶解性試験 実施例２に記載した各成分を表２に記載した組成となる
ように混合し、クロロホルムあるいはアセトン／アセト
ニトリル（１／４）混合溶媒５０ｍｌに溶解し、実施例
１と同様に操作して、製剤を調製した（以下、溶媒とし
てクロロホルム／アセトニトリルを用いた製剤を製剤１
５ないし１７、アセトン／アセトニトリルを用いた製剤
を製剤１８ないし２０と称する）。
【００２７】次に、上記のように調製したハイドロコー
チゾン、デキサメサゾンおよびフルオロメトロン製剤
（製剤１５ないし２０）をそれぞれ実施例２と同様に操
作して、それらの溶解性を評価した。その結果、ハイド
ロコーチゾン、デキサメサゾンおよびフルオロメトロン
製剤（製剤１５ないし２０）は、実施例２の製剤と同様
の溶解性を示した。
【００２８】〔実施例５〕酢酸ハイドロコーチゾンのロ
ッド状製剤の調製およびその溶出性試験 実施例１で調製した酢酸ハイドロコーチゾン製剤（製剤
８）を、内径０．８ｍｍのテフロンチューブに充填後、
約８０℃に加熱し両端からステンレス棒で加圧すること
により、直径０．８ｍｍ、長さ５ｍｍのロッド状に成形
した（以下、製剤２１と称する）
【００２９】このようにして得られた酢酸ハイドロコー
チゾンのロッド状成形物（製剤２１）をｐＨ７．２の１
／１５０Ｍリン酸緩衝液１００ｍｌ▲ｍｌ▼に浸漬し、
３７℃で振とうして溶出性を評価した。
【００３０】その結果、図４に示すとおり、０次速度で
の溶出が認められた。酢酸ハイドロコーチゾンとポリ乳
酸（平均分子量：２，０００）を単に混合したものを実
施例５と同様に操作して成形したロッドからの薬物の溶
出は、上記ロッド状成形物（製剤２１）からの溶出と比
較すると、非常に遅いことが確認された。
【００３１】〔実施例６〕ハイドロコーチゾン、デキサ
メサゾンおよびフルオロメトロンのマイクロカプセル製
剤の調製 大豆レチシン２ｇを含有する綿実油１００ｍｌを１５０
０ｒｐｍで攪拌下、実施例２（表２）と同量の各成分を
エタノール／アセトニトリル（２／１）混合溶媒３０ｍ
ｌに溶解したものを滴下し、約６５℃で６時間攪拌し
た。５０００ｒｐｍで１０分遠心分離後、ヘキサンで洗
浄し、室温で１６時間減圧乾燥して約１μｍの各ステロ
イド類のマイクロカプセル製剤を調製した（以下、製剤
２２ないし２４と称する）。
【００３２】〔実施例７〕ハイドロコーチゾン、デキサ
メサゾンおよびフルオロメトロンのフィルム製剤の調製 実施例２（表２）と同量の各成分を、アセトン／アセト
ニトリル（９／１）５０ｍｌに溶解した。これをテフロ
ン容器に流延し室温で乾燥してシート状に成形した（以
下、製剤２５ないし２７と称する）。次に、このシート
状成形物をローラーで圧縮成形し厚み約６００μｍのフ
ィルム製剤を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】酢酸ハイドロコーチゾンとポリビニルピロリド
ンとの組成物（組成物１ないし３）の溶解性を示す。縦
軸は溶解度（μｇ／ｍｌ）を横軸は時間（分）を表して
いる。
【図２】酢酸ハイドロコーチゾン、ポリビニルピロリド
ンおよびポリ乳酸との製剤（製剤５ないし８）の溶解性
を示す。縦軸は溶解度（μｇ／ｍｌ）を横軸は時間
（分）を表している。
【図３】ハイドロコーチゾン、デキサメサゾンまたはフ
ルオロメトロンと、ポリビニルピロリドンおよびポリ乳
酸との製剤（製剤９ないし１１）の溶解性を示す。縦軸
は溶解度（μｇ／ｍｌ）を横軸は時間（分）を表してい
る。
【図４】酢酸ハイドロコーチゾン、ポリビニルピロリド
ンおよびポリ乳酸との製剤（製剤８）のロッド製剤の溶
出性の結果を示す。縦軸は酢酸ハイドロコーチゾンのロ
ッド内残存率（％）を横軸は時間（日）を表している。
【符号の説明】
【図１】中、 １ 酢酸ハイドロコーチゾン単独 ２ 組成物１ ３ 組成物２ ４ 組成物３
【図２】中、 １ 酢酸ハイドロコーチゾン単独 ２ 組成物４ ３ 製剤５ ４ 製剤６ ５ 製剤７ ６ 製剤８
【図３】中、 １ フルオロメトロン単独 ２ 製剤１１ ３ デキサメサゾン単独 ４ 製剤１０ ５ ハイドロコーチゾン単独 ６ 製剤９
【図４】中、 １ 酢酸ハイドロコーチゾンとポリ乳酸との組成物 ２ 製剤２１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｃ 7329−4Ｃ 47/34 Ｃ 7329−4Ｃ 47/38 Ｃ 7329−4Ｃ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 難溶性薬物と水溶性高分子化合物および
    生分解性高分子化合物を含有してなる徐放製剤。
  2. 【請求項２】 難溶性薬物がステロイド類である請求項
    １の徐放製剤。
  3. 【請求項３】 水溶性高分子化合物がポリビニルピロリ
    ドン、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシプロピ
    ルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種で
    ある請求項１または２の徐放製剤。
  4. 【請求項４】 生分解性高分子化合物がポリ乳酸、ポリ
    グリコール酸およびこれらの共重合体からなる群から選
    ばれる少なくとも１種である請求項１、２まは３の徐放
    製剤。
  5. 【請求項５】 剤型がロッド状、シート状、フィルム
    状、ディスク状またはマイクロカプセル状である請求項
    １、２、３または４の徐放製剤。
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