JPH054948A - Process for producing optically active amino alcohol and its intermediate - Google Patents
Process for producing optically active amino alcohol and its intermediateInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性アミノアルコ
ール類の製造方法に関し、ケトオキシム類を、光学活性
ホスフィンと一価のロジウム錯体を組合わせた触媒を使
って水素添加し、得られる中間体の光学活性なヒドロキ
シオキシム類を更に還元して、光学活性アミノアルコー
ル類を製造する方法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for producing an optically active amino alcohol, which is obtained by hydrogenating a ketoxime with a catalyst comprising a combination of an optically active phosphine and a monovalent rhodium complex. To a method for producing an optically active amino alcohol by further reducing the optically active hydroxy oxime.
【０００２】[0002]
【背景技術】光学活性アミノアルコール類は、医薬品、
不斉合成反応に於ける光学活性配位子として有用であ
り、その製造方法は、光学活性のアミノ酸を原料にする
方法が知られている。BACKGROUND ART Optically active amino alcohols are pharmaceuticals,
It is useful as an optically active ligand in an asymmetric synthesis reaction, and its production method is known to use an optically active amino acid as a raw material.
【０００３】例えば、Angrew. Chem. Int. Ed. Engl. 2
6(1987) No.11 p.1141〜1143には、光学活性α−アミノ
酸から、光学活性なβ−アミノアルコールを合成する方
法が開示される。この方法の代表的なものは、光学活性
なα−アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基の水素をベ
ンジル基で置換して保護し、ＬｉＡｌＨ4のような還元
剤を用いて還元すると第１アルコールが得られる。得ら
れた第１アルコールを酸化してアルデヒドとし、このア
ルデヒドに、グリニヤール試薬やアルキルリチウムのよ
うな禁水性試薬を作用させると光学活性なベンジルアミ
ノアルコールが得られ、保護基を脱離すると光学活性な
アミノアルコールが得られるものである。For example, Angrew. Chem. Int. Ed. Engl. 2
6 (1987) No. 11 p. 1141-1143 discloses a method for synthesizing an optically active β-amino alcohol from an optically active α-amino acid. A typical example of this method is to protect the amino and carboxyl groups of an optically active α-amino acid by substituting hydrogen with a benzyl group and reducing with a reducing agent such as LiAlH 4 to obtain a primary alcohol. To be The obtained primary alcohol is oxidized to an aldehyde, and an optically active benzylamino alcohol is obtained by reacting this aldehyde with a water-prohibiting reagent such as Grignard reagent or alkyl lithium. It is possible to obtain various amino alcohols.
【０００４】ところが、この製造方法は、原料として光
学活性なアミノ酸を用いなければならない。しかし天然
物や合成物として入手可能な光学活性なアミノ酸の種類
は限られているので、希望する化学構造のアミノアルコ
ールを自由に作ることができない。一方、製造方法の工
程数が多く収率が低い、製造コストがかかるなどの問題
がある。また、グリニヤール試薬やアルキルリチウム等
の禁水性の試薬を使うので合成方法が困難である。However, in this production method, an optically active amino acid must be used as a raw material. However, since the types of optically active amino acids available as natural products or synthetic products are limited, it is not possible to freely make amino alcohols having a desired chemical structure. On the other hand, there are problems that the number of steps in the manufacturing method is large, the yield is low, and manufacturing cost is high. Further, since a water-prohibiting reagent such as Grignard reagent or alkyllithium is used, the synthetic method is difficult.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
技術における問題点を解決し、光学活性体を原料とせ
ず、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基等の任
意の基をもつケトオキシム類を原料として簡易な方法で
光学活性アミノアルコール類を得る新規な方法を提供す
ることにある。SUMMARY OF THE INVENTION The object of the present invention is to solve the problems in the prior art and to use ketoxime having an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or the like without using an optically active substance as a raw material. It is to provide a novel method for obtaining an optically active amino alcohol by a simple method using the above as a raw material.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、下記
式（１）で表わされる化合物を、下記式（２）で表わさ
れる化合物の光学活性体および一価のロジウム錯体を用
いて水素添加し、下記式（３）で表わされる化合物の光
学活性体を製造することを特徴とする光学活性アミノア
ルコールの中間体の製造方法を提供する。That is, according to the present invention, a compound represented by the following formula (1) is hydrogenated using an optically active compound of the compound represented by the following formula (2) and a monovalent rhodium complex. And a method for producing an intermediate of an optically active aminoalcohol, which comprises producing an optically active compound of a compound represented by the following formula (3).
【化６】
［式中Ｒ1 、Ｒ2 は、炭素原子数１〜２０のアルキル
基、シクロアルキル基、アリール基であり、Ｒ1 および
Ｒ2 は相互に同一でも異なっていてもよく、置換基を有
していてもよい。］[Chemical 6] [Wherein R 1 and R 2 represent an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group or an aryl group, and R 1 and R 2 may be the same or different from each other and have a substituent. May be. ]
【化７】
［式中Ｆｅは、フェロセニルであり、Ｒ3 はビドロキシ
ル基またはＮＲ4 Ｒ5 であり、Ｒ4 、Ｒ5は相互に同一
でも異なっていてもよく、低級アルキル基またはシクロ
アルキル基である。］[Chemical 7] [In the formula, Fe is ferrocenyl, R 3 is a bidroxyl group or NR 4 R 5 , and R 4 and R 5 may be the same or different from each other and are a lower alkyl group or a cycloalkyl group. ]
【化８】
［式中Ｒ1 、Ｒ2 は、式（１）と同様である。］を提供
する。[Chemical 8] [In the formula, R 1 and R 2 are the same as in the formula (1). ]I will provide a.
【０００７】また、下記式（３）で表わされる化合物の
光学活性体を還元して下記式（４）で表わされる化合物
の光学活性体を製造することを特徴とする光学活性アミ
ノアルコールの製造方法を提供する。Further, a method for producing an optically active aminoalcohol characterized by producing an optically active substance of a compound represented by the following formula (4) by reducing an optically active substance of a compound represented by the following formula (3). I will provide a.
【化９】
［式中Ｒ1 、Ｒ2 は、式（１）と同様である。］
以上の工程は、連続して行ってもよいし、別々に行って
もよい。[Chemical 9] [In the formula, R 1 and R 2 are the same as in the formula (1). ] The above steps may be performed continuously or separately.
【０００８】以下に本発明を詳細に説明する。始めに中
間体の光学活性ヒドロキシオキシム類の製造方法につい
て述べる。本発明の出発物質として用いる化合物は下記
式（１）で表されるケトオキシム類である。The present invention will be described in detail below. First, a method for producing an intermediate optically active hydroxyoxime will be described. The compound used as the starting material of the present invention is a ketoxime represented by the following formula (1).
【０００９】[0009]
【化１０】 [Chemical 10]
【００１０】［式中Ｒ1 、Ｒ2 は、炭素原子数１〜２０
のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基であり、
Ｒ1 およびＲ2 は相互に同一でも異なっていてもよく、
置換基を有していてもよい。］[Wherein R 1 and R 2 have 1 to 20 carbon atoms]
Is an alkyl group, a cycloalkyl group, or an aryl group of
R 1 and R 2 may be the same or different from each other,
It may have a substituent. ]
【００１１】本発明法は、上述の式（１）のケトオキシ
ム類を水素添加反応するものであるが、ここで用いる触
媒は、下記式（２）で表わされる化合物の光学活性体お
よび一価ロジウム錯体である。In the method of the present invention, the ketoxime of the above formula (1) is subjected to hydrogenation reaction. The catalyst used here is an optically active substance of a compound represented by the following formula (2) and monovalent rhodium. It is a complex.
【００１２】[0012]
【化１１】 [Chemical 11]
【００１３】［式中Ｆｅは、フェロセニルであり、Ｒ3
はビドロキシル基またはＮＲ4 Ｒ5 であり、Ｒ4 、Ｒ5
は相互に同一でも異なっていてもよく、低級アルキル基
またはシクロアルキル基である。］[Wherein Fe is ferrocenyl and R 3
Is a bidroxyl group or NR 4 R 5 , and R 4 , R 5
May be the same or different from each other and are a lower alkyl group or a cycloalkyl group. ]
【００１４】ここで、Ｒ4 、Ｒ5 は、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基等の低
級アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のシクロアルキ
ル基が例示される。Here, R 4 and R 5 are lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group and butyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group,
Examples thereof include cycloalkyl groups such as cycloheptyl group and cyclooctyl group.
【００１５】式（２）で表わされる化合物の光学活性体
は、光学活性ホスフィンまたはキラル（不斉）ホスフィ
ンと呼ばれ、各化合物にそれぞれＲ体とＳ体がある。The optically active form of the compound represented by the formula (2) is called an optically active phosphine or chiral (asymmetric) phosphine, and each compound has an R form and an S form.
【００１６】一価のロジウム錯体は、［Ｒｈ−Ｘ−ジエ
ン］ダイマーと［Ｒｈ−（ジエン） 2 ］+ Ｙがある。こ
こでＸはハロゲンであり、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
また、Ｙは、［ＢＦ4 -］、［ＣｌＯ4 -］、［ＰＦ6 -］等
が例示されるが、配位能力のないアニオンであれば良
い。The monovalent rhodium complex is [Rh-X-die
N] Dimer and [Rh- (diene) 2 ]+ There is Y. This
Where X is halogen and is Cl, Br or I.
Also, Y is [BFFour -], [ClOFour -], [PF6 -]etc
, But anion with no coordination ability is acceptable.
Yes.
【００１７】上記の一価のロジウム錯体として、［Ｒｈ
Ｃｌ（１，５−シクロオクタジエン）］2 、［ＲｈＣｌ
（１，５−ヘキサジエン）］2、［ＲｈＣｌ（１，５−
ノルボルナジエン）］2 、［Ｒｈ（１，５−シクロオク
タジエン）2 ］ＣｌＯ4 、［Ｒｈ（１，５−シクロオク
タジエン）2 ］ＢＦ4 、［Ｒｈ（１，５−シクロオクタ
ジエン）2 ］ＰＦ6 、［Ｒｈ（１，５−ヘキサジエン）
2 ］ＣｌＯ4 、［Ｒｈ（１，５−ヘキサジエン）2 ］Ｂ
Ｆ4 、［Ｒｈ（１，５−ヘキサジエン）2 ］ＰＦ6 、
［Ｒｈ（１，５−ノルボルナジエン）2 ］ＣｌＯ4 、
［Ｒｈ（１，５−ノルボルナジエン）2 ］ＢＦ4 、［Ｒ
Ｈ（１，５−ノルボルナジエン）2 ］ＰＦ6等が例示さ
れる。As the above-mentioned monovalent rhodium complex, [Rh
Cl (1,5-cyclooctadiene)] 2 , [RhCl
(1,5-hexadiene)] 2 , [RhCl (1,5-
Norbornadiene)] 2 , [Rh (1,5-cyclooctadiene) 2 ] ClO 4 , [Rh (1,5-cyclooctadiene) 2 ] BF 4 , [Rh (1,5-cyclooctadiene) 2 ]. PF 6 , [Rh (1,5-hexadiene)
2 ] ClO 4 , [Rh (1,5-hexadiene) 2 ] B
F 4 , [Rh (1,5-hexadiene) 2 ] PF 6 ,
[Rh (1,5-norbornadiene) 2 ] ClO 4 ,
[Rh (1,5-norbornadiene) 2 ] BF 4 , [R
H (1,5-norbornadiene) 2 ] PF 6 and the like are exemplified.
【００１８】触媒に用いる式（２）の化合物の光学活性
体と、一価のロジウム錯体との割合は、ほぼ１：１（モ
ル比）とする。式（２）の光学活性体をやや過剰にして
もよい。式（２）の化合物の光学活性体と一価のロジウ
ム錯体は、反応系にそれぞれ添加して用いてもよいし、
１：１の錯体として単離してから触媒として用いてもよ
い。The ratio of the optically active substance of the compound of formula (2) used as the catalyst to the monovalent rhodium complex is approximately 1: 1 (molar ratio). The optically active substance of the formula (2) may be slightly in excess. The optically active substance of the compound of the formula (2) and the monovalent rhodium complex may be added to the reaction system, respectively, and used.
It may be isolated as a 1: 1 complex and then used as a catalyst.
【００１９】触媒の、ケトオキシム類に対する使用割合
は、特に限定されないが、０．０１〜１０ｍｏｌ％、好
ましくは０．１〜５ｍｏｌ％程度使用する。The use ratio of the catalyst to the ketoxime is not particularly limited, but is 0.01 to 10 mol%, preferably 0.1 to 5 mol%.
【００２０】反応溶媒は、用いなくてもよいが、通常反
応に不活性な溶媒で水以外のものが好ましく用いられ
る。ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の塩素
置換炭化水素類、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等の複素環式化合物、酢
酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、エタノール、メ
タノール、プロパノール等のアルコール類が例示され
る。The reaction solvent does not have to be used, but a solvent which is usually inert to the reaction and other than water is preferably used. Hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, chlorine-substituted hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform, ethers such as diethyl ether, heterocyclic compounds such as dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate and methyl acetate. And alcohols such as ethanol, methanol, propanol and the like.
【００２１】溶媒の使用量は特に限定されないが、出発
物質１モルに対して、０．１〜１０ｌとする。The amount of the solvent used is not particularly limited, but it is 0.1-10 l per mol of the starting material.
【００２２】水素添加反応は、好ましくは、反応温度０
〜１５０℃、より好ましくは１０〜１００℃とする。水
素圧は、好ましくは、１〜１００気圧、より好ましくは
５〜７０気圧とする。反応は通常液相に触媒を溶解し、
気体水素を注入して行うが、これに限定されるものでは
ない。The hydrogenation reaction is preferably carried out at a reaction temperature of 0.
To 150 ° C, more preferably 10 to 100 ° C. The hydrogen pressure is preferably 1 to 100 atm, more preferably 5 to 70 atm. The reaction usually dissolves the catalyst in the liquid phase,
Gaseous hydrogen is injected, but the present invention is not limited to this.
【００２３】生成する光学活性中間体は、下記式（３）
で示される光学活性ヒドロキシオキシム類である。The optically active intermediate produced is represented by the following formula (3):
Is an optically active hydroxy oxime.
【化１２】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 は、式（１）と同様である。］[Chemical 12] [In the formula, R 1 and R 2 are the same as in the formula (1). ]
【００２４】ここで、Ｒ1 、Ｒ2 は、出発物質のケトオ
キシム類で述べた、アルキル基、シクロアルキル基、ア
リール基等を自由に選ぶことができ、本発明法によれ
ば、従来光学活性体として単離された例が報告されてい
ない光学活性ヒドロオキシオキシム類が簡易な工程で得
られる。Here, as R 1 and R 2 , the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group and the like described in the ketoxime as the starting material can be freely selected. Optically active hydroxyoximes for which no isolated body form has been reported can be obtained by a simple process.
【００２５】次ぎに、光学活性ヒドロキシオキシム類を
用いた光学活性アミノアルコール類の製造方法を説明す
る。Next, a method for producing an optically active amino alcohol using an optically active hydroxy oxime will be described.
【００２６】ここでは、前述の式（３）で示されるヒド
ロキシオキシム類を還元して、下記式（４）で示される
光学活性アミノアルコールを製造する。Here, the hydroxyoximes represented by the above formula (3) are reduced to produce an optically active amino alcohol represented by the following formula (4).
【００２７】[0027]
【化１３】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 は、式（１）と同様である。］[Chemical 13] [In the formula, R 1 and R 2 are the same as in the formula (1). ]
【００２８】還元反応は、好ましくは以下の２つが例示
される。
（１）気体水素を用いて水素添加する方法。触媒は、ラ
ネーニッケル、ロジウム触媒等を用いて、反応温度０〜
１５０℃、好ましくは０〜１００℃の乾燥雰囲気下で水
素添加を行う。水素圧は１〜５０気圧、好ましくは１〜
３０気圧とする。反応溶媒としては、好ましくはメタノ
ール、エタール等のアルコール系溶媒を用いる。The reduction reaction is preferably exemplified by the following two. (1) A method of adding hydrogen using gaseous hydrogen. As the catalyst, Raney nickel, rhodium catalyst or the like is used, and the reaction temperature is 0 to
Hydrogenation is performed in a dry atmosphere at 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C. Hydrogen pressure is 1 to 50 atm, preferably 1 to
30 atm. As a reaction solvent, an alcohol solvent such as methanol or etal is preferably used.
【００２９】触媒に用いるラネーニッケルは、特に限定
されるものではなく、いずれの方法で調製したものでも
よく、市販のものも利用できる。使用量は、基質に対し
て１〜５０wt％とする。ロジウム触媒は、活性炭、アル
ミナ、シリカ等に担持されたものが好ましく、使用量
は、反応系全量の０．２〜４０wt％とする。The Raney nickel used for the catalyst is not particularly limited and may be prepared by any method, and commercially available ones can also be used. The amount used is 1 to 50 wt% with respect to the substrate. The rhodium catalyst is preferably supported on activated carbon, alumina, silica or the like, and the amount used is 0.2-40 wt% of the total amount of the reaction system.
【００３０】（２）金属水素化物を用いて還元する。用
いる金属水素化物としては、ホウ素、アルミニウム等の
水素化物が好ましい。リチウム水素化アルミニウム、ナ
トリウム水素化アルミニウム、水素化アルミニウム、水
素化ジイソプロピルアルミニウム、ナトリウムビス（メ
トキシエトキシ）水素化アルミニウム等が例示される。(2) Reduction with a metal hydride. The metal hydride used is preferably a hydride such as boron or aluminum. Examples include lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, aluminum hydride, diisopropyl aluminum hydride, sodium bis (methoxyethoxy) aluminum hydride, and the like.
【００３１】反応温度−５０〜８０℃、好ましくは−３
０〜５０℃で、溶媒としてジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等を用いるのが好ましい。Reaction temperature -50 to 80 ° C, preferably -3
It is preferable to use diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or the like as a solvent at 0 to 50 ° C.
【００３２】以上で説明した中間体の製造方法と光学活
性アミノアルコールの製造方法は、別々に行ってもよい
し、連続して行ってもよい。The method for producing the intermediate and the method for producing the optically active amino alcohol described above may be carried out separately or continuously.
【００３３】[0033]
【実施例】以下に実施例を用いて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
【００３４】（実施例１〜４）表１に示す一価のロジウ
ム錯体を０．００６ｍｍｏｌ（ロジウム換算として）
と、表１に示す光学活性（キラル）ホスフィン０．００
６ｍｍｏｌを用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と
メタノール１：１に混合した混合溶媒１ｍｌに溶解し、
アルゴン雰囲気下、１５分間撹拌した。この溶液をオー
トクレーブに移し、さらに２−ヒドロキシイミノ−１−
フェニル−１−ブタノン５３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）と
メタノール１ｍｌとを加え、１７気圧の水素雰囲気で、
７２時間、室温で反応させた。(Examples 1 to 4) 0.006 mmol of monovalent rhodium complex shown in Table 1 (as rhodium conversion)
And the optically active (chiral) phosphine 0.001 shown in Table 1.
6 mmol was dissolved in 1 ml of a mixed solvent prepared by mixing tetrahydrofuran (THF) and methanol 1: 1,
The mixture was stirred for 15 minutes under an argon atmosphere. This solution was transferred to an autoclave and further 2-hydroxyimino-1-
Phenyl-1-butanone (53 mg, 0.3 mmol) and methanol (1 ml) were added, and the mixture was placed in a hydrogen atmosphere at 17 atm.
The reaction was carried out for 72 hours at room temperature.
【００３５】反応終了後、溶媒を留去し、反応物を薄層
クロマトグラフィーで分離すると、光学活性２−ヒドロ
キシイミノ−１−フェニル−１−ブタノールが得られ
た。２−ヒドロキシイミノ−１−フェニル−１−ブタノ
ンの転化率、２−ヒドロキシイミノ−１−フェニル−１
−ブタノンの仕込モル数に対する２−ヒドロキシイミノ
−１−フェニル−１−ブタノールの生成モル数である収
率および下記式で示される光学収率（光学純度）を求
め、結果を表１にまとめた。光学収率は、光学活性カラ
ムを用い、高速液体クロマトグラフィーで決定した。After completion of the reaction, the solvent was distilled off and the reaction product was separated by thin layer chromatography to obtain optically active 2-hydroxyimino-1-phenyl-1-butanol. Conversion of 2-hydroxyimino-1-phenyl-1-butanone, 2-hydroxyimino-1-phenyl-1
-The yield, which is the number of moles of 2-hydroxyimino-1-phenyl-1-butanol produced relative to the number of moles of butanone charged, and the optical yield (optical purity) represented by the following formula were determined, and the results are summarized in Table 1. . The optical yield was determined by high performance liquid chromatography using an optically active column.
【数１】 [Equation 1]
【００３６】[0036]
【表１】
表１注
１）ＲｈN ：［ＲｈＣｌ（１，５−シクロオクタジエ
ン）］2
２）Ｒｈ+ ：［Ｒｈ（ノルボルナジエン）2 ］+ ＣｌＯ
4 -
３）（Ｒ）−α−［（Ｓ）−１´、２−ビス−（ジフエ
ニルフォスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール、
［（ＣＲ，Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨと略称する］
４）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（Ｒ）−１´，
２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセニル］エ
チルアミン、［（Ｓ，Ｒ）−ＢＰＰＦＡと略称する］[Table 1] Table 1 Note 1) Rh N : [RhCl (1,5-cyclooctadiene)] 2 2) Rh + : [Rh (norbornadiene) 2 ] + ClO
4 - 3) (R) -α - [(S) -1', 2- bis - (diphenyl phosphine) ferrocenyl] ethyl alcohol,
[Abbreviated as (CR, S) -BPPFOH] 4) (S) -N, N-dimethyl-1-[(R) -1 ',
2-bis (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethylamine, [abbreviated as ((S, R) -BPPFA]]
【００３７】（実施例５〜１８）［Ｒｈ（１，５−ノル
ボルナジエン）2］+ ＣｌＯ4 - ２．３ｍｇ（ロジウム
換算として０．００６ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−α
［（Ｓ）−１´，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセニル］エチルアルコール［（Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦ
ＯＨ］３．６ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）とを、表２に
示す混合溶媒１ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、１５
分間撹拌した。この溶液をオートクレーブに移し、さら
に表２に示すケトオキシム類０．３ｍｍｏｌと混合溶媒
１ｍｌとを加え、ａ）〜ｃ）の水素雰囲気で、７２時
間、室温で反応させた。[0037] (Example 5 to 18) [Rh (1,5-norbornadiene) 2] + ClO 4 - 2.3mg and (0.006 mmol as rhodium terms), (R) -α
[(S) -1 ', 2-bis (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethyl alcohol [(R, S) -BPPF
OH] 3.6 mg (0.006 mmol) was dissolved in 1 ml of the mixed solvent shown in Table 2, and 15
Stir for minutes. This solution was transferred to an autoclave, 0.3 mmol of the ketoxime shown in Table 2 and 1 ml of a mixed solvent were added, and the mixture was reacted in the hydrogen atmosphere of a) to c) for 72 hours at room temperature.
【００３８】反応終了後、溶媒を留去し、薄層クロマト
グラフィーで分離すると、光学活性２−ヒドロキシイミ
ノアルコールが得られた。反応条件と結果を表２に示し
た。After completion of the reaction, the solvent was distilled off and the residue was separated by thin layer chromatography to obtain optically active 2-hydroxyimino alcohol. The reaction conditions and results are shown in Table 2.
【００３９】[0039]
【表２】 [Table 2]
【表３】 [Table 3]
【表４】 [Table 4]
【００４０】（実施例１９および２０）表３に示す触媒
１０ｍｇを用いて、光学純度９８％ｅｅの２−ヒドロキ
シイミノ−１−フェニル−１−ブタノール５３ｍｇ
（０．３ｍｍｏｌ）を、８５％水酸化カリウム４０ｍｇ
（０．６ｍｍｏｌ）にエタノール２ｍｌ加えた溶媒と混
合し、１気圧の水素雰囲気で、２４時間、室温で反応さ
せた。触媒をろ過後、生成物をエーテルで抽出し、濃塩
酸０．１ｍｌを加え、濃縮した。得られた結晶をアセト
ンで洗浄すると、光学活性な２−アミノ−１−フェニル
−１−ブタノールの塩酸塩が得られた。結果を表３に示
す。Examples 19 and 20 Using 10 mg of the catalyst shown in Table 3, 53 mg of 2-hydroxyimino-1-phenyl-1-butanol having an optical purity of 98% ee
(0.3 mmol), 40% of 85% potassium hydroxide
The mixture was mixed with a solvent obtained by adding 2 ml of ethanol to (0.6 mmol), and reacted in a hydrogen atmosphere at 1 atm for 24 hours at room temperature. After filtering the catalyst, the product was extracted with ether, 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was concentrated. The obtained crystals were washed with acetone to obtain optically active 2-amino-1-phenyl-1-butanol hydrochloride. The results are shown in Table 3.
【００４１】[0041]
【表５】 [Table 5]
【００４２】（実施例２１〜２６）リチウム水素化アル
ミニウム４６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）とエーテル２ｍｌ
の混合物に、室温で光学純度９８％ｅｅの表４に示す光
学活性なヒドロキシオキシム類それぞれの０．３ｍｍｏ
ｌのエーテル溶液（２ｍｌ）を加え、室温で１時間反応
させ、さらに４時間還流した。水を加え、分解した後、
沈澱をろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去後、濃塩酸０．１ｍｌを加え、再濃縮し、アセトン
で洗浄すると、表４に示すヒドロキシオキシム類に相当
する光学活性なアミノアルコールの塩酸塩が、表４に示
す収率で得られた。転化率はいずれの場合も約１００％
であった。核磁気共鳴スペクトルおよび高速液体クロマ
トグラフィーで分析したエリトロ／トレオ比、光学収率
を表４に示した。(Examples 21 to 26) 46 mg (1.2 mmol) of lithium aluminum hydride and 2 ml of ether
Of the optically active hydroxy oximes shown in Table 4 having an optical purity of 98% ee at room temperature.
1 of ether solution (2 ml) was added, the mixture was reacted at room temperature for 1 hour, and further refluxed for 4 hours. After adding water and decomposing,
The precipitate was filtered and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid was added, the mixture was re-concentrated and washed with acetone to give optically active amino alcohol hydrochlorides corresponding to the hydroxyoximes shown in Table 4 in the yields shown in Table 4. Was obtained. Conversion rate is about 100% in both cases
Met. The erythro / threo ratio and the optical yield analyzed by nuclear magnetic resonance spectrum and high performance liquid chromatography are shown in Table 4.
【００４３】[0043]
【表６】 [Table 6]
【００４４】[0044]
【発明の効果】本発明は、ケトオキシム類を、光学活性
ホスフィンと一価のロジウム錯体を組合わせた触媒を使
って水素添加し、得られる中間体の光学活性ヒドロキシ
オキシム類をさらに還元して光学活性アミノアルコール
類を製造する方法である。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a ketoxime is hydrogenated using a catalyst in which an optically active phosphine and a monovalent rhodium complex are combined, and the resulting optically active hydroxyoxime as an intermediate is further reduced to give an optical compound. It is a method for producing active amino alcohols.
【００４５】このため、出発物質の構造が自由に選択で
き希望する化学構造の光学活性アミノアルコールを簡易
な工程で製造することができる。また、本発明法は光学
収率が非常に高い。Therefore, the structure of the starting material can be freely selected and an optically active amino alcohol having a desired chemical structure can be produced by a simple process. Further, the method of the present invention has a very high optical yield.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 215/28 6742−4Ｈ 249/12 251/38 9160−4Ｈ 251/40 9160−4Ｈ 251/42 9160−4Ｈ 251/48 9160−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification code Internal reference number FI Technical display location C07C 215/28 6742-4H 249/12 251/38 9160-4H 251/40 9160-4H 251/42 9160-4H 251/48 9160-4H // C07B 61/00 300
Claims (3)
記式（２）で表わされる化合物の光学活性体および一価
のロジウム錯体を用いて水素添加し、下記式（３）で表
わされる化合物の光学活性体を製造することを特徴とす
る光学活性アミノアルコールの中間体の製造方法。 【化１】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 は、炭素原子数１〜２０のアルキル
基、シクロアルキル基、アリール基であり、Ｒ1 および
Ｒ2 は相互に同一でも異なっていてもよく、置換基を有
していてもよい。］ 【化２】 ［式中Ｆｅは、フェロセニルであり、Ｒ3 はビドロキシ
ル基またはＮＲ4 Ｒ5 であり、Ｒ4 、Ｒ5は相互に同一
でも異なっていてもよく、低級アルキル基またはシクロ
アルキル基である。］ 【化３】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 は、式（１）と同様である。］1. A compound represented by the following formula (1) is hydrogenated using an optically active substance of the compound represented by the following formula (2) and a monovalent rhodium complex, and is represented by the following formula (3). A method for producing an intermediate of an optically active aminoalcohol, which comprises producing an optically active compound. [Chemical 1] [Wherein R 1 and R 2 represent an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a cycloalkyl group or an aryl group, and R 1 and R 2 may be the same or different from each other and have a substituent. May be. ] [Chemical 2] [In the formula, Fe is ferrocenyl, R 3 is a bidroxyl group or NR 4 R 5 , and R 4 and R 5 may be the same or different from each other and are a lower alkyl group or a cycloalkyl group. ] [Chemical 3] [In the formula, R 1 and R 2 are the same as in the formula (1). ]
活性体を還元して下記式（４）で表わされる化合物の光
学活性体を製造することを特徴とする光学活性アミノア
ルコールの製造方法。 【化４】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 は、式（１）と同様である。］2. A method for producing an optically active amino alcohol, which comprises producing an optically active substance of a compound represented by the following formula (4) by reducing an optically active substance of a compound represented by the following formula (3). . [Chemical 4] [In the formula, R 1 and R 2 are the same as in the formula (1). ]
記式（２）で表わされる化合物の光学活性体および一価
のロジウム錯体を用いて水素添加し、下記式（３）で表
わされる化合物の光学活性体を製造しこれを還元して下
記式（４）で表わされる化合物の光学活性体を製造する
ことを特徴とする光学活性アミノアルコールの製造方
法。 【化５】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 は、炭素原子数１〜１０のアルキル
基、シクロアルキル基、アリール基であり、Ｒ1 および
Ｒ2 は相互に同一でも異なっていてもよく、置換基を有
していてもよい。また、式中Ｆｅは、フェロセニルであ
り、Ｒ3 はビドロキシル基またはＮＲ4 Ｒ5 であり、Ｒ
4 、Ｒ5は相互に同一でも異なっていてもよく、低級ア
ルキル基またはシクロアルキル基である。］3. A compound represented by the following formula (1) is hydrogenated using an optically active substance of the compound represented by the following formula (2) and a monovalent rhodium complex, and is represented by the following formula (3). A method for producing an optically active amino alcohol, which comprises producing an optically active compound and producing an optically active compound of the following formula (4). [Chemical 5] [Wherein R 1 and R 2 represent an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group or an aryl group, and R 1 and R 2 may be the same or different from each other and have a substituent. May be. In addition, in the formula, Fe is ferrocenyl, R 3 is a bidoxyl group or NR 4 R 5 , and R is
4 , R 5 may be the same or different from each other and are a lower alkyl group or a cycloalkyl group. ]
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- 1991-04-18 JP JP3086728A patent/JP2915161B2/en not_active Expired - Fee Related
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