JPH0549672B2

JPH0549672B2 -

Info

Publication number: JPH0549672B2
Application number: JP83179070A
Authority: JP
Inventors: Kaaru Baaderu Haintsu
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1982-09-27
Filing date: 1983-09-26
Publication date: 1993-07-26
Also published as: CH651039A5; JPS5980681A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式：（式中、Ｘは10位または11位の臭素を表わす。）示されるビンカミン誘導体の製法に関する。

式の化合物は、3S、14S、16Sの配位を示す。
式の化合物は、スイス特許第593283号、スイス
特許第633797号およびアメリカ特許第4146643号
に開示された物質であり、それらの開示自体、本
明細書の一部としてここに引用する。式の化合
物は、脳不全処理の薬剤として有用であることが
認められている。上記の明細書には、ビンカミン
を直接ブロム化する製法が記載されているが、本
発明は保護基の導入を行つてからブロム化を行う
製法である。これによつて驚くべき利点が見出さ
れたのであつて、たとえば14位におけるエピマー
化が阻害されるため、副生物の生成が著しく抑制
され、式が高収量かつ高純度で得られるに至つ
た。

本発明によれば、式のビンカミン誘導体の遊
離塩基または酸付加塩は、式：（式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｒは保護基を
表わす。）で示される化合物から保護基を離脱せしめ、生成
する式の化合物を遊離塩基または酸付加塩とし
て採取することによつて得られる。

ここにおいてＲは、ブロム化条件下でROH基
の分解がなるべく生じ難いようなものであること
を要する。そのようなものとして、たとえばトリ
メチルシリル基が挙げられる。トリメチルシリル
保護基の離脱は自体公知の方法で行われてよい。
たとえば、式の化合物をメタノールの如き不活
性溶媒中、硫酸の如き酸の存在下で処理すればよ
い。反応温度は通常０〜50℃である。

生成した式の化合物は自体常套の方法、たと
えばクロマトグラフイーや再結晶により単離、精
製することが出来る。

原料物質としての式の化合物は、式：（式中、Ｒは保護基を表わす。）で示される化合物をブロム化することによつて得
られる。ブロム化は自体常套の方法、たとえばス
イス特許第593283号やアメリカ特許第4146643号
に開示されているように−79〜−10℃の温度で臭
素と処理すればよい（後記実施例(b)参照）。

式の化合物は、ビンカミンをたとえばトリメ
チルシリル保護基で保護すればよい（後記実施例
(a)参照）。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明する。なお、温度はすべて摂氏である。

実施例（3S、14S、16S）−11−ブロム−ビンカミンと
（3S、14S、16S）−10−ブロム−ビンカミン後記(b)における生成物、すなわち（3S、14S、
16S）−11−ブロム−ビンカミン−トリメチルシ
リルエーテルと（3S、14S、16S）−10−ブロム−
ビンカミン−トリメチルシリルエーテルをメタノ
ール530mlに懸濁させ、冷却下、硫酸120ｇの水
550ml溶液を加える。この懸濁液を室温で数時間
反応させてから、10℃に保持した約25％アンモニ
ア水295mlと水420mlの混液に加える。これによつ
て反応成績体は直ちに沈殿する。この懸濁物を10
℃で約30分間攪拌し、ガラスフイルターで過す
る。取物を水洗し、湿つた結晶を減圧乾燥す
る。

得られた粗結晶をキーゼルゲル上のクロマトグ
ラフイーに付し、溶剤としてメチレンクロリド／
メタノール（98：２）を用いて溶出し、２−プロ
パノールから再結晶すれば純粋な（3S、14S、
16S）−11−ブロム−ビンカミンが得られる。

融点214℃（分解）［α］²⁰ _D＝＋8.7゜（１％、クロロホルム）常套の方法により、（3S、14S、16S）−11−ブ
ロム−ビンカミンとフマール酸から、（3S、14S、
16S）−11−ブロム−ビンカミン・水素フマール
酸塩を得る。融点180℃。純度98〜99％以上。

粗結晶をキーゼルゲル上のクロマトグラフイー
に付し、溶剤として３％メタノール含有クロロホ
ルムを用いて溶出し、純粋な（3S、14S、16S）−
10−ブロム−ビンカミンを得る。

融点202〜205℃ ［α］²⁰ _D＝＋35.2゜（ｃ＝１、クロロホルム）原料物質として使用された（3S、14S、16S）−
11−ブロム−ビンカミン−トリメチルシリルエー
テルと（3S、14S、16S）−10−ブロム−ビンカミ
ン−トリメチルシリルエーテルは次のとおり製造
された。

(a) （3S、14S、16S）−ビンカミン−トリメチル
シリエーテル窒素気流下、水素化ナトリウム31.18ｇにテ
トラヒドロフラン900mlを加える。この灰色懸
濁液に冷却下（3S、14S、16S）−ビンカミン
100ｇを添加する。テトラヒドロフラン100mlを
加えてから、２〜３時間反応を継続する。−２
℃まで冷却し、トリメチル塩化シリル38.3ｇを
−２〜０℃で滴加する。滴加ロートをテトラヒ
ドロフラン５mlで洗う。同様の温度で酢酸42.5
ｇを加える。反応混合物を室温まで温め、水
300mlを加える。アンモニア水が重量比で１：
２の混合物約18mlを加えて、PH９〜10に調整す
ると２層に分離する。下層の水層をテトラヒド
ロフラン100mlで抽出する。テトラヒドロフラ
ン層を合し、出来る限り、濃縮する。残留物に
メタノール270mlを加え、攪拌して懸濁物を得、
再度出来る限り濃縮する。残渣にメタノール
100mlと水200mlを加え、室温で１時間攪拌し、
過する。取物を水で洗い、乾燥すると粗結
晶を得る。これはそのままブロム化に使用する
ことが出来る。

４〜５倍量のエチルメチルケトンから再結晶
すると純品が得られる。融点182.5〜184.5℃。

(b) （3S、14S、16S）−11−ブロム−ビンカミン
シリルエーテルと（3S、14S、16S）−10−ブロ
ム−ビンカミンシリルエーテル窒素雰囲気下、塩化亜鉛35.1ｇと酢酸エチル
820mlをよく攪きまぜて澄明溶液とし、−43℃ま
で冷却する。これにブロム43.1ｇの酢酸エチル
480ml溶液を−43〜−40℃で滴加する。同時に、
（3S、14S、16S）−ビンカミン−トリメチルシ
リルエーテル100ｇを12回にわけて添加する。
３時間にわたつて反応を行わせた後、反応混合
物をアンモニア200mlと水500mlの混合物に加え
る。これによつて２層に分離するから、下方の
水層をとり、酢酸エチル840mlで抽出する。有
機層を合し、出来る限り濃縮し、残渣にメタノ
ール150mlを加え、濃縮する。得られた残渣は
そのままシリルエーテルの脱離反応に使用する
ことが出来る。

９倍量の２−プロパノールから再結晶すると
純粋の（3S、14S、16S）−11−ブロム−ビンカ
ミンシリルエーテルが得られる。融点約160℃
（分解）。

キーゼルゲル上のクロマトグラフイーに付
し、ヘキサン100溶、クロロホルム10溶、ジメ
チルホルムアミド８溶および酢酸１溶から成る
溶媒系で溶出すると純粋の（3S、14S、16S）−
10−ブロム−ビンカミンシリルエーテルが得ら
れる。

なお、（3S、14S、16S）−ビンカミンからの
（3S、14S、16S）−ビンカミン−トリメチルシ
リルエーテルの収率は94％以上である。また、
（3S、14S、16S）−ビンカミン−トリメチルシ
リルエーテルからの（3S、14S、16S）−11−ブ
ロム−ビンカミンの収率は72％以上であり、他
のブロム−ビンカミン類の収率は13％以下であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１式：で示される化合物から保護基Ｒを離脱せしめ、式：で示される化合物を遊離塩基または酸付加塩の形
で取得することを特徴とするビンカミン誘導体の
製法（式中、Ｘは10位または11位の臭素、Ｒは保
護基を表わす。）。２式：で示される化合物をブロム化して、式：で示される化合物を得ることを特徴とするビンカ
ミン誘導体の製法（式中、Ｘは10位または11位の
臭素、Ｒは保護基を表わす。）。３ビンカミンのヒドロキシ基に保護基Ｒを導入
して、式：で示される化合物を得ることを特徴とするビンカ
ミン誘導体の製法（式中、Ｒは保護基を表わ
す。）。