JPS5980681A - ビンカミン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： （式中、×は１０位または１１位の臭素を表わす。） 示されるビンカミン誘導体の製・法に関する。

式Ｉの化合物は、３Ｓ、１４Ｓ、ｉＧＳの配位を示す。

式Ｉの化合物は、スイス特許第５９３２８３号、スイス
特約第６３３７９７号およびアメリカ特ｄ′Ｉ第４１４
６６４３号に開示された物質であり、それらの開示自体
、本明細書の一部としてここに引用する。式Ｉの化合物
は、脳不全処置の薬剤として有用であることが認められ
ている。上記の明細書には、ビンカミンを直接ブロム化
する製法が記載されているが、本発明は保護基の導入な
行ってからブロム化を行う製法である。これによって驚
くべき利点が見出されたのであって、たとえば１４位に
おけるエピマー化が阻害されるため、副生物の生成が著
しく抑制され、式Ｉが高収量かつ高純度で得られるに至
った。

本発明によれは、式Ｉのビンカミン誘導体の遊離塩基ま
たは酸（；Ｉ加塩は、式： （式中、又は前記と同意義であり、１）は保護基を表わ
す。） で示される化合物から保護基を離脱せしめ、生成する式
Ｉの化合物を遊離塩基または酸（＝Ｊ加塩として採取す
ることによつて得られる。

ここにおいてＲは、ブロム化条件下でＲＯＨ基の分解が
なるべく生じ難いようなものであることを要する。その
ようなものとして、たとえばトリノチルシリル基が挙げ
られる。トリメチルシリル保護ＪＪＩ８の離脱は自体公
知の方法で行われてよい。

たとえば、式１１の化合物をメタ／−ルの如き不活性溶
媒中、硫酸の如′き酸の存在下で処理すればよい。反）
も温度は通常０〜５（）℃である。

生成した式Ｉの化合物は自体常套の方法、たとえばクロ
マトグラフィーや再結晶により単＃ｉ１１１’ａ製する
ことが出来る。

原料物質としての式ＩＩの化合物は、式：＼ （式中、■＜は保護基を表わす。） で示される化合物をブロム化することによって得られる
。ブロム化は自体常套の方法、たとえばスイス特５′［
第５９３２８３号やアメリカ特許第４１４６　Ｇ　４３
号に開示されているように−７９〜−１１１’Ｃの温度
で臭素と処理すればよい（後記実施例（１））参照）。

式ＩＩＩの化合物は、ビンカミンをたとえばトリメチル
シリル保護基で保護すればよい（後記実施例（ａ）参照
）。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

なお、温度はすべて摂氏である。

実施例 （３Ｓ、１４ｓ、１６８）　−］　］−７０ムービンヵ
ミンと（３Ｓ、１４Ｓ、１６Ｓ）　　１０−ブロム−ビ
ンカミン 後記（１））における生成物、すなわち（３Ｓ、　１４
Ｓ、Ｉ　６Ｓ）−１１−ブロム−ビンカミン−トリメチ
ルシリルエーテルと（３Ｓ、１４Ｓ、１６Ｓ）−１０−
ブロム−ビンカミン−トリメチルシリルエーテルをメタ
ノール５３　（’、１　ｍｌに懸濁させ、冷却下、硫酸
１２０８の水５５（月□１溶液を加える。この懸濁液を
室温で数時間反応させてから、１０℃に保持した約２５
％アンモニア水２９５ｍ１と水４２０ｍ　ｌの；Ｊｒ；
液に加える。これによって反応成績体はＭちに沈殿する
。この懸濁物を１０℃で約３０分間撹拌し、ガラスフィ
ルターで濾過する。炉腹物を水洗し、湿った結晶を減圧
乾燥する。

得られたネ１１結晶をキーセルデル」二のクロマトグラ
フィーにイ＝ｔ　Ｌ、溶剤としてメチレンクロリド／メ
タ／−ル（９８：２）を用いて溶出し、２−プロパツー
ルから再結晶１れぼ純粋な（３Ｓ、１４Ｓ。

ＩＧＳ）−１’ｌ−プロムーピンカミンカ・得られる。

融点２１４°Ｃ（分解） ［αＪ２′Ｉ＝＋８．７°（１％、クロロホルム）１） 常套の方法により、（３３，１４Ｓ、１６Ｓ）−１１−
７０ムーピンカミンと７マール酸から、（３Ｓ、１４ｓ
、１６Ｓ）　　１１−ブロム−ビンカミン・水素７マー
ル酸塩を得る。融点１８０℃。純度９８〜９！〕％以」
二。

粗結晶をキーセルデル」二のクロマトグラフィーに（１
ｔ　Ｌ、溶剤として３％メタノール含有クロロホルムを
用いて溶出し、純粋な（３Ｓ、１４Ｓ、１６Ｓ）−１１
）−７”ロム−ビンカミンを得る。

融点２０２〜２（）５°Ｃ ［ａ］２０＝＋３５．２°（ｃ”Ｌ　りｅｔロホルム）
原料物質として使用された（３Ｓ、１４Ｓ、Ｉ　ＧＳ）
−１１−７’ロム−ビンカミン−トリメチルシリルエー
テルと（３Ｓ、１４Ｓ、］　６Ｓ）−１１）−ブロム−
ビンカミン−トリメチルシリルエーテルは次のとおり製
造された。

（ａ）（３Ｓ、］　４Ｓ、１６Ｓ）−ビンカミン−トリ
メチルシリルエーテル 窒素気流［、水素化ナトリウム３］、ｌＬ＋にテＩ・ラ
ヒドロ７ラン５月１１，１　ｍ　ｌを加える。この灰色
懸濁液に冷却下（３Ｓ、１４Ｓ、１６Ｓ）−ビンカミン
１１．１＋ｊｐを添加する。テトラヒドロ７ラン１’０
０ｍ１を加えてから、２〜３時間反応を継続する。−２
℃まで冷却し、トリメチル塩化シリル３８．３ｇを−２
−０℃で滴加する。滴加ロートをテトラヒドロ７ラン５
「ｏｌで洗う。同様の温度で酢酸４２゜５ｇを加える。

反応混合物を室温まで温め、水３００＋ａｌを加える。

アンモニアと水が重量比で１：２のｉＪ’Ｒ合物約１８
１６１を加えて、１１１９〜１（）に調整すると２層に
分離する。下層の水層をテトラヒドロフラン１００ｍ１
で抽出する。テトラヒドロフラン層を合し、出来る限り
、濃縮する。残留物にメタノール２７０ｍ１を加え、撹
拌して懸濁物を得、再度出来る限り濃縮する。残査にメ
タノール１０（，１ｍｌと水２０１）ｍｌを加え、室温
で１時間撹拌し、シ濾過ｒる。炉腹物を水で洗い、乾燥
すると粗結晶を得る。これはそのままブロム化に使用す
ることか出来る。

４〜・５倍量のエチルメチルケトンから再結晶すると純
品が得られる。融点ＩＥ１２．５・〜３ｉ３４，５°Ｃ
６ （ｌ＋）（３Ｓ、’Ｉ　４Ｓ、ｉ　ＧＳ）　　１　］−
］ブロムービンカミンシリルエチルと（３Ｓ、！、４Ｓ
、ＩＧＳ）−Ｉｌｌ−７０ムーヒンカミンシリルエーテ
ル窒素雰囲気下、塩化亜鉛３５．１ｇと酢酸エチル８２
　＋’ｌ＋ｎｌをよく撹きまぜて澄明溶液とし、−４３
℃まで冷却する。これにブロム４３．１ｇの酢酸エチル
４８１’、ｌ　ｍ　ｌ溶液を−４３−−４１）℃で滴力
１ける。

同時に、（３Ｓ、１４Ｓ、ｌ　６Ｓ）−ビンカミン−ト
リメチルシリルエーテル１００ｇを１２回にわけて添加
する。３時間にわたって反応を行わせた後、反応混合物
をアンモニア２０（１ｍｌと水５１）Ｏｍｌの混合物に
加える。これによって２層に分離するか呟下方の水層を
とり、酢酸エチル８４０＋ｎｌで抽出する。有（幾層を
合し、出来る限り濃縮し、残渣にメタノール１５０輸１
を加え、濃縮する。１クーられた残渣はそのままシリル
エーテルの脱離反応に使用することが出来る。

’−）　ｌｉＴ　量（７）　２−プロパ７−ルから再結
晶すると純粋の（３Ｓ、ｌ　４Ｓ、１６Ｓ）−１１−ブ
ロム−ビンカミンシリルエーテルが得られる。融点約１
６（１℃（分解）。

キーセルデル」―のクロマトグラフィーに利し、ヘキサ
ン］　ｌ）　（、）容、クロロホルム１０容、ジメチル
ホルムアミド８容および酢酸１容から成る溶媒系で溶出
すると純粋の（３Ｓ、１４Ｓ、１６ｓ）−１（）−ブロ
ム−ビンカミンシリルエーテルが１！ｌ−られる。

なＪ）、（３Ｓ、］　４Ｓ、ｉ　６Ｓ）−ビンカミンか
らの（３Ｓ、１４Ｓ、］　６Ｓ）−ビンカミン−トリメ
チルシリルエーテルの収率は９４％以上である。また、
（３Ｓ、１　、ｉＳ、１６Ｓ）−ビンカミン−トリメチ
ルシリルエーテルからの（３Ｓ、　］　４’Ｓ、　１６
　Ｓ）−１１−ブロム−ビンカミンの収率は７２％以」
−であり、池の７０ムーピンカミン類の収率は１３％以
下である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： で示される化合物から保護基Ｒを離脱せしめ、式： で示さｊＬる化合物を遊離塩基または酸付加塩の形で取
   得することを特徴とするビンカミン誘導体の製法（式中
   、又は１０位または１１位の臭素、Ｒは保護基を表わす
   。）。 ２、式： で示される化合物をブロム化して、 式： で示される化合物を得ることを特徴とするビンカミン誘
   導体の製法（式中、χは１（月ケまたは１１位の臭素、
   Ｒは保護基を表わす。）。 ３、ビンカミンのヒドロキシ基に保護基Ｒを導入して、 式： で示される化合物を得ることを特徴とするビンカミン誘
   導水の製法（式中、Ｒは保護基を表わす。）。