JPH054986A - ピラゾロキノリン誘導体 - Google Patents
ピラゾロキノリン誘導体Info
- Publication number
- JPH054986A JPH054986A JP3223432A JP22343291A JPH054986A JP H054986 A JPH054986 A JP H054986A JP 3223432 A JP3223432 A JP 3223432A JP 22343291 A JP22343291 A JP 22343291A JP H054986 A JPH054986 A JP H054986A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- lower alkyl
- hydrogen
- present
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】式：
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素、低級ルキ
ル、シクロアルキルまたはフェニルあるいはＲ1とＲ2が
一緒になってポリメチレンを形成していてもよく、該ポ
リメチレン中に、１以上の酸素、硫黄および／または窒
素が介在していてもよく、更に１〜２個の低級アルキル
を置換基として有していてもよい；Ｒ4は水素または低
級アルキル基；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、低級アル
キル、低級アルキルオキシまたはハロゲンあるいはＲ5
とＲ6が一緒になってメチレンジオキシを形成する。）
で示される化合物またはその塩を有効成分として含有す
る向精神薬。 【効果】本発明化合物は、抗不安薬、麻酔拮抗薬および
脳機能賦活薬として有効である。
ル、シクロアルキルまたはフェニルあるいはＲ1とＲ2が
一緒になってポリメチレンを形成していてもよく、該ポ
リメチレン中に、１以上の酸素、硫黄および／または窒
素が介在していてもよく、更に１〜２個の低級アルキル
を置換基として有していてもよい；Ｒ4は水素または低
級アルキル基；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、低級アル
キル、低級アルキルオキシまたはハロゲンあるいはＲ5
とＲ6が一緒になってメチレンジオキシを形成する。）
で示される化合物またはその塩を有効成分として含有す
る向精神薬。 【効果】本発明化合物は、抗不安薬、麻酔拮抗薬および
脳機能賦活薬として有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗不安薬、麻酔拮抗薬お
よび脳機能賦活薬として有用な新規な置換ピラゾロキノ
リン誘導体に関する。
よび脳機能賦活薬として有用な新規な置換ピラゾロキノ
リン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピ
ン（ＢＤＺ）誘導体は、古くから抗不安薬として用いら
れている。最近の薬理学的研究により、ＢＤＺ誘導体に
特異的な親和性を示す受容体が中枢神経系に存在するこ
とが判明した。その後、種々の研究がなされ、ＢＤＺ誘
導体はもとより、ＢＤＺとは構造的に異なるが、ＢＤＺ
受容体に高い親和性を示し、ＢＤＺ様の作用を示す化合
物（ＢＤＺアゴニスト）、ＢＤＺ受容体に高い親和性を
示すがＢＤＺとは逆の作用を示す化合物（ＢＤＺインバ
−ス・アゴニスト）およびＢＤＺ受容体に高い親和性を
示すがそれ自体は何ら薬理作用を示さず、むしろアゴニ
ストまたはインバ−ス・アゴニストに拮抗的に作用する
化合物（ＢＤＺアンタゴニスト）が開発されるようにな
った。現在、種々の非ＢＤＺ系化合物の研究が行なわれ
ており、特開昭５６−１８９８０、６１−１１２０７５
号明細書には、ピラゾロキノリン誘導体がＢＤＺ受容体
に高い親和性を有し、向精神薬として有効であることが
開示されている。
ン（ＢＤＺ）誘導体は、古くから抗不安薬として用いら
れている。最近の薬理学的研究により、ＢＤＺ誘導体に
特異的な親和性を示す受容体が中枢神経系に存在するこ
とが判明した。その後、種々の研究がなされ、ＢＤＺ誘
導体はもとより、ＢＤＺとは構造的に異なるが、ＢＤＺ
受容体に高い親和性を示し、ＢＤＺ様の作用を示す化合
物（ＢＤＺアゴニスト）、ＢＤＺ受容体に高い親和性を
示すがＢＤＺとは逆の作用を示す化合物（ＢＤＺインバ
−ス・アゴニスト）およびＢＤＺ受容体に高い親和性を
示すがそれ自体は何ら薬理作用を示さず、むしろアゴニ
ストまたはインバ−ス・アゴニストに拮抗的に作用する
化合物（ＢＤＺアンタゴニスト）が開発されるようにな
った。現在、種々の非ＢＤＺ系化合物の研究が行なわれ
ており、特開昭５６−１８９８０、６１−１１２０７５
号明細書には、ピラゾロキノリン誘導体がＢＤＺ受容体
に高い親和性を有し、向精神薬として有効であることが
開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前述した化合物は、ふ
らつき、眠気などの副作用が問題となることがあるた
め、これらの副作用の少ない選択的な非ＢＤＺ系化合物
の開発が望まれている。
らつき、眠気などの副作用が問題となることがあるた
め、これらの副作用の少ない選択的な非ＢＤＺ系化合物
の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を考慮し鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物が、化合物の構造の差によって、アゴニスト
作用、アンタゴニスト作用あるいはインバ−ス・アゴニ
スト作用を呈することを見出した。即ち、アゴニスト作
用を有するものは睡眠導入剤または抗不安薬、アンタゴ
ニストは麻酔拮抗剤、インバ−ス・アゴニストは麻酔拮
抗剤あるいは脳機能賦活薬としての効果が期待されるこ
とが判明した。即ち、本発明は式（Ｉ）：
情を考慮し鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物が、化合物の構造の差によって、アゴニスト
作用、アンタゴニスト作用あるいはインバ−ス・アゴニ
スト作用を呈することを見出した。即ち、アゴニスト作
用を有するものは睡眠導入剤または抗不安薬、アンタゴ
ニストは麻酔拮抗剤、インバ−ス・アゴニストは麻酔拮
抗剤あるいは脳機能賦活薬としての効果が期待されるこ
とが判明した。即ち、本発明は式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素、低級アルキ
ル、シクロアルキルまたはフェニルあるいはＲ1とＲ2が
一緒になってポリメチレンを形成していてもよく、該ポ
リメチレン中に、１以上の酸素、硫黄および／または窒
素が介在していてもよく、さらに１〜２個の低級アルキ
ルを置換基として有していてもよい；Ｒ4は水素または
低級アルキル基；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、低級ア
ルキル、低級アルキルオキシまたはハロゲンあるいはＲ
5とＲ6が一緒になってアルキレンジオキシを形成す
る。）で示される化合物またはその塩に関する。
ル、シクロアルキルまたはフェニルあるいはＲ1とＲ2が
一緒になってポリメチレンを形成していてもよく、該ポ
リメチレン中に、１以上の酸素、硫黄および／または窒
素が介在していてもよく、さらに１〜２個の低級アルキ
ルを置換基として有していてもよい；Ｒ4は水素または
低級アルキル基；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、低級ア
ルキル、低級アルキルオキシまたはハロゲンあるいはＲ
5とＲ6が一緒になってアルキレンジオキシを形成す
る。）で示される化合物またはその塩に関する。
【０００５】本明細書中、低級アルキルとは、一般に直
鎖状または分岐状の炭素原子１〜６個のアルキルを意味
し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
tert−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよ
びイソヘキシルなどが挙げられる。
鎖状または分岐状の炭素原子１〜６個のアルキルを意味
し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
tert−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよ
びイソヘキシルなどが挙げられる。
【０００６】シクロアルキルとは、炭素原子３〜６個で
形成されるシクロアルキルを意味し、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルが挙げられるが、特にシクロプロピルが好まし
い。
形成されるシクロアルキルを意味し、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルが挙げられるが、特にシクロプロピルが好まし
い。
【０００７】低級アルキルオキシとは、炭素原子１〜６
個のアルキルオキシを意味し、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘ
キシルオキシが挙げられる。
個のアルキルオキシを意味し、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘ
キシルオキシが挙げられる。
【０００８】ポリメチレンとは、炭素原子２〜６個のポ
リメチレンを意味し、例えば、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチ
レンが挙げられ、これらのポリメチレンは隣接するビニ
レン基と一緒になって、４〜８員の環状アルケニルを形
成する。更に、該ポリメチレン中に１以上の酸素、硫黄
および／または窒素が介在し、４〜８員の複素環を形成
していてもよく、更に１〜２個の低級アルキル基を置換
基として有していてもよい。具体的には、アゼ−ト、ア
ゼチン、オキセテン、チエテン、２Ｈ−ピロ−ル、オキ
サゾ−ル、イソキサゾ−ル、チアゾ−ル、イソチアゾ−
ル、イミダゾ−ル、ピラゾ−ル、ピロリン、ピラゾリ
ン、チオレン、オキサレン、ピラジン、ピリミジン、テ
トラヒドロキサイン、テトラヒドロチアイン、テトラヒ
ドロチエピン、テトラヒドロキセピン、テトラヒドロチ
オシンおよびテトラヒドロキサシンが挙げられるが、チ
オレン、オキサレン、テトラヒドロキサインおよびテト
ラヒドロチアインが特に好ましい。
リメチレンを意味し、例えば、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチ
レンが挙げられ、これらのポリメチレンは隣接するビニ
レン基と一緒になって、４〜８員の環状アルケニルを形
成する。更に、該ポリメチレン中に１以上の酸素、硫黄
および／または窒素が介在し、４〜８員の複素環を形成
していてもよく、更に１〜２個の低級アルキル基を置換
基として有していてもよい。具体的には、アゼ−ト、ア
ゼチン、オキセテン、チエテン、２Ｈ−ピロ−ル、オキ
サゾ−ル、イソキサゾ−ル、チアゾ−ル、イソチアゾ−
ル、イミダゾ−ル、ピラゾ−ル、ピロリン、ピラゾリ
ン、チオレン、オキサレン、ピラジン、ピリミジン、テ
トラヒドロキサイン、テトラヒドロチアイン、テトラヒ
ドロチエピン、テトラヒドロキセピン、テトラヒドロチ
オシンおよびテトラヒドロキサシンが挙げられるが、チ
オレン、オキサレン、テトラヒドロキサインおよびテト
ラヒドロチアインが特に好ましい。
【０００９】ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を意味するが、特にフッ素および塩素が好まし
い。
ヨウ素を意味するが、特にフッ素および塩素が好まし
い。
【００１０】酸付加塩を形成する酸としては、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、あるいは酢酸、
シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸な
どの有機酸が挙げられる。
塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、あるいは酢酸、
シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸な
どの有機酸が挙げられる。
【００１１】本発明化合物の製造法を以下に示す。
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
前記と同意義を有する。）
前記と同意義を有する。）
【００１２】第１工程
化合物（ＩＩＩ）を等モル量〜過剰量の化合物（ＩＶ）
と要すれば撹拌下で反応させることにより化合物（Ｉ
Ｉ）を得る。本反応は、０〜８０℃、好ましくは室温付
近〜５０℃で、適当な有機溶媒中、例えばメタノ−ル、
エタノ−ル等の低級アルコ−ル、トルエン、キシレン、
ビフェニルまたはジフェニルエ−テルの存在下で、１０
〜４０時間実施される。
と要すれば撹拌下で反応させることにより化合物（Ｉ
Ｉ）を得る。本反応は、０〜８０℃、好ましくは室温付
近〜５０℃で、適当な有機溶媒中、例えばメタノ−ル、
エタノ−ル等の低級アルコ−ル、トルエン、キシレン、
ビフェニルまたはジフェニルエ−テルの存在下で、１０
〜４０時間実施される。
【００１３】第２工程
化合物（ＩＩ）を閉環反応に付して、化合物（Ｉ）を得
る。本反応は、適当な溶媒中、１０〜１００℃、好まし
くは室温付近で、要すれば撹拌下で塩基の存在下、例え
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは
カリウムtert-ブトキシドと反応させることにより実施
される。適当な溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル
などのアルコ−ル系溶媒、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの溶媒が挙げられるが、ジメチルスルホキシドが
最も好ましい。
る。本反応は、適当な溶媒中、１０〜１００℃、好まし
くは室温付近で、要すれば撹拌下で塩基の存在下、例え
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたは
カリウムtert-ブトキシドと反応させることにより実施
される。適当な溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル
などのアルコ−ル系溶媒、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの溶媒が挙げられるが、ジメチルスルホキシドが
最も好ましい。
【００１４】本発明化合物は、経口的または非経口的に
投与することができる。経口投与による場合、本発明化
合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ
剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれの剤型として
も用いることができる。非経口投与による場合、本発明
化合物は、水性または油性懸濁注射剤として用いること
ができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤等
いずれも用いることができ、また他の添加剤、例えば保
存剤、安定剤等を含むものであってもよい。
投与することができる。経口投与による場合、本発明化
合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ
剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれの剤型として
も用いることができる。非経口投与による場合、本発明
化合物は、水性または油性懸濁注射剤として用いること
ができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤等
いずれも用いることができ、また他の添加剤、例えば保
存剤、安定剤等を含むものであってもよい。
【００１５】本発明化合物の投与量は、投与方法、患者
の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なる
が、通常、経口的には、１日あたり０.０５〜５００m
g、好ましくは、０.１〜２００mg、または非経口的に
は、１日あたり０.０１〜３００mg、好ましくは０.０５
〜１００mgであり、これを１〜５回に分割して投与すれ
ばよい。以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に
説明するが、これらによって本発明の範囲は限定される
ものではない。
の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なる
が、通常、経口的には、１日あたり０.０５〜５００m
g、好ましくは、０.１〜２００mg、または非経口的に
は、１日あたり０.０１〜３００mg、好ましくは０.０５
〜１００mgであり、これを１〜５回に分割して投与すれ
ばよい。以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に
説明するが、これらによって本発明の範囲は限定される
ものではない。
【００１６】実施例で用いれる略字は、以下に示す意味
を表わす。 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル ｉＰｒ：イソプロピル ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
を表わす。 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル ｉＰｒ：イソプロピル ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
【００１７】実施例１
(１) ４−(シクロペンチリデンヒドラジノ)−キノリン
−３−カルボン酸エチル （ＩＩ−１）
−３−カルボン酸エチル （ＩＩ−１）
【化４】
４−クロルキノリン−３−カルボン酸エチル（ＩＩＩ−
１）７０８mgのエタノ−ル２０ml溶液へ室温撹拌下、シ
クロペンタノンヒドラゾン５８３mgを加え、同温で２０
時間反応させる。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を塩化
メチレンに溶解して飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ
性とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥
し、溶媒を留去して得られた橙色油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）
にて精製して、化合物（ＩＩ−１）の粗結晶を得る。こ
れをメタノ−ル−エ−テルから再結晶して化合物（ＩＩ
−１）の黄色結晶６６７mg（収率：７３％）を得る。 融点：１３２.５〜１３３.５℃ 元素分析値（％）C17H19N3O2として 計算値：C,68.66; H,6.44; N,14.13 実験値：C,68.51; H,6.35; N,14.43
１）７０８mgのエタノ−ル２０ml溶液へ室温撹拌下、シ
クロペンタノンヒドラゾン５８３mgを加え、同温で２０
時間反応させる。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を塩化
メチレンに溶解して飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ
性とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥
し、溶媒を留去して得られた橙色油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）
にて精製して、化合物（ＩＩ−１）の粗結晶を得る。こ
れをメタノ−ル−エ−テルから再結晶して化合物（ＩＩ
−１）の黄色結晶６６７mg（収率：７３％）を得る。 融点：１３２.５〜１３３.５℃ 元素分析値（％）C17H19N3O2として 計算値：C,68.66; H,6.44; N,14.13 実験値：C,68.51; H,6.35; N,14.43
【００１８】(２) ２−(シクロペンテン−１−イル)−
２,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］キノリ
ン−３−オン（Ｉ−１）
２,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｃ］キノリ
ン−３−オン（Ｉ−１）
【化５】
(１)で合成した化合物（ＩＩ−１）１.０２ｇの乾燥ジ
メチルスルホキシド１０ml溶液へ室温にてカリウム ter
t−ブトキシド１.１３ｇを加えて１時間激しく撹拌す
る。得られた赤黒色の反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液約４０mlを加えて塩化メチレンにて繰り返し抽出す
る。抽出液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）にて
精製し、化合物（Ｉ−１）の粗結晶を得る。これをメタ
ノ−ルに加温溶解して活性炭で脱色して化合物（Ｉ−
１）５３６mg（収率：７１％）を得る。 融点：２５３〜２５５℃ 元素分析値（％）：C15H13N3O・1/8H2Oとして 計算値：C,71.05; H,5.27; N,16.58 実験値：C,71.12; H,5.19; N,16.75
メチルスルホキシド１０ml溶液へ室温にてカリウム ter
t−ブトキシド１.１３ｇを加えて１時間激しく撹拌す
る。得られた赤黒色の反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液約４０mlを加えて塩化メチレンにて繰り返し抽出す
る。抽出液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）にて
精製し、化合物（Ｉ−１）の粗結晶を得る。これをメタ
ノ−ルに加温溶解して活性炭で脱色して化合物（Ｉ−
１）５３６mg（収率：７１％）を得る。 融点：２５３〜２５５℃ 元素分析値（％）：C15H13N3O・1/8H2Oとして 計算値：C,71.05; H,5.27; N,16.58 実験値：C,71.12; H,5.19; N,16.75
【００１９】実施例２〜７
実施例１と同様の方法で、表１に示す反応条件により目
的化合物（Ｉ）を得る。目的化合物の物性を表２〜３に
示す。
的化合物（Ｉ）を得る。目的化合物の物性を表２〜３に
示す。
【化６】
【表１】
【表２】
【表３】
【００２０】実施例８
（１）６−メトキシ−４−（テトラヒドロフラニリデン
ヒドラジノ）−キノリン−３−カルボン酸エチル（ＩＩ
−８）
ヒドラジノ）−キノリン−３−カルボン酸エチル（ＩＩ
−８）
【化７】
テトラヒドロフラン−３−オンヒドラゾン(ＩＶ−２)
３.９１ｇの乾燥エタノ−ル溶液３０mlへ室温下で、６
−メトキシクロルキノリンカルボン酸エチル（ＩＩＩ−
２）６.９１ｇを加えて撹拌する。一夜反応させた後、
更に２時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮する。得ら
れた赤色残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてア
ルカリ性にし、塩化メチレンを用いて抽出する。抽出液
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）にて精製し、化合物
（ＩＩ−８）の粗結晶６.９３ｇを得る。
３.９１ｇの乾燥エタノ−ル溶液３０mlへ室温下で、６
−メトキシクロルキノリンカルボン酸エチル（ＩＩＩ−
２）６.９１ｇを加えて撹拌する。一夜反応させた後、
更に２時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮する。得ら
れた赤色残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてア
ルカリ性にし、塩化メチレンを用いて抽出する。抽出液
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）にて精製し、化合物
（ＩＩ−８）の粗結晶６.９３ｇを得る。
【００２１】（２）８−メトキシ−２−（２,５−ジヒ
ドロフラン−３−イル）−２,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ラゾロ［４,３−ｃ］キノリン−３−オン（Ｉ−１１）
ドロフラン−３−イル）−２,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ラゾロ［４,３−ｃ］キノリン−３−オン（Ｉ−１１）
【化８】
第１工程で得られた化合物（ＩＩ−８）を乾燥したジメ
チルスルホキシド７０mlに溶かし、室温撹拌下で、カリ
ウム tert−ブトキシド７.９０ｇを加えて２時間反応さ
せる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１５０mlを
加えて３０分間放置した後、析出した黄色沈殿を濾取し
て、濾液を塩化メチレンで抽出する。抽出物と濾取した
黄色沈殿を合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）にて精製して、化合
物（Ｉ−１１）の粗結晶を得る。これを塩化メチレン−
メタノ−ルの混合溶媒にて加温下で溶解し、活性炭で脱
色した後、再結晶して化合物（Ｉ−１１）４.８５ｇ
（収率：７３％）を黄色針状晶として得る。融点：２６
３.５〜２６６℃ 元素分析値（％）C15H13N3O3として 計算値：C,62.02; H,4.79; N,14.46 実測値：C,62.02; H,4.77; N,14.30
チルスルホキシド７０mlに溶かし、室温撹拌下で、カリ
ウム tert−ブトキシド７.９０ｇを加えて２時間反応さ
せる。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１５０mlを
加えて３０分間放置した後、析出した黄色沈殿を濾取し
て、濾液を塩化メチレンで抽出する。抽出物と濾取した
黄色沈殿を合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（塩化メチレン／メタノ−ル）にて精製して、化合
物（Ｉ−１１）の粗結晶を得る。これを塩化メチレン−
メタノ−ルの混合溶媒にて加温下で溶解し、活性炭で脱
色した後、再結晶して化合物（Ｉ−１１）４.８５ｇ
（収率：７３％）を黄色針状晶として得る。融点：２６
３.５〜２６６℃ 元素分析値（％）C15H13N3O3として 計算値：C,62.02; H,4.79; N,14.46 実測値：C,62.02; H,4.77; N,14.30
【００２２】実施例９〜４２
実施例８と同様の方法で、表４〜８に示す反応条件によ
り目的化合物（Ｉ）を得る。目的化合物の物性を表９〜
１３に示す。
り目的化合物（Ｉ）を得る。目的化合物の物性を表９〜
１３に示す。
【化９】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【００２３】実施例４３ 化合物（Ｉ−１）の別途合成方法
実施例１で得られた化合物（Ｉ−１）は以下の反応方法
でも得られる。ナトリウムエチラ−トのエタノ−ル溶液
（エタノ−ル１０mlと金属ナトリウム７１mgから調製）
に室温にて４−（シクロペンチリデンヒドラジノ）−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル（ＩＩ−１）の結晶２９
８mgを加えて室温にて２０時間反応させる。次いで、反
応液を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えて、塩化メチレンにて抽出する。抽出液を乾燥、
濃縮し、残渣をメタノ−ル−塩化メチレンから再結晶す
ると、化合物（Ｉ−１）の結晶２１３mg（収率：８５
％）を得る。この化合物はスペクトルデ−タで実施例１
で得られた化合物（Ｉ−１）と同一物である事を確認し
た。
でも得られる。ナトリウムエチラ−トのエタノ−ル溶液
（エタノ−ル１０mlと金属ナトリウム７１mgから調製）
に室温にて４−（シクロペンチリデンヒドラジノ）−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル（ＩＩ−１）の結晶２９
８mgを加えて室温にて２０時間反応させる。次いで、反
応液を減圧濃縮し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えて、塩化メチレンにて抽出する。抽出液を乾燥、
濃縮し、残渣をメタノ−ル−塩化メチレンから再結晶す
ると、化合物（Ｉ−１）の結晶２１３mg（収率：８５
％）を得る。この化合物はスペクトルデ−タで実施例１
で得られた化合物（Ｉ−１）と同一物である事を確認し
た。
【００２４】参考例１ シクロペンタノン ヒドラゾン（ＩＶ−１）
シクロペンタノン１.２７ｇの塩化メチレン１５ml溶液
に室温でヒドラゾンヒドレ−ト７mlを加え、同温度にて
１７時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて、塩
化メチレンにて抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して目
的化合物（ＩＶ−１）１.１９ｇを無色油状物として得
る。本品は精製せずに実施例１の第１工程の反応に付さ
れる。
に室温でヒドラゾンヒドレ−ト７mlを加え、同温度にて
１７時間反応させる。反応液に飽和食塩水を加えて、塩
化メチレンにて抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して目
的化合物（ＩＶ−１）１.１９ｇを無色油状物として得
る。本品は精製せずに実施例１の第１工程の反応に付さ
れる。
【００２５】
【発明の効果】本発明化合物は、脳内ベンゾジアゼピン
・レセプタ−に対する高い親和性を示す。このレセプタ
−に結合することがすでに知られている各種の薬物の研
究から、この薬物群は中枢神経系に対して抑制的に働く
ものから、亢進的に働くものまでその程度によって以下
のようなタイプに分類できることが知られている。１）
完全アゴニスト（中枢神経抑制、抗不安、抗痙攣作
用）、２）部分アゴニスト（選択的抗不安作用）、３）
アンタゴニスト（両方向の作用に対して拮抗作用）、
４）部分インバ−ス・アゴニスト（中枢神経亢進作用、
痙攣や認識の増強作用、麻酔拮抗作用）、５）完全イン
バ−ス・アゴニスト（痙攣や不安の誘発）。さらにそれ
らの薬物がどのタイプに属するかは、ペンチレンテトラ
ゾ−ルの投与量に依存した痙攣の抑制あるいは増強作用
の強さによって識別できることも知られている[C.Braes
trup et al.,Biochem. Pharmcol.33, 859 (1984)]。イ
ンバ−ス・アゴニストの一種であるメチル β−カルボ
リン−３−カルボン酸（β−CCM）が動物の記憶・学習
行動を増強すること、あるいはアゴニストであるジアゼ
パムがひとの記憶を害するなどの知見から部分インバ−
ス・アゴニストは向知能薬になり得ることが指摘されて
いる［M.Sarter et al., TINS 11, 13 (1988)］。以上
の理由から、本発明化合物のうち、アゴニスト作用を有
するものは抗不安薬や抗痙攣薬として、アンタゴニスト
作用を有するものはベンゾジアゼピンの過剰処置に対す
る拮抗剤として、インバ−ス・アゴニスト作用を有する
ものは精神機能賦活薬、向知能薬や麻酔拮抗薬としての
用途が期待される。
・レセプタ−に対する高い親和性を示す。このレセプタ
−に結合することがすでに知られている各種の薬物の研
究から、この薬物群は中枢神経系に対して抑制的に働く
ものから、亢進的に働くものまでその程度によって以下
のようなタイプに分類できることが知られている。１）
完全アゴニスト（中枢神経抑制、抗不安、抗痙攣作
用）、２）部分アゴニスト（選択的抗不安作用）、３）
アンタゴニスト（両方向の作用に対して拮抗作用）、
４）部分インバ−ス・アゴニスト（中枢神経亢進作用、
痙攣や認識の増強作用、麻酔拮抗作用）、５）完全イン
バ−ス・アゴニスト（痙攣や不安の誘発）。さらにそれ
らの薬物がどのタイプに属するかは、ペンチレンテトラ
ゾ−ルの投与量に依存した痙攣の抑制あるいは増強作用
の強さによって識別できることも知られている[C.Braes
trup et al.,Biochem. Pharmcol.33, 859 (1984)]。イ
ンバ−ス・アゴニストの一種であるメチル β−カルボ
リン−３−カルボン酸（β−CCM）が動物の記憶・学習
行動を増強すること、あるいはアゴニストであるジアゼ
パムがひとの記憶を害するなどの知見から部分インバ−
ス・アゴニストは向知能薬になり得ることが指摘されて
いる［M.Sarter et al., TINS 11, 13 (1988)］。以上
の理由から、本発明化合物のうち、アゴニスト作用を有
するものは抗不安薬や抗痙攣薬として、アンタゴニスト
作用を有するものはベンゾジアゼピンの過剰処置に対す
る拮抗剤として、インバ−ス・アゴニスト作用を有する
ものは精神機能賦活薬、向知能薬や麻酔拮抗薬としての
用途が期待される。
【００２６】以下に本発明化合物についての試験例を示
すが、被験化合物番号は実施例および表中で用いたもの
と対応する。試験例１ ベンゾジアゼピンレセプタ−結合試験 Moehler & Okada, Science, 198, 849-851 (1977)の方
法を一部改変して行なった。１１〜１３週令のウイスタ
−系雄性ラットの大脳皮質からレセプタ−標品を作製
し、これに対するトリチウム標識ジアゼパムの特異的結
合を指標にして被験化合物の阻害力を以下の方法で求め
た。即ち、２nMのトリチウム標識ジアゼパムおよび５〜
６種の濃度の異なる被験化合物の水溶液を温度０℃で６
０分間インキュベ−トした。得られた濃度・作用曲線か
ら５０％阻害濃度（IC50）を求め、さらにトリチウム標
識ジアゼパムの解離定数（Kd）および濃度（L）から被
験化合物の抑制定数（Ki）を求めた。結果を下記表１４
に示す。 Ｋｉ＝ＩＣ50÷（１＋Ｌ／Ｋｄ）
すが、被験化合物番号は実施例および表中で用いたもの
と対応する。試験例１ ベンゾジアゼピンレセプタ−結合試験 Moehler & Okada, Science, 198, 849-851 (1977)の方
法を一部改変して行なった。１１〜１３週令のウイスタ
−系雄性ラットの大脳皮質からレセプタ−標品を作製
し、これに対するトリチウム標識ジアゼパムの特異的結
合を指標にして被験化合物の阻害力を以下の方法で求め
た。即ち、２nMのトリチウム標識ジアゼパムおよび５〜
６種の濃度の異なる被験化合物の水溶液を温度０℃で６
０分間インキュベ−トした。得られた濃度・作用曲線か
ら５０％阻害濃度（IC50）を求め、さらにトリチウム標
識ジアゼパムの解離定数（Kd）および濃度（L）から被
験化合物の抑制定数（Ki）を求めた。結果を下記表１４
に示す。 Ｋｉ＝ＩＣ50÷（１＋Ｌ／Ｋｄ）
【表１４】
【００２７】試験例２ ペンチレンテトラゾ−ル痙攣抑制試験
この試験により、アゴニスト作用を調べた。被験化合物
を１群８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ペン
チレンテトラゾ−ル１２５mg／kgを皮下投与した。その
後、２時間の観察から痙攣による死亡数を５０％抑制す
る用量（ＥＤ50）をProbit法で求め、下記の様な値を示
した。
を１群８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ペン
チレンテトラゾ−ル１２５mg／kgを皮下投与した。その
後、２時間の観察から痙攣による死亡数を５０％抑制す
る用量（ＥＤ50）をProbit法で求め、下記の様な値を示
した。
【００２８】試験例３ ペンチレンテトラゾ−ル痙攣増強試験
この試験でインバ−ス・アゴニスト作用を調べた。被験
化合物を１群８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直
後、ペンチレンテトラゾ−ル９０mg／kg（痙攣発現閾値
以下の用量）を皮下投与した。その後、２時間の観察か
ら痙攣による死亡数が５０％の被験動物に発現する用量
（ＥＤ50）をProbit法で求め、下記の様な値を示した。 以上のように、本発明化合物はベンゾジアゼピンレセ
プタ−に高い親和性を示し、中枢神経系に対して抑制的
あるいは亢進的に作用する。
化合物を１群８〜１６匹の雄性マウスに静脈内投与直
後、ペンチレンテトラゾ−ル９０mg／kg（痙攣発現閾値
以下の用量）を皮下投与した。その後、２時間の観察か
ら痙攣による死亡数が５０％の被験動物に発現する用量
（ＥＤ50）をProbit法で求め、下記の様な値を示した。 以上のように、本発明化合物はベンゾジアゼピンレセ
プタ−に高い親和性を示し、中枢神経系に対して抑制的
あるいは亢進的に作用する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｄ 491/147 7019−4Ｃ
Claims (4)
- 【請求項１】 式(Ｉ): 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素、低級アルキ
ル、シクロアルキルまたはフェニルあるいはＲ1とＲ2が
一緒になってポリメチレンを形成していてもよく、該ポ
リメチレン中に、１以上の酸素、硫黄および／または窒
素が介在していてもよく、さらに１〜２個の低級アルキ
ルを置換基として有していてもよい；Ｒ4は水素または
低級アルキル基；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、低級ア
ルキル、低級アルキルオキシまたはハロゲンあるいはＲ
5とＲ6が一緒になってアルキレンジオキシを形成す
る。）で示される化合物またはその塩。 - 【請求項２】Ｒ1とＲ2が一緒になってポリメチレンを形
成する請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ1とＲ2が一緒になって形成するポリメチ
レンに１以上の酸素、硫黄および／または窒素が介在し
てなる請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物を有効成分として含
有する向精神薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3223432A JPH054986A (ja) | 1990-09-06 | 1991-08-07 | ピラゾロキノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-237984 | 1990-09-06 | ||
| JP23798490 | 1990-09-06 | ||
| JP3223432A JPH054986A (ja) | 1990-09-06 | 1991-08-07 | ピラゾロキノリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH054986A true JPH054986A (ja) | 1993-01-14 |
Family
ID=26525468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3223432A Pending JPH054986A (ja) | 1990-09-06 | 1991-08-07 | ピラゾロキノリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH054986A (ja) |
-
1991
- 1991-08-07 JP JP3223432A patent/JPH054986A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW593280B (en) | CRF antagonistic quino- and quinazolines | |
| RU2142946C1 (ru) | Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их | |
| EP0088593B1 (en) | 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| KR20050086931A (ko) | 1,5-디아릴-피롤-3-카르복사미드 유도체 및 이의카나비노이드 수용체 조절제로서의 용도 | |
| CS258119B2 (en) | Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production | |
| NO316273B1 (no) | Substituerte 6,6-hetero-bicykliske derivater og farmasöytiske preparater inneholdende dem | |
| DK155327B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| KR101890443B1 (ko) | Ｐ2ｘ4 수용체 길항제 | |
| ZA200601715B (en) | Pyrimidothiophene compounds | |
| US4612318A (en) | CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS6136282A (ja) | 窒素を含む複素環式化合物からなる医薬品とその製造方法 | |
| JP2006503875A (ja) | 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体 | |
| Thomas | A concise route to triazolobenzodiazepine derivatives via a one-pot alkyne-azide cycloaddition reaction | |
| HU191161B (en) | Process for production of derivatives of tieno /2,2-a/ piramidin and their salts | |
| CA2050962A1 (en) | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4 diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents | |
| US3621099A (en) | Therapeutic compositions and methods for stimulating the central nervous system | |
| US5010074A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| RU2155766C2 (ru) | Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US20080214570A1 (en) | Therapeutic Agents | |
| WO2025083594A1 (en) | Ptpn2/ptp1b degrader and therapeutic method thereof | |
| JPS63165362A (ja) | 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用 | |
| Fesenko et al. | Nucleophile-dependent diastereoselectivity in the ring expansion of pyrimidines to give 1, 3-diazepines | |
| JPH054986A (ja) | ピラゾロキノリン誘導体 |