JPS63165362A - 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用 - Google Patents

置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用

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JPS63165362A JP62309768A JP30976887A JPS63165362A JP S63165362 A JPS63165362 A JP S63165362A JP 62309768 A JP62309768 A JP 62309768A JP 30976887 A JP30976887 A JP 30976887A JP S63165362 A JPS63165362 A JP S63165362A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な置換アミノメチル−５，６゜７．８−
テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸類、それらの製造法
および薬物におけるそれらの使用、とくに抗血栓剤、抗
アテローム性硬化症剤および抗虚血剤としての使用、お
よびそれらを＆！遺するための新規な中間体に関する。
血栓症およびアテローム性硬化症の脈管の変化は、なか
でも、７ラキドン酸の２４１類の代謝物質の相互作用に
よって、すなわち、トロンボキサン（ＴＸＡ２）および
プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）によって抑制される。
Ｔ　Ｘ　Ａ　２は血小板に対して凝集作用を有し、そし
てＰＧＩ２は抗凝集作用を有する。そのうえ、ＴＸＡ、
は脈管収縮作用を有し、そしてＰＧＩ２は脈管拡張作用
を有する。
血栓塞栓お上り虚血の病気において、血小板の凝集過剰
または血小板の消費の増大はトロンボキサンの合成の増
大に導くので、ＴＸＡ２およびＰＧＩ２の平衡は乱され
る。したがって、血栓塞栓および虚血の病気の治療およ
び予防において、トロンボキサンの作用を阻害し、これ
によってＰＧＩ２の保護的性質を増大することが望まし
い。
驚くべきことには、ある種の置換アミ／メチル−５，６
，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸類は、ト
ロンボキサンＡ２に関して特異的なかつ強力な拮抗作用
を有することが、今回、発見された。
本発明は、一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ’ｌ！ＳＯ，Ｒ’を表ワシ、 Ｒ３はアリールまたは置換アリールを表わし、Ｒ２はヒ
ドロキシル、アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキンまた
はＮＲ４Ｒ５を表わし、そして Ｒ４お上りＲｓは同一もしくは相異り、そして各々水素
またはアルキルを表わすが、あるいは基Ｒ４またはＲ５
の一方はベンノルを表わす、の新規な置換アミノメチル
−５１６ｔ　’ｉ＊　８−ｆトラヒドロナフチルオキシ
酢酸類および１価または２価の陽イオンとのそれらの製
薬学的に許容されうる塩類に関する。
式中、 Ｒ１が５Ｏ２Ｒ’を表わし、 Ｒ３がフェニルまたはす７チルを表わし、前記基は１．
２または３つの同一もしくは相異る置換基、例えば、へ
ａデン、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ，−Ｃ，
アルキルを有することができ、そして Ｒ２がヒドロキシル、フェノキシ、ベンゾキシまたはＣ
，−Ｃ，フルコキシを表わすが、あるいは基ＮＲ喝ＲＳ
　ｆｔ表わし、 Ｒ４およびＲ５が同一もしくは相異り、そして各々水素
またはＣ，−Ｃ，アルキルを表わすか、あるいはＲ４ま
たはＲ５の一方はペンシル基を表わす、の一般式（Ｉ）
の化合物および１価または２価の陽イオンとのそれらの
製薬学的に許容されうる塩類は、特に興味がある。
式中、Ｒ３が７ツ索または塩素で置換されている一般式
（Ｉ）の化合物は特別に興味がある。
式（Ｉ）の新規な置換アミノメチル−５，６゜７．８−
テトラヒドロす７チルーオキン酢酸類は、′ＮＮ棒体形
態または対掌体の対の両者であることことができ、そし
て、基の１つの中に他の対称の中心が存在する場合、ジ
アステレオマーの肘の形態であることができる。
さらに、一般式（Ｉ）の置換７ミノメチルー５゜６．７
．８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸類は、一般式
（ＩＩ） 式中、 Ｒ２は前述の意味を有する、 の７ミン類を、一般式 ％式％ 式中、 Ｒ３は前述の意味を有する、 の酸類、あるいはそれらの活性誘導体類、例えば、酸塩
化物類または活性エステル類と、それ自体既知の方法に
おいて、反応させることによって得られる。Ｒ３がＯＨ
でない場合、この反応に引き続いて遊離カルボン酸への
加水分解を実施する。
式ＩＩの７ミノメチルテトラリン一オキソ酢酸誘導体類
は、式ｌｌＩ ｒ闘 式中、 Ｒ２は前述の意味を有する、 の対応するａ、β−不飽和二トリル類からＮＨ３の存在
下の接触水素化によって得られる。この水素化は、好ま
しくは、文献から知られている方法によって実施できる
［参照、例えば、ライランググー（Ｒｙｌａｎｄｅｒ）
　、ｌ’接触水素化」、アカデミツク・プレス・インコ
ーポレーテッＦ　（Ａ　ｃａｃｌｅａｉｃＰｒｅｓｓ、
　　Ｉ　ｎｃ、　）　、ニューヨーク、１９６７］。
新規なａ、β−不飽和二トリル類ＩＩＩは、一般式（Ｉ
　Ｖ） 式中、 Ｒ２は前述の意味を有する、 のテトラロン類から、適当ならば触媒の存在下に、シア
ン化トリメチルシリルとの反応によりシリル化シアノヒ
ドリン類を生成し、これらを酸類、例えば、ハロゲン化
水素酸、硫酸、硝酸、トＩＪフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸または９−）ルエンスルホン酸と、適当なプロト
ン酸または非プロトン性溶媒、例えば、メタノール、エ
タノール、アセトン、テトラヒトミフラン、酢酸エチル
、トルエン、ベンゼンまたはハロゲン化溶媒、例えば、
塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素中で、直
接反応させて、式ＩＩＩのα、β−不飽和二トリル類を
生成することによって得られる１次の文献を参照：　Ｄ
、、Ａ、　エバンス（Ｅｖａｎｓ）　、Ｇ。
Ｌ、カミール（Ｃａｒｒｏｌｌ）　、Ｌ、　Ｈ，ツルエ
ンスグーレ（Ｔ　ｒｕｅｓｄａｌｅ）　、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　　　Ｏｒｇ
、　　　Ｃｈｅｍ。
）、１影、９１４（Ｉ９７４）］。
シアン化トリメチルシリルの代わりに、また、塩化トリ
メチルシリルをシアン化アルカリ會属およびハロゲン化
アルカリ金属の存在下に、適当な溶媒、例えば、ツメチ
ルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、文献
から知られている方法に類似する方法によって使用する
ことが可能であるＥ参照、例えば、Ｔ、ヒヤｖ（Ｈｉｙ
ａｍａ）、Ｍ、イノウニ（Ｉ　ｎｏｕｅ）、Ｋ、サイト
ウ（５ａｉｔｏ）、合成（５ｙｎｔｂｅｓｉｓ）　、１
９８６．６４５］。
テトラロンｆｉＩＶは、対応するヒドロキシテトラロン
類■ Ｃ１１ を、一般式ｖ■ Ｘ　　　ＣＨ２ＣＯＲ”　　　　　　　（ＶＩ）式中、 Ｘは離脱基、例えば、Ｃ１、Ｂ「、５Ｏ２Ｃそして Ｒ３は前述の意味を有する、 の酢酸誘導体類で、文献から知られている方法によって
得られる［例えば、パタイ（Ｐａｔａｉ）　、ｒヒトミ
キシル基の化学（Ｔｂｅ　　Ｃ，Ｉ＋ｅａｉｉｓｔｒｙ
　　ｏｆ　　Ｌｉｔｅ　　Ｈｙｄｒｏｘｙｌ　　Ｇｒｏ
ｕｐＪ　、部１．４５４−４６６ペーノ、インターサイ
エンス・パブリッシャーズ（Ｉｎｔｃｒｓｃｉｅｎｃｅ
　　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）　、ニューヨーク、１８７
１；　テトラヘドロン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、
；（０，１３７９（Ｉ９７４）Ｊ。
ヒドロキシテトラロン類■は、ある場合において文献か
ら知られており［例えば、ジャーナル・オプ・オーガニ
ック・ケミストリー（Ｊ、　　　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｗ、　）　、１４．３６６（Ｉ９４９）］、そし
てそれらのあるものは既知のメトキシテトラロンＭＶＩ
Ｉから、文献に知られでいる方法に類似する方法に従い
エーテル切離しによって調製できる［例えば、有機合成
（Ｏｒｇ、　　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ）、Ｖｏｌ、５１．
１０９ページ；お上りジャーナル・オブ・ケミカル・ソ
サイアティ（Ｊ、　　　ＣｈｅＩＩｌ。
Ｓｏｃ、）ｔ　　１８５５（Ｉ９４９）］。
出発物質として使用するメトキシテトラロン類ＶＩＩの
述べることのできる例は、５−メトキシ−１−テトラロ
ンおよび６−７トキシー１−テトラロンである。
合成の順序は、メトキシテトラロン類ＶＩＩから出発す
ると、次の通りである： （■）　　　　（Ｖ）　　　（ＶＩ）　　　　　（ＩＶ
）（ＩＩＩ）　　　　（Ｉｆ）　　　　　　　（Ｉ）式
中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前述の意味を有する。
目的生成物Ｉは、一般式ＩＩのアミンを、対応するスル
ホン酸Ｒ’ＳＯ，Ｈまたはその活性化誘導体、例えば、
塩化スルホン酸、スルホン酸無水物またはスルホン酸エ
ステルと、酸結合剤、例えば、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物、あるいはアルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸塩、あるいは有機塩基、例えば
、トリエチルアミン、ピリノンまたはＮ−エチルモルホ
リンの存在下に反応させることによって得られる。
適当な溶媒は、使用するスルホンｆｌ！攪拌の性質に依
存し、不活性有機溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、酢酸エチル、テトラヒドロ７ラン、エーテル類
、ツメチルホルムホルムアミド、ピリジンおよび／また
は非プロトン性溶媒、例えば、水、メタノールおよびエ
タノールである。
一般式ＩＩのアミン類は、ａｔβ−不飽和二トリル類の
接触水素化によって得られる。可能な触媒は、この分野
において知られている金属、例えば、ラネーニッケル、
パラジウムまたは白金である。使用できる溶媒は、プロ
トン性溶媒、メタノールおよびエタノール、お上り／ま
たは非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロ７ラン、
トルエン、ツメチルホルムアミド、塩化メチレンまたは
ノオキサンであり、これに有利には液状アンモニアを添
加する。水素化は５〜３００気圧、有利には５０〜１５
０気圧において実施する。反応温度は２０〜１５０℃、
有利には３０〜１００℃であい、そして反応時間は１５
分〜６時間である。
官能ｉＩ　Ｉ　Ｉのａ、β−不飽和二トリル順は、テト
ラロンＩＩＶからン７ン化トリノチルシリルとの反応に
よって得られる。この反応のために適当な触媒は、ルイ
ス酸、例えば、三７フ化ホウ素−エーテレート、ヨウ化
亜鉛、四塩化錫または三塩化アルミニウム、または有機
塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリシンまたは１８
−クラウン−６とシアン化カリウムとの錯塩である、反
応は、また、触媒の不存在下に実施できる。
反応は不活性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロ７ラン、塩化メチレンまたはトルエン中で、
あるいは溶媒の不存在下に実施できる。
反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃であ
る。
粗製シリル化シアノヒドリン類は、アルコール性ハロゲ
ン化水素の処理によってａ、β−不飽和二トリル類に転
化する。適当なアルコールは、低級脂肪族アルコール、
例えば、メタノールまたはエア７−ルであり、そして可
能なハロゲン化水素は塩化水素および臭化水素、好まし
くは塩化水素である。
反応温度は０〜５０℃、好ましくは０〜２５℃であり、
そして反応時間は１０分〜６時間である。
アルコール性ハロゲン化水素の代わりに、プロトン性ま
たは非プロトン性の溶媒、例えば、ベンゼンまたはトリ
ルエン中の他の酸類、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−
）ルエンスルホン酸またはト１ノフルオロ酢酸の溶液は
適当である。
一般式ＩＶのテトラロン類は、式Ｖ のヒドロキシテトラロン類を、一般式ＶＩＸ−Ｃｆ（２
ＣＯＲ２（Ｖｌ） 式中、 ＸおよびＲ２は前述の意味を有する、 の酢酸誘導体でアルキル化することによって得られる。
アルキル化は、有利には、酸結合剤、例えば、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩あ
るいは有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリノン
またはノアザビシクロウンンデカンの存在下に、有機溶
媒、例えば、アセトン、ブタノン、ツメチルホルムアミ
ド スルホキシド、エタ／−ル、ジオキサンまたはトルエン
、あるいはハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン
またはクロロホルム中で実施する。
アルカリ金属ハロゲン化物、例えば、ヨウ化ナトリウム
またはヨウ化カリウム、および水結合剤、例えば、モレ
キュラーシーブ３オングストロームを添加することは、
しばしば、有利である。
反応温度は、溶媒に依存して、５０〜１５０℃、好まし
くは５０〜８０℃である。
一般式■の述べることがでさる化合物の例は、次の通り
である：５−（４−フルオロフェニルスルホニルアミ／
メチル）−５．６，７．８−テトラヒドロ−ナフト−１
−イル−オキシ酢酸、５−（３−りａロフェニルスルホ
ニルアミ／メチル）−５．６．７．８−テトラヒドロー
ナ７）−１−イル−オキシ酢酸、５−（　４−メチルフ
ェニルスルホニルアミノメチル）−５．６，７．８−テ
トラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ酢酸、５−（４
−）リフルオロメチルフェニルスルホニルアミ７メチル
）−５．６，７．８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル
−オキシ酢酸、５−（　３．４−ノクロロフェニルスル
ホニルアミノメチル）−５。
６＊　７＊　８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オ
キシ６９、５−（　３−クロロフェニルスルホニル７ミ
７メチル）−５ｔ　６＊　”Ｉ＊　８−テトラヒドロ−
ナフト−２−イル−オキシ酢酸、５−（４−メチルフェ
ニルスルホニルアミ／メチル）−Ｓ。
６、７．８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシ
酢酸および５−（４−）１７フルオロメチルフエニルス
ルホニルアミノメチル）−５．８，７。
８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシ酢酸。
可能な配合物の形態は、慣用の〃レヌス製剤投与の形態
、例えば、クリーム、錠剤、火剤、カプセル剤、生薬、
乳濁液および注入溶液および注射溶液である。これらの
配合形態は、それ自体既知の方法により、慣用の補助剤
および賦形剤を使用して調製される。
このようにして調製された薬物は、要求に応じて、例え
ば、局所的に、非経口的にまたは経口的投与によって使
用される。
本発明による化合物を約０．１〜１０重量％の濃度で含
有する配合物は、とくに適する。水溶液は、適当ならば
ｐＨ６〜８にｍ＊化され、とくに好ましい。
本発明による薬物中の置換アミノメチル−５。
６、７．８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸誘導体
類の投与は、好ましくは０．０５〜１００ｓａｇ／ｋｇ
体重、と（に０．１〜２　０　Ｂ／　ｋｇ体重である。
本発明による薬物中に含有される置換アミノメチル−５
＝　６＊　７−　８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢
酸類は、血栓、血栓塞栓および虚血の病気の予防および
処置のためのトロンボキサン拮抗剤および血小板凝集阻
害剤として、および抗虚血剤としておよび抗アレルギー
剤として適当である。
血小板凝集阻害剤の生体外決定のため、少なくとも１４
Ｅ１間薬物を摂取していないａｍな個体の血液を使用す
る．血液を３．８％強度のクエン酸ナトリウム溶液中に
取る。血小板に富んだ血漿（ｐａｐ）は室温において１
５０ｇで２０分間遠心することによって得る［ニルデン
ス（　Ｊ　ｕｒｇｅｎｓ／ベラ−（　Ｂｅｌｌｅｒ）　
：血液凝固の臨床的方法（Ｋｌ１ｎｉｓｃｂｅ　　Ｍｅ
ｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　Ｂｌｕｔｅｒｉｎｎｕｇｓ
ａｎａｌｙｓＣ）；シュツッツ〃ルト、チ二メ・７エル
ラーグ１９５９、ｌ。血小板の凝集は、凝集計により３
７℃で濁り測定法［ボーン（Ｂｏｒｎ）、Ｇ、Ｖ、Ｒ，
：　ジャーナルφオブ・フイジオロジ−（Ｊ、Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ、　）、１６２．６７．１９６２］により決定す
る。このため、ＰＲＰは試験物質と３７℃においてイン
キエベーシタンし、次いで凝集をコラゾーン懸濁液の添
加によって誘発する。対応するＰＲＰ試料中の血小板の
凝集を阻害する最小有効活性化濃度（ＭＥＣ）は、生体
外実験のために述べる。
１体　血小板　　阻゛ 生体内研究のため、活性物質チロース（’ｌ”　ｙｌｏ
ｓｅ）懸濁液中で動物に経口的に投与する。９０号後、
動物は貧血であり、そしてＰ　ＲＰは゛遠心により得る
。ａ集の阻害は生体内実験ついて記載した方法に類似す
る方法によって測定する。しかしながら、試料の予備イ
ンキュベージ１ンを実施しない。
いくつかの試料のコラーデン誘発血小板凝集の結果を表
に示す。
火１」ＬＬ ２モルの６−メドキシー１−テトラロンを１２５℃にお
いて２１の４８％の水性臭化水素酸中で３時間加熱する
。冷却、生成物は沈殿し、そして吸引ろ過し、そして乾
燥する。必要に応じて、それを水から再結晶化できる。
収率：理論値の８６．４％。
融点：１５５〜１５７℃。
及ＩＫ玄 ５−ヒドロキシ−１−テトラロン １モルの５−メトキシ−１−テトラロンを５１の塩化メ
チレン中に溶解し、そして溶ａ−７８℃に冷却する。２
．３１の塩化メチレン中の５００１の三臭化ホウ素をこ
の溶液に滴々添加する。混合物−７８℃で３０分間攪拌
し、次いで０℃で２゜５時間攪拌し、再び一７８℃に冷
却し、そして３１のメタノールをゆっくり添加する。こ
の混合物を蒸発し、残留物を塩化メチレン中に取り、そ
してこの混合物を１０％の水素化ナトリウム溶液で３回
抽出する。−緒にした水素化ナトリウムを濃塩酸で酸性
化し、そして塩化メチレンとともに振盪することによっ
て３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液を蒸
発する。残留物は純粋な生成物であり、そして再結晶化
する必要はない。
融点は２１０〜２１５℃である。
実施例３ メチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラ上１モルの
６−ヒドロキシ−１−テトラロン、１゜２モルのメチル
クロロアセテート、２モルの炭酸カリウムおよび０．１
モルのヨウ化カリウムを２１のブタノン中で６時間還流
沸騰させる。この混合物をろ過し、残留物をア七トンで
洗浄し、モしてろ液を蒸発させる。残留物を塩化メチレ
ン中に取り、そしてこの混合物を０．５ＮのＮａＯＨ溶
液で３回洗浄し、硫酸ナトルムで乾燥し、そして蒸発す
る。
収率：理論値の９２％。
融点：１１６〜１１８℃。
次の化合物を実施例３に類似する方法で調製する。
犬１」［（ メチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フト−１−イル−オキシアセテート収率：理論値の７７
％。
融、（°届８４〜８５℃（リグロイン）。
ｒＮ ２〜３滴のＢＦ３−エーテレート溶液を０．１モルのメ
チル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
ト−１−イル−オキシアセテートおよび０．１５モルの
シアン化トリメチルシリルに添加し、そしてこの混合物
を室温において３０分間攪件し、次いで５０℃でＩ　Ｌ
ｉ間攪拌する。２５０ｍ１の飽和メタノール性塩化水素
溶液をこの溶液を室温で添加し、そしてこの混合物を１
時間攪件する。生成物の一部分は沈殿し、そしてろ過す
る。それ以上のバッチは次のようにして得る。母液を蒸
発し、残留物をＣＨ２Ｃｌ、中に取り、この混合物を０
．５ＮのＮａＯＨとともに振盪して２回抽出し、抽出液
をＮ　ａ２Ｓ　Ｏ４で乾燥し、それを蒸発し、そして残
留物を少量のメタノールまたはノイソプロビルエーテル
から再結晶化する。
収率：理論値の７１％。
融点＝９５℃。
次の化合物を実施例５に類似する方法で調製する。
χ−７４１凱 メチル５−シアノ−７，８−ジヒドロ−ナフト−１−イ
ル−オキシアセテート 収率：理論値の６３％。
融点＝　１１２°Ｃ０ ５−７ミノメチルー５．６，７．８−テトラヒドロ−ナ
フト−２−イル−オキシアセトアミド実施例５からの０
．２５モルのα、β−不飽和二トリルを６００１のメタ
ノールおよび１８５ｍ１の液状アンモニア中に溶解する
。２２ｇのメタ／−ル湿潤ラネーニッケルを添加した後
、この混合物を７０°Ｃで１００気圧の水素下で３時間
水素化する。それを簡単に還流加熱し、触媒をろ過し、
次いでろ液を蒸発させる。生成物はさらに直接処理する
ことができる（実施例９参照）か、あるいはノブリムか
ら塩酸塩として沈殿させることができる。
収率：理論値の９６．７％。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＣＤ中の塩酸塩）：δ＝１゜７５
（ｍ、　　　４Ｈ）　　　；　　　２．　　７８（＋ａ
、　　　２Ｈ）　　　：　　　３　　、　１（ｌｏ、２
Ｈ）：　Ｊ、１５（ｍ−ＩＨ）：　４．４５（ｓ１２Ｈ
）：　６．８（ｍ、２Ｈ）：　７．１　？（ｍ、ＩＨ）
。
次の化合物を実施例７と同様にして調製した。
Ｋム汁影 ５−７ミノメチルー５．６．７．８−テトラヒドロ−ナ
フト−１−イル−オキシ７セトアミド収率：理論値の９
４．２％。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＣＤ中の塩酸塩）：δ＝１゜７５
（ｍ、、４ｌ−１）：　２．８（ｍ、２ｔｌ）：　３．
１（ｕ、２Ｈ）；　３．２５（ｍ、ＩＨ）；　４，４５
（ｓ、２Ｈ）；　６．７−７．４５（ｍ、３Ｈ）。
火１」［も ５−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）　
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−
オキシアセトアミド ０．１モルの５−７ミノメチル−５＋６＋１８−テトラ
ヒドロ−ナフト−２−イル−オキシアセトアミド（実施
例？）、０．１１モルの塩化クロロベンゼンスルホニル
および０．１１モルのトリエチルアミンを２００１のテ
トラヒドロフラン中で室温において３時間攪件する。こ
の混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、残留物をＣＨ２Ｃｌ
２中に取り、そしてこの混合物をＩＮのＨＣＩ、飽和Ｎ
ｕ夏ＩＣＯ，、ＩＮのＨＣＩおよび飽和ＮａＣ１で洗浄
し、Ｎ　（Ｉ２Ｓ　Ｏ−で乾燥し、そして蒸発する。残
留物をシリカゲルの７ラツシユクロマトグラフイーで精
製し、ＣＨ２Ｃ１２／　ＭｅＯＨ５：　　１で溶離する
。
収率：理論値の６８％。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　　δ＝１．７５（纏、
４Ｈ）；　　２．７（ｍ、２Ｈ）：　　２．９（ｑ、Ｉ
Ｈ）；　　３，１５（ｄ、２Ｈ）；　　４，４（ｓ、２
ｌ−１）；５゜０（ｎ＋、ＩＨ）；　　５，９５（ｍ、
ＩＨ）：　　６．６５（鍋、２Ｈ）；　　７，０（ｄ、
２Ｈ）；　　７．４５（ｄ。
２Ｈ）；　　７．８（ｄ、２Ｈ）。
次の化合物を実施例９と同様にして調製した。
：１１ｍ ５−（４−フルオロフェニルスルホニルアミ７メチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−
オキシアセテート 収率：理論値の７７．８％。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：　δ＝１．７５（ｉ。
４Ｈ）；　２，７（ｍ、２Ｈ）：　３．（）（ｆｆｌ、
ＩＨ）；　３．３（ａ＋、２Ｈ）；　４，４５（ｓ、２
Ｈ）：　６゜７（輪、２Ｈ）；　７，０（ｄｌ　１Ｈ）
；　７，７〜８゜３（ｍ、４Ｈ）。
火燻−例」」− ３−（３，４−ノクロロ７ヱニルスルホニルアミノメチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イ
ル−オキシアセトアミド収率：理論値の８０．２％。
’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：　δ＝１．７５（ｍ、
４Ｈ）；　２．７（ｍ、２Ｈ）：　２．９（ｑ、ＩＨ）
；　３．１５（ｄ、２Ｈ）：　４．４（Ｉ，２Ｈ）；５
、’　２（Ｉ１＋、ＩＨ）：　Ｇ、０（ｍｌ　１Ｈ）：
　６．６（Ｉ１１、２Ｈ）　　　；　　　７．　　０（
ｄ、　　　ＩＨ）　　　；　　　７　　。　　３〜　′
？。
９（＋ａ、３Ｉ］）。
剰ＩＵ−ζ ５−フェニルスルホニルアミノメチル−５，６゜７．８
−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシアセトアミ
ド 収率：理論値の７３％。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ＊０Ｌ））　：　６　＝　１　、７５
（ｕｈ、４Ｈ）：　２．７（Ｉｌｌ、２Ｈ）：　２．９
５（ｑｌ　１Ｈ）：　　　３　　、　　１（ａ＋１　２
８）　　　：　　　４．　　　４（ｓｌ　　２Ｉ−１）
　　　：　　　５　　。
２（ｍ、ＩＨ）；　５．９５（ｍ、ＩＨ）：　Ｇ、６（
ｍ。
ＩＨ）；　６．６５（ｍ、２Ｈ）；　７，０（ｄ、ＩＨ
）；　７，４−７．７（ｍ、３Ｈ）；　７．８−８．０
５（Ｉ１１，２Ｈ）　　。
火ＩＬＬＬ ５−（４−クロロフェニルスルホニルアミ／メチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オ
キシアセテート 収率：理論値の５３％。
融点１７４℃（クロマトグラフィー後、結晶化せず）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣＤ、ＯＤ）：　δ＝１．７５（信、
４Ｈ）；２．６〜３．１（ｍ、５Ｈ）：　　４．４５（
Ｓ、２Ｈ）　：　　６．　７（Ｉｌｌ、　　２）１）　
；　　７．０５（Ｏｌ。
ＩＨ）：　　７．６（ｍ、２Ｈ）；　　７．８（ｍ、２
Ｈ）。
Ｋ施漬［ ５−フェニルスルホニルアミノメチル−５，６゜７．８
−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシアセトアミ
ド 収４’：理論値の５７％。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　　：　　　δ　＝１
．７５（ｎ＋。
４Ｈ）：　２．７５（ＩＩ＋−２Ｈ）：　２．９（ｑｌ
　１Ｈ）；　３．１５（ｍ、２Ｈ）；　４，４Ｃ５，２
Ｈ）；　５゜１（糟、　ＩＨ）：　　６．０（＋Ｉｌ、
　　ＩＨ）：　　６．６（ｍ１１Ｈ）；　　Ｇ、９（ｍ
、ＩＨ）；　　７．３（ｍ、２Ｈ）；　７．４〜７．７
（Ｉｌｌ、３Ｈ）：　　７．８〜８．０（ｍ、２Ｈ）　
　　。
火Ｕ ５−（４−クロロフェニルスルホニルアミノメチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オ
キシ酢酸 ０．０１モルの５　　（４−クロロフェニルスルホニル
アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフ
ト−２−イル−オキシ酢酸を、０゜０２５モルのＫ　Ｏ
Ｈとともに３２　ｍｉＬ：ｒ）Ｈ２０および１００１の
メタノール中で６時間−緒に還流沸騰させる。メタノー
ルを蒸発させ、水相を塩化メチレンとともに振盪するこ
とによって２回抽出し、そして抽出液を濃塩酸でｐＨ１
にし、そして塩化メチレンとともに振盪することによっ
て２回抽出する。抽出液をＮａ２５Ｏｚで乾燥した後、
それを蒸発し、生成物を固体として純粋な形態で得る。
収率：理論値の８４％。
融点；　５５−ｉ３０℃、泡、再結晶化せず。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　１７４０ｃｍ−’カルボニル
結合。
次の化合物を実施例１５と同様にして調製した。
笈鼻■ユ五 ５−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−
オキシ酢酸 収率：理論値の４８．５％。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　　１７４０ｃ＋ａ−’カルボ
ニル結合。
三（ｌ圧１７ ５−（３，４−ノクロロフェニル人ルホニルアミノメチ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イ
ル−オキシ酢酸 収′Ｉ＄：理論値の６１％。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　　１７３５ｃｕ＋−’（カル
ボニル結合ン　。
火１下Ｕ−し ５−フェニルスルホニルアミノメチル−５，６゜７．８
−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシ酢酸 収率：理論値の８８％。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　　１７４０ｃｍ−’（カルボ
ニル結合）。
及１鮭１９ ５−（４−クロロフェニルスルホニルアミ／メチル）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オ
キシ酢酸 収率：理論値の８１％。
７１　Ａ父１７０°Ｃ（りσマドグラフィー後、結晶化
せず）。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　　１７３５ｃｍ−’（カルボニ
ル結合）。
火１１しし凱 ５−フェニルスルホニルアミノメチル−５，６゜７．８
−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ酢酸 収７π：理論値の８１％。
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　：　１７４０ｃｍ−’（カルボニ
ル結合）。
笈美護りしＬ ５　　（４フルオロフェニルスルホニルアミノメチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−
オキシ酢酸 ｉｌｌ　ｌ：　　理論イ直の７８％。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　　１７３８ｃｍ−’カルボニル
結合。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：　δ＝１．６〜１゜９５
（ＩＩ＋、４Ｈ）：　２．５５−３．０５（ａ＋、５Ｈ
）：　４，６２（ｓ、２Ｈ）；　６，５５〜６．８（ｍ
。
２Ｈ）：　７．０（ｍ、１１（）；　７．３（＋＋＋、
２Ｈ）；　７．９（ｎ＋、２Ｈ）。
宋」Ｕ鮪ｌメー ５−（４−フルオロ７ヱニルスルホニルアミ７メチル）
−５，６，７，８−テトラヒト。−す７トー１−イル−
オキシアセトアミド 収率：理論値の４９％。
融点８６°Ｃ（クロマトグラフィー後、結晶化せず）。
’　Ｉ−Ｉ　　　Ｎ　Ｍ　ｔ（（ＣＤ　＝　ＯＤ　）　
　：　　δ＝１．７（＋ｎ。
４Ｈ）　　　；　　　２．　　６　　・−３，１（ｍ、
　　　５Ｈ）　　　：　　　４．　　４５（Ｓ、２Ｈ）
；　６，７（擬−ｔｌｌ　Ｈ）　：　７．３（＋ｎ、２
１１）；　　７．９（ｍ、２Ｈ）。
特許出願人　バイエル・アクチェンデゼルシャ７ト −一−一−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はＳＯ＿２Ｒ＾３を表わし、 Ｒ＾３はアリールまたは置換アリールを表わし、Ｒ＾２
    はヒドロキシル、アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ
    またはＮＲ＾４Ｒ＾５を表わし、そして Ｒ＾４およびＲ＾５は同一もしくは相異り、そして各々
    水素またはアルキルを表わすか、あるいは基Ｒ＾４また
    はＲ＾５の一方はベンジルを表わす、 のアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ
    ルオキシ酢酸類および１価または２価の陽イオンとのそ
    れらの製薬学的に許容されうる塩類。 ２、式中、 Ｒ＾１はＳＯ＿２Ｒ＾３を表わし、 Ｒ＾３はフェニルまたはナフチルを表わし、前記基は１
    、２または３つの同一もしくは相異る置換基、例えば、
    ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ＿１−
    Ｃ＿４アルキルを有することができ、そして Ｒ＾２はヒドロキシル、フェノキシ、ベンゾキシまたは
    Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシを表わすか、あるいは基ＮＲ
    ＾４Ｒ＾５を表わし、 Ｒ＾４およびＲ＾５は同一もしくは相異り、そして各々
    水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを表わすか、あるい
    はＲ＾４またはＲ＾５の一方はベンジル基を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物お
    よび１価または２価の陽イオンとのそれらの製薬学的に
    許容されうる塩類。 ３、式中、Ｒ＾３はフッ素または塩素で置換されている
    特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はＳＯ＿２Ｒ＾３を表わし、 Ｒ＾３はアリールまたは置換アリールを表わし、Ｒ＾２
    はヒドロキシル、アルコキシ、フェノキシ、ベンゾキシ
    またはＮＲ＾４Ｒ＾５を表わし、そして Ｒ＾４およびＲ＾５は同一もしくは相異り、そして各々
    水素またはアルキルを表わすか、あるいは基Ｒ＾４また
    はＲ＾５の一方はベンジルを表わす、 のアミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ
    ルオキシ酢酸類を製造する方法であって、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ＾２は前述の意味を有する、 のアミン類を、一般式 Ｒ＾３ＳＯ＿３Ｈ 式中、 Ｒ＾３は前述の意味を有する、 の酸類、あるいはそれらの活性誘導体類、例えば、酸塩
    化物類または活性エステル類と、反応させ、適当ならば
    、Ｒ＾３がＯＨでない場合、遊離カルボン酸への加水分
    解を実施することを特徴とする前記方法。 ５、特許請求の範囲第４項記載の一般式（II）のアミン
    類を製造する方法であって、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 Ｒ＾２は前述の意味を有する、 のα，β−不飽和ニトリル類を、アンモニアの存在下に
    増大した圧力下に接触水素化によって還元することを特
    徴とする前記方法。 ６、α，β−不飽和ニトリル類IIIを製造す る方法であって、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、 Ｒ＾２は前述の意味を有する、 のテトラロン類を、まず、シアン化トリメチルシリルで
    シリル化シアノヒドリン類に転化し、次いでこれらをア
    ルコール性ハロゲン化水素の溶液で処理することによっ
    てα，β−不飽和ニトリル類IIIに転化することを特徴
    とする前記方法。 ７、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ＾２は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物。 ８、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物を製造するための特許請求の範囲第６項記載の一般式
    （II）の化合物の使用。 ９、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物を含有する薬物。 １０、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化
    合物を、適当ならば不活性の補助剤および賦形剤を使用
    して、適当な投与形態に転化することを特徴とする薬物
    を調製する方法。 １１、病気を防除するときの特許請求の範囲第１項記載
    の一般式（ I ）の化合物の使用。 １２、血栓塞栓、虚血およびアテローム性硬化の病気を
    防除するための薬物の形態の特許請求の範囲第１項記載
    の一般式（ I ）の化合物の使用。
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