JPH05500041A - 薬剤含有マトリックス - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 薬剤含有マトリックス 発明の背景 １、発明の分野 本発明は、用量対効果様式において患者に対する循環活性を有し、組織的に送達 する効果のある薬剤の使用法および組成物に関する。さらに特定すれば、本発明 は、心臓血管機能（例えば、血管拡張、カルシウムチャンネル遮断、ベータ遮断 、セリトニンリセブター漉断、抗−高感受性、および強心薬刺激特性）および腎 臓血管機能（例んば、尿排出量の増加）を有する、効果のある薬剤の正確な用量 の非侵襲性投与のための方法および組成物に関する。

２４従来技術 人の心臓血管系の正しい機能は、人が享有する、広範囲な質の生活を決定する。

心臓血管系を制御する複雑な機構の理解において、近年著しい進歩があンた。こ れは、循環の状態、例えば、うつ血性の心不全、高血圧、アンぜす、心室細動お よび心房細動、および関連する状態の治療における臨床的な使用に利用できる、 効果のある新薬の多数の開発に通じ、そして今日の期待は、追加の、効果のある 薬剤が未来において利用できるようになり続けることである。

例えば医師は意のままに、高血圧の治療に有用な低血圧性の薬剤を膨大に有する 。血圧（”ＢＰ”）は２つの血流学的因子、即ち心拍出量（”ＣＯ”）および総 末梢抵抗（“ＴＲＰ”）： ＢＰ−ＣＯＸＴＲＰ の積Ｃある。血圧の低下はＣＯまたはＴＲＰ、まｔ；は両方の低下によってのみ 起こりうる。

ベータ遮断剤、例えばエスモロール、ナドロール、ピンドロール、およびチモロ ールは、心拍数および心拍出量を低下させることにより血圧を低下させると信じ られている。幾つかのベータ遮断剤、例えばアテノロールおよびメトプロロール は心臓選択性ベータ遮断剤として知られているが、それはそららが気管の血管系 および腎臓血管系において優位なベータ２リセプターよりも、心臓において優位 なベータ、アドレノリセプターに大きな親和性を有するためである。これらベー タ遮断剤の心臓選択性の特徴は、過度の薬剤が投与された場合に失われる。

しかしながら、すへてのベータ遮断剤は過度に投与されると、肺機能を損なわせ 、ぜん鳴、およびゼンソクの発作をもたらずかもしれない。さらに、ベータ遮断 剤の使用には、例えば徐脈（異常に心拍か遅いこと）、極度の低血圧、および重 度のうっ血性の心不全の発症のような、重大で有害な循環作用かあるかもしれな い。ベータ遮断剤の有害な中枢神経系作用（”ＣＮＳ”）は、めまい、疲労、神 経性うつ病、および幾つかの場合の幻覚を含み、短時間の記憶喪失およびめまい も観察された。有害な胃腸の（”Ｇｌ“）反応、例えば吐き気であるかもしれな い。

結果として、ベータ遮断剤が心臓治療において極めて価値のある位置を有する間 は、適切な用量が患者に与えられることにより、用量過多または用量不足により 生しる危険および問題を避けることが重要であることが認識される。

他の低血圧性薬剤、例えばニトロプルシドおよびヒドララジンは、直接の血管拡 張により総末梢抵抗を低下させることにより血圧を低下させる。これらの薬剤は 特に効果かあり、そして緊急時または他の低血圧性薬剤が効かないときに通常投 与される。この種の低血圧性薬剤はわずかな用量過多によってさえも頭痛、０拍 、吐き気、および下痢をもたらすかもしれず、狭心症または心室不整脈を発生さ えするかもしれない。

さらに他の低血圧性薬剤、例えばプラゾシンも、血管拡張作用の結果とし７て総 末梢抵抗を低下させることｌこより血圧を低ドさせることができるアルファ、遮 断剤である。プラゾシンの用量過多は頭痛、１眠状態、心悸亢進、吐き気、およ びおだやかな失神をもたらすかもしれない。

ラベトロールはアルファ遮断剤とベータ遮断剤の特徴を合わせ持つ唯一の低血圧 性薬剤である。血圧は、組織的な血管抵抗性の低下により低下するが、通常は心 拍数、心拍出量、または−回の心拍体積の実質的な低下または増加を伴わずに低 下する。不幸にも、ラベトロールはベータおよびアルファ遮断剤の両方の有害な 作用を合わせ持つ。特に、ラベトロールの用量過多はうつ血性の心不全、気管支 Ｗ季、高血圧、および徐脈を促進または再燃するかもしれない。

他の低血圧性薬剤、例えばメチルドーパおよびクロニジンは交換神経の血管運動 神経を阻害することにより、総末梢抵抗における変化をほとんど伴わずに末梢交 換神経系、血圧、および心拍を低下させる。これらの薬剤の用量過多は嗜眠状態 、頭痛、吐き気、口の乾燥、心悸亢進および頻脈、うっ血性の心不全、発疹、不 能症、肝尿異常、および筋肉痙撃をもｔ二らすかもしれない。

幾つかの低血圧性薬剤、例えばカプトプリルおよび工大ラプリルは、レニンーア ンギオテンンンーアルドステロン（”ＲＡＡ’）系を抑圧することにより血圧を 低下させる。これらの薬剤はア〉・ギオテンシン変換酵素（”ＡＣＥ’）を阻害 することにより、動脈の拡張をもたらし、また静脈の拡張をもたらす可能性もあ る。即ち、心拍、−回の心拍体積、または心拍出量の無変化または増加を伴って 総末梢抵抗を低下させることにより血圧が低下する。

これらのＡＣＥ阻害薬剤は、過多に投与されれば、好中球減少症、即ち異常な白 血球数の減少ももたらすかもしれず、さらに組織的または局部的な感染、ざらに Ｃま死につながるかもしれない。ＡＣＥ阻害剤の用量過多による他の有害な作用 は、たんばく尿（異常に大量の蛋白質が尿に含まれる）、発疹、味覚障害、過度 の低血圧、頻脈、アンギナ、心悸亢進、おＪ：び心筋梗塞およびうっ血性の心不 全を含む。

医師は、アンギナ、うっ血性の心不全、血管痙章、および幾つかの場合の高血圧 の治療に有用な多数の血管拡張薬を意のままに有する。しかしながら、これらの 血管拡張薬の各々は、適切量を患者に投与しない場合に、危険をもたらす重大な 副作用も有する。

例えば、カルシウムチャンネル遮断剤（例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、 およびベラバミノりは、冠状動脈および全身の動脈を拡張する。これは、心Ｔｆ Ｊ細胞および静脈の平滑筋細胞の膜を越えた、細胞外のカルシウムイオンの膜内 流入を阻害することによりおこる。カルシウムは、心臓と静脈の平滑筋細胞の興 奮−収縮カノグリング工程において、および心臓の特定された状態の細胞の電気 的な放電において重要な働きをしている。

それらの利点にもかかわらず、カルシウムチャンネル遮断剤の用量過多は徐脈、 無症候性不全収縮、高血圧、うっ血性の心不全、拒食症、吐き気、および幻覚に 通じるかもしれない。

他の低血圧性薬剤は、有機硝酸塩、例えばイソソルビドおよびニトログリセリン を含む。有機硝酸塩は静脈の平滑筋を弛緩させ、バソシレーション（ｖａｓ。

ｃｉｌａｔｉｏｎ）をもたらす。心臓への静脈血が戻るときのその後の低下によ り、左心室の大きさおよび圧力の低下がもたらされる（前負荷として知られてい る）。小動脈の弛緩により、組織的血管抵抗性および小動脈の圧力が低下する（ １＆負荷として知られている）。

さらに、有機硝酸塩か肺の小動脈および静脈を拡張することにより、右心房、肺 の小動脈、および肺の毛細血管の圧力が低下する。心筋の酸素の消費および需要 が低下するが、それは単に、心臓が賢明に機能する必要がないからである。さら に、ニトログリセリンは静脈を拡張するので、肺の組織の効果的な治療にもなる 。

有機硝酸塩は、狭心症の軽減のため、アンギナの発作を刺激しそうな状況の予防 管理のため、および長期間のアンギナの発作の予防管理のｌこめに特に有用であ る。インソルビドは舌下、舌、頬、鼻、または口から投与してよい。しかしなが ら、インソルビドの用量過多は頭痛、めまい、吐き気、頻拍、高血圧、失神、ま たは他の危険な、生体機能の低下をもたらすかもしれない。

上述のとおり、ニトログリセリンは静脈組織中の平滑筋を弛緩し、血圧を低下さ せる。したがって、アンギナの治療に加えて、ニトログリセリンは高い血圧（即 ち、高血圧症）の効果的な治療薬である。さらに、ニトログリセリンの血管拡張 作用により、心筋の作用が低下し、それにより心臓のストレスの間、心不全が避 けられる。

ニトログリセリンはさまざまな送達系、例えば注射、口内、舌下、頬、または経 皮投与により投与される。ニトログリセリンの作用開始が生じる速度および作用 の長さは投与法に直接関連する。

例えば、舌下に投与されたニトログリセリンは極めて速い応答開始が提供され、 通常１分から３分の間である。しかしながら、舌下に投与されたニトログリセリ ンの効果は極めて短時間に生じ、舌下のタブレットまたはロゼンジの溶解後、３ 分未満が典型的である。

結局、医師は心室細動、急性心室不整脈、およびうっ血性の心不全の治療のため に有用な多数の心臓薬を意のままに有する。さらに、これらの薬剤は有用である が、薬剤に対する患者の感受性が薬剤の適量を知ることを困難にしている場合は 、極めて危険になりうる。

例えば、アムリノンは変力性薬剤であり、心筋の収縮力および収縮速度を増加さ せる。さらに、アムリノンは血管の平滑筋に影響する血管拡張活性を有する。

うっ血性の心不全の患者においてアムリノンは心拍出量を実質的に増加させる。

しかしなから、重大な有害作用がアムリノンの用量過多により生しうる。これら の有害作用は血小板減少症（血小板数の異常な減少）、不整脈、高血圧、吐き気 、嘔吐、下痢、異常な肝臓機能による胛前性、および高度過敏症を含む。

プレチリウムおよびリドカインはよく知られた抗不整脈剤である。プレチリウム は、心室細動の予防および治療に使用される。しかしながら、共に高血圧を引き 起こし、そして心室の過敏性を増加させるかもしれないので、プレチリウムは二 番目に選択される薬剤であると考えられている。リドカインはＣＮＳ抑制薬であ り、心室不整脈を制御する。また、鎮静、鎮痛、および抗痙！作用も提供する。

用量過多により、発作、呼吸停止、めまい、吐き気、意識消失、または昏睡さえ ももたらすかもしれない。

循環の異常を治療する薬剤に加えて、腎臓血管機能の治療のだめの多くの新薬が 近年開発された。しかしながら、循環系に作用するほとんどの薬剤は正確に投与 されることにより、用量過多および用量不足による重大な副作用または危険を避 けなければならない。

ドーパミンは腎臓の血流および尿排出量を増加させるために極めて有用な薬剤で ある。その使用は、膀胱に７オーリーカテーテルを有する患者に最も有益である 。その臨床的な使用において、ドーパミンは尿排出量が顕著に増加するまで、ま たは通常の範囲に到達するまで投与される。

その有益性にもかかわらず、過多なド・−バミンの使用の障害が心拍数、血圧、 心拍出量、および心筋の酸素消費量の増加に反映される。これらの作用は、虚血 性の心臓疾患の患者において極めて危険である。したがって、正確な薬剤量の制 御か、ドーパミンの効果的な使用には必要である。

薬学の分野におけるすさまじい進歩にもかかわらず、医師はこれらの新しい、心 臓血管薬および腎臓血管薬を、数十年間使用してきたのと実質的に同じ技術によ り投与し続ける。

即ち、はとんどの心臓血管薬剤および腎臓血管薬剤は２つのルーＩ・により投与 し続けられるが、その２つのルートとは、胃および／または腸からの吸収のため の経口用量形、または筋肉内まｌ；は静脈内注射である。これらの２種類の薬剤 投与は、これら両ルートが特定の状況において顕著な不利をこうむる事実にもか かわらず、最も頻繁に使用されている。

単純で最もはやっている投与ルートは経口投与である。この方法を使用するため に、薬剤はタブレット、カプセル、または液体基剤に入れられる。そして患者は 予め決定されｔ；薬剤量で薬剤を摂取する。薬剤の経口投与は極めて便利であり 、多くの薬剤においては選択され続ける方法である。このような投与法は患者に とって恐怖感がなく、また痛みを伴わない。はとんどの患者にとっては極めて簡 単でもある。

にもかかわらず、薬剤の経口投与は多くの患者、特に老人の患者がピルを飲むこ とをしはしばいやがるという不利をこうむる。そのような患者は液体薬剤を飲む ことに協力することをしばしば拒絶する。より重要なことは、タブレ・ントを飲 み込んだ後の血流への薬剤の吸収が、患者によって、また同じ患者でも時間によ って異なることである。薬剤の吸収は胃から小腸および大腸への薬剤の移動、お よびこれらの器官からの分泌作用に依存する。

より重要なことは、薬剤の経口投与の時から、薬剤が患者の心臓血管、腎臓血管 、または他の系に所望の治療効果をもち始める時まで実質的に遅れるのが典型的 である。通常、薬剤は患者の血流に吸収される前に、胃から小腸および大腸へ流 れなければならない。不幸なことに、これには４５分かかるのが典型的である。

多くの臨床状況にとって、そのような遅れは容認できない。

さらに、経口投与される多くの薬剤、特に心臓血管薬は直ちに代謝され、即ち、 あらゆる治療作用をもちうる前に、患者の系により除去されるかまたは効果を失 わされる。これは、小腸および大腸からの血管、および特定の範囲の胃への血管 か肝臓に流れるから生じる。即ち、患者の体の他の部分に分散される前に、腸を 通って患者の血流に入った薬剤は直ちに患者の肝臓を通過する。

不幸なことに、６０％以上の薬剤（特定の薬剤においては本質的に１００％）が この肝臓の「第一の通過」の間に患者の血流から除去されるかもしれない。この 結果から、経口投与は多くの薬剤、特に多くの心臓血管薬剤薬および腎臓血管機 能薬には実行できない。

さらに、血流から過多の薬剤を除去するときに、追加のストレスが肝臓にかかる 。これは、心臓血管および腎臓血管の治療か長期間にわたって続く場合に特に重 大である。患者の尿に薬剤を分秘しなければならないため、薬剤の代謝により肝 臓に負担がかかる。結果として、肝臓病および腎臓病になる危険が増大する。

心臓薬および関連する薬剤を投与するどきに遭遇するさらなる困難は、「平均的 」な患者への使用のために薬を調合するがまｌ；は用量を決定することである。

これは多くの薬剤においてまっｊ−＜容認されるが、幾つかの薬剤、例えば心臓 血管、抗−高感受性、血管拡張、抗−アンギナ、または腎臓血管作用を有し、利 用される特定の薬剤に対する感受性の個々の違いに依存する、別々の患者に広範 囲な作用を有する薬剤には容認されない。

薬剤に対φ−る感受性が低いために患者への用量を低下させると、医師により予 定された心臓血管および腎臓血管の応答を呼び起こしそこなう。咀者への用量過 多は極度の血管拡張、高血圧、心臓疾患または呼吸疾患、他の副作用、例えば頭 痛、吐き気、または他の危険な、生体機能の疾患をもたらしうる。

さらに、経口投与されたときの心臓血管薬に対する、観察可能な反応の開始のｔ ；めの遅く、そして不定な応答時間は特定の患者のための正確な用量の決定をよ り困難にしている。医師は、患者が用量不足なのか用量過多なのかを一時間、ま たは幾つかの薬剤に関しては数日開気がつかないかもしれない。そのときまでに は、患者の症状を治療するために特別な措置が必要になるかもしれない。

経口投与ルートにおけるこれらの重大な固有の不利を避けるために、医師は、多 くの薬剤を投供するために注射ルートにしばしば頼る。薬剤の注射（通常は、静 脈内または筋肉内）により患者の血流中−の薬剤の素早い侵入、および所望の効 果の開始がもたらされる。さらに、この種の送達により、経口投与に伴う、患者 の肝臓による大量の薬剤の除去が避けられる。さらに、薬剤は肝臓に暴露される 前に患者の体内のさまざまな部分に素早く分散する。即ち、薬剤は、最初に心臓 血管系および腎臓血管系に到達しｔ二後にのみ肝臓により除去される。

はとんどの患者は、少なくとも注射されるのがきらいである。何人かの患者にお いては、この嫌悪が医師に注射の使用について懸念をいだかせるのかもしれない 。激しい心理的なストレスが患者の衰弱した症状を悪化させるので、患者が重病 、衰弱した症状、またはけがの場合、または即時の医学的な援助がない場合、注 射の使用かどさどさ望まれなくなる。

医師か直面する問題を複雑にすることに、心臓血管薬に関する感受性および代謝 における個々の違いは、経口投与の適切な薬剤量の選択を困難にし、また注射ル ートを利用する場合により深刻である。これは、薬剤が血流に侵入するときの素 早さにより、より低量の薬剤量が増大り１．た効果を有するためであり、薬剤の 大部分は肝臓により直ちに代謝されないためである。

効果のある心臓血管薬を、を者に過多に投与するのを防ぐために、慎重な医師は 平均量より少ない量を患者に注射するのが典型的であり、のちに必要なと這こ追 加の注射により平均量を投与する。もちろんこれは繰り返しの注射を必要とし、 ひるかえって患者に対するストレスを増大させる。患者にとっては、病院のスタ ・ンフのメンバーを見るたびにまた注射をされる時間がきたという恐怖が襲うこ とは珍しいことではなく、効果のある薬剤を必要とするほとんどの患者にしばし ばおこるケースである。

経口投与および注射による投与に関連する問題のために、医師は所望の心臓血管 作用または腎臓血管作用を達成するための他の送達機構をめてきた。それにし、 たがって、経皮的および経粘膜的（＠、口および舌を含む）送達ル−　トが開発 された。それらのアプローチは、胃腸の変動性に対する感受性が少なし−ので、 筋肉内送達系よりも快適であり、より信頼できる。これらの別の薬剤投与ル−ト （ま、体により吸収されるときに、より安定な血漿および組織濃度の薬剤ももた らす。

しかしながら、経皮的および経粘膜的送達ルートは、正確な用量対効果の適合性 を可能にしない（後者は、所望の効果が得られるまで適切量を投与肱そして、＠ 音間の変動性を無視できるように行う）。さらに、これらの送達系は、より高い 濃度またはより低い濃度が数分後に必要になることを臨床的な条件が指令する場 合に、血漿または組織の濃度の素早い調整を容易に可能ならしめない。

これは、アンギナに使用される舌下のニトログリセリンタブレ・ントを用いても つとも容易に観察される。患者がアンギナである場合、患者はニトログリセリン タブレットを舌の下におく（舌下投与のルー・ト）。実施における見地から、舌 の下におかれたニトログリセリンタブレットを除くことは不可能である。タブレ ツトはたいへん小さく（典型的には直径２かも３ミリメー１−ル）、極めて素早 く溶解する。

さらに、タブレットがそのように素早く溶解するので、用量が与えられる時間（ 即ち、タブレットが溶解する時間）と効果が観察される時間とのあいだのラグタ イムかある。そのように、タブレフトが舌の下におかれたら、たとえアンギナが タブレット中の用量の半分のみで軽減されたとしても、患者は多かれ少なかれ、 タブレットに含まれる全用量のニトログリセリンを摂取する。

タブレットの残りの消費は、しばしば用量過多および頭痛をもたらす。第一のタ ブレットがアンギナを治療する効果がなければ、そのとき患者は第二または第三 のタブレットを摂取せねばならない。これはゆっくりとした工程であり、最終的 に、最後のタブレット後に相対的な用量過多をもたらすかもしれない。

ニトログリセリンの舌下投与ルートには他の実箆上の問題がある。舌下のニトロ グリセリンタブレットは故意に極めて小さくするため、不所望な応答を呼び起こ すことなしに患者の舌に都合よくおかれ、そして維持されるかもしれない。しか しながら、小さいサイズのタブレットは、患者にとって取り扱いが離しい。

注射および経口送達ルートに関連する問題に打ち勝つための他のアプローチは、 心臓血管作用薬または腎臓血管作用薬を鼻のスプレーに入れることであった。し かしながら、間欠性で多機能な薬剤スプレーが必要なので、患者は、適量の薬剤 を送達することにより、かれらの症状を軽減し、そして用量過多による問題およ び副作用を避けることが困難なことがわかる。

さらに、スプレー中の推進剤が適量の薬剤の正確な効果および送達を妨害しうる 。成分の温度安定性の問題およびスプレーの角度も薬剤の用量の正確な送達に影 響しうる。これらの鼻のスプレーは注射および経口送達ルートの幾つかの問題を 回避するが、心臓血管作用薬または腎臓血管作用薬に対する患者側々の感受性を 考慮する場合に、患者の症状を和らげるのに必要な正確な用量の送達に関連する 多くの問題の解決にはなっていない。

例えば、ニトログリセリンを含むスプレーは、舌のエアロゾルキャニスタ−を使 用して（舌の投与ルート）口の粘膜に薬剤がスプレーされるように開発された。

ニトログリセリンの舌のエアロゾルスプレーは０．４ｍｇに計量された用量でニ トログリセリンを送達する。本質的にこれは０．４ｍｇの丸薬の一連の送達であ り、力価の測定可能性におけるどのようなあらゆる改良をも伴わずに、別の送達 方法を提供するのみである。用量の選択はタブレットと同様であり、即ち、０゜ ４ｍｇの用量の増加である。用量を舌の上または下にスプレーすることが好まし く、直後に口を閉しる。スプレーキャニスタ−は各スプレーに固定された用量を 送達する。舌下の投与におけるように、舌の投与は相対的に即効性であるが、最 初のスプレー後に軽減されなければ、追加のスプレーをしなければならない。さ らに、これはゆっくりとした工程であり、通常は最後のスプレー後に相対的に用 量過多をもたらす。さらに、舌のスプレーは鼻のスプレーに関して上述したのと 同じ問題をこうむる。

さらに、使用前にエアロゾルキャニスタ−を振らないように注意しなければなら ないが、それはキャニスタ−内に泡を生じるかもしれず、装置からのニトログリ セリンの正確な放出を阻害するからである。また、スプレーは吸入すべきでなく 、そしてスプレー直後の飲み込みは避けるべきである。多くの患者、特に老人の 患者にとって、これらの投与技術は複雑すぎるかもしれない。

医師は、ニトログリセリンまたは他の心臓血管作用薬または腎臓血管作用薬の頬 の投与も薦める。頬のニトログリセリンタブレットは唇と歯の間におくのが典型 的である。タブレットの表面が口の粘膜表面に吸着するゲル様コーティングをさ れる。タブレットが完全に残る限り、ニトログリセリンはタブレットマトリック スから素早く吸収される粘膜組織に通過し続ける。タブレットを噛み、そして壊 すと、不所望な量のニトログリセリンが粘膜下の吸収のために放出され、あるい は飲み込めば、ニトログリセリンは上述のように肝臓により代謝される。頬のタ ブレット内のニトログリセリンは、タブレットがそのまま残されるかまたは噛ま れるかのいずれかに依存して３つの別の領域に入り込めるので、正確な用量が送 達されることを確認することがしばしば困難になる。

正確に使用されれば、頬のニトログリセリンは口の中におかれた後素早く作用す るが、それは舌下のニトログリセリンに匹敵する素早さである。ニトログリセリ ンは、タブレットが完全なまま残されている限り、頬のくぼみに放出される。

平均的なタブレットの溶解時間は３時間から５時間の間であり、したがって、多 くの患者、特に老人の患者は長い間タブレットを保持する困難を有する。タブレ ットの溶解時間および患者に送達される薬剤の効果量は患者によって異なり、同 じ患者においても唾液産物、舌の扱い、不注意による咀０１（ゲル「シール」の 移動）、および患者による飲食によって異なる。

患者の違いによる広範囲な溶解時間の相違により、同じ頬のニトログリセリンタ ブレットが、患者によって用量過多または用量不足のいずれかをもたらしやすく なる。頬のタブレットを手で口から除去し、置き換えることにより患者に放出さ れるニトログリセリンの量を制御することは理論的に可能であるが、そのような 方法は極めて実際的でない。

例えば、患者が手で口からタブレットを除去すれば、患者の接触による汚染が起 こりやすい。さらに、ニトログリセリン薬剤を必要とする多くの患者は年配であ り、これらの患者は彼らの口に小さいタブレットを整合する困難を有し、小さい タブレットを彼らの手により操作するのが極めて困難であることがわかる。

心臓血管作用薬または腎臓血管作用薬の他の投与法は、薬剤を含む軟膏またはあ て布を皮膚にぬることである。例えば、ニトログリセリンは容易に皮膚を通過し く経皮投与ルート）、患者の血流に到達する。軟膏を皮膚にぬるときは、６分以 内にその効果が観察され、１時間から８時間持続する。ニトログリセリンのあて 布が２４時間以上の連続治療を提供するために作られる。

ニトログリセリンのあて布の効果は患者によって異なる。用量を使用する範囲並 びに部位、投与量、皮膚の表面の含水、および浸透性はすべて不定に患者の応答 に影響する変動要素である。さらに、ニトログリセリンのあて布は多くの患者に は実際的でないが、使用方法の困難、煩わしさ、美容上の問題、および汚染の可 能性における困難のためである。

ニトログリセリンの皮膚投与における主な進歩は、放出を持続するあて布の開発 により生じた。これらの調製物１ｉ、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）またはマ トリックス中のニトログリセリンを含み、そして薬剤の循環血中への一定の送達 を２４時間にオ）たって提供するために作成さＪする。薬剤放出速度は、主とし て、患者の皮膚の特徴よりも装置そのものにより決定される。しかしながら、用 量の要求、効率、および作用期間に関する重要な疑問は答えのないまま残されて いる。

狭心症またはうっ血性の心不全の患者を含む幾つかの最近の報告は、これらの生 産物の効率に異議を唱えた。患者の変動性を説明するために幾つかの機構が提案 された。寛容の発生、低ニトログリセリン血漿レベル、および薬剤の吸収不足に 伴う組織の濃度、および２４時間満了までの薬剤を送達するための送達系の不可 能性すべてがこの現象の説明に提案された。

同様に、ニトログリセリンの経皮用あて布を使用する患者は理想的なニトログリ セリンの血漿濃度および組織濃度を有するであろうが、あて布を取り去るかまた は追加のあて布を加えることによる以外は、それらの濃度を容易にまたは素早く 増加させるかまたは低下させることができない。後者の両方法はせいぜい粗末な 調整にすぎないが、それはニトログリセリンの相対的な用量過多または用量不足 をもＩ；らす経皮用あて布の遅い応答によるためである。

遅い開始の問題に加えて、最近の研究により示唆されたことは、経皮用あて布の 連続使用がニトログリセリンに対する寛容の発生をもＩ；らずことである。これ は、ニトログリセリンの経皮用あて布の連続使用が多くの患者のための実用的な 選択に適さないかもしれないことを示唆している。

前述の見地から、素早い作用、患者の肝臓による即時の代謝の不利を避けること 、および注射を含まないことが可能な、適切な方法および組成物が提供できれば 、心臓血管１．腎臓血管および関連する薬剤の投与の分野において重大な進歩に なるはずであることが認識される。

心臓血管系および腎臓血管薬の生命維持の３！要性について説明すれば、これら の系に影響するあらゆる薬剤は、不適当に投与された場合に生命を脅かす可能性 がある。したがって、適切な方法および組成物が提供され、理想的な用量を個々 の患者に微妙に合わせることができ（用量対効果の投与形態を提供する）、その 結果、用量を個々の主成分に合わせることができるばかりでなく、投与の各時間 において容易に増加または減少できれば、効果のある心臓血管薬および腎臓血管 薬の投与の分野において、さらに進歩するはずである。

方法及び組成物が提供され、医師ばかりでなく患者（適当な状況において）が薬 剤の投与を制御することにより、所望の効果が得られるばかりでなく、心臓の症 状または血圧が変化した時間の間保持されれば、巖分腎Ｉこおいて重大な進歩を するはずである。

そのような方法および組成物がここに開示され請求されている。

発明の筒車な概要および目的 本発明は、適切な、心性作用、血管拡張作用、抗−高感受性作用、抗−アンギナ 作用、腎性作用、および関連する作用を引き出すことができる、効果のある心臓 血管および腎臓血管関連薬剤の投与における使用のだめの新規な方法および組成 物に関する。本発明は、注射とほとんど同し早さで経口投与より極めて早く、患 者の血流に薬剤を導入できる。

これらの顕著な利点はキャンディまたは圧縮粉末マトリックス内に、患者の口、 咽頭、および食道に見られる粘膜組織を通して吸収されうる薬剤を入れることに より達成される。そして、その結果得られる混合物はロリポップ内にり利に詰め られるが、該ロリポノプの重要な詳細については以後記述され、用量対効果様式 により投与できる。

ピルを飲むことが困難な患者または液体を飲むことを拒絶する患者でさえも、ロ リボップを吸う抵抗はほとんど無い。抵抗性の患者を治療するとき、ロリポツプ は患者に、気持ちのよい応答を呼び起こし、そしてそれに集中することに関して 何の恐怖も患者に与えない。さらに、吸い込みは生理的要求であり、そしてすべ ての人が実質的にリラックスしているとわかる本能的な応答である。

この方法により投与される心臓血管作用薬または腎臓血管作用薬１ま、粘膜組織 を有する脈を通して患者の血流に素早く侵入する。薬剤に対する患者の叉応の適 切な監視は（例えば、血圧の測定、心拍またはＥＫＧの変化の監視、アンギナの 範囲の監視、血管拡張の程度の監視、または尿の排出量の監視）、薬剤が適切な 応答を呼び起こしｔ；ときに示される。そしてロリポソプを除去するか、または 消費速度を低下させてよい。

用量過多の患者のこれまでの危険は、完全には除去されないとしても、本発明の 目的の範囲の方法および組成物の正確な使用により実質的に少なくなることが認 識される。心臓血管薬が体に吸収される速度は、ロリポップの溶解速度を変更す ることにより変えることができる。これは、ロリポップの組成物を修飾するかま たは患者がロリポップを吸い込む気力により成し遂げうる。

即ち、薬剤の用量は一回に全部でなく時間をかけて与えられ、投与の回数はその 必要が生じれば減じられる。患者の血圧がＦ！！想的Ｊごなり、心拍が安定し７ 、尿の排出量がより正常な限界に増加し、ＥＫＧが改良され、またはアンギナが 消失するやいなや、単純にロリポップの吸い込みをやめ、そし５て／または医師 が患者の口から口ＩＪポツプを容易に除去できる。

アンギナの患者は、要求があり次第、心臓血管または腎臓血管の状況の主観的経 験に対応して（例えば、アンギナの痛み、尿の排出量、および心拍）、単にロリ ボソプをなめるかまたは吸い込むことにより、少量の薬剤を自己投与できる。

そして患者は、用量過多による副作用および危険を経験する前に、ロリボンプを 除去できる。

相対的に大量の薬剤を間欠的に与える場合の、心臓血管薬の注射または経口摂取 の使用と異なって、ロリポップの使用により患者は、心臓血管薬または腎臓血管 薬のほとんどの持続性主成分を極めて少量摂取できる。さらに、そのような投与 は、心臓血管または腎臓血管の状態における患者の主観的な経験、および利用さ れる特定の薬剤に対する個別の感受性に照らして、患者の薬剤の要求に対応して 制御できる。

さらに、心臓血管作用薬または腎臓血管作用薬の投与のためのロリポップの使用 は、現在使用されている経皮技術よりはるかに優れている。ニトログリセリンロ リポソブは例えばほとんど即時の応答を提供できるが、軟膏およびあて布の形の 経皮ニトログリセリンは、治療効果を表す１時間前までに必要となる。経皮技術 により受容されるニトログリセリンの投与から効果が観察されるまでのこの長い ラグタイムは真の用量対効果様式におけるこれらの方法の使用を妨げている。

さらに、患者の違いによる皮膚の浸透性の違いにより、医師の各患者への正確な 用量の処方を困難にしている。皮膚の浸透性は同じ患者でさえも時間によりたい へん異なるかもしれない。例えば、ストレス、日焼けのような皮膚の状態、乾燥 、または脂性肌の変化、および同じ場所に繰り返し経皮投与された場合でさえ、 すべてが皮膚の浸透性に影響する。

したがって、本発明の主要な目的は、心拍または血圧を素早く低下させるか、ア ンギナを除去するか、尿の排出量を増加させるか、ＥＫＧを改良するか、または 心機能の適切な状態を誘導する、非侵襲性の方法および組成物を提供することで ある。

本発明の他の重要な目的は、心臓血管薬または腎臓血管薬の作用をさらに医師お よび患者に制御させることにより、個々の患者の違い、感受性、および代謝を考 慮でさる、方法および組成物を提供することである。

本発明のさらに他の主要な目的は、通常は感染に関連した精神障害作用のめる薬 剤の経口投与にしばしば関連した有害な身体的および精神的問題、および舌下、 舌、頬、鼻、および経皮からの薬剤投与の物理療法の限界を少なくする方法およ び組成物に関する。

さらに本発明の目的は、用量対効果様式の投与が可能であり、それにより患者の 用量不足および用量過多を少なくすることができる方法および組成物に関する。

さらに本発明の目的は、使用される特定の薬剤に対する感受性およびアンギナ、 高血圧、頻脈、尿排出量、ＥＫＧの変化、等々の患者の主観的な経験に対応する 、個々の違いによる、投与される心臓薬の量の制御を患者にさせる、方法および 組成物に関する。

本発明のこれらおよび他の目的および特徴は以下の記述および請求項からより完 全に明らかになる。

好ましい態様の詳細な説明 上述のとおり、本発明は心臓血管および腎臓血管作用薬剤の非侵襲性の用量対効 果様式の投与における使用のための方法および組成物に関する。有利な点は、本 発明は、その薬剤の感受性および代謝が個々に異なるにもかかわらず、投与され る薬剤の効果の例外的制御をさせることである。

経口投与の便利さを維持するが、本発明は注射ルートの利点のために必要な手段 を講じる。同時に、本発明は２つの慣用的な投与ルート並びに新しい舌、舌下、 頬、鼻、および経皮からの使用に関する上述の不利を避ける。

ニフェジピン、ニトログリセリン、およびインソルビドジニトレートのような薬 剤は粘膜組織を通した吸収により投与されることはほとんどないが、それは経粘 膜ルートが経口投与よりも素早く、そして注射と違って容易に自己投与できるか らである。薬剤は経粘膜ルートにより容易に投与されるが、不幸なことに用量対 効果法により投与されなかった。用量対効果の薬剤投与において、予め決定され た効果が得られるまで薬剤が投与され、その後は投与法を修飾するかまたは決定 する。

幾つかの限定された使用にもかかわらず、経粘膜ルートは日常的な使用には好ま れなかつＩ；。代わりに、薬剤の作用の遅れが受容される場合は、はとんどの医 師に口のルートが好まれ、そして遅れが受容されない場合は注射が受容された。

経粘膜の用量対効果の薬剤の送達は、患者の系に薬剤の活性濃縮物を提供するた め、注射の使用よりもわずかに遅い。にもかかわらず、経粘膜ルートを調整する ことにより薬剤の取り込みの速度のあらゆる損失か薬剤を非侵襲性に投与する能 力（患者の使用に多い）、および患者により受容される用量を制御する能力によ る差し引きより大きいことが発見された。

薬剤は粘膜組織に吸収されるために脂肪親和性でなければならない。しかしなか ら、この要求は重大な制限ではなく、多数の薬剤が天然に脂肪親和性であり、脂 肪親和性の形で提供されうるからである。

本発明によれば、適切な薬剤は分散されるか、またはカーボッ１イドレートのか たまりに圧縮され、モしてロリポップに入れしれる。次に、薬剤を含むロリポツ プを患者に与えて飲み込ませることにより、ロリポソプが溶解されるにつれて薬 剤は患者の口に放出される。脂肪親和性であるから、薬剤の作用部分が口、咽頭 、および食道の粘膜組織から吸収される。

薬剤は粘膜組織から患者の血流に素早く入る。等しく重要なことは、口および咽 頭部分および食道部分から流れる血管内の血液は、血液が肝臓を通過する前に（ 薬剤は通常、代謝されモして／または不活性化される）、体の実質的な部分を通 って流れる（その結果、薬剤が吸収される）。

薬剤を投与するための薬剤を含むロリボツゾの使用は幾つかの重要な利点を有す る。第一に、ロリボップは聞き馴れており、そしてシリンジの脅威がない。通常 、快適さに関連したアイテムであるから、ロリポツプは即時に陽性の精神的応答 を呼び起こす。さらに、ロリポップは患者または医師にとって扱いやすい。

重要なことは、薬剤を含むロリポップの使用により、医師が、患者に投与される 薬剤の用量を制御できることにより、所望の抗−アンギナ状態、血圧、心拍、尿 の排出量、またはＥＫＧの変化等々が得られ、それにより用量対効果の薬剤投与 がもたらされる。そのような薬剤を含むロリポップの使用により患者も、心臓薬 または腎臓薬の受容用量の制御に努力することにより、心臓血管系または受容血 管系の機能が高められる。

これらの重要な利点が利用できるのは、少量の薬剤が実質的に持続的に患者に送 達されるかもしれず、そして患者の口から単にロリボツプを除去することにより 薬剤の投与をいつでもやめてよいからである。これは、医師が患者の症状を監視 することにより特定の効果が得られ、そして維持されるばかりでなく、重大な安 全性の利益も提供する。

対照的に、典型的な大量の薬剤を口から、舌から、舌下から、頬から、鼻から、 経皮的に、または注射により投与すると、用量を回復することが不可能または実 行不可能になる。即ち、投与される薬剤の完全な効果を患者が感じる。さらに、 数時間おきに投与される大用量により、薬剤の血漿濃度の大きな変動がもたらさ れるが、本発明によるロリポップの使用は薬剤の血漿濃度を均等にする。

実際は、ロリポソブを咬まずに吸い込むように、医師が患者に簡単な教授をする ことにより薬剤を含むロリボ／ブを提供することができる。不安な成人はこのア プローチにより特に簡単に受容する。そして、医師は患者の症状を監視すること により所望の効果が得られたことを確認できる。例えば、薬剤を含むロリボ・ノ ブがニフェジピンを含めば、医師は血圧の適切な修飾が達成されたかまたはアン ギナが和らぐまで、患者のアンギナまたは血圧を監視できる。

上述のとおり、薬剤のマトリックスの材料はロリポップの形をとることが好まし い。棒まｔ；は他の適切なホルダーの使用により、患者がロリポップに含まれる 薬剤の正確な用量を受容すれば、ロリポツプは容易に除去される。

適切なホルダーの使用によっても、薬剤の間欠性の投与が促進されることにより 所望の症状が維持され、そして心臓の症状に関する患者の主観または客観的な評 価における変化に応答して、患者が心臓薬を間欠的に自己投与することが便利に なる。適切なボルダ−の使用は、ロリポツプが口から一定時間後に除去され、そ してのちに置き換えられるときに、薬剤マトリックスの材料の汚染が予防される 。

十分量の薬剤が患者の血流に入ることにより、所望の効果を得る速度は幾つかの 因子に依存する。例えば、極めて効果のある薬剤は、所望の効果を得にくい薬剤 よりも、患者の系に入る薬剤分子数が少なくてすむ。したがって、心臓血管作用 の素早い修飾（即ち、血圧の即時の低下）が必要であれば、効果の弱い薬剤より も効果のある薬剤が使用できる。

さらに、薬剤の脂肪親和性の程度が薬剤の吸収速度に影響する。脂肪親和性の高 い薬剤は、適度に脂肪親和性な薬剤よりも所望の応答のより素早い開始をもたら す。

例えは、ニトロブルンドは極めて効果のある薬剤であり、脂肪親和性が高い。

しかしなから、ニフェジピンはニトロブルンドの約２倍脂肪親和性があり、素早 く吸収される。しかしなから、患者において薬剤の作用か観察される点において 、薬剤の他の薬動力学特性が速度に影響することが認識される。例えば、インソ ルビドはそれほど脂肪親和性でないが、血流に吸収されれば、他の薬動力学特性 により、極端に素早く作用する。

マトリックスおよび一７トリックス中の薬剤の濃度の選択も薬剤の取り込み速度 に関して重要な因子である。素早く溶解するマトリックスは、溶解の遅いマトリ ・ンクスよりもより素早く、吸収のために患者の口に薬剤を送達する。同様に、 高濃度の薬剤を含むロリボノプは、低薬剤濃度のロリボ・ノブよりも速く薬剤を 放出する。

マトリックス中の薬剤濃度またはマトリックスの特性を変更することにより（特 にマトリックスが溶解する速度）、特定の使用のための特定の組成物の構成にお いて便利に使用できる。与えられた濃度のロリボンプを使用することによりアン ギナを和らげてもよいが、動脈の血圧を低下させるのが必要な場合は、高い濃度 のロリポップ（混乱を避けるために色を変えることができる）を使用できる。

これらの特性の他の使用法は、外層と内層の濃度がことなる多層ロリボ・ンプを 作成することである。そのような薬剤送達系はさまざまな使用法を有する。例と して、予め決定された用量の薬剤を素早く血流に入れることにより、所望の効果 を得、そしてその効果を維持するために別の濃度を使用することが必要であるか もしれない。

ロリポップの物理的な特性を修飾することに加えて、ロリボツプを飲み込むため に患者が使用する技術を使用することによっても薬剤の吸収速度に影響するかも しれない。ロリボ７プの実質的な部分を咬み、そして飲み込めば、経口投与の一 般的な複雑さに遭遇する（即ち、胃および肝臓における遅い応答および薬剤の損 失）。

唾液物をほとんど伴わずに、ロリポツプが素早く吸い込まれれば、ごくわずかの 薬剤しか飲み込まれないが、唾液量の減少により、薬剤のキャンディ部分が溶解 する速度の低下が起こる。患者が利用する吸い込み技術は、患者の血流への薬剤 の取り込み速度に対して顕著な効果を有しうる。

単なるドロップ、ベレｙ　ｔ□、またはスプレーに対して、ロリポノブの使用は 、患者の口の中の薬剤マトリックスの正確な位置を制御する助けとなるが、それ は医師がマトリックスを手で扱え、そして患者に正確な位置を例示でき、そして 突き出た棒の角度を観察することにより、位置を容易に観察できるからである。

ロリポップの吸い込みのだめの適切な技術が選択されたら、残りの因子をそれに したがって調節できる。

前述のことから、本発明は、さまざまな心臓血管剤および腎臓血管剤に広範囲な 応用を有することが認識される。例えば、本発明は抗−アンギナ剤および血管拡 張剤（例えば、ニトログリセリンおよびインソルビド）、カルシウムチャンネル 遮断剤（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、およびニアニジピン）、ベータ遮 断剤（例えば、エスモロール、ナドロール、ピンドロール、チモロー）呟アテノ ロール、およびメトプロロール）、他の低血圧剤（例えば、プラゾシン、ラベト ロール、メチルドーパ、ニトロプルシド、クロニジン、ヒドララジン、カプトプ リル、およびエナラプリル）、６薬（例えば、プレチリウム、リドカイン、およ びアムリノン）、および腎朦修飾薬（例えば、ドーパミン）の投与に利用してよ い。他の薬剤も本発明の目的の範囲で利用してよい。重要なことは、薬剤が脂肪 親和性で、効果があり、そして即効性であることである。

本発明の範囲においてロリポップＩご薬剤を入れることにより、より慣用的な注 射および経口投与技術において使用される量とは使用される薬剤量が通常異なる 。

薬剤の脂肪親和性の性質、その作用、およびその使用目的（例えば、アンギナの 痛みの緩和、血圧の低下、心機能の修飾、および尿の排出量の修＃）に依存して 、典型的なロリポップの薬剤の総濃度が、注射において使用してよい薬剤量のｓ 。

倍までを含んでよい。しかしながら、実施例の効果のために、表Ｉは典型的に使 用される特定の薬剤の用量の現在意図される範囲を示す。

表■ 薬剤の属名　ロリポップの用量範囲 アムリノン　５０−１００ミリグラム アテノロール　５０−１．５０ミリグラムアトロピン　０．４−１ミリグラム プレチリウム　５０−５００ミリグラムカプトプリル　２５−７５ミリグラム クロニジン　０．１−０゜５ミリグラムジルチアゼム　３０−１２０ミリグラム ジビリダモル　５０−１５０ミリグラムドーパミン　３５０−７００ミリグラム エナラプリル　５−１５ミリグラム エフエドリン　２５−７５ミリグラム エスモロール　２５−２５０ミリグラムヒドララジン　１０−７５ミリグラム インソルビド　２．５−４０ミリゲラムラベトロール　１００−４００ミリグラ ムリドカイン　５０−２５０ミリグラム メチルドーパ　２５０−７５０ミリグラムメトプロロール　２５−１００ミリグ ラムナドロール　４０−１６０ミリグラム ニフエシヒン　１０−４０ミリグラム ニトログリセリン　０．２−１．６ミリグラムニトロブルシド　１．０−５０ミ リグラムフエノキンベンスアミン　１（１−４０ミリグラムフエントールアミン 　５−１５ミリグラムピンドロール　５−１５ミリグラム プラゾシン　２−１０ミリグラム プロ力インアミド　２５０−５００ミリグラムチモロール　１ｏ−ｓｏミリグラ ム トラゾリン　２５−７５ミリゲラム チメタフアン　Ｎｏ−５０ミリグラム ベラパミル　８０−２４０ミリグラム 薬剤がキャンディマ［・リソクスに分散する場合は、薬剤の分解が起こらないよ うに注意（７なければならない。キャンディマトリックスは約２３０’Ｆ以上に 過熱されなければならないのが典型的であるから、これは、慣用的なキャンディ マトリックス法の使用に重大な制限となりうる。

さらに、堅いキャンディ基剤の形成をうまくするのに必要な一つまたは複数の成 分が、溶解するときに入れられる治療剤の安定性に対して有害な作用を有するか もしれない。したがって、用量対効果形態のために、はとんどの治療剤を適切な 風味および他の無風味と共に、装置またはホルダーに固形用量の形で入れること かできる製造技術を使用してよい。

これを達成するために、治療剤を包含可能なカーボハイドレートマトリックスに 含ませ、そして適切な型にスタンプまたは直接圧縮することにより、薬剤を含む マトリックスを装置、倒えばホルダーにつけられる。

特定のカーポハイドレートマトリックスの選択は、広範囲に変更される。慣用的 な甘味剤、例えばｔ＝ｍを利用してもよく、糖尿病の患者に便利なカーポハイド レート、例えばソルビ］・−ルまたはマニトールを使用してもよい。他の甘味剤 、例えばアスバル云−ムも容易に本発明の組成物に入れることができる。マトリ ックス基剤は極めてやわらかく、そして素早く溶解してよく、あるいは堅く、そ してゆっくりと溶解してもよい。さまざまな型が異なる状況において利点を有す る。

本発明の一つの態様において、麦芽デキストランに対する圧縮可能な糖の比が約 １：１から約１＝４の範囲のマトリックスに二）・ログリセリンをいれる。さら に、材料の価値を高める甘味剤および他の風味を混合物に加える。次に、混合物 を水圧でロリポップ型に圧縮する。

混合物の水圧を増加することにより、ロリポソプを口の中でゆっくりと溶解させ ることかできる。さらに、疎水性剤の添加によっても、ロリポソプ成分が溶解し にくくなり、ロリポノプは口の中でゆっくりと溶解する。さらに、患者は吸い込 み作用の勢いを加減することにより、ロリポップの溶解速度を加減できる（しｆ −、ｌｆｉって、ニトログリセリンの吸収速度を）。

ニトログリセリンを含む本発明のロリポップは外科手術前に血圧を低下させるの に特に有用である。しばしば、患者は手術の接近に伴い不安がつのる。結果どし て、患者の血圧か劇的に増加する。患者が異常なほど高血圧になる場合は、麻酔 科医か正確な用量の麻酔薬を安全に投与するのがより困難になる。医師は患者に ニトログリセリンを含むロリボンブを与えることができ、そして数分も経過しな いうちに麻酔薬が安全に投与されうる値まで血圧が低下する。

本発明のニトログリセリンのロリボップは、手術後の高血圧の治療にも同様に有 用である。口、咽頭、および食道の粘膜組織からのニトログリセリンの素早い吸 収により、ストレスがある、手術後の患者の血圧が見事に制御される。

本発明のロリポソプに含まれるニトログリセリンの素早い吸収は、妊娠ｔりよび 特に陣痛中の高血圧の治療も可能にする。高血圧の治療における、本発明のロリ ポップの他の使用は、患者が毎日使用するかもＬ２れない抗−感受性薬剤に対す る代償である。患者がストレス状態になったとき、またそうでなければ血圧の増 加を経験したとき、患者はロリボッグを使用するごとにより、受容されるどのよ うなレベルにも（または正常値）血圧を素早く低下させられる。

ニトログリセリンを含む本発明のロリボップは特にアンギナの治療にも適応でき る。患者は、痛みが和らぐまで、ニトログリセリンのロリポップを単になめるか または吸い込むことにより、ニトログリセリンを自己投与できる。その後、ロリ ポンプを除去しても、アンギナの緩和を維持するために、引き続き再度挿入して も（必要ならば）よい。別法として、吸い込み速度を低下させることによるか、 または低濃度のニトログリセリンを含むロリポッグを使用することにより（元の ａリポンプと違う色も可能）、患者は、ニトログリセリンの用量過多を避けると 同時に時間を延長して用量対効果様式においてアンギナの緩和を維持できる。

ニトログリセリンを含む本発明のロリポンプは心筋の活動量を減らすことにも特 に有用であり、それにより、心臓のストレスの間、心不全を避けるための助けと なる。ニトログリセリンの血管拡張作用により、本発明は肺水腫の治療にも効果 的である。ロリボソプは、肺動脈のウェッジ圧および頚静脈の脈圧が正常レベル に低下するまで使用できる。

前述のことから、本発明は広い応用性を有し、広範囲の状況において有用である ことが認識される。投与の慣用的なルートへの有用な別法を提供し、そして医師 か１．ｅ名に投与される心臓血ｖｒｐ用薬または腎臓血管作用薬の用量を臨時に 制御することを可能にする。

より重要な特徴および本発明の利点の幾つかは少数の例示的な実施例の引用によ りさらに認識され、そして理解される。

実施例１ 本発明の目的の範囲の薬剤を含むロリポソプのためのキャンディマトリックスま たは基剤は、当分野において知られているキャンディ調製処方および技術を利用 することにより調製される点で有利である。例えば、堅いキャンディ基剤は５０ グラムの水に５０グラムの蔗糖を溶解させ、そして溶液を約２４０’Ｆに加温す ることｌこより調製される。次に、４２ユニツトのデキストロースに相当する、 ４０グラムのトウモロコンシロノブ、および高含有量のマルＩ・−ス（３０−３ ５％）を添加し、そして混合物を約３００°Ｆにおいて煮ることにより、含水量 を約３％に低下させる。厚くなったキャンディを約２４０°Ｆまで再冷却した後 に、適当なオイル風味（例えばレモン、テエリー・、または他の風味）を添加す る。

同時に、溶液薬剤を含む溶液をキャンディマトリックスにいれて作成する。この 実施例１−おいて０選択された薬剤はチモロールである。チモロールは効果のあ る、脂肪親和性のベータ遮断剤であり、抗−高感受性としておよび心筋の亀裂骨 折後の患者の保護のために有用である。その高い効果および脂肪親和性により、 本発明による経粘膜投与のための優秀な薬剤となる。適当なチモロール溶液は、 ４００ミリグラムのチモロールを４立方センチメートルの滅菌水に溶解すること により調製される。

このチモロール溶液を、上述のようにして形成された３２立方センチメートルの 熱いキャンディのかたまりと混合し、そしてその結果の混合物を約２２５’Ｆま で冷却しながらゆっくりと混合するが、キャンディのかたまりの中に空気の泡か 形成されるのを注意しなくてもよい。

次に、粘着を防止するために植物オイルで予めなめらかにした２、０立方センチ メートルの容積を有する適当な型にこの溶液を注ぐ６４インチの、市販されてい る、ワックスコートされた圧縮ベーパースティックを、次に各型の基剤に挿入す る。次に、この混合物をすえる。

上述の方法により２０のロリポップが調製され、各ロリポッグは２０グラムのチ モロールを含む。この用量は経口により通常与えられる量の約２倍である。

医師は、アンギナ、うっ血性の心不全、血管痙牽、および幾つかの高血圧症の治 療による有用な、多数の血管拡張薬を意のままに有する。しかしながら、これら の各血管拡張薬は重大な副作用も有し、患者に正確な用量が与えられない場合は 危険を有する。

この実施例はカルシウムチャンネル遮断剤として作用する特定の血管拡張薬を使 用する。カルシウムチャンネル遮断剤（例えば、ジルチアゼム、ニアニジビン、 およびベラパミル）は冠状動脈および全身の動脈を拡張する。これは、心筋ｍ胞 および血管の平滑筋の細胞の膜を通しｆ−１外部のカルシウムイオンの膜内流入 を阻害することにより達成される。カルシウムは心臓と血管平滑筋細胞の興奮− 収縮のカノプリング工程において、および心臓の特定された条件の細胞の放電に おいて重要な役割を演じる。

これらの利点にもかかわらず、カルシウムチャンネル遮断剤の用量過多は徐脈、 無症候姓不全収縮、高血圧、うつ血性の心不全、食欲不振、吐き気、および幻覚 に通じるかもしれない。

即ち、あらゆる血管拡張薬の、も者に対する用量過多が患者に副作用をもたらし 、多大な不快をもたらし、そして、例えば生体の器官の衰えを招き、死に至らす ほど重病になるかもしれない。

以下の実施例は、これらの血管拡張薬の用量過多によるかもしれない不所望およ び危険な副作用が避けられるように、用量対効果様式におけるそのような直管拡 張薬の安全な投与のための方法および組成物を例示する。

以下の実施例は特定の血管拡張薬に関する、本発明の方法および組成物のみを例 示ｊるか、他の薬剤も本発明の目的の範囲で利用してよいことは認識される。

重要なことは、薬剤か脂肪親和性であり、効果があり、そして即効性であること により、患者の口からロリポングを除去するのに十分な時間、用量過多を予防す るための時間、医師（または薬剤を自己投与したならば患者自身）が観察できる ことである。事実、上述の特徴を有する血管拡張薬を本発明に従って投与してよ 実施例２ この実施例において、圧縮された粉末ロリポソプに入れるためにニフェジピンが 選択される。ニフェジピンは血圧の制御、特に心臓血管の処置に関連する手術中 の高血圧において、および外科手術処置の間の制御された高血圧を生じるために 有用な、効果のある脂肪親和性薬剤である。その効果の高さおよび脂肪親和性に より、本発明ｔこよる、経粘膜投与のための優れた薬剤となる。

適当な７１−ワックスは、２００ミリグラムのニフェジピン、４００ミリグラム のクエン酸、４００ミリグラムのステアリン酸カルシウム、１７．７ミリグラム の圧縮可能な糖、１７．７ミリグラムの麦芽デキストリン、６００ミリグラムの ペパーミントマイクロキャップ、１．０ミリグラムのテエリーマイクロキャップ 、および２．０ミリグラムのバニラマイクロキャップを化合することにより調製 される。次に、各々２０００ミリグラムのアリコートを、市販の、ワックスコー トされた圧縮ペーパーホルダーの回りで、２立方センチメートルの最終体積を提 供するのに十分な圧力で水圧により圧縮する。上述の方法により、２０のロリボ ツブが調製され、各ロリポノブは１０ミリグラムのニフェジピンを含む。

実施例３ この実施例の方法により、実質的に実施例２の方法により調製されたニフェジピ ンのロリボ・ノブの用量対効果様式を例示する。患者の血圧は、胆嚢の除去のた めの麻酔の直前に手術室においてとられる。血圧は１！３５／１０５ｍｍ　Ｈｇ である（緊張のために正常値１３０．／８０ｍｍ　Ｈｇを越える）。麻酔科医が 他の監視装置を調整している間に、１０ミリグラムのニフェジピンを含むロリボ ツプを与える。

２分間の血圧は１６０／　９５　ｍｍ　Ｈｇで、数分後の血圧は１４５／９０ｍ ｍＨｇである。３０分後に、麻酔科医がロリポツプを除去しく血圧が１．３２／ ８２ｍｍＨｇのとき）、麻酔を導入し始める。今、血圧が正常なので、導入がほ んの３−４分前に始まれば、麻酔の導入は意図するよりも顕著に安全である。さ らに、患者は正常な血圧を得るために十分なニフェジピンを受容した。血圧が危 険なほど低レベルに低下する薬剤を過多に与えないように注意をはられねばなら ない。あるいは薬剤が不足すれば、血圧は十分に低下しない。

実施例４ この実施例の方法においては、現在アンギナの患者に、実質的に実施例２の方法 により調製された薬剤を含有するロリポツブを与えることにより、アンギナの痛 みを即座に和らげる。この実施例において、１０ミリグラムのロリポ７プ用量の ニフェジピンが使用される。患者はロリボンプの吸い込みが始まってから５分以 内Ｉこ何らかの緩和を感じ、そして約１０分後にはアンギカの痛みが実質的に和 らぐ。次に、ニフェジピンを含むロリポツブを除去し、そして捨てる。

実施例５ 本発明による薬剤を含むロリポツプを実質的に実施例１の方法により調製するが 、１０ミリグラムのロリボップ用量中の薬剤ニフェジピンがチモロールに換わっ て使用される。ニフェジピンを含むロリポツブは高血圧の患者の治療のために、 実施例３の方法を使用する。患者がキャンディマトリックスのロリポツブを吸い 込むにつれて、患者の血圧が、圧縮粉末の場合、即ち、実施例３のニフェジピン を含むロリボソプと実質的に同じ速度で所望の値に素早く低下する。

実施例６ 本発明による薬剤を含むロリポンブを実質的に実施例１の方法により調製するが 、ｌＯミリグラムのロリポッグ用量中の薬剤ニフェジピンがチモロールに換わっ て使用される。ニフェジピンを含むキャンディマトリ・ンクスのロリポ／プはア ンギナの素早い緩和の治療のために、実施例４の方法を使用する。患者は、圧縮 粉末の場合、即ち、実施例４のニフェジピンを含むロリボツブとほぼ同じ時間ノ くラメ−ターで緩和を感じる。

実施例７ 本発明による薬剤を含むロリポップを実質的に実施例２の方法により調製するが 、３０ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤ジルチアゼムがニフェジピンに換わ って使用される。ジルチアゼムを含むロリポ／プは患者の高血圧の治療のために 、実施例３の方法を使用する。患者がロリポップを吸い込むにつれて、患者の血 圧が、予め決定された値に素早く低下する。

実施例８ 本発明（こよる薬剤を含むロリポップを実質的に実施例２の方法により調製する が、５０ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤ジルチアゼムがニフェジピンに換 わって使用される。ジルチアゼムを含むロリポップはアンギナの素早い緩和の治 療のために、実施例４の方法を使用する。患者は、４分以内に何らかの緩和を感 じ、そして約７分後にアンギナの痛みが実質的に和らぐ。

実施例９ 本発明１ごよる薬剤を含むロリボップを実質的に実施例２の方法により調製する が、８０ミリグラムの［７リポ・〉プ用量中の薬剤ベラパミルがニアニジビンに 換わって使用される。ベラパミルを含むロリポップは高血圧の治療のために、実 施例３の方法を使用する。患者がロリポップを吸い込むにつれて、患者の血圧が 、予め決定された値に素早く低下する。

実施例１０ 本発明による薬剤を含むＬ７リポツプを実質的に実施例２の方法により調製する が、１２０ミリグラムのロリボップ用量中の薬剤ベラパミルがニフェジピンに換 わって使用される。ベラパミルを含むロリポソブはアンギナの素早い緩和のため に、実施例４の方法を使用する。患者は、５分以内に何らかの緩和を感じ、そし 。

て約８分後にアンギナの痛みが実質的に和らぐ。

実施例１１ この実施例の方法においては、現在上室性頻脈の患者に、本発明によるロリポッ プをう天ろ５、ロリボソブを実質的に実施例２の方法により調製するが、２００ ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤ベラパミルがニフェジピンに換わって使用 される。、素早く正常な心拍リズノ４になることが観察され、そして心拍数が１ 分あたり約２００回から３分あたり約８０回になる。そして、ベラパミルを含む ロリポップは除去され、そして捨てられる。

以下の実施例は薬剤を含むロリボノブの調製法および使用法を記述するが、その 際、ロリポップ内に分散させる薬剤はベータ遮断剤である。幾つかのベータ遮１ １Ｌ例えは、エスモロール、ナドロール、ピンドロール、およびチモロールは、 心拍または心拍出量を低下させることにより血圧を低下させる。他のベータ遮断 剤、例ｅｔば、アテノロールおよびメトブロールは・１）臓選択性ベータ遮断剤 として知られているが、それは気管支の血管系および末梢血管系に優位に存在す るベータ、リセブターよりも心臓に優位に存在するベータ、アドレノリセプター に強い親和性を有するからである。これらのベータ遮断剤の心臓選択性は、薬剤 の投与が過多の場合に失われる。以下の実施例において記述されるこれらのベー タ遮断剤の投学の用量対効果形態により、医師、他の医学的な専門家、または患 者でさえも、ある場合にこれらのベータ遮断剤の正確な用量を投与できる。

しかしながら、ｔべてのベータ遮断剤は、過多に投与されれば、肺機能の低下、 ぜん鳴、および喘息の発作をもたらｊがもしれない。さらｌこ、重大で有害な・ ｉ＞臓血管作用、例えば、徐脈、極度の高血圧、およびうつ血性の心不全Ｊ目、 だやかの沈吟は区−夕遮断剤の過多な使用によりもたらされるかもしれない。ベ ータ遮断剤の過多で付置な中枢神経作用は、めまい、疲労、精神衰弱、および幾 つかの場合の幻覚を含み、短時間の記憶喪失およびめまいも観察された。有害な 胃腸の反応、例えば、下痢および吐き気もあるかもしれない。

以下の実施例は、ベータ遮断剤が安全に用量対効果形態で投与でき、それｌこよ り、用量過多および用１不足の有害で不所望な副作用が避けられることを例語す る。ベータ遮断剤の安全な投与は、以下の実施例においで記述されでいる投与の 用量対効果形態により実施され、その際ベータ遮断剤の正確な用量が患者ｉ＝投 グされる。

以下の実施例は、患者においてベータ遮断効果を有する特定の薬剤に関テる、本 発明の方法および組成物を例示鈷るのみであるが、他の薬剤も本発明の１−１的 の範囲で利用してよいことが認識される。重要なこと（ｊ１薬剤が脂肪親和性で あり、効果があり、そして即効性であるために、医学的な専門家（または、薬剤 を自己投与した場合は患者自身）により、患者の口からロリボップを除去するの に十分で、用量過多を防ぐ時間に、所望のベータ遮断作用が観察できることであ る。事実、上述の特徴を有するあらゆるベータ遮断剤は、本発明により患者に投 与してよい。

実施例１２ 本発明による薬剤を含むロリボノブを実質的に実施例２の方法により調製するが 、５ミリグラムのロリポンプ用量中の薬剤エスモロールがニアニジビンに換わっ て使用される。エスモロールを含むロリボップは患者の高血圧の治療ために、実 施例３の方法を使用する。患者がロリポップを吸い込むにつれて、患者の血圧が 、予め決定された値に素早く低下する。

実施例１３ 本発明による薬剤を含むロリボソプを実質的に実施例２の方法により調製するが 、６ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤エスモロールがニフェジピンに換わっ て使用される。エスモロールを含むロリポップはアンギナの素早い緩和の治療の ために、実施例４の方法を使用する。患者は、３分以内に何らかの緩和を感じ、 そして約５分後にアンギナの痛みが実質的に和らぐ。

実施例１４ 本発明による薬剤を含むロリボノブを実質的に実施例２の方法により調製するが 、４０ミリグラムのロリボップ用量中の薬剤ナドロールがニフェジピンに換わっ て使用される。ナドロールを含むロリボップは患者の高血圧の治療ために、実施 例３の方法を使用する。患者がロリポップを吸い込むにつれて、患者の血圧が、 予め決定された値に素早く低下する。

実施例１５ 本発明による薬剤を含むロリボップを実質的に実施例２の方法により調製するが 、８０ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤ナドロールがニアニジビンに換わっ て使用される。ナドロールを含むロリポップはアンギナの素早い緩和の治療のた めに、実施例４の方法を使用する。患者は、５分以内に何らかの緩和を感じ、そ して約８分後にアンギナの痛みが実質的に和らぐ。

実施例１６ 本発明による薬剤を含むロリボップを実質的に実施例２の方法により調製するが 、１０ミリグラムのロリボンプ用量中の薬剤プロプラノロールがニフェジピンに 換わって使用される。プロプラノロールを含むロリボツブは患者の高血圧の治療 ために、実施例３の方法を使用する。患者がロリポツプを吸い込むにつれて、患 者の血圧が、予め決定された値に素早く低下する。

実施例１７ 本発明による薬剤を含むロリボソプを実質的に実施例２の方法により調製するか 、１０ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤プロプラノロールがニフェジピンに 換わって使用される。プロプラノロールを含むロリポ７プはアンギナの素早い緩 和の治療のために、実施例４の方法を使用する。患者は、２分以内に何らかの緩 和を感じ、そして約８分後にアンギナの痛みが実質的に和らぐ。

実施例１８ 本発明による薬剤を含むロリポップを実質的に実施例２の方法により調製するか 、５ミリグラムのロリポンプ用量中の薬剤ピンドロールがニフェジピンに換わっ て使用される。ピンドロールを含むロリポ７ブは患者の高血圧の治療ために、実 施例３の方法を使用する。患者がロリポップを吸い込むにつれて、患者の血圧が 、予め決定された値に素早く低下する。

実施例１９ 本発明による薬剤を含むロリポソプを実質的に実施例２の方法により調製するが 、６ミリグラムのロリボップ用量中の薬剤ピンドロールがニフェジピンに換わっ て使用される。ピンドロールを含むロリポッグはアンギナの素早い緩和の治療の ために、実施例４の方法を使用する。患者は、３分以内に何らかの緩和を感じ、 そして約５分後にアンギナの痛みが実質的に和らぐ。

実施例２０ 本発明による薬剤を含むロリポップを実質的に実施例１の方法により調製する。

この実施例においては、１０ミリグラムのロリボップ用量中のチモロールが使用 される。チモロールを含むキャンディマトリックスのロリボップは患者の高血圧 の治療ために、実施例５の方法を使用する。患者がロリボップを吸い込むにつれ て、患者の血圧が、予め決定された値に素早く低下する。

実勢例２１ 本発明による薬剤を含むロリポップを実質的に実施例２の方法により調製する。

この実勢例においては、１５ミリグラムのロリボッグ用量中のチモロールが使用 される。チモロールを含むキャンディマトリックスのロリポップはアンギナの素 早い緩和の治療のために、実施例６の方法を使用する。患者は、３分以内に何ら かの緩和を感じ、そして約５分後にアンギナの痛みが実質的に和らぐ。

実勢例２２ 本発明による薬剤を含むロリポソプを実質的に実施例２の方法により調製するが 、２０：、リグラムのロリボノブ用量中の薬剤チモロールがニアニジビンに換わ って使用される。チモロールを含むロリポップは患者の高血圧の治療ために、実 施例３の方法を使用する。患者がロリポノブを吸い込むにつれて、患者の血圧が 、予め決定された値に素早く低下する。

実勢例２３ 本発明による薬剤を含むロリボソプを実質的に実施例２の方法により調製するが 、２５ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤チモロールがニフェジピンに換わっ て使用される。チモロールを含むロリボップはアンギナの素早い緩和の治療のた めに、実施例４の方法を使用する。患者は、３分以内に何らかの緩和を感じ、そ して約４分後にアンギナの痛みが実質的に和らぐ。

実勢例２４ 本発明による薬剤を含むロリボップを実質的に実施例２の方法により調製するが 、５０ミリグラムのロリボンプ用量中の薬剤アテノロールがニフェジピンに換わ って使用される。アテノロールを含むロリボップは患者の高血圧の治療！こめに 、実施例３の方法を使用する。患者がロリボップを吸い込むにつれて、患者の血 圧が、予め決定された値に素早く低下する。

実勢例２５ 本発明による薬剤を含むロリボソプを実質的に実施例２の方法により調製するが 、８０ミリグラムのロリボップ用量中の薬剤アテノロールがニアニジビンに換わ って使用される。アテノロールを含むロリボップはアンギナの素早い緩和の治療 のために、実施例４の方法を使用する。患者は、１分以内に何らかの緩和を感じ 、モレで約３分後にアンギナの痛みが実質的に和らぐ。

実勢例２６ 本発明による薬剤を含むロリポソプを実質的に実施例１の方法により調製するが 、２５ミリグラムのロリボップ用量中の薬剤メトプロロールがニアニジビンに換 わって使用される。メトプロロールを含むロリポップは患者の高血圧の治療ため に、実施例３の方法を使用する。患者がロリポップを吸い込むにつれて、患者の 血圧が、予め決定された値に素早く低下する。

実勢例２７ 本発明による薬剤を含むロリボノブを実質的に実施例２の方法により調製するか 、４０ミ）リグラムのロリポノプ用ｔｒセの薬剤メトプロロールがニフェジピン に換わって使用される。メトプロロールを含むロリポノプはアンギナの素早い緩 和の治療のために、実施例４の方法を使用する。患者は、３分以内に何らかの緩 和を感じ、そして約４．５分後にアンギナの痛みが実質的に和らぐ。

本発明の方法および組成物により投与してよい低血圧性薬剤は有機硝酸塩、例え は、インソルビドおよびニトログリセリンを含む。

有機硝酸塩は血管の平滑筋を収縮する。それらは特に狭心症の緩和、アンギナの 発作を刺激しやすい状況の予防管理、および狭心症の長期間の予防管理に有用で ある。しかしながら、イソソルビドの用量過多は頭痛、めまい、吐き気、頻脈、 高血圧、失神、または他の危険な生体機能の低下を≠）たらすかもしれない。

即ち、あらゆるこれらの低血圧性薬剤の患者への用量過多は患者をｔ−いへんに 不快にさせるかもしれず、ある場合には相当重病になり、生体器官の危険な減退 を引き起こすかもしれない、重大な副作用を患者にもたらすかもしれないことが 認識される。

以下の実施例は、そのような低血圧性薬剤を安全に、用量過多を避けるように投 与するだめの方法および組成物を例示し、それによりこれら低血圧性薬剤の用量 過多によりもたらされるかもしれない不所望で危険な副作用が避けられる。

以下の実施例は、特定の低血圧性薬剤に関する、本発明の方法および組成物を例 示するのみであるが、他の薬剤も本発明の目的の範囲で利用してよいことが認識 される。重要なことは、薬剤が脂肪親和性であり、効果があり、そして即効性で あるｊ；めに、医学的な専門家（または、薬剤を自己投与した場合は患者自身） により、患者の口からロリポンプを除去するのに十分で、用量過多を防ぐ時間に 、所望のベータ遮断作用が観察できることである。事実、上述の特徴を有するあ らゆる低血圧性薬剤は、本発明により患者に投与してよい。

実施例２８ 本発明による薬剤を含むロリボップを実質的に実施例２の方法により調製するが 、２．５ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤インソルビドがニフェジピンに換 わって使用される。イソソルビドを含むロリボップは患者の高血圧の治療ために 、実施例３の方法を使用する。患者がロリボップを吸い込むにつれて、患者の血 圧が、予め決定された値に素早く低下する。

実施例２９ 本発明による薬剤を含むロリポノプを実質的に実施例２の方法により調製するが 、２０ミリグラムのロリボノプ用量中の薬剤イソソルビドがニフェジピンに換わ って使用される。インソルビドを含むロリポップはアンギナの素早い緩和の治療 のために、実施例４の方法を使用する。患者は、１．５分以内に何らかの緩和を 感じ、そして約３分後にアンギナの痛みが実質的に和らぐ。

実施例３０ この実施例の方法において、患者はうっ血性心不全の治療のためにイソソルビド を含むロリポソグを与えられる。ロリポップを実質的に実施例２の方法により調 製するか、２５ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤インソルビドがニフェジピ ン１こ換わって使用される。インソルビドを含むロリポップの投与の開始直後に 患者の呼吸速度が低下し、そして患者はもはや短い呼吸を経験しない。患者の運 動の寛容が増加し、そして患者の心拍速度が低下する。さらＩこ、ＥＫＧの「Ｓ Ｔ波」が改良される。血圧が低下するにつれて、ＥＫＧの「ＳＴ上セグメントが 正常に近づく。

実施例３１ 本発明の目的の範囲の、ニトログリセリンを含む圧縮粉末ロリボップは以下の方 法により作られた：適当なマトリックスは、１６ミリグラムのニトログリセリン 、４００ミリグラムのクエン酸、４００ミリグラムのステアリン酸カルシウム、 １７．７ミリグラムの圧縮可能な糖、１７．７ミリグラムの麦芽デキストリン、 ６００ミリグラムのベバーミン′トマイクロキャップ、１．２ミリグラムのテエ リーマイクロキャップ、および２．０ミリグラムのバニラマイクロキャップを化 合することにより調製された。

次に、各々約２グラムのアリコートを、市販されでいるワックスコートされた圧 縮−ミー・′−ボルダーの回りで、２立方セ〉・チメートルの最終体積を提供す るのに十分な圧力で水圧により圧縮する。上述の方法により、２０のロリポップ が調製され、各ロリポップは０．８ミリグラムのニトログリセリンを含む。

実施例３２ この実施例の方法にしたがって、実施例３１の方法により作られたニトログリセ リンを含む圧縮粉末ロリポノプを用量対効果様式において投与することにより、 外科手術直前の患者の血圧を低下させる。

胆嚢の除去のための麻酔の導入前に手術室に入れると同時に、患者の血圧が１８ ５／１０５ｍｍ　Ｈｇになっｌ；ことがわかった（緊張のために上の正常値範囲 １３０／８０ｍｍ　Ｈｇ以上になった）。

麻酔科医が他の監視装置の調整をしている間に、実施例３１のニトログリセリン のロリポップを患者に与えた。２分間の血圧は１６０／９５ｍｍ　Ｈｇに下がり 、そして数分後の血圧は１４５／９０ｍｍ　Ｈｇであった。３０分後に、麻酔科 医がロリポッグを除去しく血圧が１３２／８２ｍｍ　Ｈｇのとき）、麻酔を導入 し始める。

そのときの患者の血圧は正常範囲なので、導入がほんの３−４分前に始まれば、 麻酔の導入は意図するよりも顕著に安全である。さらに、患者は正常な血圧を得 るために正確な量のニトログリセリンを受容することにより、血圧を危険なほど 低レベルに低下させる、過多な受容の危険を伴わずに、そして血圧が十分に低下 しないほどの受容不足の危険を伴わずに、血圧を所望のレベルにしｔ；。

実施例３３ この実施例の方法にしたがって、実施例３１の方法により作られたニトログリセ リンを含む圧縮粉末ロリポップを成人の患者に対して投与することにより、患者 の血圧を即時に低下させる。

投与の前の患者の血圧は１７５／１２０ｍｍ　Ｈｇであった。ロリボップを吸い 込んでから３分後に、患者の血圧は１３５／９０ｍｍ　Ｈｇに低下した。そして 、ニトログリセリンを含むロリポップを除去し、そして捨てた。

実施例３４ この実施例の方法にしたがって、実施例３３の方法と同様にして、ニトログリセ リンを含むロリポップを成人の患者に与えることにより１．患者の血圧を即時に 低下させる。

十分な用量のニトログリセリンが患者により受容されるまで、患者はロリボノブ を吸い込まされ、その結果、患者の血圧は所望のレベルに低下した。そして、ニ トログリセリンを含むロリポ・シブを除去し、そして捨てた。

実施例３５ この実施例の方法にしたがって、実施例３４の方法と同様にして、ニトログリセ リンを含むロリポンプを成人の患者に与えることにより、患者の血圧を即時に低 下させる。しかしながら、この実施例においては、コリポツプ中のニトログリセ リンの用量は０．４ミリグラムである。

十分な用量のニトログリセリンが患者により受容されるまで、患者はロリボンプ を吸い込まされ、その結果、患者の血圧は所望レベルに低下した。そして、患者 は、より低い速度でニトログリセリンを含むロリポップを吸い続け、そして周期 的にロリポップを正確に除去することにより血圧を正常範囲に維持する。

実施例３に の実施例の方法にしたがって、現在アンギナの痛みをもつ成人の患者にニトログ リセリンを含むロリポップを与えることにより、アンギナの痛みを即時に緩和す る。この実施例においては、実施例３Ｊの方法により製造された、ニトログリセ リンを含むロリボップが患者に与えられる。

１分以内に、患者はアンギナからいくらか緩和され、２分後にアンギナの痛みが 緩和される。そして、ニトログリセリンを含むロリポップを除去し、そして捨て ｔこ。

実施例３７ この実施例の方法にしたがって、実施例３６の方法と同様にして、ニトログリセ リンを含むロリポップを成人の患者に与えることにより、患者の血圧を即時に低 下させる。しかしながら、この実施例においては、コリポツプ中のニトログリセ リンの用量は１．２ミリグラムである。

患者は十分な用量のニトログリセリンを吸い込まされ、その結果、アンギナの痛 みは緩和される。そして、ニトログリセリンを含むロリボップを除去し、そして 捨てた。

実施例３８ この実施例の方法にしたがって、実施例３６の方法と同様にして、ニトログリセ リンを含むロリポップを成人の患者に与えることにより、患者の血圧を即時に低 下させる。しかしながら、この実施例においては、コリポツプ中のニトログリセ リンの用量は０．４ミリグラムである。

患者は十分な用量のニトログリセリンを吸い込まされ、その結果、アンギナの痛 みは緩和される。アンギナの痛みが緩和され、ニトログリセリンを含むロリボッ プを除去し、そして捨てた後に、第一のロリポップと色違いの第二のロリポ７プ を使用して抗−アンギナ条件を維持する。

実施例３９ この実施例の方法にしたがって、ニトログリセリンを含むロリボップを、胚水腫 の成人の患者に与えることにより、胚水腫の作用を即時に緩和させる。この実施 例においては、実施例３１の方法により製造されたニトログリセリンを含むロリ ポップを患者に投与する。

数分以内に患者の頭および首が著しく膨張し、そして患者の呼吸速度が低下し始 める。ニトログリセリンのロリポップの継続投与により心拍が遅くなり、そして 患者の緊張が減ってくる。肝動脈のウェッジ圧および頚静脈の脈圧の低下を監視 することにより決定できる胚水腫がエピソードを通り過ぎｔ：ら、ロリポツプを 除去し、そして捨てる。

以下の実施例は薬剤を含むロリポップの調製法および使用法を記述するが、その 際、ロリポソブ内に分散する薬剤は低血圧性薬剤であり、直接の血管拡張により 総末梢抵抗を低下させることにより血圧を低下させる。この性質の効果の薬剤、 例えば、ニトロプルシドおよびヒドラリジンは特に効果があり、そして緊急時お よび他の低血圧性治療が失敗したときに通常与えられる。この種の低血圧性薬剤 の僅かな用量過多は頭痛、徐脈、吐き気、および下痢をもたらすかもしれず、そ して狭心症または心室不整脈を沈静さえするかもしれない。

さらに他の低血圧性薬剤、例えばプラゾシンはアルファ１遮断剤であり、血管拡 張作用の結果として総末梢抵抗を低下することにより血圧を低下することもでき る。プラゾシンの用量過多は頭痛、嗜眠状態、心悸光道、吐き気、および失神さ えも引き起こすかもしれない。

ラベトロールはアルファ遮断剤とベータ遮断剤の特徴を合わせ持つ唯一の低血圧 性薬剤である。血圧は、組織的な抵抗性の低下により低下するが、通常は、心拍 、心拍出量、または心拍の体積の増加または低下を伴わない。不幸なことに、ラ ベトロールはベータおよびアルファ遮断剤の有害な効果を有する。特に、ラベト ロールの用量過多はうっ血性の心不全、気管支痙傘、高血圧、および徐脈を促進 または悪化させるかもしれない。

他の低血圧性薬剤、例えはメチルドーパおよびクロニジンは交感血管運動中枢を 阻害し、それにより総末梢抵抗をはとんと変化させずに、末梢中枢神経系の活性 、血圧、および心拍を低下させる。これらの薬剤の用量過多は嗜眠状態、頭痛、 吐き気、口の乾燥、嗜眠状態および頻脈、徐脈、うっ血性の心不全、失神、発疹 、不能、肝臓異常、および筋肉痙撃をもたらすかもしれない。

即ち、これら低血圧性薬剤の患者への用量過多は重大な副作用をもたらすかもし れず、患者を多大に不快にさせるかもしれず、そしである場合には、非常に重症 になることにより生体器官の減退を引き起こし、死に至らすかもしれない。

以下の実施例は、これらの低血圧性薬剤の用量過多によりもたらされるかもし。

れない不所望で危険な副作用が避けられるように、そのような低血圧性薬剤を用 量対効果様式Ｉ：、おいて安全に投与するための方法および組成物を例示する。

以下の実施例は、特定の低血圧性薬剤に関する、本発明の方法および組成物を例 示するのみであるが、他の薬剤も本発明の目的の範囲で利用してよいことが認識 さノ′］る。重要なことは、薬剤が脂肪親和性であり、効果があり、そし、て即 効性であるために、医学的な専門家（または、薬剤を自己投与した場合は患者自 身）により、患者の口からロリボソブを除去するのに十分で、用量過多を防ぐ時 間に、所望のベータ遮断作用が観察できることである。事実、上述の特徴を有す るあらゆる低血圧性薬剤は、本発明により患者に投与してよい。

実施例４０ 本発明による薬剤を含むロリポップを実質的に実施例２の方法により調製するか 、Ｏ７１ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤クロニジンがニフェジピンに換わ って使用される。クロニジンを含むロリボップは患者の高血圧の治療ために、実 施例３の方法を使用する。患渚がロリポップを吸い込むにつれて、患者の血圧が 、予め決定された値に素早く低下する。

実施例４】 この実施例の方法においては、高血圧の治療としてクロニジンを含むロリボツブ を患者に与える。この実施例において、タロニシンを含むロリポップは実質的に 実施例２の方法により調製するが、０．２ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤 クロニジンがニフェジピンに換わって使用される。実施例４０において得られた のと実質的に同じ効果が観察される。

実施例４２ 本発明による薬剤を含むロリポソブを実質的に実施例２の方法により調製するか 、１０ミリグラムのロリボソブ用量中の薬剤ヒドラリジンかニフェジピンに換わ って使用される。ヒドラリジンを含むロリボノブは患者の高血圧の治療ために、 実施例３の方法を使用する。患者がロリポップを吸い込むにつれて、患者の血圧 か、予め決定された値に素早く低下する。

実施例４３ この実施例の方法においては、高血圧の治療としてクロニジンを含むロリボ７プ を患者に与える。この実施例において、ヒドラリジンを含むロリボノブは実質的 に実施例２の方法により調製するが、２０ミリグラムの「ｌリボツブ用量中の薬 剤ヒドラリジンがニフェジピンに換わって使用される。実施例４０において得ら れたのと実質的に同じ効果か観察される。

実施例４４ この実施例の方法においては、高血圧の治療としてニトロプルシ［゛を含むロリ ポノブを患者に与える。この実施例において、ニトロプルシドを含むロリボツブ は実質的に実施例２の方法により調製するが、１０ミリグラムのロリボソプ用量 中の薬剤ニトロプルシドがニフェジピンに換わって使用される。患者の血圧は１ 分後に約２０ｍｍ　Ｈｇに低下し１．そしてロリボップが除去されるときには１ ０ｍｍ　Ｈｇ以下になる。

実施例４５ 本発明による薬剤を含むロリポップを実質的に実施例２の方法により調製するが 、２５０ミリグラムのロリボップ用量中の薬剤メチルドーパがニフェジピンに換 わって使用される。メチルドーパを含むロリボップは患者の高血圧の治療を−め に、実施例３の方法を使用する。患者がロリポップを吸い込むにつれて、患者の 血圧が、予め決定された値に素早く低下する。

実施例４に の実施例の方法においては、高血圧の治療としてメチルドーパを含むロリポツブ を患者に与える。この実施例において、メチルド一パを含むロリボノブは実質的 に実施例２の方法により調製されるが、４００ミリグラムのロリポノプ用量中（ ７）ｉ剤メチルドーパがニフェジピンに換わって使用される。実施例４０ｉ：Ｊ ）Ｊ’て得られたのと実質的に同じ効果が観察される。

実施例４７ この実施例の方法においては、高血圧の治療としてメチルドーパを含むロリポツ プを患者に与える。この実施例において、メチルドーパを含むロリボツプは実質 的に実施例１の方法により調製されるが、４００ミリグラムのロリポツプ用量中 の薬剤メチルドーパがチモロールに換わって使用される。患者がロリボツブを吸 い込むにつれて、実施例４０において得られたのと実質的に同じ効果が観察され る。

実施例４８ 本発明による薬剤を含むロリポップを実質的に実施例２の方法により調製するが 、３ミリグラムのロリボツプ用量中の薬剤プラゾシンがニフェジピンに換わって 使用される。プラゾシンを含むロリボソブは患者の高血圧の治療ために、実施例 ３の方法を使用する。患者がロリポツプを吸い込むにつれて、患者の血圧が、予 め決定された値に素早く低下する。

実施例４９ この実施例の方法においては、高血圧の治療としてプラゾシンを含むロリボツブ を患者に与える。この実施例において、プラゾシンンを含むロリボツプは実質的 に実施例２の方法により調製されるが、２０ミリグラムのａリポツブ用量中の薬 剤ブラゾンンンがニアニジピンに換わって使用される。患者の血圧は１分後に約 ２０ｍｍ　ＨＨに低下し、そしてロリポツプが除去されるときには１０ｍｍＨＨ に低下する。

実施例５０ この実施例の方法においては、高血圧の治療としてプラゾシンを含むロリボ・ノ ブを患者に与える。この実施例において、プラゾシンを含むロリポ・クズは実質 的に実施例１の方法により調製されるが、４ミリグラムのロリポツプ用量中の薬 剤ブラシノンがチモロールに換わって使用される。患者がロリポップを吸い込む につれて、実施例４０において得られたのと実質的に同じ効果が観察される。

実施例５１ 本発明による薬剤を含むロリポソプを実質的に実施例２の方法により調製するか 、１００ミリグラムのロリボンプ用量中の薬剤ラベトロールがニフェジピンに換 わって使用される。ラベトロールを含むロリポップは患者の高血圧の治療ために 、実施例３の方法を使用する。患者がロリポップを吸い込むにつれて、患者の血 圧が、予め決定された値に素早く低下する。

実施例５２ この実施例の方法においては、高血圧の治療としてプラゾシンを含むロリポップ を患者に与える。この実施例において、ラベトロールを含むロリボップは実質的 ｌこ実施例２の方法により調製されるが、２００ミリグラムのロリボツゾ用量中 の薬剤ラベトロールがニフェジピンに換わって使用される。実施例４０において 得られたのと実質的に同じ効果が観察される。

以下の実施例は薬剤を含むロリポップの調製法および使用法を記述するが、ロリ ポップに分散する薬剤は低血圧性の薬剤であり、レニンーアンギオテンシンーア ルドステロン系を抑圧することによ！７血圧を低下させる。これらの薬剤はアン ギオテンシンの変換系を阻害し、それにより、動脈、および可能であれば静脈の 拡張をもたらす。即ち血圧は、総末梢抵抗を低下させることにより、心拍数、心 拍体積、または心拍出量を変化または増加させることなしに低下する。

これらのＡＣＥ阻害薬剤は、過多に投与されれば、好中球減少、即ち異常な白血 球数の低下ももたらすかもしれず、さらに組織的ま！＝は領域的な感染および死 に至らすかもしれない。ＡＣＥ阻害剤の用量過多による他の有害な作用は、タン パク尿、発疹、味覚不全、過度の高血圧、頻脈、アンギナ、心悸亢進、および心 筋の亀裂骨折およびうっ血性の心不全さえも含む。

即ち、あらゆるこれらの低血圧性薬剤の患者への用量過多が重大な副作用を患者 にもたらすかもしれず、患者を大いに不快にさせ、そしである場合には、相当重 大になることにより生体器官を減退させて死に至らせるかもしれない。

以下の実施例は、用量過多を避けることにより用量過多によりもたらされるかも しれない不所望で危険な副作用を避けるように、用量対効果様式において低血圧 性薬剤を安全に投与するための方法および組成物を例示する。

以下の実施例は、特定の低血圧性薬剤に関する、本発明の方法および組成物を例 示するのみであるが、他の薬剤も本発明の目的の範囲で利用してよいことが認識 される。重要なことは、薬剤か脂肪親和性であり、効果があり、そして即効性で あるために、医学的な専門家（または、薬剤を自己投与した場合は患者自身）に より、患者の口からロリボップを除去するのに十分で、用量過多を防ぐ時間に、 所望の作用が観察できることである。事実、上述の特徴を有するあらゆる低血圧 性薬剤は、本発明により患者に投与してよい。

実施例５３ 本発明による薬剤を含むロリボソプを実質的に実施例２の方法により調製するが 、２５ミリグラムのロリポップ用量中の薬剤カプトプリルがニフェジピンに換わ って使用される。カプトグリルを含むロリポツブは患者の高血圧の治療ために、 実施例３の方法を使用する。患者がロリボップを吸い込むにつれて、患者の血圧 が、予め決定された値に素早く低下する。

実施例５４ この実施例の方法においては、高血圧の治療としてカプトグリルを含むロリポツ プを患者に与える。この実施例において、カプトグリルを含むロリボツプは実質 的に実施例２の方法により調製されるが、７０ミリグラムのロリボツプ用量中の 薬剤カプトプリルかニフェジピンに換わって使用される。実施例４０において得 られたのと実質的に同じ効果が観察される。

実施例５５ 本発明による薬剤を含むロリボップを実質的に実施例２の方法により調製するが 、５ミリグラムのロリポツプ用量中の薬剤エナラプリルがニアニジピンｌこ換わ って使用される。エナラプリルを含むロリポップは患者の高血圧の治療ために、 実施例３の方法を使用する。患者がロリポツブを吸い込むにつれて、患者の血圧 が、予め決定された値に素早く低下する。

実施例５に の実施例の方法においては、高血圧の治療としてクロニジンを含むロリポツプを 患者に与える。この実施例において、エナラプリルを含むロリポツプは実質的に 実施例２の方法により調製されるが、１０ミリグラムのロリポンプ用量中の薬剤 エナラプリルがニフェジピンに換わって使用される。実施例４０において得られ たのと実質的に同じ効果が観察される。

医師は、心室細動、急性心室不整脈、およびうつ血性の心不全の治療のために有 用な多くの８薬をも意のままに有す。さらに、これらの薬剤は有用であるが、薬 剤に対する患者の感受性か正確な用量を知ることを困難にする場合は橿めて危険 でありうる。

例えば、アムリノンは変力性薬剤であり、心筋の収縮力および速度を増加させる 。さらに、アムリ７ンは血管の平滑筋に影響する血管拡張活性を有する。うつ血 性の心不全の患者において、アムリノンは心拍出量の実質的な増加を生む。

しかしながら、重大で有害な作用は、アムリノンの用量過多において生じるかも しれず、これらの有害な作用は血小板減少、不整脈、高血圧、吐き気、嘔吐、下 痢、異常な肝臓機能に著しい胛前性、および高感受性を含む。

即ち、これらの８薬の患者への用量過多が重大な副作用を患者にもたらすかもし れず、患者を大いに不快にさせるかもしれない。

以下の実施例は、用量過多を避けることにより用量過多によりもたらされるかも しれない不所望で危険な副作用を避けるように、用量対効果様式において８薬を 安全に投与するための方法およびａＦＲ物を例示する。

以下の実施例は、アムリノンに関する、本発明の方法および組成物を例示するの みであるが、他の薬剤も本発明の目的の範囲で利用してよいことが認識される。

重要なことは、薬剤が脂肪親和性であり、効果があり、そして即効性であるため に、医学的な専門家（または、薬剤を自己投与しＩ；場合は患者自身）により、 患者の口からロリポップを除去するのに十分で、用量過多を防ぐ時間に、所望の 作用が観察できることである。事実、上述の特徴を有するあらゆる８薬は、本発 明により患者に投与してよい。

実施例５７ 本発明による薬剤を含むロリポツプを実質的に実施例２の方法により調製するが 、５０ミリグラムのロリポツプ用量中の薬剤アムリノンがニフェジピンに換わっ て使用される。アムリノンを含むロリポツプは患者のうつ血性の心不全の治療た めに、実施例３０の方法を使用する。患者がロリポツプを吸い込むにつれて、実 施例４１において得られたのと実質的に同じ効果が観察される。

抗−不整脈薬剤、例えばプレチリウムおよびリドカインは本発明により患者に安 全に投与され、そして本発明の組成物は以下の実施例に例示されるとおりである 。

プレチリウムおよびリドカインはよく知られた抗−不整脈薬剤である。プレチリ ウムは心室細動の予防および治療に使用される。しかしながら、それは通常高血 圧を引き起こし、そして心室の過敏性を増加させるかもしれないから、プレチリ ウムは注意して使用せねばならない。リドカインはＣＮＳ依存性薬剤であり、心 室不整脈を制御する。それは、沈静、沈痛、および抗−痙撃作用も生じる。用量 過多は発作、呼吸停止、めまい、吐き気、意識消失、および昏睡さえももたらす かもしれない。

即ち、これらの抗−不整脈薬の患者への用量過多が重大な副作用を患者にもたら すかもしれず、患者を大いに不快にさせるかもしれない。

以下の実施例は、用量過多を避けることにより用量過多によりもたらされるかも しれない不所望で危険な副作用を避けるように、用量対効果様式において抗−不 整脈薬を安全に投与するための方法および組成物を例示する。

以下の実施例は、抗−不整脈薬に関する、本発明の方法および組成物を例示する のみであるが、他の薬剤も本発明の目的の範囲で利用してよいことが認識される 。重要なことは、薬剤が脂肪親和性であり、効果があり、そして即効性であるた めに、医学的な専門家（または、薬剤を自己投与した場合は患者自身）により、 患者の口からロリポップを除去するのに十分で、用量過多を防ぐ時間に、所望の 作用が観察できることである。事実、上述の特徴を有するあらゆる抗−不整脈薬 は、本発明により患者に投与してよい。

実施例５８ この実施例の方法においては、プレチリウムを含むロリポツプを心室不整脈の患 者に与える。この実施例において、カプトグリルを含むロリボツプは実質的に実 施例２の方法により調製されるが、６０ミリグラムのロリボツブ用量中の薬剤プ レチリウムがニフェジピンに換わって使用される。正常な洞調律への素早い変換 が観察される。プレチリウムを含むロリポソプは除去され、そして捨てられる。

実施例５９ この実施例の方法においては、リドカインを含むロリボノブを心室不整脈の患者 に与える。この実施例において、リドカインを含むロリポソプは実質的に実施例 ２の方法により調製されるが、１０ミリグラムのロリボップ用量中の薬剤リドカ インがニフェジピンに換わって使用される。正常な洞調律への素早い変換が観察 される。リドカインを含むロリボソプは除去され、そして捨てられる。

実施例６０−６４ この実施例の方法においては、本発明による、薬剤を含むロリポツブを、実施例 １の方法により調製するが、以下の薬剤が「キャンディ」マトリックス中に、指 示された用量で分散され、そしてチモロールに換わって使用される。

表ＩＩ 害」−タＶ　釆煎　用量 ６０　’；ルチアゼム　３Ｃミリグラム６１　ピンドロール　５ミリグラム ６２　メトプロロール　２５ミリグラム６３　プラゾシン　３ミリグラム ６４　メチルドーパ　２５０ミリグラム実施例６５−６７ この実施例の方法においては、本発明による、薬剤を含むロリポソプを、実施例 １の方法により調製するが、以下の薬剤が「キャンディ」マトリックス中に、指 示された用量で分散され、そしてチモロールに換わって使用される。

表ＩＩＩ 実施例　釆煎　用量 ６５　ジルチアゼム　５０ミリグラム ６６　ピンドロール　６ミリグラム ６７　メトプロロール　４０ミリグラムこれらの薬剤を含むロリポップを実施例 ４の方法において使用することにより、アンギナの痛みを即時に緩和する。患者 がキャンディマトリックスのロリポッグを吸い込むにつれて、患者は実施例８． ２１、および２７の対応する圧縮粉末、薬剤含有口リポ７プと実質的に同じ速度 でアンギナの痛みの緩和を経験する。

８誠血管の状態を治療するだめの薬剤に加えて、腎臓の血管機能の治療のための 多くの新薬か近年開発された。心臓血管系に影響するほとんとの薬剤のように、 腎臓血管系に影響する薬剤を正確に投与することにより、用量過多または用量不 足による重大な副作用または危険を避（ブなければならない。

今日、腎臓の血流および尿の排出量を増加させるために使用されるもつとも有用 な薬剤の一つは、ドーパミンである。その臨床的応用において、ドーパミンは尿 の排出量が顕著に増加するかまたは正常値に接近す〜るまで投与される。その利 点にもかかわらず、ドーパミンの過多な使用の障害は心拍数、血圧、心拍出量、 および心筋の酸素消費の増加に反映される。これらの作用は、虚血性心臓病の患 者においで極めて危険である。したがって、正確な用量の制御はドーパミンの効 果的な使用において重要である。

即ち、これらの腎臓血圧作用系の患者・＼の用量過多が重大な副作用を患者にも ！；らし、患者を大いに不快にさせるかもしれず、そしである場合は、相当に重 大になることにより、生体器官を減退させて死に至らせるかもしれない。

以下の実施例は、用量過多を避けることにより用量過多によりもたらされるかも しれない不所望で危険な副作用を避けるように、用量対効果様式において腎臓血 圧作用系を安全に投与するための方法および組成物を例示する。

以下の実施例は、ドーパシ／に関する、本発明の方法および組成物を例示するの みであるが、他の薬剤も本発明の目的の範囲で利用ｌ、でよいことが認識される 。

重要なことは、薬剤が脂肪親和性であり、効果があり、そして即効性であるため に、医学的な専門家（または、薬剤を自己投与した場合は患者自身）により、患 者の口からＯリポツブを除去するのに十分で、用量過多を防ぐ時間に、所望の作 用か観察できることである。事実、上述の特徴ををするあらゆる腎臓血圧作用系 は、本発明により患者に役ケージてよい。

実施例６８ この実施例の方法においては、ドーパミンを含むロリポソプを現在、泳量減少症 の患者にグ、えることにより、患者の尿排出量を即時に増加させる。この実施例 のロリボップは実施例２の方法により調製するが、３５０ミリグラムのロリポソ プ用量中のドーパミンがニフェジピンに換わって使用される。

患者は、ロリボップを吸い込んでほんの数分後に、心拍または血圧の変化を伴わ ずに、尿の排出量が増加する。

実施例６９ この実施例の方法においては、現在、尿の排出量が不七分な患者にドーパミンを 含む実施例６８の方法によるロリボノブを与えるか、６００ミリグラムのロリポ ノブ用量中にドーバミ〕／を入れる。

患者は、ロリボソプを吸い込んでほんの数分後に、心拍または血圧の変化を伴わ ずに、尿の排出量か増加する。

上述のことから、本発明は特定の患者にケーえられる用量および用量が与えられ る速度に関して多くの柔軟性を有し、そし、５て場合に応じた制御を医師に許す 。

心臓血管作用薬剤および腎臓血管作用薬剤の投与のための薬剤を含む５リボ・ノ ブの使用は経口投与よりも速い開始を提供１７、そして組織的な分散の前の肝臓 の第一の通過による薬剤の好ましくない損失も避けられる。さらに、本発明によ るロリポップの使用は、相対的なレベルの薬剤の血漿濃度を提供し、心臓血Ｖお よび腎臓血管に関連する薬剤を扱うときに好ましい。

さらに、医師は、患者の状態を容易に監視できることにより、所望な心臓の状態 を呼び起こすのに十分な用量を患者が受容したごとを確かめられる。必要であれ ば、医師は患者にロリボッグの吸い込むときの攻撃性を変えるように教授でき、 あるいは医師が患者からロリポップを除去できる。

患者も本発明によるロリボップを使用し２て適当な抗−アンギ六薬剤を自己投与 できる。即ち、患者は薬剤を含むロリボノブを受動的に彼のＩコの中にｍ統的に 低いレベルの薬剤投与のためにいれることができ、あるいは患者は、心臓血管ま たは腎臓血管の状態の兆候の彼の主観的な経験を減らす必要があるかもしれない ときに、たびたびロリポッグをなめることが′Ｃきる。

本発明の方法および組成物は特定の実施例に関して記述さ４１ているが、本発明 の方法および組成物がその目的または本質的な特徴から離れることなしに他の形 態で実施されてよいことは理解されるべきである。記述された方法および組成物 は例示的なもののみのすべてに関しで理解され、限定されない。したが）て本発 明の目的は上述の記述よりも請求さねた請求項により示される。請求項に等し、 い範囲を意味する範囲におけるすべての変化はそれらの目的の範囲に含まれるべ きである。

国際調査報告

Claims (98)

【特許請求の範囲】
1. １．口、咽頭、および食道の粘膜組織を通した吸収のために薬剤を放出できる可 溶性マトリックス材料を、薬剤を分散させたロリボップの形で得て；患者の心臓 血管機能または腎臓血管機能の予め決定された組織的修飾を素早く誘導するため に、薬剤を投与される患者に薬剤を含むロリボップを提供し；ロリボップを溶解 して口、咽頭、および食道の粘膜組織を通して薬剤を吸収させることにより患者 の血流に侵入するように、用量対効果様式により薬剤を含むロリボップを患者に 投与し；そして 患者の心臓血管機能または腎臓血管機能作用の予め決定された修飾を得るために 、心臓血管薬剤に対する患者の感受性および心臓血管機能または腎臓血管機能の 患者個々の自覚症状を考慮しながら、用量対効果様式により薬剤を含むロリボッ プの溶解速度を制御する 段階からなる、患者の心臓血管機能または腎臓血管機能の予め決定された組織的 修飾を素早く誘導できる、薬剤投与法。
2. ２．患者の心臓血管機能の所望な組織的修飾を素早く得るために、相対的に大量 の薬剤を患者の血流に吸収させるように、ロリボップの素早い溶解に作用できる 様式で薬剤を含むロリボップを最初に患者に吸い込ませ、そしてその後、所望な 心臓血管作用を維持するために必要なときのみ患者が薬剤を含むロリボップを吸 い込む、請求項１記載の薬剤投与法。
3. ３．所望の作用が得られた後、薬剤を含むロリボップを相対的に受動的に患者の 口の中に維持することにより、そのような所望の作用を維持する、請求項２記載 の薬剤投与法。
4. ４．薬剤を含むロリボップ中の薬剤が抗−不整脈剤であり、そして患者の心拍が 正常になるまで用量対効果により薬剤を含むロリボップを患者に投与する、請求 項１記載の薬剤投与法。
5. ５．薬剤を含むロリボップ中の薬剤が低血圧剤であり、そして患者の血圧が所望 のレベルに低下するまで用量対効果により薬剤を含むロリボップを患者に投与す る、請求項１記載の薬剤投与法。
6. ６．薬剤を含むロリボップ中の薬剤が血管拡張剤である、請求項１記載の薬剤投 与法。
7. ７．薬剤を含むロリボップ中の薬剤が抗−アンギナ剤であり、そしてアンギナに よる患者の痛みが実質的に除去されるまで用量対効果により薬剤を含むロリボッ プを患者に投与する、請求項１記載の薬剤投与法。
8. ８．薬剤を含むロリボップ中の薬剤が変力性薬剤である、請求項１記載の薬剤投 与法。
9. ９．薬剤を含むロリボップ中の薬剤がカルシウムチャンネル遮断剤であり、用量 対効果様式により投与したときに抗−不整脈剤、高血圧剤、血管拡張剤、および 抗−アンギナ剤になる、請求項１記載の薬剤投与法。
10. １０．薬剤を含むロリボップ中の薬剤が有機硝酸塩であり、用量対効果様式によ り投与したときに高血圧剤、血管拡張剤、および抗−アンギナ剤になる、請求項 １記載の薬剤投与法。
11. １１．薬剤を含むロリボップ中の薬剤がベータアドレナリン作用遮断剤であり、 用量対効果様式により投与したときに抗−不整脈剤、高血圧剤、血管拡張剤、お よび抗−アンギナ剤になる、請求項１記載の薬剤投与法。
12. １２．抗−不整脈剤がブレチリウムであり、そしてマトリックス中に分散される ブレチリウムの用量が約５０ミリグラムから約５００ミリグラムのブレチリウム に相当する範囲である、請求項４記載の薬剤投与法。
13. １３．抗−不整脈剤がリドカインであり、そしてマトリックス中に分散されるリ ドカインの用量が約５０ミリグラムから約２５０ミリグラムのリドカインに相当 する範囲である、請求項４記載の薬剤投与法。
14. １４．低血圧性薬剤がプラゾシンであり、そしてマトリックス中に分散されるプ ラゾシンの用量が約２ミリグラムから約１０ミリグラムのプラゾシンに相当する 範囲である、請求項５記載の薬剤投与法。
15. １５．低血圧性薬剤がラベトロールであり、そしてマトリックス中に分散される ラベトロールの用量が約２５０ミリグラムから約７５０ミリグラムのラベトロー ルに相当する範囲である、請求項５記載の薬剤投与法。
16. １６．低血圧性薬剤がメチルドーパであり、そしてマトリックス中に分散される メチルドーパの用量が約２５０ミリグラムから約７５０ミリグラムのメチルドー パに相当する範囲である、請求項５記載の薬剤投与法。
17. １７．低血圧性薬剤がニトロプルシドであり、そしてマトリックス中に分散され るニトロプルシドの用量が約１０ミリグラムから約５０ミリグラムのニトロプル シドに相当する範囲である、請求項５記載の薬剤投与法。
18. １８．低血圧性薬剤がクロニジンであり、そしてマトリックス中に分散されるク ロニジンの用量が約０．１ミリグラムから約０．５ミリグラムのクロニジンに相 当する範囲である、請求項５記載の薬剤投与法。
19. １９．低血圧性薬剤がヒドララジンであり、そしてマトリックス中に分散される ヒドララジンの用量が約１０ミリグラムから約７５ミリグラムのヒドララジンに 相当する範囲である、請求項５記載の薬剤投与法。
20. ２０．低血圧性薬剤がカプトプリルであり、そしてマトリックス中に分散される カプトプリルの用量が約２５ミリグラムから約７５ミリグラムのクロニジンに相 当する範囲である、請求項５記載の薬剤投与法。
21. ２１．低血圧性薬剤がエナラプリルであり、そしてマトリックス中に分散される エナラプリルの用量が約５ミリグラムから約１５ミリグラムのエナラプリルに相 当する範囲である、請求項５記載の薬剤投与法。
22. ２２．ベーターアドレナリン遮断剤がエスモロールであり、そしてマトリックス 中に分散されるエスモロールの用量が約２５ミリグラムから約２５０ミリグラム のエスモロールに相当する範囲である、請求項１１記載の薬剤投与法。
23. ２３．ベーターアドレナリン遮断剤がナドロールであり、そしてマトリックス中 に分散されるナドロールの用量が約４０ミリグラムから約１６０ミリグラムのナ ドロールに相当する範囲である、請求項１１記載の薬剤投与法。
24. ２４．ベーターアドレナリン遮断剤がビンドロールであり、そしてマトリックス 中に分散されるビンドロールの用量が約５ミリグラムから約１５ミリグラムのピ ンドロールに穏当する範囲である、請求項１１記載の薬剤投与法。
25. ２５．ベーターアドレナリン遮断剤がチモロールであり、そしてマトリックス中 に分散されるチモロールの用量が約１０ミリグラムから約５０ミリグラムのチモ ロールに相当する範囲である、請求項１１記載の薬剤投与法。
26. ２６．ベーターアドレナリン遮断剤がアテノロールであり、そしてマトリックス 中に分散されるアテノロールの用量が約５０ミリグラムから約１５０ミリグラム のアテノロールに相当する範囲である、請求項１１記載の薬剤投与法。
27. ２７．ベーターアドレナリン遮断剤がメトプロロールであり、そしてマトリック ス中に分散されるメトプロロールの用量が約２５ミリグラムから約１００ミリグ ラムのメトプロロールに相当する範囲である、請求項１１記載の薬剤投与法。
28. ２８．カルシウムチャンネル遮断剤がジルチアゼムであり、そしてマトリックス 中に分散されるジルチアゼムの用量が約３０ミリグラムから約１２０ミリグラム のジルチアゼムに穏当する範囲である、請求項９記載の薬剤投与法。
29. ２９．カルシウムチャンネル遮断剤がニフェジピンであり、そしてマトリックス 中に分散されるニフェジビンの用量が約１０ミリグラムから約４０ミリグラムの ニフェジビンに相当する範囲である、請求項９記載の薬剤投与法。
30. ３０．カルシウムチャンネル遮断剤がベラパミルであり、そしてマトリックス中 に分散されるベラパミルの用量が約８０ミリグラムから約２４０ミリグラムのベ ラパミルに相当する範囲である、請求項９記載の薬剤投与法。
31. ３１．有機硝酸塩がイソソルビドであり、そしてマトリックス中に分散されるイ ソソルビドの用量が約２．５ミリグラムから約４０ミリグラムのイソソルビドに 相当する範囲である、請求項１０記載の薬剤投与法。
32. ３２．変力性薬剤がアムリノンであり、そしてマトリックス中に分散されるアム リノンの用量が約５０ミリグラムから約１００ミリグラムのアムリノンに相当す る範囲である、請求項８記載の薬剤投与法。
33. ３３．抗−アンギナ剤がエスモロールであり、そしてマトリックス中に分散され るエスモロールの用量が約２５ミリグラムから約２５０ミリグラムのエスモロー ルに相当する範囲である、請求項７記載の薬剤投与法。
34. ３４．抗−アンギナ剤がナドロールであり、そしてマトリックス中に分散される ナドロールの用量が約４０ミリグラムから約１６０ミリグラムのナドロールに相 当する範囲である、請求項７記載の薬剤投与法。
35. ３５．抗−アンギナ剤がビンドロールであり、そしてマトリックス中に分散され るビンドロールの用量が約５ミリグラムから約１５ミリグラムのピンドロールに 相当する範囲である、請求項７記載の薬剤投与法。
36. ３６．抗−アンギナ剤がチモロールであり、そしてマトリックス中に分散される チモロールの用量が約１０ミリグラムから約５０ミリグラムのチモロールに相当 する範囲である、請求項７記載の薬剤投与法。
37. ３７．抗−アンギナ剤がアテノロールであり、そしてマトリックス中に分散され るアテノロールの用量が約５０ミリグラムから約１５０ミリグラムのアテノロー ルに相当する範囲である、請求項７記載の薬剤投与法。
38. ３８．抗−アンギナ剤がジルチアゼムであり、そしてマトリックス中に分散され るジルチアゼムの用量が約３０ミリグラムから約１２０ミリグラムのジルチアゼ ムに相当する範囲である、請求項７記載の薬剤投与法。
39. ３９．抗−アンギナ剤がニフェジピンであり、そしてマトリックス中に分散され るニフェジビンの用量が約１０ミリグラムから約４０ミリグラムのニフェジビン に相当する範囲である、請求項７記載の薬剤投与法。
40. ４０．抗−アンギナ剤がベラパミルであり、そしてマトリックス中に分数される ベラパミルの用量が約８０ミリグラムから約２４０ミリグラムのベラパミルに相 当する範囲である、請求項７記載の薬剤投与法。
41. ４１．抗−アンギナ剤がイソソルビドであり、そしてマトリックス中に分散され るイソソルビドの用量が約２．５ミリグラムから約４０ミリグラムのイソソルビ ドに相当する範囲である、請求項７記載の薬剤投与法。
42. ４２．抗−アンギナ剤がメトプロロールであり、そしてマトリックス中に分散さ れるメトプロロールの用量が約２５ミリグラムから約１００ミリグラムのメトプ ロロールに相当する範囲である、請求項７記載の薬剤投与法。
43. ４３．薬剤を含むロリボップ中の可溶性マトリックス材料がカーボハイドレート のかたまりである、請求項１記載の薬剤投与法。
44. ４４．可溶性マトリックス材料が圧縮されたカーボハイドレートのかたまりであ る、請求項１記載の薬剤投与法。
45. ４５．薬剤を含むロリボップを間欠的に患者の口から除去することにより、過剰 量の薬剤が粘膜組織を通って患者の血流に吸収されることを防ぐことを特徴とす る、請求項１記載の薬剤投与法。
46. ４６．薬剤を含むロリボップが、所望の心臓血管作用の維持のために適切な濃度 の薬剤を含む内部マトリックス、および所望の心臓血管作用の素早い誘導のため に適切な濃度の薬剤を含む外部マトリックスを含むことを特徴とする、請求項１ 記載の薬剤投与法。
47. ４７．第一の薬剤を含むロリボップを最初に患者に投与することにより所望の心 臓血管作用を素早く得て、その後、所望の心臓血管作用の維持に使用するのに適 当な、第二の薬剤を含むロリボップを投与することを特徴とする、請求項１記載 の薬剤投与法。
48. ４８．第一の薬剤を含むロリボップと第二の薬剤を含むロリボップの色を変える ことにより互いを容易に区別することを特徴とする、請求項４７記載の薬剤投与 法。
49. ４９．薬剤を含むロリボップ中の薬剤がドーパミンであり、そしてマトリックス 中に分散されるドーパミンの用量が約３５０ミリグラムから約７００ミリグラム のドーパミンに担当する範囲である、請求項１記載の薬剤投与法。
50. ５０．口、咽頭、および食道の粘膜組織を通して吸収され、そして患者の心臓血 管機能の予め決定された組織的修飾を素早く決定することができる、効果的な用 量の薬剤； 薬剤が案質的に均一にマトリックス内に分散されることにより、患者の口におい たときにマトリックスが溶解するに従って口、咽頭、および食道の粘膜組織を通 じた吸収のために薬剤が放出される、可溶性マトリックス材料；および薬剤を含 むマトリックスを圧迫し、形成されることにより患者の口に薬剤を含むマトリッ クスが便利に挿入され、そして所望の状態が得られたときに便利に除去されるホ ルダー手段 を含み、患者の心臓血管機能の予め決定された素早い組織的修飾を誘導するのに 使用する組成物。
51. ５１．患者の口に引っ掛かることを防ぐために、ホルダー手段が末端の大きい棒 である、請求項５０記載の組成物。
52. ５２．可溶性マトリックス材料中に分散される薬剤の用量が静脈注射により与え られるはずの用量より約１倍から約５０倍の範囲である、請求項５０記載の組成 物。
53. ５３．薬剤が抗−不整脈剤である、請求項５０記載の組成物。
54. ５４．薬剤が低血圧薬剤である、請求項５０記載の組成物。
55. ５５．薬剤が血管拡張剤である、請求項５０記載の組成物。
56. ５６．薬剤が抗−アンギナ剤である、請求項５０記載の組成物。
57. ５７．薬剤が変力性である、請求項５０記載の組成物。
58. ５８．血管拡張剤がカルシウムチャンネル遮断剤である、請求項５５記載の組成 物。
59. ５９．血管拡張剤が有機硝酸塩である、請求項５５記載の組成物。
60. ６０．低血圧性薬剤がベータアドレナリン遮断剤である、請求項５４記載の組成 物。
61. ６１．薬剤を含むロリボップが、所望の心臓血管作用、血管拡張作用、抗−高血 圧作用、または抗−アンギナ作用の維持のために適切な濃度の薬剤を含む内部マ トリックス、および所望の心臓血管作用、血管拡張作用、抗−高血圧作用、また は抗−アンギナ作用の素早い誘導のために適切な濃度の薬剤を含む外部マトリッ クスを含むことを特徴とする、請求項５０記載の組成物。
62. ６２．可溶性マトリックス材料のマルトデキストリンと圧縮可能な糖の比率が約 １：１から約１：４に範囲である、請求項５０記載の組成物。
63. ６３．可溶性マトリックス材料が風味を含むことにより、薬剤の風味を消すこと を特徴とする、請求項５０記載の組成物。
64. ６４．マトリックス材料を患者の口においたときに可溶性が低下するように、可 溶性マトリックス材料が疎水性材料を含むことを特徴とする、請求項５０記載の 組成物。
65. ６５．可溶性マトリックス材料が着色剤を含むことを特徴とする、請求項５０記 載の組成物。
66. ６６．マトリックス材料がホルダー手段に接着して圧迫されるように、マトリッ クス材料をホルダー手段の回りで圧縮することによりホルダー手段で薬剤を含む マトリックス材料を圧迫することを特徴とする、請求項５０記載の組成物。
67. ６７．口、咽頭、および食道の粘膜組織を通した吸収のためにニトログリセリン を放出できる可溶性マトリックス材料を、ニトログリセリンを分散させたロリボ ップの形で得て； 患者に所望の心臓血管作用を組織的に誘導するために、ニトログリセリンを投与 される患者にニトログリセリンを含むロリボップを提供し；ロリボップを溶解し て口、咽頭、および食道の粘膜組織を通してニトログリセリンを吸収させること により患者の血流に侵入するように、用量対効果様式によりニトログリセリンを 含むロリボップを患者に投与し；そして患者に所望の心臓血管作用を得るために 、ニトログリセリンに対する患者の感受性および心臓血管状態の患者個々の自覚 症状を考慮しながら、用量対効果様式によりニトログリセリンを含むロリボップ の溶解速度を制御する段階からなり、患者の心臓血管作用を組織的に誘導するた めの、ニトログリセリン投与法。
68. ６８．所望の心臓血管作用を得るために、相対的に大量のニトログリセリンを患 者の血流に吸収させるように、ロリボップの素早い溶解に作用できる様式でニト ログリセリンを含むロリボップを最初に患者に吸い込ませ、そしてその後、所望 な心臓血管作用を維持するために必要なときのみ患者がニトログリセリンを含む ロリボップを吸い込むことを特徴とする、請求項６７記載のニトログリセリン投 与法。
69. ６９．ニトログリセリンを含むロリボップを高血圧の患者に投与し、そして患者 の血圧が受容可能な範囲になるまで用量対効果様式によりニトログリセリンを含 むロリボップを患者に投与することを特徴とする、請求項６７記載のニトログリ セリン投与法。
70. ７０．ニトログリセリンを含むロリボップを肺水腫の患者に投与し、そして患者 の肺水腫のエピソードが通り越すまで用量対効果様式によりニトログリセリンを 含むロリボップを患者に投与することを特徴とする、請求項６７記載のニトログ リセリン投与法。
71. ７１．マトリックス中に分散したニトログリセリンの用量が約０．２ミリグラム から約１．２ミリグラムのニトログリセリンに担当する範囲である、請求項６７ 記載のニトログリセリン投与法。
72. ７２．マトリックス中に分散したニトログリセリンの用量が約０．６ミリグラム から約１．０ミリグラムのニトログリセリンに相当する範囲である、請求項６７ 記載のニトログリセリン投与法。
73. ７３．ニトログリセリンを含むロリボップ中の可溶性マトリックス材料が圧縮可 能なカーボハイドレートのかたまりである、請求項６７記載のニトログリセリン 投与法。
74. ７４．ニトログリセリンを含むロリボップを間欠的に患者の口から除去すること により、過剰量のニトログリセリンが粘膜粗織を通って患者の血流に吸収される ことを防ぐことを特徴とする、請求項６７記載のニトログリセリン投与法。
75. ７５．所望の作用が得られた後、ニトログリセリンを含むロリボップを相対的に 受動的に患者の口に維持することにより、そのような所望の作用を維持すること を特徴とする、請求項６８記載のニトログリセリン投与法。
76. ７６．ニトログリセリンを含むロリボップが、所望の心臓血管作用の維持のため に適切な濃度のニトログリセリンを含む内部マトリックス、および所望の心臓血 管作用の素早い誘導のために適切な濃度のニトログリセリンを含む外部マトリッ クスを含むことを特徴とする、請求項６７記載のニトログリセリン投与法。
77. ７７．第一のニトログリセリンを含むロリボップを最初に患者に投与することに より所望の心臓血管作用を素早く得て、その後、所望の心臓血管作用の維持に使 用するのに適当な、第二のニトログリセリンを含むロリボップを投与することを 特徴とする、請求項６７記載のニトログリセリン投与法。
78. ７８．第一のニトログリセリンを含むロリボップと第二のニトログリセリンを含 むロリボップの色を変えることにより互いを容易に区別することを特徴とする、 請求項７７記載のニトログリセリン投与法。
79. ７９．口、咽頭、および食道の粘膜組織を通した吸収のためにニトログリセリン を放出できる可溶性マトリックス材料を、ニトログリセリンを分散させたロリボ ップの形で得て； アンギナの患者にニトログリセリンを含むロリボップを提供し；そしてロリボッ プを溶解して口、咽頭、および食道の粘膜組織を通してニトログリセリンを吸収 させることにより患者の血流に侵入するように、用量対効果様式によりニトログ リセリンを含むロリボップの溶解速度が制御されることにより、ニトログリセリ ンに対する患者の感受性およびアンギナの痛みの自覚症状を考慮しながら、アン ギナの痛みからから緩和される適切なレベルを得る段階からなり、患者をアンギ ナから緩和するするための、薬剤ニトログリセリンの組織的な投与法。
80. ８０．ニトログリセリンを含むロリボップ中の可溶性マトリックス材料が圧縮可 能なカーボハイドレートのかたまりである、請求項７９記載のニトログリセリン 投与法。
81. ８１．ニトログリセリンを含むロリボップを間欠的に患者の口から除去すること により、過剰量のニトログリセリンが粘膜組織を通って患者の血流に吸収される ことを防ぐことを特徴とする、請求項７９記載のニトログリセリン投与法。
82. ８２．相対的に少量のニトログリセリンが実質的に継続的に患者の血流に侵入す るような受動的様式によりニトログリセリンを含むロリボップを患者が吸い込み 、そしてアンギナの痛みの自覚が増加することに対応して患者がそのような吸い 込みの攻撃性を増加させて、患者の血流へのニトログリセリンの侵入量を増加さ せるることにより、アンギナの痛みのそのような増加からの緩和を提供すること を特徴とする、請求項７９記載のニトログリセリン投与法。
83. ８３．可溶性マトリックス材料中に分散されるニトログリセリンの用量が静脈注 射により与えられるはずの用量より約１倍から約５０倍の範囲である、請求項７ ９記載のニトログリセリン投与法。
84. ８４．マトリックス中に分散したニトログリセリンの用量が約０．２ミリグラム から約１．２ミリグラムのニトログリセリンに相当する範囲である、請求項７９ 記載のニトログリセリン投与法。
85. ８５．マトリックス中に分散したニトログリセリンの用量が約０．６ミリグラム から約０．８ミリグラムのニトログリセリンに相当する範囲である、請求項６７ 記載のニトログリセリン投与法。
86. ８６．ニトログリセリンを含むロリボップが、所望の心臓血管作用の維持のため に適切な濃度のニトログリセリンを含む内部マトリックス、および所望の心臓血 管作用の素早い誘導のために適切な濃度のニトログリセリンを含む外部マトリッ クスを含むことを特徴とする、請求項７９記載のニトログリセリン投与法。
87. ８７．第一のニトログリセリンを含むロリボップを最初に患者に投与することに より所望の心臓血管作用を素早く得て、その後、所望の心臓血管作用の維持に使 用するのに適当な、第二のニトログリセリンを含むロリボップを投与することを 特徴とする、請求項７９記載のニトログリセリン投与法。
88. ８８．第一のニトログリセリンを含むロリボップと第二のニトログリセリンを含 むロリボップの色を変えることにより互いを容易に区別することを特徴とする、 請求項８７記載のニトログリセリン投与法。
89. ８９．口、咽頭、および食道の粘膜組織を通して吸収され、そして患者の心臓血 管状態、血管拡張状態、抗−高血圧状態、または抗−アンギナ状態を組織的に誘 導できる形の、効果的な用量のニトログリセリン；患者の口においたときに、マ トリックスが溶解するに従って粘膜組織を通じた吸収のために薬剤が放出される ように、ニトログリセリンが実質的に均一にマトリックス内に分散される可溶性 マトリックス材料；およびニトログリセリンを含むマトリックスを圧迫し、形成 されることにより患者の口にニトログリセリンを含むマトリックスが便利に挿入 され、そして所望の状態が得られたときに便利に除去されるホルダー手段を含み 、患者において心臓血管作用、血管拡張作用、抗−高血圧作用、または抗−アン ギナ作用を組織的に誘導する使用のための組成物。
90. ９０．患者の口に引っ掛かることを防ぐために、ホルダー手段が末端の大きい棒 である、請求項８９記載の組成物。
91. ９１．マトリックス中に分散したニトログリセリンの用量が約０．２ミリグラム から約１．２ミリグラムのニトログリセリンに相当する範囲である、請求項８９ 記載の組放物。
92. ９２．マトリックス中に分散したニトログリセリンの用量が約０．６ミリグラム から約１．０ミリグラムのニトログリセリンに相当する範囲である、請求項８９ 記載の組成物。
93. ９３．ニトログリセリンを含むマトリックスが、所望の心臓血管作用、血管拡張 作用、抗−高血圧作用、または抗−アンギナ作用の維持のために適切な濃度のニ トログリセリンを含む内部マトリックス、および所望の心臓血管作用、血管拡張 作用、抗−高血圧作用、または抗−アンギナ作用の素早い誘導のために適切な濃 度のニトログリセリンを含む外部マトリックスを含むことを特徴とする、請求項 ８９記載の組成物。
94. ９４．可溶性マトリックス材料のマルトデキストランと圧縮可能な糖の比率が約 １：１から約１１４に範囲である、請求項８９記載の組成物。
95. ９５．可溶性マトリックス材料が風味を含むことにより、薬剤の風味を消すこと を特徴とする、請求項８９記載の組成物。
96. ９６．マトリックス材料を患者の口においたときに可溶性が低下するように、可 溶性マトリックス材料が疎水性材料を含むことを特徴とする、請求項８９記載の 組成物。
97. ９７．可溶性マトリックス材料が着色剤を含むことを特徴とする、請求項８９記 載の組成物。
98. ９８．マトリックス材料がホルダー手段に接着して圧迫されるように、マトリッ クス材料をホルダー手段の回りで圧縮することによりホルダー手段でニトログリ セリンを含むマトリックス材料を圧迫することを特徴とする、請求項８９記載の 組成物。