JPH05500053A - 抗ウイルス性テトラヒドロイミダゾ［１，４］ベンゾジアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ウイルス性テトラヒドロイミダゾ［１，４］ベンゾジアゼピン類発明の背景 ジ・ヨーロピアン・ジャーナル・オン・メディカル・ケミストリー（Ｅｕｒ、　 Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌｌ、）、１９７８．１３，５３−５９中には、３種 のテトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋコ　［１，４］ベンゾジアゼピン類 が記載されている。１９８９年１０月１１日に発行されたヨーロッパ特許出願０ ．３３６．４６６は、抗ウイルス性テトラヒドロイミダゾ［１゜ベンゾジアゼピ ノン類および数種の対応するチオン類が記載されている。

本化合物はそれらとは、７−位置が少な（とも１個のアルキル基で必ず置換され ているという事実およびそれらの好ましい薬学的性質の点で、異なっている。

発明の記載 本発明は、式： Ｒ１は任意にアリールで置換されていてもよいＣ０−。アルキル、Ｃ５−５アル キニル、Ｃ３−、シクロアルキル、または式：−Ａｌｋ−−８（０）ｍ−Ｒ”　 （ａ−４）の基であり、 Ａｌｋは０１−６アルカンジイルであり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、 水素、ハロ、Ｃ５−ａシクロアルキル、トリフルオロメチル、２，２．２−１− リフルオロエチル、任意に０１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣｌ −４アルキルであり、 ＲＩＯは水素、ハロまたはｃ、−４アルキルであり、各Ｒ”は独立して水素もし くはＣ３，４アルキルであるか、または２個のＲ１１が一緒になってＣ，−６ア ルカンジイル基を形成することもでき、 ＲＩ２は水素、ハロまたはｃｌ−４アルキルであり、ｎは２．３．４．５または ６であり、 各Ｒ１３は独立して水素もしくはＣ１−、アルキルであるか、または２個のＲ１ ３が一緒になってＣ１−６アルカンジイル基を形成することもでき、 ＲＩ　４は水素またはＣ２−６アルケニルであり、ｍは０１１または２であり、 Ｒ”はＣ１６アルキル、アリール、アリールメチル、Ｃ８−８シクロアルキル Ｒ２は水素またはＣ１−ｓアルキルであり、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキル であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１．、６アルキル、ハロ 、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃトロアルキルオキシ、 アミノ、モノ−もしくはジ（ＣＩ−ａアルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカル ボニルアミノまたはアリールカルボニルアミノであり、 Ｒ６はＣＩ−６アルキルであり、 Ｒ７は水素またはＣ，−、アルキルであり、ＸはＯＨＳＳＨまたはＮ　Ｒ　Ｉ　 ６　Ｒ　ｌ　？であり、Ｒ１８は水素、Ｃ１，アルキル、アリール、シアノ、ヒ ドロキシ、アミノ、ニトロ、ｃＩ−６アルキルオキシカルポニル、ＣＩ−６アル キルカルボニル、ＣＩ−６アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり 、 Ｒ１７は水素、Ｃ１１アルキルまたはアリールであり、そして各アリールは任意 にＣＩ−ａアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ｃＩ−ｓアルキルオキシ、アミノ、ニ トロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１−３個の置換基で置換 されていてもよいフェニルである］ を有するテトラヒドロイミダゾ［１．　４］ベンゾジアゼピン類、それの薬学的 に許容可能な酸付加塩および立体化学的異性体形に関するものである。

式（１）の化合物はそれらの互変異性体形で存在することもできる。

該互変異性体形は上記の式では明白には示されていないが本発明の範囲内に包含 されるものである。

前記の定義において、ハロという語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびアイオド を総称しており、Ｃ１−４アルキルは炭素数が１−４の直鎖および分枝鎖状の飽 和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、 １−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１、１−ジメチルエチルなど、を定 義しており、Ｃ１−、アルキルは上記で定義されている如きＣ１−４アルキル基 および炭素数が５−６のそれより高級な同族体を定義しており、Ｃ１−６アルカ ンジイルは炭素数が１−６の２価の直鎖もしくは分枝鎖状の炭化水素基、例えば １．２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１， ５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝鎖状異性体類 、を定義しており、ＣＩ。アルケニルは１個の二重結合を含有している炭素数が ２−６の直鎖および分枝鎖状の炭化水素基、例えばエチニル、２−ブロベニル、 ２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、ペンテニル、ヘキ セニルなど、を定義しており％Ｃ！−６Ｃ１６アルキル三重結合を含有している 炭素数が３−６の直鎖および分枝鎖状の炭化水素基、例えば２−プロピニル、２ −ブチニル、３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど、を定義しており、Ｃ ３−６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよび シクロヘキシルを定義している。

式（ａ−２）および（ａ−３）の基における各Ｒ１１、ＲＩ３およびＲＩ４が前 記の如（定義されているが水素以外である時には、該基中の（　Ｃ　Ｈ　２）　 ｎ−または−ＣＨ一部分の水素原子を置換していることを意味する。

種々の置換基の性質により、式（Ｉ）の化合物は数個の非対称性炭素原子を有す ることができる。他の言及または指示がない限り、化合物の化学的表示は全ての 可能な立体化学的異性体形の混合物を示しており、該混合物は基本的分子構造の 全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有している。各偏光中心 の絶対的配置は立体化学的記号ＲおよびＳにより示すことができ、このＲおよび Ｓ記号はピュア・アプライド・ケミストリー（Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ．　Ｃｈｅｗ ．）、１９７６、旦、１１−３０中に記載されている規則に対応している。式（ Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は明らかに本発明の範囲内に包括されるもの である。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、当技術で公知の工程の適用に より得られる。ジアステレオ異性体類は物理的分離方法、例えば選択的結晶化お よびクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなど、 により分離することができ、そしてエナンチオマー類は光学的に活性な酸類との それらのジアステレオマー塩類を選択的結晶化させることにより互いに分離する ことができる。純粋な立体化学的異性体形は、反応が立体特異的に起きるなら、 適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形から誘導することもできる 。

式（Ｉ）の化合物は塩基性を有しており、従って、それらは適当な酸類、例えば 無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸 類、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ−プロパン酸、 ２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、 （Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブ タンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジヒドロキシ酸、２−ヒドロキシ− １，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファ ミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸など、 を用いる処理によりそれらの治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形に転化させる ことができる。逆に、塩形をアルカリを用いる処理により遊離塩基形に転化させ ることもできる。薬学的に許容可能な酸付加塩類という語は、式（Ｉ）の化合物 が生成することのできる溶媒和化合物も包含しており、そして該溶媒和化合物も 本発明の範囲内に含まれるものである。そのような溶媒和化合物の例は、例えば 水和物、アルコレート類などである。

興味ある群の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃｌ−６アルケニ ル、Ｃｌ−６フルキニル、Ｃトロシクロアルキル、またはアリールもしくはＣ８ −６シクロアルキルで置換されているＣｌ−ａアルキルであり、Ｒ４およびＲ５ がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフル オロメチル、ヒドロキシ、Ｃトロアルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくは ジ（Ｃｌ−ｇアルキル）アミノであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ２、Ｒ３、 Ｘ、ＲＩ６、ＲＩ７およびアリールが式（Ｉ）で定義されている如くであるもの である。

特別な化合物は、ＲＩが任意にアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキ ル、Ｃｌ−６アルキニル、または式（ａ−１）、（ａ−２）もしくは（ａ−３） の基であり、および／またはＲ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはＣ１ −６アルキルオキシである式（Ｉ）の化合物または上記の興味ある群を構成して いる化合物である。

より特別な化合物は、Ｒ１がＣｌ−６アルキルまたは式（ａ−１）もしくは（ａ −３）の基であり、および／またはＲ５が水素であり、および／またはＲ６がＣ ８−４アルキルであり、および／またはＲ７が水素である上記の特別な化合物で ある。

第一の特別な副群は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素またはメチルであ り、および／またはＸが○ＨまたはＳＨである上記のより特別な化合物からなっ ている。

第二の特別な副群は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素またはメチルであ り、および／またはＸがＮ　Ｒｌ　６　Ｒ＋　７であり、モしてＲ１７が水素で ある、上記のより特別な化合物である。

第一の特別な副群内の興味ある化合物は、ＲＩが０３−６アルキルまたは式（ａ −１）（ここでＲ８およびＲ９がそれぞれ独立してＣｌ−６シクロアルキル、ト リフルオロメチルもしくはＣｌ−４アルキルである）の基、または式（ａ−２） （ここでＲＩ　２が水素または０１−４アルキルである）の基、または式（ａ− ３）（ここでｎが２または３である）の基であるものである。

特に興味ある化合物は、Ｒ１がプロピル、任意に１もしくは２個のメチル基およ び／もしくは１個の２−メチルプロペニル基で置換されていてもよいメチルシク ロプロピル、メチルシクロブチル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル −２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２．３−ジメチル−２−ブテニル または３−エチル−２−ペンテニルであり、および／またはＲ４が水素、メチル またはクロロであり、および／またはＲ６がメチルである上記の興味ある化合物 である。

最も興味ある化合物は、トランス−４，５，６，７−テトラヒドロー５゜７−シ メチルー６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１−ｊ　ｋ］　 ［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−チオンである。

式（Ｉ）の化合物は一般的には、式（ＩＩ）の４．５．６．７−テトラヒドロイ ミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体を式Ｂ−Ｘ　 （ＩＩＩ）　（ここでＸは上記で定義されている如くである）の試薬と反応させ ることにより製造することができる。

式（ＩＩ）において、Ｌは反応性遊離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモ、 である。式Ｂ−Ｘ　（ＩＩＩ）の適当な試薬は、例えば、水、チオ尿素、アルカ リ金属チオ硫酸塩、例えばチオ硫酸ナトリウム、アンモニア、モノ−およびジＣ Ｃ＋−ｓアルキル）アミン類、モノ−およびジ（アリール）アミン類、（Ｃｌ− ｓアルキル）（アリール）アミン類、ヒドロキシルアミン、ヒドラジンおよび同 様な試薬である。反応初頭を反応−不活性溶媒、例えば水、アルカノール、例え ばメタノール、エタノール、１−プロパツール、２−プロパツール、ブタノール 、１，２−エタンジオールなど、または芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチ ルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、ハロゲン化された炭化水素、例えばトリク ロロメタン、テトラクロロメタン、クロロベンゼンなど、エーテル、例えばテト ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，１′−オキシビスブタン、１．１′ −オキシビス（２−メトキシエタン）、１．２−ビス（２−メトルホキシト、１ −メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、メチルビリジン、ジメチルピリジン、 テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドなど、または該溶媒類の混合物、の 中で撹拌しそして任意に加熱することにより、該反応は簡便に実施することがで きる。ある場合には、該反応を過剰量の式（ＩＩＩ）の試薬中で任意に上記で定 義されている如き反応−不活性溶媒の存在下で実施することが適している。特に 、反応は高温において、より特に反応混合物の還流温度において、実施すること ができる。さらに、反応混合物に塩基、例えばアミン、例えばＮ、Ｎ−ジエチル −エタンアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン 、４−メチルモルホリンおよび同様なアミン類、を加えることも適している。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間生成物を式Ｒ’−Ｗ（ＩＶ）　（ここでＷ は適当な反応性遊離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはアイオド、 またはスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルベン ゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなど、を表す）の試薬を用いて Ｎ−アルキル化することによっても、得られる。

例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、低級アルカノール、 例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど、ケトン、例えば２−プロ パノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、エーテル、例えば１，４−ジオキサ ン、１，１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど、双極性の非プロト ン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ ド、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンな ど、または該溶媒類の混合物、の中で簡便に実施することができる。適当な塩基 、例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸 水素ナトリウム、水素化ナトリウム、または有機塩基、例えばＮ、Ｎ−ジエチル −エタンアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン など、を使用して反応工程中に遊離した酸を吸収することができる。ある種の環 境においては、ヨウ化物塩、好適にはアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリ ウム、の添加が適している。幾らかの高温および撹拌は反応速度を促進させるこ とができる。

Ｒ’−’により表示されているＲ】が任意にアリールで置換されていてもよいＣ １−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは式（ａ−３）の基でありそして 該Ｒ１を有する窒素原子と隣接しているＲ１基の炭素原子が少な（とも１個の水 素原子を含有している式（Ｉ）の化合物すなわち式（■−ａ）により表示されて いる化合物は、式Ｒ’−ｈ＝０　（ｖＴ）のケトンまたはアルデヒドを用いる式 （Ｖ）の中間生成物の還元的Ｎ−アルキル化により製造することもできる。式（ ＶＩ）において、Ｒ１−ｂは２個の対の水素原子が二〇により置換されているＲ ”−Ｈから誘導された対の２価の基を表している。

溶媒中で当技術で公知の接触水素化工程に従い接触水素化することにより、簡便 に実施することができる。反応速度を促進させるために反応混合物を撹拌および ／または加熱することができる。適当な溶媒は、例えば、水、ｃ＋−ａアルカノ ール類、例えばメタノール、エタノール、２−プロパツールなど、エーテル類、 例えば１．４−ジオキサンなど、ハロゲン化された炭化水素類、例えばトリクロ ロメタンなど、双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ ド、ジメチルスルホキシドなど、エステル類、例えば酢酸エチルなど、または該 溶媒類の混合物である。公知の接触水素化工程という語は、反応が水素雰囲気下 でそして適当な触媒、例えば木炭上のパラジウム、木炭上の白金など、の存在下 で実施されることを意味している。反応物中および反応生成物中のある種の官能 基の望ましくないそれ以上の水素化を防止するためには、反応混合物に例えばチ オフェンの如き適当な触媒毒を加えることが有利である。一方、当□技術で公知 の還元工程に従い反応物類の撹拌されそして希望により加熱されている混合物を 還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、蟻酸 またはそれらの塩、特にそれらのアンモニウム塩、を用いて処理することにより 、該還元的Ｎ−アルキル化を実施することもできる。

Ｘｌにより表示されているＸがＯＨ，ＳＨまたはＮＨＲ１６である式（■）の化 合物すなわち式＜１−ｂ）により表示されいる化合物は一般的には、式（ＶＩＩ ）　（ｌＤ９−７ミ）−２，３，４，５−テトラヒＦＯ−ＩＨ−１゜４−ベンゾ ジアゼピンを式ｍＩＩ）　（ここでＬｌは適当な遊離基でありモしてＸ２は＝０ 、；Ｓまたは＝　Ｎ　Ｒｌ　６である）の試薬と縮合させることにより、製造す ることができる。

式（ＶＩＩＩ）の適当な試薬は、例えば、尿素、炭酸ジ（ＣＩ−６アルキル）、 二塩化炭素、クロロ蟻酸トリクロロメチル、１．１’−カルボニルビス［ｌＨ− イミダゾールコ、アルカリ金属、アルカリ土類金属もしくはアンモニウムイソシ アネート類、フェニルイソシアネート、ベンゾイルイソシアネート、チオ尿素、 二塩化カルボッチオン酸、二硫化炭素、１゜１′−カルボッチオニルビス［ＩＨ −イミダゾール］、キサントゲネート類、アルカリ金属、アルカリ土類金属もし くはアンモニウムイソチオシアネート類、フェニルイソチオシアネート、ベンゾ イルインチオシアネート、１．３−ジチオラン−２ヘチオン、グアニジン塩、例 えばグアニジン炭酸塩、塩酸塩、硝酸塩およびグアニジンの同様な塩類、Ｎ−シ アノグアニジン、Ｎ−シアノジフェノキシメタンイミンなどである。反応物類を 反応−不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、 ジメチルベンゼンなど、ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタン、 テトラクロロメタン、クロロベンゼンなど、エーテル、例えばテトラヒドロフラ ン、１，４−ジオキサン、１．１’−オキシビスブタン、１．１’−オキシビス （２−メトキシエタン）、１゜２−ビス（２−メトキシエトキシ）エタンなど、 双極性の非プロトン性溶媒、例えば竺Σ−ジメチルホルムアミド、ＮユＮ−ジメ チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、ピ リジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、テトラヒドロチオフェン１゜１− ジオキシドなど、または該溶媒類の混合物、の中で撹拌しそして任意に加熱する ことにより、該縮合反応を簡便に実施することができる。

しかしながら、ある場合には反応物類を溶媒なしで加熱することもできる。さら に、反応混合物に塩基、例えば第三級アミン、例えばＮ、Ｎ−ジエチル−エタン アミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−メ チルモルホリンおよび同様のアミン類、を加えることも適している。式（ＶＩＩ Ｉ）の該試薬が二硫化炭素である時には、反応を簡便にはアルカノール、例えば メタノール、エタノール、プロパツールなど、の中で塩基、例えば水酸化ナトリ ウムもしくはカリウムなど、の存在下で、または溶媒としての二硫化炭素中で且 つ適当な塩基、例えばアルキルマグネシウムハライド、例えばエチルマグネシウ ムブロマイト、アルキルリチウム、例えばブチルリチウム、アミン、例えばさユ Ｎ−ジエチル−エタンアミン、カルボジイミド、例えばＮユＮ−シンクロへキシ ルカルボジイミド、および同様な試薬、の存在下で実施することができる。或い は、後者の反応を例えばピリジンなどの如き塩基性溶媒中で例えばジフェニルホ スフィンの如きホスファイトの存在下で実施することもできる ＸｌがＳＨである式（Ｉ−ｂ）の化合物すなわち以下では式（Ｉ−ｂ−２）とそ れらの同等な互変異性体形で表示されている化合物は、ＸｌがＯＨである式（Ｉ −ｂ）の化合物すなわち式（Ｉ−ｂ−１）により表示されている化合物を２．４ −ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー ２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）を用いて適当な反応−不活性溶媒中でチ オン化することにより、製造できる。そのような溶媒は例えば、芳香族炭化水素 類、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、双極性の非プロトン 性溶媒、例えばヘキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＡ）および同様な溶媒であ る。

一方、式（Ｉ−ｂ−２）の化合物は、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物を五硫化燐を用 いてチオン化することによっても得られる。

式（Ｉ−ｂ−２）の化合物は、高温における元素状硫黄を用いる式（ＩＸ）　ノ ＋トラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　［１，４コベンゾジアゼピンの直 接的チア化によっても得られる。

（ＩＸ） 該反応は簡便には溶媒なしで２００℃以上の温度において、特に２３０−２５０ °の範囲の温度において、実施することができる。

式（Ｉ−ｂ−２）の化合物は、アルカリ金属硫化物または硫化水素化物および二 硫化炭素の存在下での式（Ｘ）の９−二トロペンゾジアゼピンの還元−チオカル ボニル化の組み合わせによっても製造することができる。

（Ｘ） 該還元−チオカルボニル化反応は簡便には、反応物類を反応−不活性溶媒中で任 意に高温において撹拌することにより、実施することができる。

式（１）の化合物は、式（ＩＩ）のベンズイミダゾールを適当な反応−不活性溶 媒中で任意に塩基の存在下でそして任意に高温において環化することにより、製 造することもできる。

（ｘｒ） 式（ＸＩ）において、Ｗは前記で定義されている如き反応性遊離基を表す。該環 化反応は簡便には、出発物質を撹拌しそして希望により加熱することにより、実 施することができる。適当な溶媒は、例えば、芳香族炭化水素類、例えばベンゼ ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、ハロゲン化された炭化水素類、例 えばトリクロロメタン、テトラクロロメタン、クロロベンゼンなど、エーテル類 、例えばテトラヒドロフラン、１．４−ジオキサンなど、双極性の非プロトン性 溶媒、例えばＮユＮ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、 アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどである。該環化反応にお いて簡便に使用することのできる塩基類は、例えば、アルカリ金属またはアルカ リ土類金属の炭酸塩類、炭酸水素塩類、水酸化物類、酸化物類、アミド類、水素 化物類などである。ある場合には、反応混合物に対するヨウ化物塩、好適にはア ルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウム、の添加が有利である。

式（Ｉ）の化合物は当技術で公知の官能基変換反応により互いに転化させること もできる。例えば、Ｒ”および／またはＲ１７が水素である化合物を試薬（Ｃｌ −ｓアルキル）−Ｗ（ここでＷは上記で定義されている如き遊離基である）を用 いてＮ−アルキル化することにより、Ｒ＋’および／またはＲＩ７がＣ８−、ア ルキルである化合物を製造することができる。

ＲＩ６が水素である化合物を適当なアシルハライド、例えば塩化アセチル、塩化 プロパノイルなど、無水カルボン酸、例えば無水酢酸、無水プロパン酸など、Ｃ ８−。アルキルカルボックロリデート、例えば１，１−ジメチルエチルエチルカ ルボノクロリデートおよび同様なアシル化剤、を用いてＮ−アシル化することに より、Ｒ′６がＣｌ−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシカル ボニルである化合物を製造することができる。同様な方法で、ＲＩ　６が水素で ある化合物を適当な（Ｃｌ−ａアルキルまたはアリール）スルホニルハライドを 用いてＮ−スルホニル化することにより　ＲＩＭが（Ｃｌ−ａアルキルまたはア リール）スルホニルである化合物を製造することができる。

前記の全てのおよび下記の製造において、反応生成物を反応混合物から単離する ことができ、そして必要に応じて当技術で一般的に公知の方法に従いさらに精製 することができる。

前記の製造における多数の中間生成物および出発物質は、該化合物または同様な 化合物の当技術で公知の製造方法に従い製造することのできる公知の化合物であ る。しかしながら、はとんどの中間生成物は新規であり、そしてそれらは式（Ｉ ）の化合物の製造用に特に開発されたものである。特に該新規中間生成物用の多 くの製造方法を以下でさらに詳細に記載する。

式（ＩＩ）の中間生成物は一般的には式（Ｉ−ｂ−１）の化合物から、任意に高 温における、特に反応混合物の還流温度における、任意に塩基、例えば炭酸ナト リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど、の存在下での、ハロゲン化試 薬、例えば塩化ホスホリル、三塩化溝、三臭化燐、塩化チオニル、塩化オキサリ ルおよび同様の試薬、との反応により製造することができる。該反応は任意に例 えば芳香族炭化水素またはエーテルの如き反応−不活性溶媒と混合されていても よい溶媒としての過剰量のハロゲン化試薬中で実施することができる。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲフおよびＸが式（Ｉ）で定義されている如く である式（Ｖ）の中間生成物は新規であり、そして次の反応式中に示されている 如くして式（ＸＩＩ）のペンゾジアゼピノー７−ン類から製造することができる 。

式（ＸＩＩ）のペンゾジアゼビノー７−ン類は、複合金属水素化物、例えば水素 化アルミニウムリチウム、を用いて適当な反応−不活性溶媒、例えば１，２−ジ メトキシエタン、１，１′−オキシビス（２−メトキシエタン’）　、２，５， ８．１１−テトラオキサドデカン、メトキシベンゼンおよび同様な溶媒、の中で 還元して式（ＸＩＩＩ）のベンゾジアゼピンにすることができる。該還元反応の 速度を促進させるためには、過剰量の還元剤を使用しそして該反応を高温におい て特に反応混合物の還流温度において実施することが有利である。

このようにして得られた式（ＸＩＩＩ）のベンゾジアゼピン類を脱水素化して式 （ＸＩＶ）の中間生成物にすることができる。該脱水素化は、過マンガン酸塩ま たは酸化マンガン（ＩＶ）を用いる（ＸＩＩＩ）の酸化により、行うことができ る。該脱水素化反応は適当な反応−不活性溶媒、例えば水、アルコール、例えば メタノール、エタノールなど、エーテル、例えば１．１′−オキシビスエタン、 テトラヒドロフランなど、または該溶媒類の混合物、の中で実施することができ る。

一方、イミン（ｎｖ＞はニッケル、白金もしくはクロム触媒を用いてのまたは容 易に還元可能な物質、例えば硫黄、二硫化アミル、セレンもしくはナトリウムア ミド、の存在下での液体アンモニア中での反応によっても得られる。

Ｒ７が水素である式（Ｖ）のベンゾジアゼピン類すなわち式（Ｖ−ａ）により表 示されている中間生成物は、式（ＸＩＶ）の中間生成物から反応−不活性溶媒、 例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１．１’−オキシビスエタン、１ ，２−ジメトキシエタンなど、炭化水素、例えばヘキサン、ベンゼン、メチルベ ンゼンなど、またはそれらの混合物、の中での式Ｒ，＄−Ｍ（ここでＭは金属群 、例えばリチウム、ハロマグネシウム、銅リチウムなど、を表す）の有機金属化 合物との反応により製造することができる。

Ｒ７−８により表示されているＲ７がＣ＋−ａアルキルである式（Ｖ）のベンゾ ジアゼピン類すなわち式（Ｖ−ｂ）により表示されている中間生成物も、同様な 方法で得られる。（Ｖ−ａ）の脱水素化によりイミンが生成し、それを（ＸＩＩ Ｉ）から（Ｖ−ａ）の製造に関して以上で記載されているのと同じ工程に従い式 Ｒ’−’−Ｍの有機金属化合物を用いて７−ジアルキル−ベンゾジアゼピン（Ｖ −ｂ）に転化させることができる。

式（Ｖ）の中間生成物は式（１−ｃ）のベンジル化された化合物から当技術で公 知の水素化分解に従い得ることもできる。

該脱ベンジル化反応は、式（１−ｃ）の化合物を適当な反応−不活性溶媒中で適 当な金属触媒の存在下でそして水素雰囲気下で撹拌することにより、行うことが できる。適当な溶媒は、例えば、アルカノール類、例えばメタノール、エタノー ルなど、カルボン酸エステル類、例えば酢酸エチル、カルボン酸類、例えば酢酸 、プロパン酸など、である。適当な金属触媒の例としては、木炭上のパラジウム 、木炭上の白金および同様な触媒が挙げられる。出発物質および／または反応生 成物のそれ以上のハロゲン化を予防するためには、反応混合物に例えばチオフェ ンの如き触媒−毒を加えることが適している。

ＸＩにより表示されているＸが０ＨＳＳＨまたはＮＨＲ１６である式（Ｖ）の中 間生成物すなわち式（Ｖ−ｃ）のものは、式（ＶＩＩ−ａ　）の中間生成物から 式（ＶＩＩ）の中間生成物からの式（Ｔ−ｂ）の化合物の製造に関して以上で記 載されている如き式Ｌ’−Ｃ（＝Ｘ”）−Ｌ’　（ＶＩＩＩ）の試薬との縮合反 応に従い製造することができる。

ＸがＳＨである式（Ｖ）の中間生成物すなわち式（Ｖ−ｃ−２）により表示され ている中間生成物は、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物からの式（Ｉ−ｂ−２）の化合 物の製造に関して以上で記載されている工程に従い式（Ｖ−ｃ−１）の中間生成 物のチオン化により製造することもできる。

式（ｖＩＩ）の中間生成物は一般的には式（ＶＩＩ−ａ　）の９−アミノベンゾ ジアゼピンから、式（Ｖ）の中間生成物からの式（１）の化合物の製造に関して 以上で記載されている如きＮ−アルキル化反応工程に従い、上記で定義されてい る如きアルキル化試薬（ＩＶ）を用いてまたは式（ＶＩ）のアルデヒドもしくは ケトンを用いて製造することができる。

下記の反応式を簡単にするために、Ｒ１が式（Ｉ）で定義されている如くである Ｎ−アルキル化された中間生成物およびＲ４−未置換の中間生成物（ここでＲ１ は水素により置換されている）は以下ではＲ４がＲＩ　Ｉ＋（ここでＲＩＨは式 （Ｉ）で定義されている如きＲ１および水素を表す）で置換されている式により 表されている。下記の反応式１の中間生成物（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ Ｉ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）　ｉ：おいては、ＲＩＨはＣ ＋−ａアルキルカルボニル、アリールＣ１−５アルキルカルボニル、または式 の基も定義している。

後者のアミド中間生成物は当技術に公知のＮ−アシル化工捏に従いＲ１’が水素 である対応する中間生成物から簡便に製造することができ、そして下記の反応式 の反応段階Ａのところで記載されている如（複合金属水素化物類または水素化物 類を用いて還元して対応するＮ−アルキル化された中間生成物にすることができ る。下記の全ての反応式においては、ＲＩＨが水素である中間生成物を一般的に は上記のＮ−アルキル化工程に従い式Ｒ１−Ｗ　（ＩＶ）のアルキル化試薬また は式Ｒ１−ｂ＝Ｏ（ＶＩ）のアルデヒドもしくはケトンを用いてＲ，”！ｌ（Ｒ ＋である中間生成物に転化させることもできる。

ＲＩＮが水素または式（Ｉ）のところで定義されている如き基Ｒ１を表す式（Ｖ ＩＩ−Ｈ）　（７）中間生成物すなわち式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩ−ａ）　テ 表示されている中間生成物（ここで基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ は式（Ｉ）のところで定義されている如（である）は新規であり、そして一般的 には下記の反応式に示されている反応段階に従い製造することができる。

反応式１ ％式％ Ａ：ニトロ対アミン還元（Ｒ”がアシルなら、アミド対アミン還元も）Ｂ：ニト ロ化 Ｃ：環化 ＤニーＯＨ一対−Ｗ活性化 反応式におけるアニリン誘導体類は、当技術で公知のニトロ対アミン還元工程（ 反応段階Ａ）に従う対応するニトロベンゼン誘導体類の還元により、簡便に製造 することができる。該還元は、該ニトロベンゼン類を還元剤、例えば複合金属水 素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキ シ）アルミニウムナトリウム、水素化物、例えばジボラン、水素化アルミニウム など、を用いて反応−不活性溶媒、例えば１．１′−オキシビスエタン、テトラ ヒドロフラン、１゜４−ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなど、の中で任 意に共溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど、の 存在下でそして希望により高温において処理することにより、簡便に実施するこ とができる。一方、該還元を該ニトロベンゼン誘導体類をジチオン酸ナトリウム 、硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウム、塩化チタン（ＩＩＩ）および同様な還 元剤を用いて適当な溶媒中で特に水中で処理することにより実施することもでき る。

該ニトロ対アミン還元を当技術で公知の接触水素化工程に従い実施することもで きる。例えば、反応物類を水素雰囲気下でそして適当な触媒、例えば木炭上のパ ラジウム、木炭上の白金、ラネーニッケルおよび同様な触媒、の存在下で撹拌す ることにより該還元を実施することができる。

適当な溶媒は、例えば、水、アルカノール類、例えばメタノール、エタノールな ど、エステル類、例えば酢酸エチルなど、である。ラネーニッケルを還元剤とし て使用する時には、反応混合物に助剤、特にヒドラジン、を加えることが有利で ある。該還元反応の速度を促進させるためには、反応混合物の温度および／また は圧力を高めることが有利である。

反応物類および反応生成物類中のある種の官能基の望ましくないそれ以上の水素 化は例えばチオフェンなどの如き触媒毒を反応混合物に加えることにより防止で きる。

上記の反応式１中のニトロベンゼン誘導体類は、ベンゼンアミン誘導体類から当 技術で公知のニトロ化工程（反応段階Ｂ）に従い製造することができる。例えば 、出発物質を濃硝酸または発煙硝酸を用いて濃硫酸の存在下でそして任意に共溶 媒、例えばハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタ ン、テトラクロロメタンおよび同様な溶媒、の存在下で処理することにより、ニ トロ化することができる。

一方、ある場合には出発物質の硝酸塩を濃硫酸に加えることにより該ニトロ化を 簡便に実施することもできる。

ベンゾジアゼピン誘導体類（ＶＩＩ−Ｈ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）は、対応 するアニリン誘導体類（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）から、例 えば式（ＸＩ）の中間生成物からの式（Ｉ）の化合物の製造に関して以上で記載 されているような（反応段階Ｃ）環化工程に従い得られる。

Ｗが上記で定義されている如き反応性遊離基である該アニリン誘導体は、対応す るアルカノール類から、ハロゲン化試薬、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル 、三塩化燐など、を用いる処理により、またはスルホニル化試薬、例えば塩化メ タンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニルなどを用いる処理により、 製造することができる（反応段階Ｄ）。該アルカノール類ハ、式（ＸＸＩＩＩ） 、（ＸＸＶ）まタハ（ＸＸＶＩ）　ノ適当に置換されたベンゼン誘導体類を式 ％式％ 体を用いて例えば上記の如き当技術で公知のＮ−アルキル化工程に従いＲＩ′″ およびＲ７が両方とも水素である式（ＸＶ）の中間生成物すなわち式（ＫＶ−ａ ）により表示されている中間生成物は、適当に置換されたニトロベンゼン（ＸＸ Ｖｍおよび式（ＸｍＩＩ）のジアミノ試薬を反応させることによっても得られる 。ここでＹは水素または除去可能な保護基、例えばＣＩＪアルキルカルボニル、 例えばアセチル、トリクロロアセチルなど、ベンジル基％Ｃｌ−６アルキルオキ シカルポニル基、例えば１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル、およびアミ ノ基を保護するために一般的に使用されている同様な基、である。

該反応は、式（ＸＸＶＩＩＩ）のジアミノ試薬を式（ＸＸＶＩＩ）のニトロベン ゼンと縮合させ、任意にアルカリ性もしくは酸性加水分解によりまたは接触水素 化により保護基を除去し、そしてこのようにして得られた中間生成物（ＸＸＩＸ ）を還元することにより、簡便に実施することができる。

該縮合反応は簡便には適当な反応−不活性溶媒、例えばアルカノール、例えばメ タノール、エタノール、２−プロパツール、１−ブタノールなど、芳香族炭化水 素、炭化水素、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、ハロゲン化 された炭化水素、例えばトリクロロメタン、テトラクロロメタンなど、エーテル 、例えばテトラヒドロフラン、１゜４−ジオキサン、１，１′−オキシビスブタ ン、１．１′−オキシ（２−メトキシエタン）など、ケトン、例えば２−プロパ ノン、４−メチル−２−ペンタノンなど、双極性の非プロトン性の溶媒、例えば Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル ホキシなど、または該溶媒類の混合物、の中で実施することができる。塩基、例 えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸 水素ナトリウムなど、を反応混合物に加えることが適している。該縮合反応は高 温において、特に反応混合物の還流温度において、簡便に実施することができる 。上記の工程における該還元は、中間生成物であるイミン類を適当な還元剤、例 えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムおよび同様な還元 剤、と反応させることにより、簡便に実施することができる。

Ｒ３が水素である式（ＶＩＩ−Ｈ）の中間生成物すなわち式（ＶＩＩ　−Ｈ−α ）により表示される中間生成物は、下記の反応式２に記されている反応工程に従 い製造することができる。Ａ−Ｄと表示されている反応段階は反応式１に記され ている同様な反応段階をさしている。下記の全ての反応式において、Ｒ３が水素 である化合物はそれらの参照番号に接尾辞−αが付いて表示されている。

式（ＶＩＩ−Ｈ−ａ）＋７）中間生成物は、式（ＸＸＸ）または（ＸＩＸ工）ノ ペンゾジアゼビノンを複合金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化物、例えばジボラン、水素化アルキルなど、を用いて反応−不活性溶媒、 例えばエーテル、例えば１，１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１ ．４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど、の中で、任意に共溶媒、例 えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど、の存在下で、そし て任意に高温において還元することにより、製造することができる（反応段階Ｆ およびＧ）。反応条件の厳密性により、中間生成物（ＸＸＸＩ）を直ちに（ｎＩ −Ｈ−α）に還元することもできまたは中間生成物＜ＸＸＸ＞を得ることもでき る。

反応式２におけるベンゾジアゼピノン類は、式（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ ）および（ＸＸＸＶ）　（ここでＲは例えばＣｌ−６アルキルまたはアリールの 如き基を表す）の対応する非環式中間生成物をａ）溶媒なしで不活性雰囲気下で 任意に減圧下で加熱することにより、ｂ）二官能性触媒、例えば酢酸、２−ヒド ロキシピリジン、ピラゾール、１、２．４−トリアゾールなど、を用いて反応− 不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン、ジメチルベンゼン など、の中で任意に高温において処理することにより、またはＣ）エステルを加 水分解しそして次に対応するカルボン酸（Ｒ＝Ｈ）を適当な酸、例えばハロゲン 化水素酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸および同様な酸類、を用いてまたはハロゲン 化試薬、例えば塩化チオニル、を用いて処理することにより 環化することにより得られる（反応段階Ｈ）。

反応式２ Ｆニアミド対アミン還元 Ｇ：　にトロ対アミン）およびアミド対アミン還元Ｈ：ベンゾジアゼビノンへの 環化 中間生成物（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＸＶ）　ハ、式％式 ％ またはアリールである）の適当に保護された・アミノ酸から、適当に置換された ベンゼン誘導体を用いる還元的Ｎ−アルキル化反応（反応段階１、Ｒ７はＨであ る）またはＮ−アルキル化反応（反応段階Ｊ：Ｒ）はＨまたはＣ１−６アルキル である）により、反応物類を還流温度において反応−不活性溶媒、例えばトリク ロロメタン、とリジンおよび同様な溶媒、の中で撹拌することにより、製造する ことができる。

Ｘ工であるＸがＯＨ，ＳＨまたはＮＨＲＩ６である式（Ｘ工■）オヨび（ＸＩＩ Ｉ）の中間生成物すなわち（ＨＩ−ｂ）および（ＸＩＩＩ−ｂ　）により表示さ れている中間生成物は、下記の反応式３に示されている反応段階に従い得られる 。反応段階表示Ａ−ＤおよびＦは反応式１に記されている同様な反応段階をさし ている。

式（ＸＩ丁−ｂ）および（ＸＩＩＩ−１））の中間生成物は、式（ＸＬ）の９− アミノ−ベンゾンアゼピノ−５−ンすなわち９−アミノベンゾジアゼピンＣＶＩ Ｉ　−ｂ）　カラ、（ＶＩＩ）およヒ（ＶＴＩＩ）カラノ式（Ｉ−ｂ）の製造に 関して以上で記されている如きＬ’−Ｃ（＝Ｘ２）−Ｌｌ　（ＶＴＩＩ）を用い る縮合（反応段階Ｋ）により、製造することができる。

反応式３におけるアミド誘導体類（ＸＬＶＩ）、（ＸＩＪＩＩ）および（ＸＬＶ ＩＩＩ）　！；！、ＲＩ′″カＨテある式（ＸＸＩＶ）すナワちＮ　Ｈ２−ＣＨ （Ｒリ−ＣＭ（Ｒ５）−ＯＨ（ＸＸｉＶ　−ａ）　１ｍ、ｉす表示すｒｔル式の エタノールアミンを式（ＸＬＩＸ）、（Ｌ）または（ＬＩ）　（ここでＬ２はヒ ドロキシまたは遊離基、例えばハロ、例えばクロロもしくはブロモ、アルキルカ ルボニルオキシ、例えばアセチル、アルキルオキシ、例えばメトキシ、エトキシ など、またはイミダゾリルおよび同様な遊離基、を表す）の適当に置換された２ −アミノ安息香酸誘導体を用いてＮ−アシル化することにより、簡便に製造する ことができる。該Ｎ−アシル化反応（反応段階Ｍ）は、反応物類を反応−不活性 溶媒中で任意に高温において撹拌することにより、実施することができる。Ｌ２ がヒドロキシを表す場合には、該Ｎ−アシル化反応は反応物類をアミド類を生成 することのできる試薬、例えば任意に例えばヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ ＯＢＴ）または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の如き触媒の存在下で のＮ工Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　、２−クロロ−１−メ チル−ピリジニウムアイオダイド、１．１’−カルボニルビス［１旦−イミダゾ ール］、１．１’−スルホニルビス［１旦−イミダゾリルコおよび同様な試薬、 を用いて処理することにより実施することもできる。適当な溶媒は、ハロゲン化 された炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンなど、エーテル類 、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど、双極性の非プロトン性 溶媒、例えばｙユＮ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、 ピリジンなど、または該溶媒類の混合物である。

反応式３ に：縮合；　Ｌ’−Ｃ（＝Ｘ”）−Ｌ’　（ＶＩＩＩ）Ｍ：Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ２ ）−ＣＨ（Ｒ３）ＯＨ（ＸＸＩＶ−ａ）（７）Ｎ−７シル化反応前記の反応式の 全てにおいて、中間生成物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形の混 合物、多数の可能な立体化学的異性体形の混合物、例えばジアステレオマー混合 物、エナンチオマー混合物、例えばラセミ体類およびエナンチオマーに富んだ混 合物、並びに基本的分子構造のエナンチオマー性の純粋な異性体形を定義してい る。

前記の反応式中に記載されている中間生成物および式（Ｉ）の化合物の立体化学 的異性体形は、当技術で公知の工程の適用により得られる。

例えば、ジアステレオマー類は物理的分離方法、例えば蒸留、選択的結晶化、ク ロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーおよび同様な 技術、により分離することができる。

その後の反応が特異的に起きるなら、エナンチオマー性の純粋な中間生成物は適 当な出発物質のエナンチオマー性の純粋な異性体形から簡便に得られる。前記の 反応式における使用のための特に興味あるエナンチオマー性の純粋な出発物質は 、式Ｒ”ＮＨ−ＣＨＲｌ−ＣＯＯＲ（ＸＸＸＩＸ）を有するアミノ酸類および／ またはそれらの置換された誘導体類、並びに式Ｒ１″’ＮＨ−ＣＨ（Ｒ”）−Ｃ Ｈ（Ｒ”）ＯＨ（ＸＸＩＹ）　または（ＸＸＩＶ−ａ）（ここでＲ１’は水素で ある）を有するアミノアルカノール類および／またはそれらの置換された誘導体 類である。

一方、エナンチオマー性の純粋な中間生成物は、対応するラセミ体類を例えば光 学的に活性な分割剤を用いるそれらのジアステレオマー塩類の選択的結晶化、ジ アステレオマー性誘導体類のクロマトグラフィー、偏光静止相上でのラセミ体の クロマトグラフィーおよび同様な技術により、分離することによっても得られる 。

式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性質そして特に抗レトロウイルス性質を示す。最 近まで、かなりの時間にわたり温血動物および人間において同等に多数の疾病の 原因であると考えられてきているウィルスとは異なり、レトロウィルスは多数の 非−人間温血動物疾病のみにおける病原体であると考えられていた。しかしなが ら、レトロウィルスであるＬＡＶ。

ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られている人間免疫不全ウィルス（ＨＩ Ｖ）が人間における後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、エイズ）の病固体である ということが確定されたために、レトロウィルス感染症およびそれに罹っている 患者の治療が極度に注回されている。ＨＩＶウィルスは選択的に人間Ｔ−４細胞 に感染し、そしてそれらを破壊するかまたはそれらの正常な機能、特に免疫系統 の協調、を変化させる。その結果、感染患者は減少し続けるＴ−４細胞数を有す ることとなり、該細胞はさらに異常に行動する。従って、免疫学的防御系統は感 染および新生物と戦うことができなくなり、モしてＨＩＶ感染患者は一般的には ＨＩＶ感染の直接的結果としてではなくむしろ例えば肺炎の如き偶然の感染症ま たは癌により死亡する。ＨＩＶ感染に伴う他の症状には、血小板減少症、カボシ 肉腫、および進行性脱髄より特徴づけられている中枢神経系統の感染が包含され 、それらは痴呆並びに例えば進行性納語症、運動失調および見当識障害の如き症 候をもたらす。ＨＩＶ感染はさらに抹消神経経路、進行性全身的リンパ腺症（Ｐ 　Ｇ　Ｌ）およびエイズ関連観念症（ＡＲＣ）にも関連している。式（１）の化 合物の抗ウイルス性質、特に抗レトロウイルス性質および特別には抗−ＨＩＶ性 賃、のために、該化合物はウィルス感染症に罹っている温血動物の予防または治 療用に、特にＨＩＶウィルスにより感染されている人間の治療用に、有用な抗ウ イルス化学療法剤であることが示唆される。

それらの抗ウイルス性質および特にそれらの抗レトロウイルス性質のために、式 （１）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩類およびそれらの立体化学的異 性体形はウィルス、特にレトロウィルス、が感染した温血動物の治療においてま たは該温血動物の予防用に有用である。一般的には、本発明の化合物はそのウィ ルスの存在が介在しているかまたは逆転写酵素に依存しているようなウィルスに 感染している温血動物の治療において有用である。人間のレトロウィルス感染の 例には、白血病およびリンパ腫を引き起こすＨＩＶおよびＨＴＩ、Ｖ−１（人間 Ｔ−リンパ趨向性つィルス型工）が包含される。非−人間動物レトロウィルス感 染の例としては、白血病および免疫不全を引き起こすＦｅＬＶ（猫の白血病ウィ ルス）が挙げられる。本発明の化合物を用いて予防または治療することのできる 症状、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウィルスと関連している症状、にはエ イズ、エイズ−関連観念症（ＡＲＣ）　、進行性全身的リンパ腺症（ＰＧＬ）　 、並びにレトロウィルスにより引き起こされる慢性ＣＮＳ疾病、例えばＨＩＶ介 在痴呆および多発性硬化症、が包含される。

それらの抗ウィルス活性、特に抗レトロウイルス活性、の観点においては、当該 化合物を投与目的用の種々の薬学的形状に調合することかで音る。本発明の薬学 的組成物を製造するためには、活性成分としての有効量の特定化合物を塩基また は酸付加塩形で薬学的に許容可能な担体と密に混合することができ、該担体は投 与用に望まれる調合物の形状によって多種の形状をとることができる。これらの 薬学的組成物は望ましくは、好適には経口的、直腸に、皮下に、または非経口的 注射により投与するのに適している単位投与形である。例えば、経口的投与形の 組成物の製造においては、生薬、シロップ、エリキシルおよび溶液の勿き経口的 液体調合物の場合には水、グリコール類、油類、アルコール類などの如き一般的 な薬学的媒体を使用することができ、または粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の 場合には澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの如き固体担体を 使用することができる。それらの投与の容易さの理由から、錠剤およびカプセル が最も有利な経口的投与単位形であり、この場合にはもちろん固体の薬学的担体 が使用される。非経口的組成物用では、担体は一般的には少なくとも大部分は殺 菌水であるが、例えば溶解を助けるための他の成分類を含むこともできる。例え ば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合 物である注射溶液を製造することができる。注射用懸濁液を製造することもでき 、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用することができる。皮下投与 に適している組成物においては、担体は任意に浸透促進剤および／または適当な 湿潤剤を任意に少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含むことが でき、該添加剤は皮膚に対して意義あるほどの悪影響を与えるものではない。該 添加剤は皮膚に対する投与を促進させることができ、および／または希望する組 成物の製造を助ける。

これらの組成物は種々の方法で、例えば皮膚パッチとして、滴下剤として、軟膏 として、投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩類は対応する塩基形より大き いそれらの水溶性のために明らかに水性組成物の製造において適している。上記 の薬学的組成物を投与の容易さおよび投与量の均一性の理由のために投与単位形 に調合することが特に有利である。

明細書および特許請求の範囲中で使用されている投与単位形とは、単位投与とし て適している物理的に分離している単位をさしており、各単位は希望する治療効 果を生じると計算されているあらかじめ測定された量の活性成分を必要な薬学的 担体と一緒に含有している。そのような投与単位形の例は、錠剤（刻み目付きま たはコーティング錠剤も含む）、カプセル、丸薬、粉末色剤、ウェファ−１注射 溶液または懸濁液、小匙１杯分、大匙１杯分など、並びにそれらの区分付き複数 分である。

本発明は、抗ウイルス有効量の式（１）の化合物、それの薬学的に許容可能な酸 付加塩または立体異性体形を投与することによるウィルス疾病に罹っている温血 動物のウィルス疾病を治療する方法にも関するものである。ウィルス疾病の治療 における専門家はここに示されている試験結果から抗ウイルス有効量を容易に決 めることができよう。一般的には、有効量は０．１ｍｇ／ｋｇ−２００ｍｇ／ｋ ｇの体重、特１：１ｍｇ／ｋｇ　５０ｍｇ／ｋｇの体重、であると考えられてい る。必要な投与量を１日にわたり適当な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上 の分割投与で投与することが適している。そのような分割投与量は、例えば１個 の単位投与形当たり１−１０００ｍｇのそして特に５−２００ｍｇの活性成分を 含有している単位投与形として、調合することができる。

下記の実施例は本発明を説明しようとするものであり、そしてそれを全ての面で 限定しようとするものではない。断らない限り、ここでは全ての部数は重量によ るものである。

ａ）１．９９部の１−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−エタノン、０ ．８４部の炭酸水素ナトリウムおよび３９，５部のメタノールの混合物、ｌｌ： 　０　、６０部の１．２−エタンジアミンをアルゴン雰囲気下で加えた。

２３時間還流させそしてその後に室温に冷却した後に、１．２６部のシアノトリ ヒドロホウ酸ナトリウムを加えた。全体を室温で７時間撹拌し、そして次に塩酸 で飽和されているメタノールを用いて中和した。撹拌を１５時間続けた。混合物 を３ＮＨＣ］を用いて酸性化し、１Ｘ２時間撹拌し、そして濃縮した。残渣を３ Ｎ水酸化ナトリウムとジクロロメタンの間に分配させた。有機層を乾燥し、濾過 し、そして蒸発させて、１゜８５部（８９，３％）の２．３．４．５−テトラヒ ドロ−５−メチル−９−二トローＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（中間生成物 １）を生成した。

ｔ））２．１０部の中間生成物１．１．６０部の炭酸ナトリウムおよび１８゜８ 部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの撹拌されている混合物に１．７４部の１− アイオド−プロパンをアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を１時間にわたり８３ −８９℃に加熱し、そしてその温度に２時間保った。

それを次に蒸発させ、そして残渣を１．１′−オキシビスエタンと水の間に分配 させた。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、２．４９部（９９，９％ ）の２．３．４．５−テトラヒドロ−５−メチル−９−二トロー４−プロピル− ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（中間生成物２）を生成した。

ｃ）１．．５２部の水素化アルミニウムリチウムの４４．５部のテトラヒドロフ ラン中冷却（０℃）懸濁液に２．４９部の中間生成物２の３５．６部のテトラヒ ドロフラン中溶液をアルゴン雰囲気下で滴々添加した。混合物を０℃において１ ０分間、室温において１５分間そして還流温度において１Ｘ２時間撹拌した。０ ℃に冷却した後に、１．５２部の水、１．７６部の１５％ＮａＯＨおよび４．５ ６部の水を加えた。全体を室温で２時間撹拌し、そして次に濾過した。固体をテ トラヒドロフラン中で５分間還流させ、そして再び濾別した。−緒にした濾液を 蒸発させ、そして残存油をジクロロメタン中に溶解させた。この溶液を乾燥し、 濾過し、そして蒸発させて、１．８６部（８４，８％）の２．３．４．５−テト ラヒドロ−５−メチル−４−プロピル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−９− アミン（中間生成物３）を生成した。

実施例２ ａ）４１４部の２−ブロモ−３−二トロ安息香酸の６５３部のメチルベンゼン中 の撹拌されている懸濁液に４４０部の塩化チオニルを加えた。

全体を６時間還流させ、冷却し、そして−夜装置した。反応混合物を活性炭で処 理し、珪藻土の上で濾過し、そして蒸発させた。残存油を３９６部のヘキサン（ ２Ｘ）で研和した。生成物を濾別し、そしてヘキサンで洗浄すると、３６３部（ ８１，７％）の２−ブロモ−３−ニトロベンゾイルクロライド（中間生成物４） を生成した。

ｂ）３７．３部の中間生成物４および１４２部の１，１′−オキシビスエタンの わずかに加熱された混合物に３５．０部のＣ２Ｈｓ　ＯＭ　ｇ　ＣＨ（ＣＯＯＣ ２Ｈｓ　）　！の９２．３部の１，１′−オキシビスエタン中溶液をアルゴン雰 囲気下で加えた。次に１９部の濃硫酸の１５０部の水中溶液を加えた。有機層を 分離し、ＮａＣ１（飽和）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣 を２８部の水、４．４１部の酢酸および９．７５部の濃硫酸の混合物中で６時間 還流させた。冷却後に、全体をＮａＯＨ（３Ｎ）を用いて塩基性とし、そして１ ．１’−オキシビスエタンを用いて抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして 蒸発させて、２９．９部（８６，９％）の１−（２−ブロモ−３−二トロフェニ ル）エタノン（中間生成物５）を生成した。

ｃ）２９．６部の中間生成物５に１２．９部の炭酸ナトリウムおよび４８６部の １−ブタノールをアルゴン雰囲気下で加えた。全体を溶液が均質になり始めるま で加熱し、そして次に９，０部の１．２−プロパン−ジアミンを加えた。４時間 還流させた後に、反応混合物を蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水の間に分 配させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラム クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ。

シリカゲル、ＣＨ３Ｃ０ＣＨｓ／ヘキサン２０：８０）により精製した。

希望する留分の溶離液を蒸発させて、１１．４部（４３，０％）の２，３−ジヒ ドロ−３，５−ジメチル−９−二トローＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（中間 生成物６）を生成した。

ｄ）１１．３５部の中間生成物６．７９ｉのメタノールおよび３．９部のシアノ トリヒドロホウ酸ナトリウムの混合物を室温においてアルゴン雰囲気下で一夜撹 拌した。さらに０．２部のシアノトリヒドロホウ酸ナトリウムおよび少量の塩酸 を飽和させであるメタノールを加えた。反応混合物を塩酸（３Ｎ）を用いてｐＨ １に酸性化した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタン中に溶解させた 。この溶液を１０％に２ＣＯ３（水性）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発 させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ，シリカゲル、ＣＨ３ＣＯ ＣＨ３／ヘキサン１：１）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させて 、２゜７）を生成した。

ｅ）２．１８部の中間生成物７に連続的に１．６部の炭酸ナトリウム、１゜６４ 部のヨウ化カリウム、２３，５部のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１．８ １部の１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンの２３．５部のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を加えた。室温で一夜撹拌した後に、反応混合 物を蒸発させた。残渣をジクロロメタンと粉炭酸カリウム溶液の間に分配させた 。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパツー ル中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：　１）塩に転化させた。生成物を濾 別し、そして乾燥すると、２．８２部（８２，４％）の乞ヱー２．３．４．５− テトラヒドロ−３，５−ジメチル−４−（３−メチル−２−ブテニル）−９−二 トローＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：　 １）　、融点１２８．０℃（中間生成物８）を生成した。

ｆ）１．７３部の水素化アルミニウムリチウムおよび４４．５部のテトラヒドロ フランの冷却（氷−浴）混合物に３．２８部の中間生成物８の３５．６部のテト ラヒドロフラン中溶液をアルゴン雰囲気下でゆっくり加えた。全体を０℃におい て１部２時間、室温において３時間そして還流温度において７時間撹拌した。冷 却後に、１．７部の水、１．７ｍｌのＮａＯＨ（３Ｎ）　、５．１部の水および ８９部のテトラヒドロフランの混合物をゆっくり加えた。混合物を濾過し、そし て沈澱を１７８部の熱いテトラヒドロフランで洗浄した。−緒にした濾液を蒸発 させて、２゜ゼピンー９−アミン（中間生成物９）を生成した。

同様な方法で下記のものも製造された：２、３．４．５−テトラヒドロ−５−メ チル−４−（３−メチル−２−ブテニル）−ＬＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ９−アミン（中間生成物１０）、（中間生成物１１）、 （２，５−トランス）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジメチル−４ −（３−メチル−２−ブテニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−９−アミ ン（中間生成物１２）、 （２，５−シス）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−ジメチル−４−（ ３−メチル−２−ブテニル）−１８−１，４−ベンゾジアゼピン−９−アミン（ 中間生成物１３）。

実施例３ １．３４部の７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−メチル−４−（ ３−メチル−２−ブテニル）−９−二トローＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン− ９−アミン（中間生成物８と同様な方法で製造された）のメタノール中溶液に０ ．４９部のラネーニッケルを加えた。生成した懸濁液に１．０９部のヒドラジン の少量のメタノール中溶液を還流温度においてそしてアルゴン雰囲気下で滴々添 加した。還流を１工／２時間続けた。冷却後に、触媒を濾別し、モして濾液を蒸 発させて、１．３部（１００％）の７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ −５−メチル−４−（３−メチル−２−ブテニル）−ＬＨ−１，４−ベンゾジア ゼピン−９−アミン（中間生成物１４）を生成した。

実施例４ １．７７部の水素化アルミニウムリチウムの４０．１部のテトラヒドロフラン中 の冷却（０℃）懸濁液に１，５５部の中間生成物工の４４．５部のテトラヒドロ フラン中溶液を滴々添加した。混合物を室温において２０分間そして還流温度に おいて１時間撹拌した。０℃に冷却した後に、５゜３４部のテトラヒドロフラン 中の１．８部の水、２．０９部の１５％ＮａＯＨおよび５．４部の水を加えた。

全体を１時間撹拌し、そして次に濾過した。固体をテトラヒドロフラン中で５分 間還流させ、そして再び濾別した。−緒にした濾液を乾燥し、濾過し、そして蒸 発させた。残存油を１２０部のジクロロメタン中に溶解させ、そしてこの溶液を 乾燥し、濾過し、そして２．３６部の４−メチルモルホリンと一緒にした。

全体を１．５４部のクロロ蟻酸トリクロロメチルの１２０部のジクロロメタン中 溶液に０℃において滴々添加した。混合物を濃縮し、そして５０部の水および１ ，４−ジオキサンの（８５：１５）混合物の添加後に、水蒸気浴の上でアルゴン 下で１時間加熱した。それを室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性とし、そ してジクロロメタンを用いて抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ せた。残渣をフラッシュカラムクロマトクラフィー（シリカケル、ＣＨ２ＣＩｔ ／ＣＨｓＯＨ８：　１）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させ、そ して残渣をアセトニトリルから結晶化させて、０．０５８部（３，６６％）の４ ．５．６゜７−テトラヒドロー７−メチルーイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］　［ １，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン（中間生成物１５）、融点１５８ ゜７℃を生成した。

０．９３部の中間生成物３．０．８６部の４−メチル−モルホリンおよび４０部 のジクロロメタンの冷却（０℃）混合物に０．４３部のクロロ蟻酸トリクロロメ チルの２０部のジクロロメタン中溶液をアルゴン雰囲気下で滴々添加した。０℃ において１ｘ２時間撹拌した後に、生成物を炭酸水素ナトリウム溶液を用いて抽 出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃ）（２ＣＩ２／ＣＨ３０Ｈ１５：　１）に より精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させ１、そして残渣をアセトニトリ ルで研和して、０゜３２部（６１，５％ンの４．５，６．７−テトラヒドロー７ −メチル−６−ブロビルイミダゾ［４，５，１−ｊｋコ　［１，４］ベンゾジア ゼピン−２０，９３部の中間生成物３．３．９５部のエタノールおよび１部の水 の溶液に０．３２部の水酸化カリウムを加え、そして８分後に０．４３部の二硫 化炭素を加えた。混合物を室温において１０分間撹拌し、そして９０℃に１時間 加熱した。室温に冷却した後に、５．６部の水および０．４９部の酢酸を加えた 。固体を濾別し、そして希釈された水酸化アンモニウムとジクロロメタンの間に 分配させた。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリ ル中で研和し、そしてエタノールから再結晶化させて、０．２８部（２５，２％ ）の４．５．６．７−テトラヒドロー７−メチルー６−プロビルイミダゾ［４， ５，１−ｊｋｌ　［１，４コベンゾジアゼビン−２（ＬＨ）−チオン（化合物２ ）、融点１７９．１℃を生成した。

実施例７ ２．８部の中間生成物９．２．５５部の１．１′−カルボッチオイルビス物を水 蒸気浴の上で１ｘ２時間にわたりアルゴン雰囲気下で還流させた。

反応混合物を誘発させ、そしてジクロロメタンと水の間に分配させた。

有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラム クＣ７７トグラフイー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ、ｚ、１ＣＨｓＯＨ９９：１） により精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させ、モして残渣を冬タノールか ら結晶化させた。生成物を濾別し、そして乾燥させて、１．０８部（３３，２％ ）の乞Δ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５，フーシメチルー６−（３〜メチ ル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１＝ｋ］　［１，４］ベンゾジアゼピン −２（１旦）−チオン、融点１３８．３℃（化合物５）を生成した。

実施例８ ０．７１部の中間生成物１４．０，４５部の１，１′−カルボニルビス［１旦− イミダゾール］および２２．３部のテトラヒドロフランの混合物を還流態度にお いて１ｘ２時間そして室温において一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そし て酢酸エチル中に溶解させた。この溶液を連続的に水（２ＸＬ希酢酸、水（２ｘ ）およびＮａＣ１（飽和）で洗浄し、そして次に乾燥し、濾過し、そして蒸発さ せた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／　 ＣＨｓ　ＣＯＯＣ２Ｈｓ３：１）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸発 させ、そして残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、そして 乾燥させて、０．３６部（４，７，１％）の９−クロロ−４，５，６，７−テト ラヒドロー７−メチルー６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４゜５． １−ｊｋｌ　［１，４］ペンゾジアゼピノ−２（ＩＨ）−ン、融点１３８゜９℃ （化合物９）を生成した。

表１に挙げられている他の全ての化合物は実施例番号の項に示されている実施例 の工程に従い製造された。

１　５　０Ｈ−ＣＣＨｘ’）ｒｃｌｌｓ　Ｈ１１Ｈ融点１２４℃２　６　ＳＨ（ ＣＩｌｇ）２−ＣＬ　ＨＩＩＩ　Ｈ融点１７９．１℃３　６　ＳＲ−ＣＨｒＣＨ ＝Ｃ（ＣＨｓ）ｚ　ＨＨＨ融点１９２．４℃４　５　０Ｈ−Ｃ１ｌｔ−ＣＨ−Ｃ （ＣＢｓ）２ＨＨＩＩＩ　融点１０８．８℃９　８　０Ｈ−ＣＨｚ−ＣＨ＝Ｃ（ ＣＨｓ）２　■ＨＣ１融点１３８．７℃１０　７　ＳＥＩ　−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ ＣＨ３）２　ＨＨＣＩ　融点１９７．４℃１１　８　０Ｈ−Ｃ胸−ＣＨ冨Ｃ（Ｃ Ｈ３）２　ＣＨｓ　ＨＨシス１２　８　０Ｈ−ＣＨ２−ＣＢ−ＣＣＣ島）、ＣＨ ３Ｈ，Ｈトランス１３５ＮＨＣＨ３−Ｃ１ｌ、−Ｃ１ｌ雪Ｃ（ＣＥＩｓ、）ｚ　 ＣＨｓ　ＨＨＩ３　５　ＮＨＯＨ−ＣＢ２−Ｃ１１＝Ｃ（Ｃ１ｈ）ｘ　ＣＨｓ　 １１　ＨＣ４薬学的実施例 実施例９ 抗−Ｈ工Ｖ試薬の試験管内評価のために、急速で敏感なそして自動化された検定 工程を使用した。ＨＩＶ感染に関して高度に敏感性であり且つ透過性であること がすでに示されている（コヤナギ（Ｋｏｙａｎａｇｉ）他、インターナショナル ・ジャーナル・オン・キャンサー（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ）、１旦、４ ４５−４５１．１９８５）　ＨＩ　Ｖ−１転換Ｔ　４−細胞系テアルＭＴ＝４を 目標細胞系として使用した。ＨＩＶ−誘発された細胞変性効果の抑制を最終点と して使用した。ＨＩＶ−および模擬−感染細胞の両方の生存率をその場での３− （４，５−ジメチルチアシリ−２−ル）−２゜５−ジフェニルテトラゾリウムブ ロマイド（ＭＩＴ）の減少により分光計的に評価した。５０％の細胞毒性投与量 （ＣＤ　ｓｏ、μｇ／ｍｌ）は、模擬−感染させた対照試料の吸収帯を５０％減 少させた化合物の濃度であると定義された。ＨＩＶ−感染させた細胞中での化合 物により得られる保護率は下記式により計算された： （ＯＤ、）　旧ｖ　（ＯＤｃ）　旧ｖ ％で表示されている。

（ＯＤｃ）Ｍｏｃ、−（ｏＤｃ）旧ｖ 式中、（ＯＤ、）＊、、はＨＩＶ−感染させた細胞中での試験化合物の一定濃度 に関して測定された光学的密度であり、（ＯＤｃ）□７は対照用の未処理のＨＩ Ｖ−感染させた細胞に関して測定された光学的密度であり、（ＯＤｃ）ＭＯｃに は対照用の未処理の模擬−感染させた細胞に関して測定された光学的密度であり 、全ての光学的密度値は５４０ｎｒｐにおいて測定された。上記式に従い５０％ 保護率を得る投身量が５０％有効投与量（ＥＤ、。、μｇ／ｍｌ）と定義された 。ＣＤ５゜対ＥＤ５゜の比が選択性指数（ＳＩ）と定義された。

表２：５０％細胞毒性（ＣＤｓｏ）　、５０％有効投与量（ＥＤｓｏ）および選 択性指数（Ｓｒ） ２　１２９　０．５　２５８ ３　１７７　０．１　１７７０ ５　２３　０．２４　９６ ６　２３　０．００４８　４８３８ Ｄ１組成物実施例 実施例１０・経口的ドロップ ５００ｇの活性成分を０．５リツトルの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５ リツトルのポリエチレングリコール中に６０〜８０℃において溶解させた。３０ 〜４０℃に冷却した後に、３５リツトルのポリエチレングリコールを加え、そし て混合物を良く撹拌した。次に１７５０ｇのナトリウムサッカリンの２．５リツ トルの精製水中溶液を加え、そして撹拌しながら２．５リツトルのココア香料お よび５０リツトルの量にするのに不足している量のポリエチレングリコールを加 えて、１０ｍｇ／ｍ１の活性成分を含む経口的ドロップ溶液を与えた。生成した 溶液を適当な容器に充填した。

実施例１１：経口的溶液 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロ ピルを４リツトルの沸騰している精製水中に溶解させた。３リツトルのこの溶液 中に最初に１０ｇの２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸をそしてその後に２０ ｇの活性成分を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残存部分と一緒にし、そ して１２リツトルの１．２．３−プロパントリオールおよび３リツトルの７０％ ソルビトール溶液をそれに加えた。４０ｇのナトリウムサッカリンを０．５リツ トルの水中に溶解させ、そして２ｍｌのラズベリーおよび２ｍｌのグースベリ− エツセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、２０リツトルの量とするの に不足している量の水を加えて、小匙１杯分（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分 を含んでいる経口的溶液を与えた。生成した溶液を適当な容器に充填した。

実施例１２：カプセル ２０ｇの活性成分、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇのラ クトース、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素、および１，２ｇのステアリン酸 マグネシウムを一緒に激しく撹拌した。生成した混合物を次に１０００個の適当 な硬質ゼラチンカプセル中に、それぞれが２０ｍｇの活性成分を含有するように 、充填した。

実施例１３：フィルム−コーティング錠剤錠剤芯の製造 １００ｇの活性成分、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物を良 く混合し、そしてその後に５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビ ニルピロリドン（コリトン−に９０”）の約２００ｍ１の水中溶液を用いて湿ら せた。次に１００ｇの微結晶性セルロース（アヴイセルリおよび１５ｇの水素化 された植物性性（ステロテックスＲ）を加えた。全体を良く混合し、そして圧縮 して錠剤として、それぞれが１０ｍｇの活性成分を含有している１０，０００個 の錠剤を与えコーティング １０ｇのメチルセルロース（メトセル６０ＨＧ”）の７５ｍ１の変性エタノール 中溶液に５ｇのエチルセルロース（エトセル２２ｃｐｓ’）の１５０ｍ１のジク ロロメタン中溶液を加えた。次に７５ｍ１のジクロロメタンおよび２．５ｍ］の １．２．３−プロパントリオールを加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを 溶融させ、そして７５ｍ］のジクロロメタン中に溶解させた。後者の溶液を前者 に加え、そして次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニル ピロリドンおよび３０ｍ１の濃縮された着色懸濁液（オバスプレーに−１−２１ ０９Ｒ）を加え、そして全体を均質化した。コーティング装置中で錠剤芯をこの ようにして得られた混合物でコーティングした。

実施例１４：注射溶液 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２ｇの４−ヒドロキシ安息 香酸プロピルを約０．５リツトルの注射用沸騰水中に溶解させた。

約５０℃に冷却した後に、４ｇの乳酸、０．０５　ｇのプロピレングリコールお よび４ｇの活性成分を撹拌しながら加えた。溶液を室温に冷却し、そして１リツ トルにするのに不足している量の注射用水を補充して、４ｍｇ／ｍｌの活性成分 を含有している溶液を与えた。溶液を濾過により殺菌しくＵ、Ｓ、ｐＪｖＩＬ　 ｐ、８１１）　、そｌ、て殺菌容器１４填した。

実施例１５：坐薬 ３ｇの活性成分を３ｇの２．３−ジヒドロキシブタンジオン酸の２５ｍ１のポリ エチレングリコール４００中に溶解させた。１２ｇの表面活性剤（スパンＲ）お よび３００ｇにするのに不足している量のトリグリセリド類（ウィテブソル５５ ５’）を−緒に溶融させた。後者の混合物を前者の溶液と良く混合した。このよ うにして得られた混合物を型の中に３７−３８°の温度において注いで、それぞ れ３０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含有している１００個の坐薬を生成した。

実施例１６：注射溶液 ６０ｇの活性成分および１２ｇのベンジルアルコールを良く混合し、そして１リ ツトルにするのに不足している量のゴマ油を加えて、６０ｍｇ／ｍｌの活性成分 を含有している溶液を与えた。溶液を殺菌し、そして殺菌性容器に充填した。

国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ　９００１５４６ ＳＡ　３９７６０

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は任意にアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アル キニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または式：▲数式、化学式、表等があります ▼（ａ−１）▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−２）▲数式、化学式、表 等があります▼（ａ−３）もしくは▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−４ ）の基であり、 ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、 水素、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリ フルオロエチル、任意にＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１− ４アルキルであり、 Ｒ１０は水素、ハロまたはＣ１−４アルキルであり、各Ｒ１１は独立して水素も しくはＣ１−４アルキルであるか、または２個のＲ１１が一緒になってＣ１−６ アルカンジイル基を形成することもでき、 Ｒ１２は水素、ハロまたはＣ１−４アルキルであり、ｎは２、３、４、５または ６であり、 各Ｒ１３は独立して水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、または２個のＲ１ ３が一緒になってＣ１−６アルカンジイル基を形成することもでき、 Ｒ１４は水素またはＣ２−６アルケニルであり、ｍは０、１または２であり、 Ｒ１５はＣ１−６アルキル、アリール、アリールメチル、Ｃ３−６シクロアルキ ルまたは（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ２は水素また はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４お よびＲ５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ 、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ− もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノま たはアリールカルボニルアミノであり、 Ｒ６はＣ１−６アルキルであり、 Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり、ＸはＯＨ、ＳＨまたはＮＲ１６Ｒ１ ７であり、Ｒ１６は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボ ニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり、 Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、そして各アリールは任 意にＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、 ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１−３個の置換基で置 換されていてもよいフェニルである］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体。
2. ２．Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３ −６シクロアルキル、またはアリールもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換さ れたＣ１−６アルキルであり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１− ６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１− ６アルキルオキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミ ノであり、そしてＲ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が任意にアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ アルキニル、または式（ａ−１）、（ａ−２）もしくは（ａ−３）の基であり、 Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニ トロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルオキシである、 請求項１に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１がＣ３−６アルキル、または式（ａ−１）もしくは（ａ−３）の基であ り、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＣ１−４アルキルであり、Ｒ７が水素である、請 求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素またはメチルであり、ＸがＯＨ、Ｓ Ｈであるか、またはＸがＮＲ１６Ｒ１７であり、そしてＲ１７が水素である、請 求項４に記載の化合物。
6. ６．ＸがＯＨまたはＳＨであり、Ｒ１がＣ３−６アルキルまたは式（ａ−１）の 基（ここでＲ８およびＲ９がそれぞれ独立してＣ３−６シクロアルキル、トリフ ルオロメチルまたはＣ１−４アルキルである）、または式（ａ−２）の基（ここ でＲ１２は水素またはＣ１−４アルキルである）、または式（ａ−３）の基（こ こでｎは２または３である）である、請求項５に記載の化合物。
7. ７．Ｒ１がプロピル、任意に１もしくは２個のメチル基および／もしくは２−メ チルプロペニル基で置換されていてもよいメチルシクロプロピル、メチルシクロ ブチル、２−プロペニル、２−プテニル、２−メチル−２−プテニル、３−メチ ル−２−プテニル、２，３−ジメチル−２−プテニルまたは３−エチル−２−ペ ンテニルであり、Ｒ４が水素、メチルまたはクロロであり、Ｒ６がメチルである 、請求項６に記載の化合物。
8. ８．化合物がトランス−４，５，６，７−テトラヒドロ−５，７−ジメチル−６ −（３−メチル−２−２プテニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベ ンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオンである、請求項１に記載の化合物。
9. ９．薬学的に許容可能な担体および活性成分としての治療的に有効量の請求項１ −８に記載の化合物からなる、薬学的組成物。
10. １０．治療的に有効量の請求項１−８に記載の化合物を薬学的担体と密に混合す ることを特徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物の製造方法。
11. １１．医薬品として使用するための、請求項１−８に記載の化合物。
12. １２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキル であり、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、 シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、 アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカル ボニルアミノまたはアリールカルボニルアミノであり、 Ｒ６はＣ１−６アルキルであり、 Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり、ＸはＯＨ、ＳＨまたはＮＲ１６Ｒ１ ７であり、Ｒ１６は水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、 アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボ ニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり、 Ｒ１７は水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、そして各アリールは任 意にＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、 ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１−３個の置換基で置 換されていてもよいフェニルである］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体。
13. １３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−Ｈ）［式中、 Ｒ１Ｈは水素、任意にアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３ −６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または式：▲数式、化学式、表等が あります▼（ａ−１）▲数式、化学式、表等があります▼（ａ−２）▲数式、化 学式、表等があります▼（ａ−３）もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ （ａ−４）の基であり、ＡｌｋはＣ１−３アルカンジイルであり、Ｒ６およびＲ ９はそれぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、トリフルオロメ チル、２，２，２−トリフルオロエチル、任意にＣ１−４アルキルオキシで置換 されていてもよいＣ１−４アルキルであり、 Ｒ１０は水素、ハロまたはＣ１−４アルキルであり、各Ｒ１１は独立して水素も しくはＣ１−４アルキルであるか、または２個のＲ１１が一緒になってＣ１−６ アルカンジイル基を形成することもでき、 Ｒ１２は水素、ハロまたはＣ１−４アルキルであり、ｎは２、３、４、５または ６であり、 各Ｒ１３は独立して水素もしくはＣ１−６アルキルであるか、または２個のＲ１ ３が一緒になってＣ１−６アルカンジイル基を形成することもでき、 Ｒ１４は水素またはＣ２−６アルケニルであり、ｍは０、１または２であり、 Ｒ１５はＣ１−６アルキル、アリール、アリールメチル、Ｃ３−６シクロアルキ ルまたは（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−４アルキルであり、Ｒ２は水素また はＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４お よびＲ５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ 、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ− もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノま たはアリールカルボニルアミノであり、 Ｒ６はＣ１−６アルキルであり、 Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり、各アリールは任意にＣ１−６アルキ ル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、ニトロおよびトリフ ルオロメチルから独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい フェニルである］ を有する化合物、それの酸付加塩または立体化学的異性体。
14. １４．請求項１−８に記載の化合物の製造方法において、ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）で定義されている如 くであり、そしてＬは反応性遊離基である］の４，５，６，７−テトラヒドロイ ミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼビンを式Ｂ−Ｘ（ＩＩＩ） （ここでＸは式（Ｉ）で定義されている如くである）の反応剤と、反応一不活性 溶媒中でまたは過剰量の式（ＩＩＩ）の反応剤の存在下で任意に反応一不活性溶 媒中で反応させ、ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは式（Ｉ）で定義されている如く である］ の中間生成物を式Ｒ１−Ｗ（ＩＶ）（ここでＷは反応性脱離基を表しそしてＲ１ は式（Ｉ）で定義されている如くである）の反応剤を用いて反応一不活性溶媒中 でＮ−アルキル化し、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは式（Ｉ）で定義されている如く である］ の中間生成物を式Ｒ１−６＝Ｏ（ＶＩ）（ここでＲ１−ｂはＲ１−ａ−Ｈから誘 導された対の２価の基を表し、ここで２個の対の水素原子は＝Ｏにより置換され ており、そしてＲ１−ａは任意にアリールで置換されていてもよいＣ１−６アル キル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは式（ａ−３）の基を表す）のケトンまたは アルデヒドを用いて反応一不活性溶媒中で還元的にＮ−アルキル化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ‥ａ）［式中、 Ｒ１−４は任意にアリールで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６ シクロアルキルまたは式（Ｉ）で定義されている如き式（ａ−３）の基を表し、 そしてＲ１−ａを有する窒素原子と隣接しているＲ１−ａの炭素原子は少なくと も１個の水素原子を含有している］の化合物を製造し、 ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）で定義されている如 くである］ の９−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ンを式Ｌ１−Ｃ（＝Ｘ２）−Ｌ１（ＶＩＩＩ）（ここでＬ１は反応性脱離基であ り、そしてＸ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲ１６であり、そしてＲ１６は式（Ｉ） で定義されている如くである）の反応剤と反応一不活性溶媒中で縮合させて、式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ）［式中、 Ｘ１はＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲ１６である］の化合物を製造し、 ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ−１）［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）で定義されている如 くである］ の化合物を２，４−ビス（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジチアー２，４ −ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドまたは五硫化燐を用いて反応一不活性 溶媒中でチオン化して、式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ−２） の化合物を製造し、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）で定義されている如 くである］ のテトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンを元 素状硫黄を用いて高められた温度においてチア化して、式（Ｉ−ｂ−２）の化合 物を製造し、 ｇ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）で定義されている如 くである］ の９−ニトロベンゾジアゼピンをアルカリ金属硫化物もしくは硫化水素物および 二硫化炭素の存在下で還元しそしてチオカルボニル化して、式（Ｉ−ｂ−２）の 化合物を製造し、 ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは式（Ｉ）で定義されてい る如くであり、そしてＷは反応性脱離基を表す］のべンズイミダゾールを反応一 不活性溶媒中で環化し、そして希望により、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理 により治療的に活性な非一毒性の酸付加塩に変えるか、または逆に該酸塩をアル カリを用いて遊離塩基に変え、および／またはそれの立体化学的異性体を製造す る、ことを特徴とする方法。