JPH05500511A - 送達開始を遅延させた経皮送達装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （ｃ）該ミクロ細孔膜が、活性化合物の放出のために患者の皮膚と連通状態にな るように、装置を、１者の皮膚に接着する手段； を備えている、装置。

１２、多孔布（ｐａｒ□ｕｓ　ｆａｂｒｉｃ）を備え、前記ミクロ細孔膜と前記 レザバーとの間に配置された、芯層をさらに備えている、請求項１１に記載の装 置。

１３、前記芯層が不織布を備えている、請求項１２に記載の装置。

１４、前記接着する手段が、前記レザバーの破裂前は活性化合物が実質的に存在 しない、活性化合物浸透性の接着層である、請求項１１に記載の装置。

明細書 送達開始を遅延させた 経皮送達装置 技術分野 本発明は、生物学的に活性な化合物を、皮膚を通して、すなわち経皮的に投与す る装置および方法に関する。詳しくは、本発明は、送達開始を遅延させた経皮送 達装置および方法に関する。

主朋ヱとＬユ 皮膚を通して化合物を送達することには多くの利点がある。

第１に、経皮送達は、快適で使いやす（、また健康な組織を冒すことのない薬剤 送達手段を提供する。胃腸管を通しての投与を避けることによって、そうでなけ れば分解されるか、代謝作用により非活性化されるか、または吸収が弱められる ような化合物を使用することができる。さらに、胃腸刺激という合併症が避けら れる。また、連続放出タイプの装置を使用する経皮送達では、例えば、薬剤の副 作用が現れた場合、または薬剤のプラズマ中の濃度が上昇し過ぎた場合など、必 要であれば直ちに投与を終わらせることができる。

薬剤送達装置は、一般には、構造上は「マトリ、クス」または「レザバー」のい ずれかに分類され得る。マトリックス、つまり一体となった装置は、一般には、 薬剤を全体に分散させた薬剤浸透性固体ポリマーを備えている。マトリックス装 置は、侵食性または非侵食性ポリマーにより形成され得る（経皮装置は典型的に は非侵食性である）。レザバー装置は、一般には、速度制御膜で囲まれた本質的 に純粋な薬剤（または賦形剤を加えた薬剤）の貯蔵部を備え、そこでこの膜を通 しての薬剤の分散速度が放出速度を制御する。マトリックスと速度制御膜を備え たレザバーとの組合せもまた提案されている。この典型的な設計基準は、はぼ一 定で連続した放出速度を提供すること、および治療上有効な量の化合物を送達し 得る放出速度を提供することである。さらに、装置は非刺激性でなければならな い。そして、好ましくは、使いやすい大きさに設計される。

従来の経皮装置は、はぼ一定の速度（「零次」の送達）で治療用化合物を送達す る目的を持って設計されている。しかし、一定で連続した速度で数種の化合物を 投与することは薬剤トレランスを生じさせ得る。トレランスを防ぐために、バッ チタイプの経皮装置は、定期的に剥離して、連続送達を中断させる必要がある。

これは次には、患者のコンプライアンスおよび（皮膚に継続的に接着しなければ ならない）バッチ接着剤の設計という別の問題を生じ、また患者の概日リズムに 適応しない。

ニトログリセリンは、冠不全、特に狭心症およびうっ血性心臓不全に対して現在 投与されている血管拡張薬である。ニトログリセリンは経口投与が不可能である ため、典型的には舌下からまたは経皮バッチにより投与されている。Ｔｒａｎｓ ｄｅｒｍ　Ｎ１ｔｒρおよびＮ１ｔｒｏ−Ｄｕｒ＠など市販されているバッチは 、プラズマ中の濃度が本質的に一定のニトログリセリンを２４時間にわた一〕で 提供し、毎日貼替えられる。しかし、最近の研究によれば、ニトログリセンの連 続投与はトレランスを生じさせ、同時に患者への効力が失われる。

ヨーロッパ特許出願第０２９０２６２号（１９８８年１１月９日公開）は、皮膚 への硝酸塩薬剤の投与開始を遅延させた経皮装置について開示している。これは 、バッキング層（ｂａｃｋｉｎｇ　１ａｙｅｒ）、バッキング層と不織布層との 間に挟まれた破裂可能なボッド、最初は薬剤不浸透性であるバリヤー膜、接着層 、および放出ライナーよりなる。ボッドは２層よりなり、これらの層は周囲に破 裂可能なシールを有し、これにより薬剤と、バリヤー膜を可塑化して徐々に薬剤 に対する浸透性を増加させ得る活性化液とを含有する内腔を形成している。

この装置はバリヤー膜の可塑化に依存して、硝酸塩薬剤の投与を遅延させること が可能であるが、これにはいくつがの重要な且つ実用面での欠点がある。この点 において、遅延は活性化液の使用を介して行われる。活性化剤を使用すると、処 方、経済性、および装置の規制許可が複雑化する。さらに、装置の薬剤放出速度 が、膜可塑化の程度により変化するバリヤー膜の浸透度に依存するため（ご複雑 となる。

本発明の１つの実施態様の目的は、（１）活性化液を含有しない、および（２） 変数に依存することの少ない放出特性を有する、送達開始を遅延させた経皮薬剤 送達装置を提供することである。本発明の他の実施態様の目的は、破裂可能な薬 剤レザバーを包含せず、代わりに、使用直前に装置の構成要素を組立てることに より実行される、送達開始を遅延させた経皮薬剤送達装置を提供することである 。

及囲旦皿丞 本発明の装置は、活性物質の連続した一定の経皮放出を提供する。この放出の開 始は、薬剤が送達される時間の長さに依存して、１〜２４時間遅れる。これによ り「洗い流し」期間が提供され、この期間に、前回装着した装置から患者の組織 に残された化合物のプラズマ中の濃度が基準線レベル近くまで下がることが可能 になる。従って、患者は、眠る前に新しいパッチに貼り替えることで、パッチを ２４時間装用し得る。このように洗い流し期間は患者が眠っている間に行われ、 目覚め°Ｃいる時間に活性化合物は有効なプラズマ中の濃度となる。

本発明の１つの面は、活性化合物を、開始を遅らせて患者の皮膚に経皮的に投与 するための装置を調製するキットである。該キットは： 該活性化合物を含浸したポリマーマトリックスを包含する第１層であって、該化 合物とマトリックスは、該マトリックスにおいて約１０−５から約１０−１１０ １１１２７秒の第１の化合物分散係数を得るように選択される、第１層；および 該第１層と接触せず、該第１層および該患者の皮膚に接着可能な接着剤を備えて いる第２層であって、該マトリックスにおいて約１０−５から約１０−”ａｍ２ ／秒の第２の分散係数を有し、該活性化合物が実質的に全く存在しない、第２層 ；を備えている。

本発明の他の面は、放出を制御した装置を装着することにより患者に活性化合物 を投与する方法であり、この方法において、投与の開始は装置の装着時より遅れ る。該方法は；第１層と第２層とを貼り合わせて接着ラミネートを形成する工程 であって、該第１層は該活性化合物を含浸したポリマーマトリックスを備え、該 化合物とマトリックスは、該マトリックスにおいて約１０−５から約１（１−１ １ｃｍ２７秒の第１の化合物分散係数を得るように選択され、そして該第２層は 、該第１層および該患者の皮膚に接着可能な接着剤を備えており、該マトリック スにおいて約１０”’から約１０−”ａｍ２／秒の第２の分散係数を有し、該第 ２層には最初は該活性化合物が実質的に全く存在しない、接着ラミネートを形成 する工程；および該接着ラミネートにおいて活性化合物が平衡に達する前に、該 接着ラミネートを該患者の皮膚に装着する工程、を包含する。

本発明のさらに別の面は、患者の皮膚に装置した後、活性化合物を、開始を遅ら せて経皮的に投与する装置である。該装置は： （ａ）液状の活性化合物を含有する破裂可能レザバー、（ｂ）該破裂可能レザバ ーの下に位置する活性化合物浸透性のミクロ細孔膜であって、上膜の孔はレザバ ーの破裂前には充満されず、また上膜は液状の活性化合物に対して固有の一定浸 透度を有する、ミクロ細孔膜、および（ｃ）該ミクロ細孔膜が、活性化合物の放 出のために患者の皮膚と連通状態になるように、装置を患者の皮膚に接着する手 段、を備える。

図ｉλ皇−単な脱脂 図１は、本発明の現在好適な実施態様の概略断面図を示していて、ここでは、活 性化合物が破裂可能なカプセル内に隔離されている。

図２は、使用者により貼り合わされる、本発明のキットの実施態様の概略断面図 である。図示した層は薄く均質な膜であり、好ましくは柔軟性および／または弾 性があり、そして装着直前に使用者により貼り合わされる。図は、保護放出ライ ナーおよびライナー／キャリヤーが付いた装置の断面図を示す。

図３は、上部放出ライナーを剥離した後の、貼り合わせ直前のキットの実施態様 の斜視図を示す。

図４は、貼り合わせ直後の、ライナー／キャリヤーを剥離した後のキットの実施 態様の概略断面図を示す。

図５は、別の現在好適な実施態様の概略断面図であり、装置の薬剤レザバーの一 部として形成される破裂可能なカプセルを有する。

図６は、図１または図５に示す本発明の分与装置として適切な、分与装置の断面 図である。

図７は、実施例１に述べる実験の結果をグラフとして示す。

図８は、実施例２に述べる実験の結果をグラフとして示す。

図９は、実施例３に述べる実験の結果をグラフとして示す。

本明細書にて使用される用語「活性化合物」は、有益な効果を得るために動物に 投与され得る物質を意味する。活性化合物には、例えば、ニトログリセリン、ア ミルニトレート、イソソルビドのジニトレートまたはモノニトレートなどの血管 拡張薬、１．、−Ｄ　ＯＰ　Ａ、鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、抗生物質 、抗高血圧薬、ホルモンなど、特定の不全を防ぐまたは改善するために有用な薬 剤であり得る。他の活性化合物としては、避妊薬（例えば、エストラジオール（ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、レボノーゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｉ） 　、３−ケトデソゲストレル（３−ｋｅｔｏｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）　、ゲス トデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）など）、ビタミン、食欲抑制剤、ニコチン、カフ ェイン、および他の刺激剤、成長促進剤（特に家畜に投与されるとき）などが含 まれる。本発明の範囲内の適切な活性化合物は、皮膚を通して分散または吸収が 可能であるものである。

用語「哺乳類」は、ヒト、そしてウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマなどの家畜、イヌ、 ネコ、ネズミなどの小動物、ゾウ、うイオン、トラ、アンチローブなどの野生動 物および動物園にいる動物などの動物を包含する。用語「動物」は、哺乳類、お よびニワトリ、ガチョウ、アヒル、七面鳥、闘鶏などの家禽を包含する鳥類を意 味する。

用語「液状キャリヤー」は、レザバーマトリックスおよび接着層、さらにまた皮 膚と適合し、活性化合物が溶解する溶媒を意味する。活性化合物は、好ましくは キャリヤーへの溶解度は穏やかである。適切なキャリヤーは、一般には、本発明 の装置からの活性化合物の放出速度を高めるものである。

キャリヤーの例としては、メタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ ツールなどの低級アルコール類、プロピレングリコールなどのグリコール、クリ コールエーテルおよびエステル、ジメチルスルフオキシド、テトラヒドロフラン 、アセトンなどがある。

本明細書にて使用される用語「開始を遅延させた」は、本発明の装置が皮膚に装 着された後、ある時間が過ぎるまで活性化合物が装置から放出されない状態を意 味する。２４時間バッチでは、この遅延期間は、典型的には１−１８時間、好ま しくは約１２時間持続である。もつと長い持続期間のために設計されたバッチ（ 例えば１週間パッチ）はそれに対応して長い遅延期間を有し得る。

Ｂ、二杖五矢亙迭 図１は、本発明の現在好適な装置を示し、投与前の活性化合物を含有する破裂可 能なカプセルを有する。この実施態様２０は、活性化合物を分散し得るがレザバ ーとしては作用しないオプションの芯層２３を備えている。この芯層は好ましく は活性化合物を有意の程度には吸収せず、従って実質量の化合物を保持しない。

芯層は好ましくは不織布により形成され、使用条件の下で（例えば、活性化合物 および賦形剤で飽和されているとき）隣接層に接着し得ねばならない。非浸透性 のバッキング層２１が装置の外表面を形成して、活性化合物が上表面を通して失 われるのを防ぐ。バッキング層は好ましくは閉塞しており、耐水性、耐薬剤性（ 少なくとも装置の投与期間中は）であり、隣接層に貼り合わされるのに適するも のである。バッキング層２１は隣接層にヒートシールまたはクリンプされて周辺 領域２２を形成し、これがバッキング層２１と隣接層２３との間の空隙により形 成されるレザバー領域２７を密封する。

バッキング層２１と隣接層２３とは貼り合わされ、レザバー容積部２７を形成す る。レザバー容積部は、活性化合物３３、および必要に応じて、賦形剤、浸透促 進剤、可溶化剤などを非浸透性膜壁材料３１内に密封し７て含有する破裂可能な カプセル３０を包含するスペースである。カプセル３０は不接触状態で維持され るため、活性化合物３３はレザバー容積部内には存在せず、投与前に芯層（また は他の層）に曝されることはない。カプセルは活性化合物およびその賦形剤に非 浸透性であり、活性化合物（および存在すればキャリヤー）を放出するよう望ま れるときは破裂して装置を活性化し得る物質により形成され得る。完全に非浸透 性のカプセルが使用可能であれば、揮発性を有するため、通常は経皮装置に使用 され得ない化合物を使用することが可能となる。揮発性化合物は内部カプセル内 に完全に封じ込められるため、エタノール、アセトン、メタノール、エチルアセ テートなどの賦形剤および促進剤を使用し得、またはニコチンなどの活性化合物 を投与前に装置から損失させることなく使用し得る。従来の非破裂装置では、内 部に含有する化合物を浸透させる必要があるため、投与前の輸送および保管中に 揮発性化合物を失うこととなる。（揮発性化合物が小袋に入れられた従来の装置 に含有される場合でも、化合物は投与時に装置内で適切に分与されない。）破裂 可能なカプセルは継目部（またはその地壁の故意に弱くされた部分）に破裂可能 なシールを有し得るか、または、壊れやすいあるいは脆い材料（例えばガラス、 シリカ、結晶性または脆性ポリマーなど）により調製され得る。これを押し潰し 可能にするか、またはこれにバッチを曲げることにより破裂可能となる切り口部 をもうける。従って、現在好適な実施態様においては、カプセルは、破裂可能な ヒートシール３２を有する、アルミニウム箔を貼り合わせたヒートシール膜によ り形成される。この膜は柔軟性があり、１層のアルミニウム（約ＯＪ〜１ミル） と、ＥＶＡ、ポリプロピレン、または修飾ポリエチレン（約０．３〜０．８ミル ）を含有するヒートシール層とを包含する。しかし、カプセルを脆いまたは裂け やすい容器または膜により形成してもよい。例えば、薄いガラスカプセルまたは 脆性（例えば結晶性）ポリマーを代わりに使用し得る。所望であれば、カプセル に切り回部をもうけて、またはネックを形成して破壊しやすくし得る。カプセル をバッキング層２１またはバッキング層に隣接した層（２３，２４、または２５ ）に接着してもよい。または固定しないレザバー容積部２７内に取り囲むだけで よい。

レザバーと芯層の下にはミクロ細孔膜層２４および接触接着層２５が形成される 。層２４は、装置を通しての皮膚への薬剤の浸透を遅延させる手段を提供すると 共に、装置に構造上の一体性を与える。孔は好ましくはレザバーの破裂前は空で ある。つまり、ミクロ細孔膜には、レザバーの破裂前には活性化合物および賦形 剤は実質的に存在しない。さらに、ミクロ細孔膜層２４は活性化合物組成のいか なる成分によっても同辺化されない。層２４に適切な膜としては、例えばボップ ロピレン（例えばＣｅ１ａｎｅｓｅの販売するＣｅｌｇａｒｄ）　、ポリエチレ ン（例えば３Ｍが販売）、またはポリテトラフルオロり；チレン（例えばＧｏｒ ｅ−ｔｅｘの販売するＴｅｌ’１ｏｎ）よりなる厚さ約０．５〜３、Ｏミルのミ クロ細孔膜であるが、これらに限定されない。

皮膚に接触する接着層２５は、ヒトの皮膚に装着Ｖるのに適した圧力感応接着剤 である。選択される接着剤はまた活性化合物およびその賦形剤と適合し、また上 部層との貼り合わせに適したものでなければならない。現在のところ好適な接触 層接着剤は、アクリル樹脂、シリコーン、ポリイソブチレン、ポリウレタン、Ｓ ＩＳ、およびＳＢＳ圧力感応接着剤を含む。

この層は厚さ約０．５から約５，０ミルの範囲で有り得る。この接着層は好ま（ ７くは、投与前は放出ライナー２６により保護される。放出ライナーは一般には 、接着層から容易に剥離１．得るように処理された薄い膜またはシートである。

本装置において、活性化合物は１、活性化前は非浸透性カプセル内に隔離される 。従って、放出ライナーは接触接着剤を保護することのみが必要であり、保管期 間は活性化合物に唱されることがないため、活性化合物の性質を考慮する必要が ない。つまり、放出ライナーは活性化合物に非浸透性である必要がないため、広 範囲の材料が利用可能である。従って、他の場合には必要とされるような、ポリ エステルまたはボリカーボネー　トなどの高価なポリマー膜の代わりに、シリコ ーン処理をし、た、またはフルオロカーボン処理をした紙、またはポリスチレン を使用し得る。放出ライナーの厚さは重要ではなく、美的基準により決定され得 る。一般には、放出ライナーは１．接触接着層から容易に剥離または除去さイシ 得る十分な厚さおよび構造上の一体性を備え、好ましくは１片または２片よりな るものでなげればならない。一般には厚さは約３ミルで十分である。

この実施態様は、活性化前には活性化合物を完全に隔離するため、活性化合物が 隔離されない装置より包装ははるかに簡単である。すなわち、活性化合物は装置 内に完全に包含されているため、包装材は該化合物に対して非浸透性である必要 はない。従、って、簡単なボール紙またはプラスチックの容器、紙またはプラス チックの小袋などが使用され得る。所望であれば７．放出ライナーは、適切な間 隔を開けて切取り部を多数形成した長いフトリップの形態で提供され、これによ り、本発明の装置は「切取り」ロールとしてまたはアコーディオンひだ状に重ね て提供され得る。従って、１人の患者を１力月間処置するのに→分な数の装置が １つのストリ、ツブに、または１つの容器内に提供され得る。ざら（「５各装置 に番号または日付を付けることで患者が処方に従う手助けとなり得る。

例えば、月のΔ、日に、「”４」と記された装置が剥離されているかどうかを調 べることにより、患者はその日の装置の装着を行ったかどうかを知ることができ る。４：れは長期間にわたり毎日または１週間ベースで装着する装置にとっては 非常に有利である。

本発明の他の実施態様を図５に示す。この変形例では、破裂可能なカプセルは、 個別の層３１ではなく、バッキング層２Ｊ、の一部として１電供される。この場 合には、非浸透誂層３４が芯層２３に貼り合わされ、破裂可能膜：１５が、芯層 と接触するレザノ・ζ−容容積部子７隔離された部分から分離するために提供さ れる。

最後に、装置は、取り出されると自動的にカプセルの破裂および／または放出ラ イナ・−の剥離が行われる容器に包装され得る。このような装置は図６に示され る。容器は適切な形状の箱４６であり得１．カプセルの破裂の後、装置４４を受 容する大きさの穴部４８の上下に加圧手段４］および４２を有する。長いキャリ ヤーストリップ２６には複数の装置が配備され、直径の大きいスプール４５（曲 げによりカプセルが事前に破ン（、ない程の大きさ）の周りにロール状に巻かれ ている。装置を分与するには、キャリヤーは圧力手段４Ｊおよび４２を通過して 、カプセルを破裂させ、さらに穴部４８を通過する。圧力手段は、図示するよう に】対の圧力ローラ、平坦な表面に対向した１つのローラ、または装置が分与さ れるとき進行方向に向かって間隔が次第に狭くなる単なる２一つの平坦な表面で あり得る。加圧手段は、好ましくはカム形状ローラである。加圧手段は１、必要 に応じて、スプリングまたはその他の装置（図示せず）により加圧され得る。装 置はさらに、ロー・〜う４３などの、装置からキャリヤー／ライナー２６を分離 する手段を備え得る。この実施態様においては、キャリヤー２６は個別の穴部４ ９を通って排出され得る。スプール４５は、必要に応じて、囲い４６の内部に接 着された軸４７を備え得る。所望であれば、軸４７はさらにノλンドルまたはク ランク（図示せず）に接続され得、これにより、キャリヤーロールが前進し、本 発明の装置が分与される。もしくは、装置が排出されるまで単にキャリヤーロー ル・ノブ２６を引っ張ることにより、装置を分与し得る。この実施態様において は、選択されるキャリヤーは、加圧手段を通して装置を引っ張ることが可能なほ どに強いものでなければならない。加圧手段は、装置が加圧手段を完全に通り過 ぎ、またキャリヤーから分離する前にカプセルが破裂するように、キャリヤー分 離手段４３（配備されている場合）から十分に離れていなければならない１３例 えば、バッチロールはひだ状キャリヤーの上に配置されたアコーディオン状に畳 まれたバッチスタックに置き換え得る。加圧手段は供給ロールではなくクランク 操作され得る（特に加圧手段がローラであるとき）。脆い切り口部をもうけたカ プセルを使用する場合には、装置は破裂するまでカプセルを曲げるように設計さ れ得る。他の変形例は当業者には明かである。

図１および５を参照すれば３、カプセル３１は加圧することにより破裂し、活性 化合物がカプセルからレザバー容積部２７に放出される。これは、装置を平坦な 表面に置き、カプセルを指または親指で押すことにより、または装置をｘｅＡの ローラ（旧式の洗濯機に見られるような絞り機に類似し、たもの）などの適切な 機械的圧力装置に通ずなどの外部加圧により。

またはバ、・チを曲げるまたは折り曲げることにより弱いまたは切り目をもうけ た領域を破裂させることで実行され得る。

放出ライナー２６は接触層２５から構成される装置は、例えば上腕、腿、胸、下 腹などの薬剤がまだ投与されていない皮膚の適切な領域に装着される。もしくは 、装置は、カプセルの破裂による活性化の前に皮膚に装着され得る５破裂により 、活性化合物および賦形剤がカプセルから放出され、隣接層を通して分散する。

芯層により、活性化色物が下部層全体にわたって広がり、装置領域を越えて流れ 出す。化合物は芯層を通し、てミクロ細孔膜層へ、そして接触層へと分散し、接 触層で十分な速度で患者の皮膚への分散が始められるように、十分な濃度に達す るまで蓄積される。中間層が化合物と平衡に達１、ていないという事実により、 皮膚へ、の存意な分散が行われる前に実質的な遅延が起こる。

図２は本発明１の他の実施態様を示（２、活性化合物１３、および必要に応じて 、液状キャリヤー１９と苓含有するポリマ〜マ［・リソクスレザバ一層１２を有 する。このレザバ一層は非浸透性バ、・キング層、ＩＪに永久的に貼り合わされ る。バラ冬ング層は、装置の「非接触」側から活性化合物が失われるのを防ぎ、 またさらにある程度の構造上の支持を提供し得る。層１１および１２は本明細書 では個別の層として示されているが、パブキング層は、熱、化学的架橋、。放射 など適切な処理によりマトリックスレザバ一層の一部から形成され得、これによ り表面が活性化合物および（存在する場合は）キー、〜リヤーに実質的に非浸透 性とされる。層１１は好ましくはライナー７／キヤリヤー１７により支持さｊ’ Ｌ４゜Ｌ／ザバ一層１２は好ましくは他方の側（バッキングＩＪどは反対側）を 剥離可能な保護ライナー１６により保護される。該レザバ一層１２と接触１−＋ ない接触接着層１４が配備され、遅延層として作用し得る。接着層１４は、所望 であれば液状キャリヤー、浸透促進剤などを含有し得るが、活性化合物１３は実 質的に全く含有しない。所望であれば、別の放出ライナー１５を接着層１４に貼 り合わせ得る。放出ライナー１５および接着層１４はライナー／キャリヤーによ り、好ましくはレザバー１２およびバッキング１１を支持するものと同１．ニラ イナー／牛ヤリヤー１７により、支持される。接着層１４は、好ましくは、その 上表面（オプションの放出う・イナー１５とは反対側）を別の剥離可能な保護ラ イナーに′よって、好まシ、りけ該保護ライナー１Ｇの延長部によって保護され る。所望であれば、接触接着層１４と保護ライナー１６との間（、：別の遅延形 （図示せず）を貼り合わせ得る。

図２の装置耐を使用するには、先ず保護ライナー１６を装置の上表面から剥離す る。次に接着層１４の露出表面をレザ／＜一層１２の露出表面と貼り合わせる。

層１２と之１４の両方が同じキャリヤー１７により支持されている装置では、こ の貼り合わせは好ましくは、図３に示すように、折り目または折れ線１８により 補助される。貼り合わせは単εこ装置を折れ線に沿って折り、層１４をＭＪ１２ の上に押し合わせることにより実行される。レザバ・−とバッキングのサブラミ ネ−Ｉ・と接着層とライナーのサブラミネートを、ライナー、７／キヤリヤーを 折り目に沿って折ると、これら完全な装置履が確実に完全（ご重なるように、ラ イナー／キャリヤー上に配置する４：とが好まし５い。この結果は図４に示すよ うな構造となる。この時点で、ライナー／キャリヤー１７が癌１４（または配備 されている場合は放出ライナー１５）から剥離される。放出ライナー１５が配備 されている場合は、これもまた剥離され、露出接着層１４が患者の皮膚に装着さ れる。次にキャリヤー１７がバッキング層１１から剥離され、層１１．１２、お よび１４を備えた装置か患者の皮膚に残される。次に活性化合物１３（および必 要に応じて液状キャリヤー１９）が層】４へ分散を始め、ついに患者の表皮へと 分散する。層１４は装着時にはレザバー１２と平衡に達していないという事実に より、活性化合物が有意の速度で表皮−・の分散を開始する前、実質的な時間の 遅延が起こる。

本発明の装置は繰り返して投与を行う場合に特に適している。ニトログリセリン （例えば、うっ血性心臓不全の治療用）またはニコチン（例えば、煙草への渇望 を低減するため）を投与するために使用されるとき、本発明の装置は好ましくは 就寝直前に装着される。放出開始の遅延のため、患者が眠っている間はほとんど または全く化合物は放出されない。代わりに、化合物は、化合物が最も必要とさ れる患者が目覚めるときまたは目覚める直前に放出される。装置はこの後１６時 間にわたって活性化合物の放出を続ける。その後で、装置は剥離され新しい装置 に置き換えられる。従って、活性化合物のプラズマレベルは患者の睡眠期間に基 準線に低下し得るため、トレランスまたは望ましくない副作用が生じることがな い。

食欲抑制剤の場合には、本発明の装置を朝食の直前に装着することが好ましい。

これにより、患者は健全な朝食を摂り、食欲抑制は最も必要とされる数時間後に 起こる。

バッキング層１１および２１は好ましくは、活性化合物に本質的に非浸透性であ る、好ましくは柔軟性のある弾性材料のシートまたは膜により形成される。この 層は好ましくは厚さ約０．０１から０．０．！１ｍＩＩ＋で、必要に応じて（例 えば患者の皮膚の色に似せて）着色され得る。理想としては、この層は、装置が 皮膚の外形を模倣し得、また通常機械的緊張に曝される関節またはその他の屈曲 部などの皮膚領域に快適に装用され得る材料により形成される。これにより、皮 膚と装置の柔軟度または弾性度の相違により装置が外れるまたは剥がれる可能性 が低減される。バクキング層１１の調製に使用される弾性ポリマーの例としては 、ポリエーテルブロックアミドフポリマー（例えば、ＦＥＢＡＸ：ｆｆポリ？− ）　、ＮＵＫＲＢｌ、ＬボＩ７７−などのポリエチレンメチルメタクリレートブ ロックコポリマー（ＥＭＡ）　、ＰＥＬＬＡＴＨＡＮＥまたはＥＳＴＡＮＥポリ マーなどのポリウレタン、シリコーンエラストマー、　ＨＹＴＲＥＬなどのポリ エステルブロックコポリマー、ゴムベースのポリイソブチレン、スチレン、およ びスチレン−ブタジェンとスチレン−イソプレンとのコポリマーが含まれる。柔 軟性のあるポリマーには、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリエステル テレフタレート（ＰＥＴ）などのポリエステルが含まれ、これらは膜またはラミ ネートとして提供され得る。上述の材料の任意のラミネートまたは組合せも使用 し得る。

ポリマーマトリックスレザバー１２は、活性化合物の溶解度が小さいかまたは穏 やかであり、また活性化合物を高速度で分散し得るポリマー材料よりなる。レザ バ一層はまた層間剥離を防ぐために隣接した層に接着し得るものでなければなら ない。従って、特定材料の選択は、部分的には選択する活性化合物（および、例 えば可溶化剤、浸透促進剤などの賦形剤）および使用する接着剤に依存する。破 裂可能なカプセルを使用する本発明の装置は好ましくは、液体またはゲル形態の 活性化合物を含有する。賦形剤は、これを隔離するカプセルの破裂に引き続いて 流出し得ねばならない。典型的には、賦形剤はシリコーン流体、ＰＧＭＬ、プロ ピＩ／ングリコール、その他ラクトースなどのキャリヤーなどを包含する。

接触接着層１４および２５は、一般には、レザバーマドソックスに、また刺激を 与えずに哺乳類の皮膚に共に接着する、活性化合物浸透性ポリマーにより形成さ れる。層１４および２５を形成する材料の例としては、ポリシロキサン、ポリイ ソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化エチレン−ビニールアセ テートコポリマー、低分子量ポリエーテルブロックアミドコポリマー（ＦＥＢＡ Ｘコポリマー）、およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

使用する特定の材料は、接着層における活性化合物（および必要に応じて液状キ ャリヤー）の分散係数、およびレザバ一層における分散係数に依存する。一般に は、両方の分散係数は、約１０−５から約１０−”ＣＭ２／秒の範囲内であるべ きである。

様々なキャリヤーおよび放出ライナーが、所望する柔軟度および非浸透度を有す る材料から形成され得る。これらのライナーは一般には、シリコーンまたはフル オロカーボンによる表面処理を利用して接触接着層から「剥離可能」にされる。

本発明の装置は、一般には標準的な薄膜貼り合わせ技法により調製される。

Ｃ３に血五 以下に提示する実施例は当業者へのさらなるガイドとして提供され、いかなる意 味においても本発明を制限するものとして解釈されない。

Ｘ監匠工 （インビトロ遅延流量測定） 水をベースにしたアクリル接着剤（Ｆｌｅｘｃｒｙｌ　１６２５、固形分６９ｚ ）を、厚さ０．０７５　ｍｍのシリコーン処理したポリエステル膜に０．２５　 ｎ＋ｍの厚さにコートした。この接着剤コーティングを７５°Ｃで３０分間硬化 させて、全ての水分を除去した。硬化した後の厚さは０．０１　ｍｍ　（１０ｍ ｇ／ａｍ２）であった。硬化接着剤ディスクをダイス切断して、ヒトの死体の表 皮ディスクの角質層側に貼り合わせた。この皮膚／接着剤複合体を、ガラス分散 セル（有効流動領域０．７１３　ｃ＋２）に、皮膚側をレセプターコンパートメ ントに向けて載置した。測定量のレシーバ−溶液（脱イオン水に０．へのＮａＣ ｌおよび０．０１％のＮａＮ５）をレセプターコンパートメントに入れた。ドナ ーは２．５重量％のニトログリセリン、４８．８重量％のＤｏｔ　３６０シリコ 一ン流体を３５０　ｃｔｓ、　２３．８重量％のプロピレングリコールモノラウ レート（Ｇａｔｔｅｆａｓｓｅ）、および２４．７重１％のラクトースよりなる １、５ｇのニトログリセリン懸濁液であった。このニトログリセリン懸濁液を接 着剤と直接接触するドナーコンパートメントに入れた。次にトナーコンパートメ ントを閉塞して、セルを３２°Ｃに保持した。レンーバー溶液のサンプルを定期 的に採取して、ＨＰＬＣにより分析Ｌ１一定時間に浸透したニトログリセリンの 量を測定した。

この実験を、接着層およびニトログリでリン賦形剤を、市販されているニトログ リセリン経皮装置であるＮ１ｔｒｏ−ＤｕｒＯに取り変えて、正確に繰り返して 行った。

図７は、この試験の結果を示す。黒丸は上述の複合体の時間当りａｍ２当りの量 〈マイクログラム）を示す。白丸はＮ１ｔｒ。

−Ｄｕｅを使用して得られた結果を示す。図に示すように、Ｎ１ｔｒＯ−Ｄｕ＠ は投与後２〜４時間までには実質的に最高流速に到達したが、本発明の組成物で は、十分な開始が投与後４．５〜５時間まで遅延された。

爽惣亘又 （インビトロ遅延流量測定） 水をベースにしたアクリＩし接着剤（Ｆｌｅｘｃｒｙｌ　１６２５、固形分６９ ％）を、厚さ０．０７５　ｍｍのシリコーン処理したポリエステル膜に０．１２ ５　ｍｍの厚さにコートした。この接着剤コーティングを７５°Ｃで３０分間硬 化させて、全ての水分を除去した。硬化した後の厚さは０．０５　＋１１１１１ 　（５ｍｇ／ａｎ２）であった。硬化接着剤ディスクをダイス切断して、ヒトの 死体の表皮ディスクの角質層側に貼り合わせた。この皮膚／接着剤複合体を、ガ ラス分散セル（有効流動領域０．７１３　ａｍ”）に、皮膚側をこのレセプター コンパートメントに向けて載置した。−足側定量のレシーバ−溶液（脱イオン水 に０．９％のＮａＣ１および０．０１％のＮａＮ５）をレセプターコンパートメ ントに入れた。ドナーは２．３重量％のニトログリセリン、７５，０重１％のＤ ｏｗ　３６０シリコ一ン流体を３５０　ｅｔｓ。

２２．５重量％のラクトースよりなる１、５ｇのニトログリセリン懸濁液であっ た。このニトログリセリン懸濁液を接着剤と直接接触するドナーコンパートメン トに入れた。次にドナーコンハートメントラ閉塞して、セルを３２°Ｃに保持し た。レシーバ−溶液のサンプルを定期的に採取して、ＦＩＰＬＣにより分析し２ 、一定時間に浸透したニトログリセリンの量を測定した。この実験を、接着層お よびニトログリセリン賦形剤を、Ｎ１ｔｒｏ−Ｄｕρに取り変えて、正確に繰り 返【７て行った。

図８は、この試験の結果を示す。黒丸は上述の複合体の時間当りｃｔｓ２当りの ！（マイクログラム）を示す。白丸はＮｉ　ｔｒ。

−Ｄｕρを使用して得られた結果を示す。図に示すように、旧ｔｒｏ−Ｄｕ＠は 投与後２〜４時間までには実質的に最高流速に到達したが、本発明の組成物では 、十分な開始が投与後５〜６時間まで遅延された。

Ｋ施亘１ （インビトロ遅延流量測定） （Ａ）水をベースにしたアクリル接着剤（Ｆｌｅｘｃｒｙｌ　１６２５、固形分 ６９％）を、厚さ０．０７５　ａｍのシリコーン処理したポリエステル膜に０． １２５■の厚さにコートした。この接着剤コーティングを７５°Ｃで３０分間硬 化させて、全ての水分を除去した。硬化した後の厚さは０．０５　ｍｍ　（５ｍ ｇ／ｃ＋＋１２）であった。硬化接着剤ディスクをダイス切断して、ヒトの死体 の表皮ディスクの角質層側に貼り合わせた。次に、２ｍ１１のミクロ細孔ポリプ ロピレン膜ディスク（Ｃｅｌ　ａｎｅｓｅ／Ｈｏｅｃｈｔにより販売のＣｅｌｇ ａｒｄ　２４００）を遅延膜として接触接着剤に貼り合わせた。この皮膚／接着 剤複合体を、ガラス分散セル（有効流動領域０．７１３　ａｍ２）に皮ａ　（１ １１１をレセプターコンパートメントに向けて載置した。−窓側定量のレシーバ −溶液（脱イオン水に０．９％のＮａＣ１および０、　Ｏ１％〕Ｎａ１１３）を レセプターコンパートメントに入れた。ドナーはプロピレングリコールに１０重 量％のニトログリセシンを含有する溶液１．５ｇであった。このニトログリセリ ン溶液を接着剤と直接接触するドナーコンパートメントに入れた。次にドナーコ ンパートメントを閉塞して、セルを３２℃に保持した。

レシーバ−溶液のサンプルを定期的に採取して、ＨＰＬＣにより分析し、一定時 間に浸透したニトログリセリンの量を測定した。この実験を、接着層およびニト ログリセリン賦形剤を、Ｎ１ｔｒｏ−Ｄｕβに取り変えて、正確に繰り返して行 った。

（Ｂ）上記Ａにて述べた手順を、Ｃｅｌｇａｒｄ　２４００膜を、ミクロ細孔ポ リプロピレン膜／不織布ポリプロピレン貼り合わせ１１１１　（Ｃｅｌｇａｒｄ 　４４１０）に取り変えて、正確に繰り返した。

（Ｃ）図９は、これらの試験の結果を示す。黒丸はバッチｒＡＪ　（Ｃｅｌｇａ ｒｄ　２４００を使用）を使用した結果を示す。白丸はバッチｒ　Ｂ　Ｊ　（Ｃ ｅｌｇａｒｄ　４４１０を使用）から得られた結果を示す。黒画角はＮ１ｔｒｏ −Ｄｕμを使用した結果を示す。図に示すＩＪ　ように、Ｎ１ｔｒｏ−Ｄｕｒ＠ は投与後２〜４時間までに高流速に到達したが、本発明の組成物では、開始が投 与後８〜１２時間まで著しく遅延された。

ＦＩＧ、　Ｉ ＦＩＧ、　２ ＦＩＧ、　３ ＦＩＧ、４ ′、’　＋（μｇ／ｃｍ２−ｈｒ） 国際調査報告

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．活性化合物を、送達の開始を遅らせて患者の皮膚に経皮的に投与するための 装置を調製するキットであって：該活性化合物を含浸したポリマーマトリックス を有する第１層であって、該化合物とマトリックスは、該マトリックスにおいて 約１０−５から約１０−１０ｃｍ２／秒の第１の化合物分散係数を得るように選 択される、第１層；および該第１層と接触せず、該第１層および該患者の皮膚に 接着可能な接着剤を備えている第２層であって、該マトリックスにおいて約１０ −５から約１０−１０ｃｍ２／秒の第２の分散係数を有し、該活性化合物が実質 的に全く存在しない、第２層；を備えている、キット。
2. ２．前記第１層に貼り合わされたバツキング層をさらに備えており、該バッキン グ層が前記化合物に実質的に非浸透性である、請求項１に記載のキット。
3. ３．前記第２層に貼り合わされたバッキング層をさらに備えている、請求項２に 記載のキット。
4. ４．前記第２層に、前記バッキング層とは反対側に貼り合わされた放出ライナー をさらに備えている、請求項２に記載のキット。
5. ５．前記第１および第２層に貼り合わされたバッキング層をさらに備えており、 該バッキング層が前記化合物に実質的に非浸透性である、請求項１に記載のキッ ト。
6. ６．前記第１および第２層に、前記バッキング層とは反対側に貼り合わされた放 出ライナーをさらに備えている、請求項５に記載のキット。
7. ７．前記活性化合物が、ニトログリセリンおよびニコチンからなる群から選択さ れる、請求項１に記載のキット。
8. ８．放出を制御した装置を装着することにより患者に活性化合物を投与する方法 であり、投与の開始を装置の装着時より遅延させる方法であって、 第１層と第２層とを貼り合わせて接着ラミネートを形成する工程であって、該第 １層は該活性化合物を含浸したポリマーマトリックスを備え、該化合物とマトリ ックスは、該マトリックスにおいて約１０−５から約１０−１０ｃｍ２／秒の第 １の化合物分散係数を得るように選択され、また該第２層は、該第１層および該 患者の皮膚に接着可能な接着剤を備え、該第２層は該マトリックスにおいて約１ ０−５から約１０−１０ｃｍ２／秒の第２の分散係数を有し、また該第２層には 最初は該活性化合物が実質的に全く存在しない、接着ラミネートを形成する工程 ；および 該接着ラミネートにおいて活性化合物が平衡に達する前に、該接着ラミネートを 該患者の皮膚に装着する工程；を包含する、方法。
9. ９．前記活性化合物が、ニトログリセリンおよびニコチンから選択される、請求 項８に記載の方法。
10. １０．前記接着ラミネートを２４時間後に剥離し、新しい接着ラミネートを装着 する工程をさらに包含する、請求項８に記載の方法。
11. １１．患者の皮膚に装着後、活性化合物を、送達開始を遅らせて経皮的に投与す る装置であって：（ａ）液状の活性化合物を含有する破裂可能なレザバー；（ｂ ）該破裂可能なレザバーの下部に位置する活性化合物浸透性ミクロ細孔膜であっ て、該膜の孔がレザバーの破裂前には充満されず、そして 該膜が液状の該活性化合物に対して固有の一定浸透度を有し、そして液状の該活 性化合物により可塑化されない、ミクロ細孔膜；および （ｃ）該ミクロ細孔膜が、活性化合物の放出のために患者の皮膚と連通状態にな るように、装置を患者の皮膚に接着する手段； を備えている、装置。
12. １２．多孔布（ｐｏｒｏｕｓ　ｆａｂｒｉｃ）を備え、前記ミクロ細孔膜と前記 レザバーとの間に配置された、芯層をさらに備えている、請求項１１に記載の装 置。
13. １３．前記芯層が不織布を備えている、請求項１２に記載の装置。
14. １４．前記接着する手段が、前記レザバーの破裂前は活性化合物が実質的に存在 しない、活性化合物浸透性の接着層である、請求項１１に記載の装置。