JPH05501409A - 医学的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医学的使用 発明の分野 本発明は、骨量の喪失を特徴とするいくつかの骨性疾患、とくに骨粗鬆症の治療 のための新規な方法に関する。

発明の背景 一方では生体における骨の産生に関与する細胞である骨芽細胞の数および活性に 関連する骨形成と、他方では骨の吸収および除去に関与する細胞である破骨細胞 の数および活性に関連する骨喪失との正常者におけるバランスが、い（つかの骨 性疾患では障害されている。これらの疾患とくに骨粗鬆症、骨のバージエツト病 、副甲状腺機能亢進症および関連疾患、ならびに腫瘍細胞が破骨細胞活性化因子 を産生じ高カルシウム血症を生じるいくつかの悪性新生物として挙げることがで きるこれらには、現時点では良い処置方法がない。

世界的に最も緊急な要求は、骨粗鬆症、ならびに高カルシウム血症を伴う腫瘍の 処置方法である。また一部の領域、たとえば英国および欧州の他の一部の地域で は、骨のバージエツト病の発症率も高い。

骨粗髭症では、骨形成と同時に骨の吸収も障害され、骨量（ｂｏｎｅ■ａｓｓ） の低下が生じる。骨粗鬆症は主として高齢者を冒すが、他の群たとえば、エスト ロゲンの欠損が重要な病因と考えられる閉経後の婦人や、固定患者にも認められ る。現時点では、この疾患の機構の全体像を明瞭にし、骨粗鬆症の一次的原因が 何であるかを推定することはできない。しかしながら、骨粗髭症女性患者の約２ ５％は、「速骨喪失者Ｊ　（ｒａｐｉｄ　ｂｏｎｅ　１ｏｓｅｒｓ）と呼ばれる グループに属し、少なくともそれらの患者においては、たいてい骨吸収速度が上 昇しているようである。

Ｌａｎｄｒｙ　＆　Ｆｌｅｉｓｃｈは、固定によって誘発された骨粗鬆症におい て、骨吸収速度の加速を明らかにしている（Ｌａｎｄｒｙ、　Ｍ、　＆　Ｆｌｅ ｉｓｃｈ、　Ｂ、：　Ｔｈｅ　１ｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆｉｍｍｏｂｉｌｉｚａ ｔｉｏｎ　ｏｎ　ｂｏｎｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｓ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　 ｔｈｅｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｔｏｎ　ｏｆ　ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ、　Ｊ 、Ｂｏｎｅ　Ｊｏｉｎｔ　Ｓｕｒｇ。

４６Ｂ：　７６４．１９６４）。

骨粗鬆症で臨床的に発現する症状としては、骨折と（に股骨折があるが、を椎骨 折および近位撓骨の骨折、ならびにこのような骨折の合併も認められる。

フィンランドにおいては、全外科病院ベッドの約１０％は骨粗鬆症関連骨折の処 置に使用されているという（ＬＯｔｈｊｅ、　Ｐ、：　Ｒｅ１ｓｉｌｕｕｎｋａ ｕｌａｎ　ｊａ　ｔｒｏｋａｎｔｔｅｒｉｎｍｕｒｔｕ＋＊ａｐｏｔｉｌａｉｄ ｅｎ　ｈｏｉｔｏ　ｊａ　ｅｎｎｕｓｔｅ　５ｅｋａ　ｈｉｏｄｏｎｋｕｓｔａ ｎｎｕｋｓｅｔ、　Ｔｈｅｓｉｓ、　Ｈｅ１ｓｉｎｋｉ　１９８３）。

骨粗鬆症の現在の処置方法には、運動、とくに閉経後の婦人にはエストロゲンの 投与、カルシウムまたはカルシウム含有物たとえばミルクの摂取が包含される。

カルシウム代謝に関連するホルモンであるカルシトニンも骨粗鬆症の処置に使用 されている。これらの骨粗鬆症処置方法のいずれによっても、骨量の増加は生じ ない。

数種の悪性腫瘍は、破骨細胞活性の増大による高カルシウム血症を伴うことが知 られている。これは、たとえば、いずれも最もありふれた悪性腫瘍の一つである 乳癌および前立腺癌の症例でよく認められる合併症である。

高カルシウム血症は、全身性および局所性両因子による。

一部の悪性細胞が骨の吸収を促進する物質を分泌することが知られている（Ｓａ ｔｏ、に、、　Ｆｕｊｉｉ、Ｙ、、　Ｋａｃｈｉｖｅｈｉ、Ｔ、。

Ｋａｓｏｎｏ、に、、　５ｈｉｚｕａｅ、に、　：　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏ ｆ　１ｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１　ａｌｐｈａ　（ＩＬ−１ａ）−１ｉｋｅ　ａｃ ｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｏｌｏｎｙ　ｓｔｉｍｕ−１ａｔｉｎｇ　ａｃｔｉｖ ｉｔｙ　ｂｙ　ｃｌｏｎａｌ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉ−ｎｏ ｍａｓ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｈｙｐｅｒ ｃａｌｃｅｍｉａａｎｄ　１ｅｕｃｏｃｙｔｏｓｉｓ、　Ｉｎ　：　Ｃａｌｃｉ ｕｍ　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ＢｏｎｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ、　Ｖｏ ｌ、　９　（Ｄ、Ｖ、Ｃｏｈｕ、　Ｔ、Ｊ］ａｒｔｉｎ、　Ｐ、Ｊ。

Ｍｅｕｎｉｅｒ編）、１９８６）　。

悪性高カルシウム血症では、カルシトニンとジホスホネート処置が使用されてき た。

骨のバージエツト病（変形性骨炎）は、骨の吸収および再造形が亢進し、ときに は冒された骨の骨折さえ起こることがある、病因不明の疾患である。骨の痛みが これらの患者の処置を必要性とする主徴候である。これらの患者では、局所的な 破骨細胞による骨破壊が著しく亢進している。スカンジナビャ諸国での変形性骨 炎の発症率は極めて低い。英国においては、剖検研究に基づいて、人口の３〜４ ％存在すると推定されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ’　５Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ 　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、　１９８６）。４０歳未満の患者は極めて稀である。バ ージエツト病の処置にもカルシトニンとジホスホネートが使用されている。

破骨細胞活性に拮抗する処置が有効な可能性のある他の疾患状態には、歯周疾患 ならびに補綴および移植前喪失がある。

本発明の目的は、骨芽細胞と破骨細胞の活性の間のバランスに影響を与えること によって、骨喪失を伴う上述のような疾患の予防的および治療的処置に使用でき る化合物を提供することにある。これらの化合物の使用は、最終的に、骨量の増 加をももたらすものと考えられる。

先行技術 パフィロマイシン類および関連１６−員ジエンマクロライド類は、たとえばＥＰ −Ａ２−０１２０３９２；　Ｇ、Ｗｅｒｎｅｒら、Ｊ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　１９８４．　３７．　１１０；　Ａ、Ｋｒｅｔｓｃｈ ｍｅｒら、Ａｇｒｉｃ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｌｌ、１９８５．　４９．　２５０９；　Ｏ，Ｄ、Ｈｅｎ５ｅ ｎｓら、Ｊ。

＾ｍｅｒ、ＣｈｅＩＩ、Ｓｏｃ、１９８３．　１０５．　３６７２；　Ｅ、Ｊ、 Ｃｏｒｅｙら、Ｔｅｔｒ、Ｌｅｔｔ、１９８４．　２５．　４３２５；　Ｍ、Ｍ ｅｙｅｒら、Ｈｅ１ｖ、ＣｈｉＩｌ。

Ａｃｔａ　１９８５．　６８．８３；Ｍ、Ａ、Ｇｏｅｔｚら、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉ ｏｔｉｃｓ１９８５、　３８．　１６１；Ｊ、■、１ｌｉｌｔｏｎら、Ｊ、Ａｎ ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　１９８５゜３８、　１４４９　；　Ｈ，５ｅｔｏら、Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　１９８４．　３７．　６１０により、本技術分野にお いて既知である。

本発明の概要 本発明は、パフィロマイシン化合物、ハイグロリジン化合物、および関連化合物 として知られている一般式Ｉの化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩 が、基底のおよび亢進した骨吸収のインヒビターとして有効であり、骨喪失およ び骨吸収の亢進に関係する疾患、たとえば骨粗鬆症、骨のバージエツト病、原発 性および二次性の両側甲状腺機能亢進症、腫瘍細胞が破骨細胞活性化因子を産生 じ、高カルシウム血症を引き起こす悪性新生物、固定によって誘発された骨粗鬆 症、歯周疾患、ならびに補綴および移植に関係した骨喪失の処置用医薬として有 用であることを発見して完成されたものである。

本発明の化合物は、以下の式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩で ある。

１）　Ｒ’＝０蓋ｅ％　Ｒ’＝Ｈ１Ｒ’＝Ｈ。

て、Ｒ’＝Ｈ，Ｍｅ。

て、Ｒ”＝Ｈであるか、 ２）　ｌ？’＝０１１ｅ、　Ｒ”＝ＭｅＣＯ，Ｒ’＝Ｈ。

Ｒ’＝ＭｅＣＯ，Ｒ’＝Ｈ，Ｍｅであるか、３）　Ｒ’　＝ＭｅＳＲ”＝　Ｈ１ Ｒ’＝ＨＳｔＨ，ＮＣ０ＣｔｌＣＨＣＯであるか、 ４）　Ｒ’＝ＯＭｅＳＲ”＝ＭｅＣＯＳＲ’＝ＭｅＣＯ１である。

式中“Ｍｅ”はメチルを意味する。式Ｉはとくに、上述の文献に記載されている それらの立体異性体を示している。したがって、式Ｉには以下の化合物すなわち 、パフィロマイシン＾１、＾７、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ，、Ｃ，および［）　［Ｗｅｒ ｎｅｒら（１９８４、上述）によって使用された命名法による］、ならびにハイ グロリジン、ハイグロリジンアミド、デフマリルハイグロリジン、およびオキソ ハイグロリジン［５ｅｔｏら（１９８４、上述）およびＫｒｅｔｓｃｈｍｅｒら （１９８５、上述）によって使用された命名法による］が包含される。

本発明の好ましい化合物は、式ＩにおいてＲ１がＯＭｅ。

Ｒ２およびＲ４がＨ１Ｒ’が Ｒ５およびＲ６は上述の通りの化合物である。これらの化合物でさらに好ましい 化合物は、ＲＩｌがＨ，ＨＯＯＣＨＣＨＣＯまたこれらの化合物でまたさらに好 ましい化合物は、Ｒ５がＨまたはＢＯＯＣＨＣＨＣＯで、Ｒ６は上述の通りの化 合物である。

これらの化合物でとくに好ましい化合物は、Ｒ５およびＲ６がいずれもＨの化合 物（パフィロマイシン＾１）およびＲ６がｎｏｏｃｎｃｎｃｏで、Ｒ６はＨの化 合物（パフィロマイシンＣ＋）である。

したがって、本発明は、 一上述の疾患の予防的または治療的処置方法において、その必要がある対象に式 Ｉの化合物の有効量を、任意に医薬的に許容される担体とともに、投与すること による方法、 一上述の各疾患の予防的または治療的処置に使用するための医薬製剤において、 活性成分として式■の化合物を含有する医薬製剤、 一上述の各疾患の予防的または治療的処置のための医薬の製造における式Ｉの化 合物の使用、−骨折の治癒速度を改善する方法において、その必要がある対象に 式Ｉの化合物の含有量を投与することによる方法、 に関する。

薬理試験 骨吸収に対する阻止効果を評価するために、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

モデルであるマウス頭蓋冠体性移植組織を使用した［Ｒｅｒｎｏｌｄｓ、　Ｊ、 Ｊ、、　Ｏｒｇａｎ　ｃｕｌｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｂｏｎｅ：　５ｔｕｄｉｅｓｏ ｎ　ｔｈｅ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆ　ｂｏｎ ｅ　ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ。

Ｉｎ　：　Ｏｒｇａｎ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｉｎ　ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　ｒｅｓ ｅａｒｃｈ　（Ｂｕｌｌｓ、　Ｍ。

＆　Ｍｏｎｎ１ｃｈｅｎｄａ＠編）、Ｃａｍｂｒｔｄｇｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ ｙ　Ｐｒｅｓｓ、ｐｐ３５５〜３６６、１９７６）。このモデルでは、基底のな らびに副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）誘発骨吸収に対する化合物の効果が測定され る。

結果 構造ＩにおいてＲ’＝ＯＩＩｅ、Ｒ”＝Ｈ，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ３＝Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’＝ Ｈの化合物、パフィロマイシン＾１について試験を行った。表１から明らかなよ うに、この化合物は、ＰＴＨ誘発骨吸収を有意に阻害する。

表１．　ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける副甲状腺ホルモン誘発骨吸収に対するパフィ ロマイシンＡ重の効果４５Ｃａ２＋の％放出 対照（＝基底値）５．４±０．３５ ＰＴＢ　３０±４．３ ＰＴＩＩ＋１０”翼ｏ１／Ｉｔ　パフィロマイシンＡ１２７±５．０ＰＴＨ＋　 １０−”＋ｏ／／　ｌ　バフィロマイシン＾Ｉ　１８±２．２ＰＴＨ＋１０−” ＋＋ｏ／／　ｊ！　パフィロマイシンＡＩ　６．３±０．４１ＰＴＢ＋　１０− ’ｍｏＡ’／　ｌ　バフィロマイシン＾、３．５±０．５２ＰＴＨ＝副甲状腺ホ ルモン。ＰＴｔｌは１０−８菖ｏ１／ｌの濃度で使用した。結果は各群５半頭蓋 冠の平均±ＳＥＷである。

頭蓋対置はＰＴｔｌおよびパフィロマイシン＾、と７２時間培養した。ＩＣ，。

値（応答の５０％阻害を生じる薬剤濃度）は１０−”ｇｏ７／　ｌと推定された 。

臨床的使用に際しては、式１の化合物は、経口、経直腸、非経口または他の投与 様式用の医薬製剤に処方される。医薬製剤には、式■の化合物が医薬的に許容さ れる担体と配合されて包含される。担体は、固体、半固体もしくは液体希釈剤、 またはカプセルの型であってよい。

これらの医薬製剤は、本発明のさらに別の目的である。

通常、活性成分の量は、製剤中０．１〜９５％重量％、非経口投与用製剤の場合 には０．２〜２０重量％、経口投与用製剤の場合には１〜５０重量％である。

活性成分の通常の１日用量は広範囲に変動し、多様な因子たとえば各患者側々の 要求、投与経路および疾患によって決定される。一般的には、活性物質の経口お よび非経口投与量は０．１〜５０Ｔｏｇ／日の範囲である。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年４月２３日

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. １．骨粗鬆症の処置方法において、以下の式Ｉ▲数式、化学式、表等があります ▼Ｉ 〔式中、 １）Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ５＝Ｈ、ＭｅＣＯ、ＨＯＯＣＨＣＨＣＯ、▲数式、化学式、表等があります▼ であって、Ｒ６＝Ｈ、Ｍｅ、 または ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ であって、Ｒ６＝Ｈであるか、 ２）Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝ＭｅＣＯ、Ｒ４＝Ｈ、▲数式、化学式、表等がありま す▼ Ｒ５＝ＭｅＣＯ、Ｒ６＝Ｈ、Ｍｅであるか、３）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝ Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等がありま す▼Ｒ８＝Ｈ、ＨＯＯＣＨＣＨＣＯ、▲数式、化学式、表等があります▼もしく はＨ２ＮＣＯＣＨＣＨＣＯであるか、 ４）Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ２＝ＭｅＣＯ、Ｒ４＝ＭｅＣＯ、▲数式、化学式、表等が あります▼ である〕 の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の治療的有効量を、任意に医薬的 に許容される担体とともに、上述の処置を必要とする対象に投与する処置方法。
2. ２．骨のパージェット病の処置方法において、請求項１に定義された式Ｉの化合 物の治療的有効量を、任意に医薬的に許容される担体とともに、上述の処置を必 要とする対象に投与する処置方法。
3. ３．原発性および二次性副甲状腺機能亢進症の処置方法において、請求項１に定 義された式Ｉの化合物の治療的有効量を、任意に医薬的に許容される担体ととも に、上述の処置を必要とする対象に投与する処置方法。
4. ４．腫瘍細胞が破骨細胞活性化因子を産生している悪性新生物の処置方法におい て、請求項１に定義された式Ｉの化合物の治療的有効量を、任意に医薬的に許容 される担体とともに、上述の処置を必要とする対象に投与する処置方法。
5. ５．歯周疾患の処置方法において、請求項１に定義された式Ｉの化合物の治療的 有効量を、任意に医薬的に許容される担体とともに、上述の処置を必要とする対 象に投与する処置方法。
6. ６．補綴および移植に関係した骨喪失の処置方法において、請求項１に定義され た式Ｉの化合物の治療的有効量を、任意に医薬的に許容される担体とともに、上 述の処置を必要とする対象に投与する処置方法。
7. ７．骨吸収の亢進を伴う疾患の処置方法において、請求項１に定義された式Ｉの 化合物の治療的有効量を、任意に医薬的に許容される担体とともに、上述の処置 を必要とする対象に投与する処置方法。
8. ８．バフィロマイシンＡ１を使用する請求項１〜７に記載の方法。
9. ９．バフィロマイシンＣ１を使用する請求項１〜７に記載の方法。
10. １０．骨粗鬆症の処置用医薬の製造における請求項１に定義された式Ｉの化合物 の使用。
11. １１．骨のパージェット病の処置用医薬の製造における請求項１に定義された式 Ｉの化合物の使用。
12. １２．原発性および二次性副甲状腺機能亢進症の処置用医薬の製造における請求 項１に定義された式Ｉの化合物の使用。
13. １３．腫瘍細胞が破骨細胞活性化因子を産生している悪性新生物の処置用医薬の 製造における請求項１に定義された式Ｉの化合物の使用。
14. １４．歯周疾患の処置用医薬の製造における請求項１に定義された式Ｉの化合物 の使用。
15. １５．補綴および移植に関係した骨喪失の処置用医薬の製造における請求項１に 定義された式Ｉの化合物の使用。
16. １６．骨吸収の亢進を伴う疾患の処置用医薬の製造における請求項１に定義され た式Ｉの化合物の使用。
17. １７．化合物ＩはバフィロマイシンＡ１である請求項１０〜１６のいずれかに記 載の方法。
18. １８．化合物ＩはバフィロマイシンＣ１である請求項１０〜１６のいずれかに記 載の方法。
19. １９．骨吸収の亢進を伴う疾患、骨粗鬆症、骨のパージェット病、原発性および 二次性副甲状腺機能亢進症、腫瘍細胞が破骨細胞活性化因子を産生する悪性新生 物、骨喪失を伴う歯周疾患、または補綴および移植に関係した骨喪失の処置に使 用する医薬製剤において、活性成分として請求項１に定義された式Ｉの化合物を 含有する医薬製剤。
20. ２０．活性成分としてバフィロマイシンＡ１を含有する請求項１９記載の医薬製 剤。
21. ２１．活性成分としてバフィロマイシンＣ１を含有する請求項１９記載の医薬製 剤。
22. ２２．骨折の治癒速度の改善方法において、請求項１に定義された化合物の有効 量を、それを必要とする対象に投与することからなる方法。
23. ２３．式Ｉの化合物はバフィロマイシンＡ１である請求項２２記載の方法。
24. ２４．式Ｉの化合物はバフィロマイシンＣ１である請求項２２記載の方法。
25. ２５．骨折の治癒速度の改善用医薬の製造に使用するための請求項１に定義され た式Ｉの化合物。
26. ２６．請求項２６記載の使用のためのバフィロマイシンＡ１。
27. ２７．請求項２５記載の使用のためのバフィロマイシンＣ１。
28. ２８．骨折の治癒速度の改善に使用するための医薬製剤において、活性成分とし て請求項１に定義された式Ｉの化合物を含有する医薬製剤。
29. ２９．活性成分としてバフィロマイシンＡ１を含有する請求項２８記載の医薬製 剤。
30. ３０．活性成分としてバフィロマイシンＣ１を含有する請求項２８記載の医薬製 剤。