JPS63295579A - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は、一般式（Ｉ） （式中のＲは低級アルキル基またはカルボキシ基である
）で表されるベンゾフロ（３，２−ｂ　）キノリン誘導
体またはそれらの薬理学的に許容できる塩を含有する骨
粗髭症治療剤を提供するものである。

〔従来の技術〕

骨粗髭症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗髭症は加齢とともに増加し、通常を髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗髭症によるものであるといわれている。

この骨粗髭症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗髭症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないためにより効果が確実な製剤の開発が強
く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−４ト１−ベンゾピラン−４−オン誘導体が
骨吸収抑制作用を有し、骨粗髭症の治療剤として有用で
あることが報告されている（特公昭５４−１３３９１号
、特開昭６０−４８９２４号、同６０−５４３７９号、
同６０−１３２９１７号、同６０−１３２９７６号）。

本発明のベンゾフロＣ３，２−ｂ　）キノリン誘導体は
公知の化合物であり、いくつかの方法によってすでに合
成され、報告されている〔ヘミッシェベリヒテ（Ｃｈｅ
ｍ、　８ｅｒ、）　９８巻、４１９ページ〜。

１９６５年；　アーカイブス　オン　ファルマコロジー
（＾ｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、）　３００巻、８２９ペー
ジ〜、　　１９６７年；ジャーナル　オン　インディア
ン　ケミカル　ソサイアティ−（Ｊ、　　Ｉｎｄｉａｎ
　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　　１３　巻。

７００ページ〜、　１９３６年〕。

しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、そ
れ自体の薬理作用に関しては記載されていない。さらに
、本発明のようなベンゾフロ（３，２−ｂ　）キノリン
誘導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗髭症治療剤として
有用であることについては今まで全く報告されていない
。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている３−フェニル−４）１−
１−ベンゾビラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用は
弱く、骨粗髭症の治療剤としては決して満足できるもの
でない。それ故、本発明者らはより強い骨吸収抑制作用
を有する化合物を見出すべく鋭意検討したところ、ある
種のベンゾフロ（３，２−ｂ　）キノリン誘導体または
それらの薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用
を有し、かつ骨形成促進作用をも示し、より優れた骨粗
厭症治療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｂ　）キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許
容できる塩は強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示
し、安全性の高い骨粗猛症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｂ　）キノリン誘導体はいずれも文献記載の方法、
例えば、ヘミッシェ　ベリヒテ（Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、）　９８巻、４１９ページ〜、　　１９６５年
；　アーカイブス　オン　ファルマコロジー（Ａｒｃｈ
、Ｐｈａｒｍ、）３００巻、８２９ページ〜、　１９６
７年；　ジャーナル　オン　インディアン　ケミカル　
ソサイアティー（Ｊ、Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ
、＞　１３巻、　　７００ページ〜。

１９３６年等の方法またはそれらの類似方法により容易
に製造することができる。

たとえば、前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３
，２−ｂ　）キノリン誘導体で、Ｒが低級アルキル基で
ある、一般式 （式中のＲｏは低級アルキル基である）　で表される化
合物は、一般式 （式中のＲｏは前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物と、式 で表される化合物とを溶媒中または無溶媒下で加熱する
ことにより製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｂ　）キノリン誘導体でＲがカルボキシ基である化
合物は、イサチンと前記式（ＩＩＩ）で表される化合物
とを反応させることにより製造することができる。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式（
■）＄よび式（ＩＩＩ）で表される化合物およびイサチ
ンはいずれも公知化合物であり、市販品として入手でき
るかあるいは文献記載の方法またはその類似方法に従い
製造することができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｂ　）キノリン誘導体は、常法に従い薬理学的に許
容できる塩とすることができる。例えば、本発明の一般
式（１）で表されるベンゾフロ〔３゜２−ｂ〕キノリン
誘導体でＲがカルボキシル基であるベンゾフロ（３，２
−ｂ　］］キノリンー１１−カルボンは、これと当量の
水酸化ナトリウムを溶解したアルコール溶液に加え、加
温したのち、減圧下に濃縮することによりナトリウム塩
とすることができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ［３，
２−ｂ　）キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品
製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し
、常法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば
錠剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ［３，
２−ｂ　］キノリン誘導体を骨粗髭症治療剤として用い
る場合、大人１日当り約１０〜１０００ｍｇを適宜な剤
型、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与
するか、または大人１日当り約１〜１００■を注射剤等
にして非経口投与する。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｂ　〕キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許
容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において
、強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、かつカ
ルシウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカ
ルシウムおよびリンの含有量の減少を著しく抑制する作
用を有し、安全性の高い骨粗髭症治療剤として有用であ
る。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。

実施例　１ 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」１１１〜１１
４ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

貯卵１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ［３，
２−ｂ　）キノリン誘導体を添加したフェノールレッド
を含有しないＢＧＪｂ−ＨＷ２培養液（以下培養液とい
う）Ｉｎｌを用いて３７℃で１日間回転培養法により前
培養を行う。なお、本発明の化合物は一旦、ジメチルス
ルホキサイドに溶解して、０．１モル濃度の溶液を調製
し、これを培養液で１０００倍希釈し、１０−４モル濃
度とする。また、対照群には同容量のジメチルスルホキ
サイドのみを加えて培養を行う。

翌日、新鮮な培養液に４ＳＣａＣ１，を１．ｕｃｉ／ｍ
ｊ！の濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその１ｄ
に浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これにより
培養骨中の骨塩は４！ｌ（ａで標識される。培養終了後
ただちにあらかじめ３７℃に加温して右いたリン酸緩衝
生理食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４％Ｃ
ａを取り除く。この４ｓＣａの標識培養骨を再び培養液
で回転培養法（１０回回転時）により培養する。１２．
２４．４８．７２時間ごとに培養液から正確に一定量の
培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新しい培
養液を加える。分取した培養液中の４　％　（：　ａ放
射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、全
培養液中の４　％　（ａの放射活性を計算する。培養終
了後、骨組織を１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウ
ムを溶出させ、その放射活性を測定し、培養骨中の最終
残存放射活性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバ−率を生物学的半減期Ｔ’Ａとして求め
る。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴ’Ａの値と比較して、本発明の化合物群のＴ
’Ａの値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨
吸収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨
吸収抑制作用の効力をＴ’Ａの値を用い、以下の式によ
り求める。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　　骨吸収抑制作用の効力実施例　２ 骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」１０３〜１１
１ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

卿卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｂ−ＨＷ
２培溶液（以下培養液という）２ｒｎｌを加えシリコン
栓で密栓し、３７℃で回転培養（１０回回転時間）する
。本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶
解して、０．１モル濃度の溶液を調製し、これを培養液
で１０−４モル濃度になるよう１０００倍希釈する。ま
た、対照群には同容量のジメチルスルホキサイドのみを
加えて培養を行う。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら前培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、ｌ
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量をオルトクレゾールフタレイン
によりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　骨形成促進作用の効力実施例　３ ３週齢のウィスター系雄性ラット２０匹を１群１０匹ず
つ２群に分け、１群に試験化合物の１１−カルボキシベ
ンシフ０（３，２−ｂ）キノリ：／　３００ｍｇ／ｋｇ
をＣＭＣ懸濁液で１日１回、強制的に毎日経口投与し、
他の１群には、同容量のＣＭＣのみを投与して、それぞ
れＣａ欠乏食を与えて２週間飼育し、大腿骨の中のカル
シウムおよびリン量を測定した。

結果を以下に示す。

実施例　４ 急性毒性 １１−カルボキシベンゾフロ（３，２−ｂ）キノリンを
ＣＭＣにけんだくし、７週齢ＩＣＲ系マウス雌雄各１０
匹を用い、１０００．２０００．３０００■／　ｋｇを
経口投与し、７日間観察した。いずれの群においても死
亡デはなく、中毒症状も認められなかった。

実施例　５ 製剤の製造 （ａ）錠剤 １１−カルボキシベンゾフロ［３，２−ｂ　）キノリン
１００　ｇ　、乳糖９５　ｇ及びトウモロコシデンプン
４０　ｇを混合し、次いで５％ハイドロオキシプロピル
セルロース水溶液を加えて練合したのち、乾燥し、乾燥
物にカルボキシメチルセルロースカルシウム８ｇおよび
ステアリン酸カルシウム７ｇを加え混合し、　１０００
錠に成形する。

（ｂ）　　カプセル剤 １１−力ルポキシベンゾフロ（３，２−ｂ　）キノリン
１００　ｇ　、乳糖５９　ｇ及びトウモロコシデンプン
３５　ｇを混合し、さらに混合物にタルク６ｇを加えて
混合し、硬カプセル１０００カプセルに充填する。

〔発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，２−
ｂ）キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、強い
骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、また、カルシ
ウム欠乏食餌を与えた時に生じるラットの骨中のカルシ
ウムおよびリン含有量の減少を著しく抑制する。

従って、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（
２，３−ｂ）キノリン誘導体は骨粗琶症治療剤として有
用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは低級アルキル基またはカルボキシ基である
   ）で表されるベンゾフロ〔３，２−ｂ〕キノリン誘導体
   またはそれらの薬理学的に許容できる塩を有効成分とし
   て含有する骨粗鬆症治療剤。