JPH05501871A - 最小限の全身吸収を与える局所用の抗炎症剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 最小限の全身吸収を与える 局所用の抗炎症剤組成物 本発明の利用分野 本発明は抗炎症剤、特に式（１）の２−Ｗ換−１−ナフトールおよびインドール の改良された投与のための局所用製剤に関し、前記の局所用製剤が活性化合物お よびポリエチレングリコール基剤からなることを特徴とする。

これらの製剤は良好な局在化された、局所用抗炎症活性を与えると同時に活性化 合物の全身吸収を最小限にする。

さらに、本発明はヒトにおける炎症性皮膚疾患治療にこれらの局所用製剤を使用 することに関する。

本発明の背景 参考としてここに組み入れた米国特許出願、０６／８３９．９１２（Ｂａｔｔら による）は抗炎症剤として有用な２−置換−１−ナフトール類を開示していて、 前記化合物またはその薬学的に許容しうる塩は次式〔式中、Ｒ１は水素、メチル 、臭素、塩素、ヒドロキシル、メトキン、エトキシ、Ｃ０ＩＩＩ　＋　７、Ｃ０ ＯＲ”、　Ｃ０ＮＲ”Ｒ”、　７　工ニル、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｉ？’　”）、− ＮＨＣＯ低級アルキル、５（０）ｐ低級アルキル（ここでｐは０，１または２で ある）であるか、または場合により弗素で置換された一ＮＩｌｌＳＯ□低級アル キルであり、 Ｒ２およびＲ３は独立して水素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであ り、 Ｒ４は炭素原子１〜１２個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子２〜１２個の直 鎖または分枝のアルケニル、炭素原子２〜１２個の直鎖または分枝のアルキニル 、炭素原子５〜７個のシクロアルキルまたはシクロアルケニル、ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ −（ＣＨｚ）ｍＲ’　（ここでｍは１〜４である）　、ＣＨ＝Ｃ１１−（ＣＩ’ ！２）ｎＲ’　（ここでｎは０〜３であり、オレフィン結合はシスまたはトラン スのいずれかの立体配置を有する）、Ａ−Ｒ６、またはＲ２’−ＣＨ−１？’で あり（ここで、Ａは場合によりメチレンの炭素のいずれか１個が基Ｒ８で置換さ れている炭素原子２〜６個のメチレン基鎖である）、Ｒ５はＣ５〜Ｃ７のシクロ アルキル、フェニル、Ｃ０ＯＲ’、ＯＲ’、ＱＣ（０）Ｒ’、またはＣ（ＲＩＯ ）（Ｒ１１）ＯＲ９であるが、但しｎが０である場合には、Ｒ５はＯＲ’または ＱＣ（０）Ｒ’ではないものとする、 Ｒ６はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０Ｎ（ＲＩ”）（ Ｒ”）、Ｃｌ０１ＣＮ、　ＣＨ（ＣＯＯＲ’）ｚ、Ｃ（Ｒ１”）（ＲＩ　Ｉ）Ｏ Ｒ’、Ｐ（０）（Ｏ［？’）２、（ＳＯ）Ｊ’（ここでＷは０〜２である）であ るが、但しＷが１である場合にはＲ９は水素ではないものとする；　５Ｃ（Ｎ） Ｉ）ＮＨ，、ＮＣＲ’　り（Ｒ”　）、Ｒ５、ＯＲ９、ＱＣ（０）Ｒ９、塩素、 臭素またはヨー素であり、 ＲＩはＣ１〜Ｃ８シクロアルキル、 であり（ここで、Ｘは硫黄、酸素またはＮＲＩＯであり、ＹはＣＩまたは窒素で ある）、 Ｒ８は自〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであり、 ＲＱ、ＲＩＧおよびＲＩは独立して水素または自〜Ｃ４アルキルであり、 ＲＩ２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるかまたは一緒に （ＣＢｚ）４〜．を形成しており、ＲＩ４は水素、０１〜Ｃ４アルキル、ＯＲ’ 、Ｏ−フェニル、０ＣＲ２ＣＯＯＲ’、Ｏ−ベンジル、Ｃ０ＯＲ”１ＣＦｓ、塩 素、臭素、ヨー素、Ｎ（１？１　り（１？’　”）、または５（０）、Ｉ？Ｉ　 （ここでＷはＯ〜２である）であるが、但しＷが１である場合にはＲ９は水素で はないものとする、 ＲＩ５およびＲ１８は独立して水素、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、ＯＲ’、０−ベンジ ル、弗素または塩素であり、ＲＩ７は低級アルキル、フェニル、場合により塩素 、臭素、弗素、メトキシ、メチル、ピリジル、チェニルまたはフリルでモノ置換 されたフェニルであり、ＲＩ８は水素または低級アルキルであり、Ｒ１１Ｂおよ びＲｏｏは独立して水素または低級アルキルであるかまたは一緒に（ＣＢ２）４ −５を形成しており、そしてＲ２＋は水素、低級アルキル、フェニル、場合によ り塩素、臭素、弗素、メチル、メトキシ、ピリジル、チェニルまたはフリルでモ ノ置換されたフェニルである〕。

参考までにここに組み入れた米国特許出願、０７／２９３．５２２（Ｂａｔｔに よる）は、抗炎に剤として有用なＷ換されたインドール類を開示していて、前記 化合物は、次式 〔式中、Ｘは酸素、硫黄またはＮＲＩであり、Ｒ１は水素、炭素原子１〜４個の アルキル、またはベンジルであり、 Ｒ２は水素またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ３はピリジル、３，４−メチレンジ オキシフェニル、酸素、硫黄、窒素またはＮＲ８から独立して選ばれた１個また は２個のへテロ原子を有する芳香族複素環の５員環であるが、但し２個のへテロ 原子が存在する場合には、１個は窒素であるべきでありそして唯１個のへテロ原 子が存在する場合には、それは窒素ではあり得ないものとする、または場合によ り弗素、塩素、臭素、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコ キシ、炭素原子１〜４個のチオアルキル、炭素原子１〜４個のアルキルスルホニ ルおよびＮＲ’Ｒ７よりそれぞれ選ばれた１〜３個の基で置換されたフェニルで あり、Ｒ４が炭素原子１〜４個のアルキルまたはアルコキシであり、 Ｒ６およびＲ７は独立して水素または１〜４個の炭素原子のアルキルであるかま たは一緒になって−（Ｃ１１２）じを形成するものであり、そして ｇｓは水素または炭素原子１〜４個のアルキルである〕。

さらにこれらの特許出願に開示されているのは、例えば、乾癖のような皮膚疾患 を治療するのに有効な活性成分を有する局所用の製剤である。しかしながら、そ こに開示されたワセリンをベース（基剤）とした軟膏は全身吸収の増加および副 作用の発生率の増加をもたらす活性成分の高速度の浸透を生じさせることが見出 された。

本発明は式（Ｉ）を有する化合物の局所用投与のためのポリエチレングリコール ビヒクルを提供するものであって、これは活性化合物の浸透を低下させるが、全 身吸収が減少するために、最小限の副作用を有する局在化された良好な抗炎症活 性を維持する。

本発明の概要 本発明によれば炎症性皮膚疾患治療に有用な式（ｉ）の抗炎症化合物の投与のた めの局所用薬剤組成物を提供するものである。本発明の局所用組成物はポリエチ レングリコール（ＰＥＧ）ビヒクルを含有Ｌ５、好ましくは分子量が４００より 大きいかまたは等しい１種またはそれ以上のポリエチレングリコールを含有する 。

詳細な記述 本発明の局所用薬剤組成物中の活性な抗炎症化合物は、次式 を有する２−買換−１−ナフトール類およびインドール類またはそれらの薬学的 に許容しうる塩である。

〔上記式中、ＺはＮＣＨ３またはＣ＝Ｃであり、ＲはＣ０ＣＨ，または水素であ り、 ＲＩは水素、メチル、臭素、塩素、ヒドロキシル、メトキン、エトキン、ＣＯＲ １７、Ｃ０ＯＲ”、Ｃ０ＮＲ１９Ｒ”、フェニル、−Ｎ（ＲＩ　２）（Ｒ１３） 、−ＮｌｌＣ＝０　低級アルキル、５（ｏ）ｐ低級アルキル（ここでｐは０，１ または２である）であるか、または場合によりこれらの低級アルキル基は弗素で 置換されている一ＮＦＩＳＯ□低級アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は独立して 水素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキンであり、 Ｒ４は炭素原子】−〜１２個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子２〜１２個の 直鎖または分枝アルケニル、炭素原子２−１２個の直鎖または分枝アルキニル、 炭素原子５〜７個のシクロアルキルまたはシクロアルケニル、ＣＨ２−Ｃｆ：Ｃ −（ｃｏ２）ｌＩＩＩ！５（ここでｍは１〜４である）　、Ｃｔｌ＝ＣＨ−（Ｃ ＩＩ２）。Ｒ’（ここでｎはＯ〜３であり、オレフィン結合はシスまたはトラン スのいずれかの立体配置を有する）、＾−Ｒ６、またはＲ”−ＣＴ（−Ｒ７であ る。

（式中、Ａは炭素原子２〜６個のメチレン基の鎖で場合によりメチレンの炭素の いずれか１個が基Ｒ８で置換されており、 Ｒ５はＣ６〜Ｃ７のシクロアルキル、フェニル、Ｃ０ＯＲ’、ＯＲ’、ＱＣ（０ ）Ｒ’、またはＣ（ＲＩＯ）（Ｒ”）ＯＲ’であるが、但しｎが０である場合に は、１はＯＲ’またはＱＣ（０）ｌ？’ではないものとする、 Ｒ６は、Ｃ６〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０Ｎ（Ｒ”）（ Ｒ”）、ＣＨＯ，ＣＮ、　ＣＨ（ＣＯＯＲ＠）２、Ｃ（ＲＩＧ）（ＲＩ）ＯＲ９ 、Ｐ（０）（ＯＲ’）２．５（０）、Ｒ’（ここでＷは０〜２である）であるが Ｗが１である場合には、Ｒ９は水素ではないものとする；　５Ｃ（ＮＨ）ＮＯｘ 、Ｎ（［＋’　”）（Ｒ”　）、Ｎ３、ＯＲ’、ＱＣ（０）ｌ？’、塩素、臭素 またはヨー素であり、 Ｒ７はＣ８〜Ｃ８ンクロアルキル、 であり（ここで、Ｘは硫黄、酸素またはＮＲ１１＋であり、ＹはＣＨまたは窒素 である）、 Ｒ８はＣ７〜Ｃ４アルキル、０５〜Ｃ７ンクロアルキルまたはフェニルであり、 ＲＱｌＲＩＧおよびｌｉｌ＋は独立して水素またはＣ６〜Ｃ４アルキルであり、 ［ｉ１２およびＲ１３は独立して水素、０１〜Ｃ４アルキルであるかまたは一緒 に（Ｃｌｘ）４〜５を形成しており、１ｉ１４は水素、０１〜Ｃ４アルキル、Ｏ Ｒ’、Ｏ−フェニル、０ＣＲ２ＣＯＯＲ’、０−ベンジル、Ｃ０ＯＲ’、ＣＦ３ 、塩素、臭素、ヨー素、Ｎ（ＲＩ）（１？１３）、または５（０）Ｊ”（ここで ＷはＯ〜２である）であるが、但しＷが１である場合、Ｒ９は水素ではないもの とする、 ＲＩ５およびＲＩＭは独立して水素、Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ＯＲ’、Ｏ−ベンジ ル、弗素または塩素であり、ＲＩ７は低級アルキル、フェニル、場合により塩素 、臭素、弗素、メトキシ、メチル、ピリジル、チェニルまたはフリルでモノ置換 されたフェニルであり、１ｌ１８は水素または低級アルキルであり、ＲＩ９およ びＲ２０は独立して水素または低級アルキルであるかまたは一緒に（ＣＨ２）４ 〜５を形成しており、そして、 Ｒ２＋は水素、低級アルキル、フェニル、場合により塩素、臭素、弗素、メチル 、メトキシ、ピリジル、チェニルまたはフリルでモノ置換されたフェニルである ）。

本発明の局所用薬剤組成物中の好ましい化合物は式（【）を有する化合物である 。

（式中、Ｒ４は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝アルキル、 場合により二重結合の炭素上でメチルまたはエチル基で置換されたアリル、 炭素原子５〜６個のシクロアルキルまたはシクロアルケニル、ＣＨ２−Ｃ＝（Ｃ ｕｔ）Ｊ’　（ここでｍは３であり、Ｒ５は・Ｃ００Ｉ？’またはフェニルであ る）、ＣＢ＝Ｃ［１−（ＣＨ２）ｎＲ’　（ここでｎは０−２であり、オレフィ ン結合はシスまたはトランスのいずれかの立体配置を有し、Ｒ５はＣ０ＯＲ”、 またはフェニルである）、＾−４ｓ、または ＣＢ、−Ｒ７であり（ここでＡＳＲ８およびＲ７は上に定義した通りである）、 好ましくは、。

Ａは炭素原子２〜６個の非置換のメチレン基の鎖であり、 Ｒ’　ハフ　エニー　ル、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０Ｎ（Ｒ１り（Ｒ１３）、ＣＮ。

ＣＢ（ＣＯＯＲ’）！、Ｃ（ＲＩＭ）（Ｒ’１）ＯＲ’、Ｐ（０）（ＯＲ’）２ ．５（０）、Ｒ’、５Ｃ（Ｎｆｌ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ”　）（１？”　）、Ｎ３、 ＯＲ”、ｏｃ（ｏ）Ｒ’、塩素、臭素またはヨー素であり、 ｇｌはＸが硫黄、酸素、またはＮ−ＣＨ３に限定される以外は上に定義した通り であり、 Ｒ１４はＯ−フェニル、Ｏ−ベンジルおよびＯＣＩ’１２ＣＯＯＲ９を除いては 上に定義した通りであり、 ＲＩＭおよびＲＩＭは独立して水素、ＯＲ’、弗素、または塩素であり、そして ｗ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ目、［ｉ１２およびＲ１３は上に定義した通りである〕。

さらに好ましいのはＲ１、Ｒ２およびＲ３がすべて水素であるこれらの好ましい 化合物である。

本発明の局所用抗炎症薬剤組成物において特に好ましい化合物は次の通りである 。

ａ、メチル７−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−５−ヘブチノエート ｂ、エチル５−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−４−ペントノエート、ンス 異性体 Ｃ，エチル３−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−プロペノエート、トランス 異性体 ６．２−（２−プロペニル）−１−ナフトールｅ、エチル３−（１−ヒドロキシ −２−ナフチル）−プロパノエート ｆ、エチル５−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−ペンタノエート ｇ、２〜（５−メチルヘキシル）−１−ナフトールｈ、ジエチル［３−（１−ヒ ドロキシ−２−ナフチル）プロピル〕プロパンジオエート ｉ、２−（フェニルメチル）−１−ナフトールｊ、２−（３−フルオロフェニル メチル）−１−ナフトール に、２−（（３，４，５−１−ジメトキシフェニル）メチルツー１−ナフトール １．２−（２−フリルメチル）−１−ナフトールｍ、２−（（３，４−ジメトキ シフェニル）メチルツー１−ナフトール ｎ、２−（２−チェニルメチル）−１−ナフトールｏ、２−（３−クロロフェニ ルメチル）−１−ナフトール ｐ、２−（４−エトキシフェニルメチル）−１−ナフトール ｑ、２−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ナフトール ｒ、１−メチル−４−ヒドロキシ−５−フェニルメチルインドール ｓ、ｌ−メチル−４−アセトキシ−５−フェニルメチルインドール。

本発明の局所用医薬製剤に有用な式（Ｉ）の化合物はりポキシゲナーゼを阻害す ることが知られている。これらの化合物は皮膚炎症のハツカネズミモデルに優れ た抗炎症効能を示し、従ってヒトの炎症性皮膚疾患、例えば、乾癖、慢性湿疹性 皮膚炎および接触性皮膚炎を治療するのに有効である。

一般的に言えば、抗炎症製剤の局所的投与は少量の薬剤を直接患部に使用できる ので、これらの炎症性皮膚疾患を治療するのに好ましいことが認められている。

理想的には、このような局所用製剤は血流への薬剤の吸収を最小限に抑えるべき である。これらの皮膚疾患を治療するのに使用される薬剤の用量と吸収が少なく なるひどい副作用もより少なくなり、そして、軽減される。

一般に試験管内で高い経皮浸透性を発揮する局所用製剤は生体内で最も効果的で あることが認められている。

Ｏｓｔｒｅｎｇａらは（Ｊ、Ｐｈａｒｔ　Ｓｃｉ、、　６０：　１１７５〜１１ ７９）、局所的に使用するステロイド剤の生体内での効能が、試験管内でヒトの 皮膚を経皮的にステロイド剤が浸透する速度に比例することを示している。しか しながら、生体内における高い経皮浸透性はまた活性化合物の高い全身吸収と関 係があり、従って望ましくない副作用と全身性毒性のより高い危険性と発生率と に関連する。

伝統的な局所用製剤と異なり、本発明のＰＥＧベースの局所用製剤は生体内で驚 く程の良好な抗炎症活性を保持すると同時に、試験管内および生体内でより低い 経皮浸透性を示す。

式（Ｉ）の化合物はＰＥＧに対する高い親和性を有する。

分子量（ＭＹ）の４００より大きいか等しい分子量を有するＰＥＧと、一般に配 合して局所用ビヒクルとして望ましい物理的特性を有する製剤を得ることができ る。従って、本発明の好ましい実施態様はＰＥＧ基剤、特にＰＥＧ　４００基剤 、ＰＥＧ　３３５０基剤またはそれらを組合せた基剤中に活性な式（１）の抗炎 症化合物を含有する局所用製剤を提供する。

場合によっては、本発明の製剤は追加的なビヒクル、例えば、メチルパラベン、 プロピルパラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸または第四級アンモニウム 化合物のような保存剤；例えばＥＤＴＡのような安定化剤；例えばブチル化ヒド ロキシトルエンまたはブチル化ヒドロキシアニソールのような抗酸化剤、および 例えばクエン酸塩とリン酸塩のような緩衝剤を用いることができる。

式（１）の活性化合物のための好ましい水溶性軟膏はＰＥＧ　４００とＰＥＧ　 ３３５０の配合物を含有し、場合により追加的なビヒクルを含有する。ＰＥＧ　 ４００とＰＥＧ　３３５０は好ましいけれども、例えばＰＥＧ　２００．３００ ．６００．９００．１０００．１４５０．４５００、および８０００のような他 のＰＥＧもまた単独または１種またはそれ以上のＰＥＧを含有する配合物、場合 により追加的なビヒクルを含有する配合物として使用することができる。

本発明の態様は式（１）の化合物（置換基は上に定義した通りである）約０．１ 重量％〜１０重量％を含有するＰＥＧを基剤とする製剤組成物を包含する。

本発明の好ましい態様は、式（１）の化合物的０．１％〜１０％および場合によ り追加的なビヒクルを含有するＰＥＧ　４００基剤、ＰＥＧ　３３５０基剤また はそれらを組合せて作った基剤からなっている。

式（１）の活性化合物の好ましい濃度は約０．１％〜１０％の間である。最も好 ましい濃度は活性化合物的１％である。

本発明のＰＥＧ基剤の局所用製剤は、当業者に知られた任意の局所用列形であっ てよ（、次のものを包含するがそれらに限定されるものではない。軟膏、ゲル、 クリーム、エマルジョン、ローション、シャンプー、ペーストおよびスプレー。

しかしながら、本発明の好ましい実施態様は、ＰＥＧ類、特にＰＥＧ　４００、 ＰＥＧ　３３５０および／またはそれらを組合わせた物を含有する水溶性の軟膏 である。

最小限の全身吸収性と高い抗炎症活性を有する本発明の局所用製剤から得られる 利点は、他の一般に使用される他の局所用剤、例えば、プロピレングリコール、 ワセリンまたはアセトンで認められなかったものである。全身吸収の危険度およ び関連する望ましくない副作用と毒性なしｌご炎症性皮膚疾患を治療しうる局所 用製剤に対する要望が存在する。

次の実施例は本発明の製剤の有効性を示すものである。

部および百分率は、特記しない限り（重量／重量）で表わされる。

試験されたほとんどのビヒクルに対してアセトンを除試験管内経皮浸透試験につ いて 式（Ｉ）の化合物の浸透速度はＦｒａｎｚ拡散セルを用いる皮膚または単離した 皮膚層を通す拡散を評価することによって測定した。Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｂ ｌｅｍｓ　ｉｎ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、　７゜５８（１９７ｇ）参照。Ｆｒ ａｎｚ拡散セルと装置についての記載はＣｒｏｗｎ　Ｇｌａｓｓ社の刊行物に見 出すことができる。皮膚はＦｒａｎｚ拡散セル中に挟まれ、貯蔵室と供与体室を 分離するようになっている。貯蔵室は絶えず撹拌され、３７℃に維持されている 。一般的には皮膚の表面積は１．８．：、２であるが、単離された皮膚層が使用 される場合はその面積は約１．１ｃｍ２である。ヒトの皮膚標本は一般に腿とふ くらはぎ部から採取されたものである。皮膚は業者によってこれらの部分から厚 さ約０４属翼に切取って採取されに、Ｃ。

＾ｓｓｅｍｂｌａｇｅ　Ｃｏ　から商業的に入手しうるようになっている。皮膚 は約−６０℃〜２０℃で貯蔵される。平均的な皮膚層の厚さをもったもので、こ れらの標本は角質層、生育可能表皮および真皮部からなっている。実験はまたヒ トの皮膚から単離した層をも用いて行われた。角質層は完全な皮膚標本を０．５ ％トリプシンで約１〜２時間処理することによりヒトの皮膚より分離された。角 質層を有する表皮と真皮は完全な標本を６０℃の水に約１分間浸漬することによ り分離した。さらに炎症がアラキドン酸（八＾）またはテトラデカノイルホルボ ールアセテート（ＴＰＡ）のいずれかで誘起された毛のないマウスからも皮膚を 入手した。

ているように考えられる。

いて、各製剤Ｑ、　５肩／を用いて試験した。アセトンを用いた時は量が変わっ たので使用した量をデータの相当する表に示した。アセトンビヒクルを乾燥させ た。半固体の製剤では、製剤を秤量しないでガーゼのパッドに拡げ、皮膚にあて た。供与体室はバラフィルムで密封した。全ての実験で貯蔵室には牛血清アルブ ミンの２％溶液（シグマ・ケミカル社製）および食塩水中の０．１％Ｎａ２ＥＤ ＴＡ（シグマ・ケミカル社製）を用いた。

アルブミンを添加して５−リポキシゲナーゼ阻害剤の溶解度を増強させその結果 濃度勾配を維持することができた。経皮浸透すなわち体液流出の速度を浸透量対 時間の線形−次回帰プロットの傾きから計算した。遅延時間は回帰直線のＸ軸の 切片であった。

生体内抗炎症活性について 皮膚炎症疾患、例えば乾癖の生化学的特性はプロスタグランジンおよびロイコト リエン両方の産生増加によってアラキドン酸代謝が変性することである。式（Ｉ ）の化合物、特に２−フェニルメチル−１−ナフトールは５−リポキシゲナーゼ は極めて優れた効力を有する阻害剤である。５−リポキシゲナーゼはロイコトリ エン生合成に係わる工程である、アラキドン酸を５−５−ヒドロパーオキシ−６ 、８，１１，１４−エイコサテトラエン酸に変換させることは知られている。５ −リポキシゲナーゼ阻害剤はりポキシゲナーゼ中の鉄部位において相互に作用し 合つ式（ＩＪの１し６吻、符に２−ノエニルメ丁ルーｌ−アノトール（Ｉ）を種 々の皮膚炎症のモデルで試験し、炎症がロイコトリエンの産生に依存するモデル であるアラキドン酸（Ａ＾）の局所使用によって誘起された浮腫を抑制するのに 非常に効力のあることを見出した。さらに、＾＾モデルを用いて２−フェニルメ チル−１−ナフトールを含有するＰＥＧ軟膏と２−フェニルメチル−１−ナフト ールを含有する油／水のクリーム製剤とを比較して評価した。

これらの比較を実施例５〜７に例示する。

実施例　１ 式（１）の化合物の浸透速度がビヒクルと活性化合物の濃度によって如何に影響 されるかを決定するために最初の実験を行った。プロピレングリコール（ＰＧ） 、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ　４００）およびワセリンを局所用製 剤中の効力のある成分かどうかを調査した。またビヒクルとしてアセトンを用い る実験も行ったがこれは局所用の臨床前薬理学的試験に典型的に使用されるもの であるためである。これらの研究結果を表１に示す。体液流出または経皮浸透の 速度を浸透した量対時間の一次回帰プロットの傾きから計算した。遅延時間は回 帰線のＸ輪切片であった。

表　１ 種々のタイプのビヒクルを用いた化合物１の経皮浸透速度ＰＥＧ４００　、５％ 　０．２±０．１　２５．０±６．８ワセリン　０．２５％　０．１富　０．７ ワセリン　１％　３．０±０．４　２．６±６．８軟膏Ｄ８本　１％　００ ＊　２つの実験の平均。

林　下記の組成を有する：組成物はクリーム用に油相（０）と水相（Ｗ）を６０ ℃で別々に調製し、混合し、そして冷却したものである。

プロピレングリコール（Ｗ）　１２　１２　１２ナトリウムラウリルサルフエー ト（Ｗ）１１１ステアリルアルコール（ｏ）　２５　２５　２４ワセリン（ｏ） 　２５　２５　２３．５５％活性化合物濃度では、経皮浸透速度は次の順序であ った。ＰＧ＞ワセリン＞　ＰＥＧ　４００゜アセトンをビヒクルとして用いると 、阻害剤の浸透速度は使用した容量または濃度には無関係であった。ワセリンと 油／水クリームのビヒクルが使用される場合には、浸透または流出の速度は阻害 剤濃度の増加と共に高まるが、その増加（率）は濃度に比例はしなかった。ＰＥ Ｇ　４００ビヒクルは活性化合物の浸透速度を最も低くし、これによって活性化 合物の全身吸収を最小限にした。

実施例　２ ビヒクルを含有する製剤を用いる浸透研究式（Ｉ）の化合物、特に２−フェニル メチル−１−ナフトールのヒトの経皮での浸透速度を、安定性と微生物耐性を増 強するために加えられたビヒクルをさらに含有する油／水クリームとＰＥＧ軟膏 に対して測定した。これらの製剤の組成を表２に、そして結果を表３に示す。

表　２ ビヒクルを含有する製剤の組成 ＰＥＧ　４００　６７．２　６６．８　６４．１　６０．７ＰＥＧ　３３５０　 ３０．０　２９．８　２８．６　２７．０クエン酸　０．１０　０．１０　０， １０　０．１０ＥＤＴＡ　Ｏ，０２０，０２０，０２０，０２水　２．０　２． ０　２．０　２．０ メチルパラベン　０．２０　０．２０　０．２０　０．２０プロピルパラベン　 ０．０１５　０．０１５　０．０１５　０．０１５ワセリン　２７．０　２７． ０　２７．０　２２．０ステアリルアルコール　１５．０　１５．０　１５．０ 　２０．０ステアリン酸　１．０　１．０　１．０　１．０メチルパラベン　０ ．２０　０．２０　０．２０　０．２０プロピルパラベン　０．０１５　０．０ １５　０．０１５　０．０１５ナトリウムラウリルサルフエート　１．２０　１ ．２０　１，２０　１．２０ＰＥＧ　４００　５．３３　５．３３　５，３３　 ５．３３クエン酸　０．２０　０．２０　０．２０　０．２０ＥＤ’ＴＡ　Ｏ， ０４０，０４０，０４０，０４水酸化ナトリウム　−−−−−ｑｓ　ｔｏ　ｐＨ ４，５−−−−−水　４９．５　４９．０　４５．０　３９．０表　３ ビヒクルを含有する製剤を用いる１のヒト経皮浸透軟膏　Ｅ　Ｏ，５％　０．１ ±０．１＊＊。

Ｆ　１．０％　０，３±０．０３　木本６　５．０％　０．３±０．１　６．９ ±４．７８　１０．０％　０．４±０．１　１３．８±３．２油／水 クリーム　Ｉ　０１５％　５．８±１．９　１．１±０．３Ｊ　１．０％　７． ４±２．５　１．７±１．２Ｋ　５，０％　９．３±２．５　１．７±１．２Ｌ 　１０．０％　１４．７±５．２　３．６±１．５本末　測定せず。

使用されたクリームからの流出または経皮浸透は軟膏で得られたものより顕著に 大きく、ＰＥＧに対する実施例工に記載したそれらの結果と一致していた。流出 は活性化合物の濃度の増加につれて増加するが、その増加は濃度に比例したもの ではなかった。

実施例　３ ヒト皮膚の単離層での経皮浸透 ヒト皮膚の単離層を使用する拡散研究はどの層が経皮薬剤浸透に対して最大の耐 性を与えるかを測定するのに有効であることが多い。ビヒクル（表２参照）を含 有する５％活性化合物軟膏と５％活性化合物クリーム製剤を用いる経皮浸透速度 を、完全な皮膚標本、単離された角質層、単離された表皮、単離された真皮およ びテープで剥離させた皮膚を用いて評価した。テープ剥離によって角質層を除去 する。これらの研究結果を表４に示す。

正常皮膚　０．４±０．２　１．９±０．２真　皮　６の６で突発効果　４．５ ±２．９テープ剥離（２５ｘ）　３．３（Ｎ＝２）　２．７（Ｎ＝２）正常な皮 膚を経由する浸透速度はＰＥＧ軟膏に対するよりもクリームに対する方がより大 きかった。しかしながら、クリームを用いた流出値は前に測定した流出値よりも 小さかった。これはおそら（皮膚透過性の個体間の変異性に基づくのであろう。

クリーム製剤は使用された膜層に無関係に類似した浸透速度を示した。ＰＥＧ軟 膏製剤を使用した場合には正常な皮膚と単離（処置された）皮膚との間に相違が 存在した。個々の単離された層は、未処置の完全な厚さの皮膚標本よりも透過性 が比較的大きかった。いくつかの実験において、皮膚層が何ら抵抗を示ざず薬剤 が貯蔵室に拡散していく突発効果が認められた。これらの実験で大部分の阻害剤 は最初のサンプリング期間に貯蔵室に出現した。軟膏を使用した場合には、真皮 層は何ら浸透に対して抵抗を示さなかった。ＰＥＧに対する高い溶解性のために 式（Ｉ）を有する活性化合物はＰＥＧ軟膏のビヒクルに対し大きい親和力を有す ると考えられる。ＰＥＧは正常な無傷の皮膚には良く浸透しないが、皮膚の表面 またはその最外層内に活性化合物を保持することができる。しかしながら、その 層を分離するために皮膚を処置すると付属器（腺）と分路が開いてＰＥＧビヒク ルと活性化合物を同時に浸透させる。すなわち、これらの膜は人工的な大きな透 過性を有するが、試験管内または生体内の無傷な皮膚とは一致しない。

実施例　４ 炎症性無毛マウス皮膚の経皮浸透 実験は皮膚炎症を誘起させた無毛マウスで生体内において行い、その皮膚の透過 性を試験管内で評価した。三つの実験は炎症を発生させる方法で異なっていた。

無炎症の対照（実験）もおのおのについて行った。試験された製剤は前の実施例 におけるようにビヒクル（表２参照）を含有する油／水クリームおよびＰＥＧ軟 膏であった。活性化合物浸透に関する皮膚炎症への効果を表５に要約する。５％ クリームを用いる実験■以外の全ての製剤については、全ての実験での活性化合 物流出における対照と炎症皮膚との間に相異が存在しなかった。これら炎症の過 程は活性化合物の経皮浸透速度１こ影響を及ぼさなかった。ヒト皮膚に関して、 アセトンとクリームビヒクルは一貫してＰＥＧ軟膏よりも大きい浸透速度を示し た。ヒト皮膚と対照の無毛マウスの皮膚との比較を表６に示す。

表　５ 化合物Ｉの試験管内の経皮浸透に関する生体内皮膚炎症への効果へＡ炎症　５％ 軟膏　０．２±０．０３　１４．５±４９対照　５％クリーム−Ｋ　３，３±１ ．１　２０．０±３．２ＡＡ炎症　５％クリーム　２．６±１．２　１８．１± ０３対照　２５籾１０．１寓ｌアセトン　４．０±０．８　１０．８±１７＾＾ 炎症　２５ｕ１０．１ｍｌアセトン　３．７±１．０　１３．８±１３７Ｐ＾炎 症　５％軟膏　０．５±０．０５　１．２±０．８対照　５％クリーム−Ｋ　７ ．０±１．７　７．４±２．４７Ｐ＾炎症　５％クリーム　１．６±０．０６　 １９．３±０４慢性ＴＰＡ炎症　５％軟膏　０．２±０．１　１５．８±１．２ 対照　５％クリーム−Ｋ　３．２±０．３　１０．０±１．０慢性ＴＰ＾炎症　 ５％クリーム　２．６±０．３　１３．０±３５八＾　アラキドン酸 ＴＰＡ　テトラデカノイルホルボールアセテート表　６ ヒト皮膚と対照マウス皮膚の比較 ５％軟膏−Ｇ　Ｏ，０７−０，３４０，３±０．１（表３）０．４±０．２（表 ４） ５％クリーム−に３゜２３±６．９９　９．３±２５（表３）１．９±０．２（ 表４） ２５真９１０．１厘Ｉアセトン　３．９５±０．８０　６．５±０．９実施例　 ５ 生体内抗炎症活性 雄の１８〜２０９のＣＦＩマウスをこれらの実験に使用した。

八Ａを毎日約１００Ｂ／＋＋１の濃度でアセトン中において新たに調製した。Ａ Ａ溶液（１寵９＾＾）の１０μｌを耳の内側の表面に塗布し腫脹を誘起させた。

予備データによれば浮腫形成は、最高の浮腫が約４５〜６０分で形成され、約６ 時間で腫れがひく時間経過で起こり、１りの＾＾／耳が最高の腫脹を誘起するよ うに思われた。対照動物にはＡＡ投投与３問 ーム）５籾で両方の耳を予備処置した。薬剤−処置動物も＾＾投投与３開 両方の耳を前処置した。ＡＡはおのおののマウスの１つの耳に施した。ＡＡ投与 後１時間で動物は頚部脱臼で安楽死させ、両方の耳を切除した。次に皮膚生検バ ンチを用いて６１円板状に切り取り秤量した。腫脹は＾Ａ処理とビヒ、クル処理 の耳の重量差として測定した。腫脹阻害の百分率は次の通り計算された。

対照の腫脹−薬剤投与の腫脹 阻害％＝　Ｘ　１００％ 対照の腫脹 表７に種々の濃度の活性化合物を含有するＰＥＧ軟膏と油／水クリーム製剤のデ ータを要約する。各々のデータの値は１個の処理用セル当たり１０匹の動物を用 いた２回の実験の平均値である。

これらの製剤は全ての薬剤濃度で著しく異なった浸透速度を示すが、Ａ＾−誘起 の浮腫を阻害するのに等しい効力を持っていた。

０、５　２６％　０．５　１５％ １　６０％　１　６２％ ５８６％　５７０％ １０８７％　１０９０％ 実施例　６ 生体内吸収について Ｉ４０−２−フェニルメチル−１−ナフトールのほぼ１０ｍｇと標識化してない ２−フェニルメチル−１−ナフトールの４．９９　ｑを５％軟膏またはクリーム の調製に使用した。

軟膏はＰＥＧ基剤の軟膏であり、クリームは油／水エマルジョンであった。軟膏 とクリームの特異活性はそれぞれ２．７１および２．７８ｕＣｉ／　ｑであった 。■用量溶液（２５＋１９／　ＩＩＡ’）を投与に先立って放射能標識化した＋ ４（：、、−２−フェニルメチル−１−ナフトールと標識化してない化合物（１ ：１．５比）とをＰＥＧ　４００／水（６０／　４０容量／容量）溶液に溶解さ せて調製した。

２４０〜３００ｇの体重を有する雄のスプラーグーダウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ− Ｄａｗｌｅｙ）ラットを実験に使用した。１６匹のラットは処置の一日前に背中 の毛をそった。８匹のラットはダイヤモンドの先端で標識をつけるマーカー（２ 本の平行線と２本の中に入った線）で擦過した使用部位を持っていた。擦過傷は 角質層のみを浸透させるが真皮を浸透させない。＋４（−２−フェニルメチル− １−ナフトールの軟膏またはクリームの０．５ｇ投与量を４匹の育毛のそってい ないラットと４匹のそられているラットにほぼ４ｃｍ２の面積（背部分）で用い た。処置部位をガーゼで覆い、歯科用ダムで流されるのを防いだ。さらにミクロ 細孔のテープとばんそう膏を細（切って固定した。それぞれのラットを開放式代 謝ケージに入れた。尿と糞を毎日集めたが尿中には放射能は検出されなかった。

他の２７０〜３２０９の体重の４匹のラットには静脈内用量を投与した。

表８に１４（−２−フェニルメチル−１−ナフトールクリームの使用後０〜７２ 時間のラットの尿と真中に排泄された量を投与量のパーセントで示す。背部をそ れぞれそられていないラットとそられているラットの尿中に排泄された量は投与 量の０．１３％と０．１１％であり、真中に排泄された量は投与量の０．７８％ と０．９５％であった。これら二つの皮膚の条件の間には放射能排泄には相異が なかった。

尿と糞の全排泄量中の平均存在量は投与量の僅か１％に過ぎなかった。

＋４０−２−フェニルメチル−１−ナフトールクリームをラットに使用した後、 ０〜７２時間でＰＥＧ軟膏に比べると投与量のより高いパーセントのものが尿と 真中に排泄された。結果を表９中にまとめて示す。

背部をそっていないラットとそったラットの、それぞれ尿中の排泄は投与量の１ ．７６％と２．１３％であり、糞中の排泄は投与量の１１．３６％と１１．１２ ％であった。軟膏の使用と同様に背部をそっていないラットとそったラットとの 間に放射能排泄に相異は存在しなかった。平均合計量投与量の１３％が尿と糞中 に検出された。

４　１．４１　１３．８４　１５．２５平均　１．７６　１１．３６　１３．１ １偏差　０．３１　１．８２　１．７０ ｇ　、　２．１９　１０．９６　１３．１５経皮的に全身循環として吸収される 軟膏またはクリーム中の用量のパーセントを測定するために、ＩＣ−２−フェニ ルメチル−ニーナフトールの■の用量をラットに投与した。■の用量投与後の排 泄物の合計放射能は局所吸収の評価のための参考として役立つものである。■の 用量投与後の排泄物の結果を表１０に示す。尿と真中で回収された放射能はそれ ぞれ８．５２％と３８．８７％であった。

７２時間では合計４７．３９％が回収された。放射能の回収率の低い理由は不明 である。局所使用による経皮吸収の結果を表１１に示す。軟膏からの経皮吸収は 使用投与量の約２％であった。一方、クリームからの経皮吸収はかなり大きく、 投与量の約２８％であった。データは製剤が２−フェニルメチル−１−ナフトー ルの全身循環への吸収範囲の重要な決定因子であることおよびＰＥＧ軟膏が全身 吸収を減少させることを示している。

投与量のバーセンＩ−（３１６〜３６０時間で採取）ラット番号　尿　糞　合計 １　８．５５　３８．８６　４７．４１２　７．８４　３８．３２　４６．１６ ３　８．９６　４０．３９　４９．３５４　８．７４　３７．９１　４６．６５ 平均　８．５２　３ｇ、８７　４７．３９偏差　０．４８　１，０９　１．４０ そっていない　１．９０％　２７．６６％そった　２．２２％　２７．９６％ 実施例　７ 他の５−リポキシゲナーゼ阻害剤を用いる経皮浸透皮膚浸透実験はさらに５−リ ポキシゲナーゼ阻害剤の１−メチル−１−アセトキン−５−フェニルメチルイン おいて１−メチル−４−ヒドロキシ−５−フェニルメチルインドール（３）に加 水分解される。

試験管内の経皮浸透実験において、貯蔵器（セル中）を調製した。経皮浸透速度 を下に記す。

ＰＥＧ　４００　１　０．６３ ＰＥＧ　４００　２　０．４０ ＰＥＧ　４００　３　０．９０ プロピレングリコール　４　６．２１ プロピレングリコール　５　８．９９ プロピレングリコール　６　１０．１３局所用の抗炎症効力のためのＡ＾による 耳部の浮腫での試験の場合には、これらのビヒクルは等しく効力があった。すな わち、ＰＥＧビヒクルは等しい効力の抗炎症活性を維持しながら活性製剤の吸収 を減少させることを示した。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ポリエチレングリコール基剤および式▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩の抗炎症に有効な量を含有 し、かつ局在化された有効な抗炎症活性を維持しながら最小限の活性化合物の全 身吸収を与える局所用薬剤組成物。 〔式中、ＺはＮＣＨ３またはＣ＝Ｃであり、ＲはＣＯＣＨ３または水素であり、 Ｒ１は水素、メチル、臭素、塩素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ＣＯＲ １７、ＣＯＯＲ１８、ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、フェニル、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３ ）、−ＮＨ＝０低級アルキル、Ｓ（０）Ｐ低級アルキルであり（ここでｐは０、 １または２、または−ＮＨＳＯ２低級アルキルで場合によりこれらの低級アルキ ルは弗素で置換されている）、 Ｒ２およびＲ３は独立して水素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであ り、 Ｒ４は炭素原子１〜１２個の直鎖または分枝アルキル、炭素原子２〜１２個の直 鎖または分枝アルケニル、炭素原子２〜１２個の直鎖または分枝アルキニル、炭 素原子５〜７個のシクロアルキルまたはシクロアルケニル、ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−（ ＣＨ２）ｍＲ５（ここでｍは１〜４である）、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎＲ５（ ここでｎは０〜３であり、オレフィン結合はシスまたはトランスのいずれかの立 体配置を有する）、Ａ−Ｒ８、またはＲ２１−ＣＨ−Ｒ７である。 （式中、Ａは場合によりメチレンの炭素のいずれか１個で水素が基Ｒ８で置換さ れた炭素原子２〜６個のメチレン基の鎖であり、 Ｒ５はＣ５〜Ｃ７のシクロアルキル、フェニル、ＣＯＯＲ９、ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ ）Ｒ９、またはＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＲ９であるが、但しｎが０である場合 には、Ｒ５はＯＲ９またはＯＣ（Ｏ）Ｒ９ではないものとする、 Ｒ６はＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ１２）（ Ｒ１３）、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ（ＣＯＯＲ９）２、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＲ ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２、Ｓ（Ｏ）ｗＲ９（ここでｗは０〜２である）である が、但しｗが１である場合には、Ｒ９は水素ではないものとする；ＳＣ（ＮＨ） ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｎ３、ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、塩素、臭素 またはヨー素であり、Ｒ７はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、または▲ 数式、化学式、表等があります▼であり（ここで、Ｘは硫黄、酸素またはＮＲ１ ０であり、ＹはＣＨまたは窒素である）、 Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニルであり、 Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、 Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであるかまたは一緒に （ＣＨ２）４〜５を形成しており、Ｒ１４は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＲ９ 、Ｏ−フェニル、ＯＣＨ２ＣＯＯＲ９、Ｏ−ベンジル、ＣＯＯＲ９、ＣＦ３、塩 素、臭素、ヨー素、Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、またはＳ（０）ｗＲ９（ここでｗ は０〜２である）であるが、但しｗが１である場合にはＲ９は水素ではないもの とする、 Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＲ９、Ｏ−ベンジ ル、弗素または塩素であり、Ｒ１７は低級アルキル、場合により塩素、臭素、弗 素、メトキシ、メチル、ピリジル、チエニルまたはフリルでモノ置換されたフェ ニルであり、 Ｒ１８は水素または低級アルキルであり、Ｒ１９およびＲ２０は独立して水素ま たは低級アルキルであるかまたは一緒に（ＣＨ２）４〜５を形成しており、そし て、 Ｒ２１は水素、低級アルキル、場合により塩素、臭素、弗素、メチル、メトキシ 、ピリジル、チエニルまたはフリルでモノ置換されたフェニルである〕。 ２．ポリエチレングリコール基剤が４００より大きいかまたは等しい分子量を有 する１種またはそれ以上のポリエチレングリコールを含有する請求項１記載の組 成物。 ３．基剤がポリエチレングリコール４００である請求項２記載の組成物。 ４．基剤がポリエチレングリコール３３５０である請求項２記載の組成物。 ５．基剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール３３５０の 配合物である請求項２記載の組成物。 ６．式（Ｉ）の化合物を含有する請求項１記載の組成物。 〔式中、Ｒ４は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝アルキル、 場合により二重結合の炭素上でメチルまたはエチル基で置換されたアリル、 炭素原子５〜６個のシクロアルキルまたはシクロアルケニル、ＣＨ２−Ｃ≡（Ｃ Ｈ２）ｍＲ５（ここでｍは３であり、そしてＲ５はＣＯＯＲ９またはフェニルで ある）、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎＲ５（ここでｎは０〜２であり、オレフィン 結合はシスまたトランスのいずれかの立体配置を有し、Ｒ５はＣＯＯＲ９、また はフェニルである）、Ａ−Ｒ６、または ＣＨ２−Ｒ７であり（ここでＡ、Ｒ６およびＲ７は上に定義した通りである）、 好ましくは、 Ａは非置換の炭素原子２〜６個のメチレン基鎖であり、 Ｒ６はフェニル、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、ＣＮ、ＣＨ（ＣＯ ＯＲ９）２、Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＲ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２、Ｓ（Ｏ） ｗＲ９、ＳＣ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、Ｎ３、ＯＲ９、ＯＣ（ Ｏ）Ｒ９、塩素、臭素またはヨー素であり、 Ｒ７はＸが硫黄、酸素、またはＮ−ＣＨ３に限定される以外は上に定義した通り であり、 Ｒ１４はＯ−フェニル、Ｏ−ベンジルおよびＯＣＨ２ＣＯＯＲ９以外は上に定義 した通りであり、 Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素、ＯＲ９、弗素、または塩素であり、そして ｗ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は上に定義した通りである〕。 ７．ポリエチレングリコール基剤が４００より大きいかまたは等しい分子量を有 する１種またはそれ以上のポリエチレングリコールからなる請求項６記載の組成 物。 ８．基剤がポリエチレングリコール４００である請求項７記載の組成物。 ９．基剤がポリエチレングリコール３３５０である請求項７記載の組成物。 １０．基剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール３３５０ との配合物である請求項７記載の組成物。 １１．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全てＨである請求項６記載の組成物。 １２．ポリエチレングリコール基剤が４００より大きいかまたは等しい分子量を 有する１種またはそれ以上のポリエチレングリコールからなる請求項１１記載の 組成物。 １３．基剤がポリエチレングリコール４００である請求項１１記載の組成物。 １４．基剤がポリエチレングリコール３３５０である請求項１１記載の組成物。 １５．基剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール３３５０ との配合物である請求項１１記載の組成物。 １６．化合物がメチル７−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−５−ヘプテノエ ートである請求項１記載の組成物。 １７．化合物がエチル５−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−４−ペンテノエ ートのシス異性体である請求項１記載の組成物。 １８．化合物がエチル３−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−プロペノエート のトランス異性体である請求項１記載の組成物。 １９．化合物が２−（２−プロペニル）−１−ナフト−ルである請求項１記載の 組成物。 ２０．化合物がエチル３−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−プロパノエート である請求項１記載の組成物。 ２１．化合物がエチル５−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−ペンタノエート である請求項１記載の組成物。 ２２．化合物が２−（５−メチルヘキシル）−１−ナフト−ルである請求項１記 載の組成物。 ２３．化合物がジエチル〔３−（１−ヒドロギシ−２−ナフチル）プロピル〕プ ロパンジオエートである請求項１記載の組成物。 ２４．化合物が２−（フェニルメチル）−１−ナフト−ルである請求項１記載の 組成物。 ２５．化合物が２−（３−フルオロフェニルメチネル）−１−ナフト−ルである 請求項１記載の組成物。 ２６．化合物が２−〔（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル〕−１−ナ フト−ルである請求項１記載の組成物。 ２７．化合物が２−（２−フリルメチル）−１−ナフト−ルである請求項１記載 の組成物。 ２８．化合物が２−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕−１−ナフト− ルである請求項１記載の組成物。 ２９．化合物が２−（２−チエニルメチル）−１−ナフト−ルである請求項１記 載の組成物。 ３０．化合物が２−（３−クロロフェニルメチル）−１−ナフトールである請求 項１記載の組成物。 ３１．化合物が２−（４−エトキシフェニルメチル）−１−ナフト−ルである請 求項１記載の組成物。 ３２．化合物が２−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ナフトールである請求 項１記載の組成物。 ３３．化合物が１−メチル−４−ヒドロキシ−５−フェニルメチルインドールで ある請求項１記載の組成物。 ３４．化合物が１−メチル−４−アセトキシ−５−フェニルメチルインドールで ある請求項１記載の組成物。 ３５．ポリエチレングリコール基剤が４００より大きいかまたは等しい分子量を 有する１種またはそれ以上のポリエチレングリコールを含有する請求項２４記載 の組成物。 ３６．基剤がポリエチレングリコール４００である請求項３５記載の組成物。 ３７．基剤がポリエチレングリコール３３５０である請求項３５記載の組成物。 ３９．基剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール３３５０ との配合物である請求項３５記載の組成物。 ３９．ポリエチレングリコール基剤が４００より大きいかまたは等しい分子量を 有する１種またはそれ以上のポリエチレングリコールを含有する請求項３３記載 の組成物。 ４０．基剤がポリエチレングリコール４００である請求項３９記載の組成物。 ４１．基剤がポリエチレングリコール３３５０である請求項３９記載の組成物。 ４２．基剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール３３５０ との配合物である請求項３９記載の組成物。 ４３．ポリエチレングリコール基剤が４００より大きいかまたは等しい分子量を 有する１種またはそれ以上のポリエチレングリコールを含有する請求項３４記載 の組成物。 ４４．基剤がポリエチレングリコール４００である請求項４３記載の組成物。 ４５．基剤がポリエチレングリコール３３５０である請求項４３記載の組成物。 ４６．基剤がポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール３３５０ との配合物である請求項４３記載の組成物。 ４７．請求項１〜３６のいずれか１つに記載の組成物を哺乳動物に投与すること からなる哺乳動物の炎症性皮膚疾患を治療する方法。