JPH05502237A

JPH05502237A - アルドース還元酵素阻害剤としての複素環式化合物

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Publication number: JPH05502237A
Application number: JP3506171A
Authority: JP
Inventors: エッグラー，ジェームズ・フレデリック; ラーソン，エリック・ロバート
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-04-05
Filing date: 1991-03-06
Publication date: 1993-04-22
Anticipated expiration: 2009-06-08
Also published as: FI924440A0; WO1991015491A1; IE911121A1; CA2078210A1; US5039672A; PT97240A; JPH0643359B2; FI924440A7; FI924440L; US5294635A; EP0530198A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】アルドース還元酵素阻害剤としての複素環式化合物技術分野本発明の技術分野は、医化学分野に有用な複素環式化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、ニューロパシー、ネフロノ°クシー１網膜症及び白内障のような糖尿病合併症の抑制に有用なアルドース還元酵素阻害剤であるスピロ環式複素環式化合物に関する。

従来技術これまで、新しいすぐれた経口抗糖尿病性剤を得るために、有機医化学分野の多数の研究者によって様々な試みかなされてきた。これらの努力の多くは、新規で人手できない有機化合物の合成及び試験を行うものであり、特にスルホニル尿素の分野において、経口投与したとき、血糖（例えば、グルコース）値を大幅に下げるこれらの化合物の能力を測定するものであった。他の有機化合物の糖尿病性白内障、ニューロパシー及び網膜症のような慢性の糖尿病合併症の予防又は阻止効果も研究されてきた。例えば、Ｋ、セスタノン（Ｓｅｓｔａｎｊ）等の米国特許第３．８２１．３８３号には、１，３−ジオキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄ、ｅ］イソキノリン−２（３Ｈ）−酢酸及びいくつかのこれに近い関連誘導体のような特定のアルドース還元酵素阻害剤は、血糖を低下する性質を持つことは知られていないが、これらの目的に有用であると記載されている。

さらに、例えば、ここに参考文献として挙げる、「ヒダントイン治療薬」と題する米国特許ｉ４．１３０．７１４号には、ｄ−６−フルオロ−スピロ−［クロマン−４，４′　−イミダゾリジンコー２’　、５’　−ジオン及びｄ−６′　− フルオロ−スピロイミダゾリジン−４，４′−チオクロマン−２，５−ジオンのような右旋性スピロ−ヒダントイン化合物か記載されている。

アルドース還元酵素を阻害する公知の非とダントイン化合物には、例えば、ＩＨ −へンズ［ｂ、ｅ］インキノリン−１，３−（２Ｈ）−ジオン−２−酢酸誘導体、セスタノン等の米国特許第３，８２１．３８３号、ハロケノ百換クロマノー４ −カルボッ酸及びクロマン−４＝酢酸、ヘレテイア（Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ）の米国特許第４．．２１０．６６３号、　スピロ［クロマン−４，５′−オキサシリノン］−２’　、３′ノオン、シュヌール（Ｓｈｃｎｕｒ）の米国特許！４．２００．６４２号。

及び各種置換フタラノン−１（２Ｈ）−オン−４−酢酸、ラーソノ（Ｌａｒｓｏｎ）等の公開ヨーロ１パ特許出１ｌｌｉ第２２２．５７６号かある。

これらのアルドース還元酵素阻害剤はいづれも、アルドース還元酵素を阻害する作用をし、主に、人の体内におけるアルドース（例えば、グルコース及びガラクトース）の相当するポリオール（例えば、ソルビトール及びガラクチトール）− ・の還元の調整を行う。これによって、ガラクトース血症轡者の水晶体におけるガラクチトールの、及び様々な糖尿病患者の水晶体、末梢神経束及び腎臓におけるソルビトールの好ましくない蓄積を減少させたり又は妨げられる。水晶体にポリオールか存在すると、常に白内障及び水晶体の透明度の減少か引き起こされることか知られているので、この結果、これらの化合物は腸性の合併症（これらに限定されないか）を含めた、慢性の糖尿病合併症を抑制するためのアルドース還元酵素阻害剤として価値かある。

ヒダントインのような化合物は糖尿病合併症の治療に有用であることか証明されているか、糖尿病合併症の治療にさらに効果的な異なる阻害剤の研究かこの技術分野で続けられている。

発明の概要本発明は、アルドース還元酵素阻害剤として有用なスピロ環式複素環式化合物に関する。本発明の化合物は式亀及びＲ７はそれぞれ個々にＨ，アルキルＣｒ　Ｃｇ、アリール又はアリールアルキル（ＣＩ−Ｃ６）であり、Ｗｌ及びＷｌはそれぞれ個々に水素、ハロゲン又はニトロである）の化合物又はこれらの薬学的に許容される陽イオン塩である。

特に好ましい化合物は、Ｘが一〇−の化合物である。この中で好ましい化？１合物は、Ｗ、が水素、Ｗｌが弗素、Ｙが−ＣＨ２−Ｎ〜であり、Ｒ２及びＲ２が個々にＨ又はアルキル（ＣＩ　Ｃａ）である化合物である。この中で好ましい化合物は、Ｒ，か水素、Ｒ２がメチルであり、そして弗素が６位にある化合物である。

第２に好ましい式（１）の化合物は、Ｘが一〇−である化合物である。この中Ｈぎで好ましい化合物は、Ｙが−Ｎ−であり、ｗｌ及びｗ２がそれぞれ個々に水素又はハロゲンであり、そしてＲ１及びＲ２がそれぞれ個々にＨ又はアルキル（ＣＩ　Ｃ６）である化合物である。この中で好ましい化合物は、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ１か水素又はメチルであり、ＷＩ及びＷｌがそれぞれ６位及び７位にある塩素であるか、又はＷ、が水素そしてｗ２が６位にある弗素である化合物である。

す、Ｗｌ及びＷｌがそれぞれ個々に水素又はハロゲンであり、Ｒ１が水素モしてＲ２か水素、アルキル（ＣＩ　Ｃ６）又はアリールアルキル（Ｃ，−Ｃ６）である化合物である。この中で好ましい化合物は、Ｒ２が水素、メチル、ｎ−プロピル又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃａ　Ｈｓであり、　Ｗｌ及びＷｌかそれぞれ６位及び７位にある塩素又はＷｌが水素モしてＷｌが６位！にある弗素である化合物である。

Ｗｌ及びＷｌがそれぞれ個々に水素又はハロケンであり、Ｒ，か水素そしてＲ２かＨ又はアルキル（（−Ｃ６）である化合物である。　この中で好ましい化合物は、Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｗ；及びＷｌがそれぞれ６位及び７位にある塩素であるか、又はＷ、か水素、Ｗｌが６位にある弗素である化合物である。

　ＯＨＸか一〇−である式［のさらに別の好ましい化合物は、Ｙが−Ｃ−Ｎ−であり、Ｗｌ及びＷｌがそれぞれ個々に水素又はハロゲンであり、そしてＲ１及びＲ７か水素である化合物である。

Ｘが一〇−である式ｒのさらに別の好ましい化合物は、Ｙか−Ｎ−〇−であり、Ｗ、及びＷｌかそれぞれ個々に水素又はハロゲンであり、モしてＲ１及びＲ１か水素である化合物である。

本発明は又、薬学的に許容される担体に式（ｒ）の化合物か含まれるものよりなる、ｌ乳動物における慢性糖尿病合併症を抑制するための薬剤組成物、及び慢性糖尿病合併症のｌ乳動物に治療に有効な量の式（１）の化合物を投与することからなる慢性糖尿病合併症を抑制する方法に関する。

他の特徴及び利点については、明細書及び請求の節回から明らかになるであろ本発明の化合物は、出発物質として、下記の式Ｈの適当なく好ましいＷｌ、Ｗｌ、Ｘ及びＲ１官能基か得られるように適当に置換された）化合物（式中、Ｗｌ、Ｗ７は水素、ニトロ又はハロゲンであり、Ｘは酸素又はカルボニルであり、Ｒ２はＨ、アルキル（Ｃ，−Ｃ６）　、アリール又はアリールアルキル（Ｃ。

−０６）であり、モしてＲ３はアルキル（Ｃ，−Ｃ６）又はアリールアルキルである）を用いて製造しうる。ここではアリールは、例えば、フェニル及び塩素、メトキシ等で置換されたフェニルを含むものであると定義する。ここではハロゲンは、塩素、臭素、弗素又はヨウ素と定義する。

Ｘか一〇−である式Ｈの上記エステル化合物は、実施例１に従って、相当する２、３−ジヒドロ−４Ｈ−ヘンヅビラン−４−オン（好ましいＷｌ、Ｗｌ及びＲ２官能基か得られるように適当に置換された）化合物から製造される。好ましい２．３−ノヒトロー４Ｈ−ヘノヅピラン−４−オン出発化合物は、以下の反応類に従って、かつ実施例１１に例示されるように製造される。フェノール（好ましいｗｌ、Ｗ２官能基か得られるように適当に置換された）を加熱して、アクリロニトリル（好ましいＲ２置換基か得られるように適当に置換された）及びトリトンＢ　（Ｎ−ヘンノルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）と共に、３５時間還流して、希望のフェノキシプロピオニトリルを得る。フェノキシプロピオニトリルは酸性条件下で、相当するカルボン酸に加水分解される。このカルボン酸は５０°Ｃにて１５−４５分間酸性処理し、次ぎに水で急冷することにより、ケトンに環化されるり、　Ｍｅｃｆ、　Ｃｈｅｗ、、２８．１７１６　（１９８５））。フェノール及びアクリロニトリル出発化合物は、この技術分野に詳しい人であれば、一般的な化学試薬から出発して従来の有機合成法により容易に製造することかできる。

Ｘかカルボニルであるとき、式■の上記エステル化合物は、以下の順に従って製造される。フェニルアセテートエステル（好ましいＷｌ及びＷ２官能基か得られるように適当に置換された）を、メタクリレート（好ましいＲ２官能基か得られるように適当に置換された）と、塩基性触媒、例えばＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミドに含まれたｔ−ブトキシド、の下で反応させる。得られたンエステルは相当する二酸にケン化し、次ぎにこれを酸性条件下で環化してケトンカルボッ酸を得る。カルボン酸官能基を次いで酸性条件下でエステル化して希望のテトラコノ− ４−カルボン酸エステルを得る。

ＯＨ一般に、Ｙか−Ｎ−である式■の化合物の製造の場合は、以下のように、式■の上記エステル化合物をアルドール反応（式１の好ましいＲ，官能基か得られるように適当なアルデヒドを用いる）を行って希望のヒドロキシエステル（ＩＩ＋）を得るエステルは、約−６６°Ｃより下の温度で、立体障害アミンイオン（例えば、リチウムソイソプロピルアミト）のような強塩基と反応させて、陰イオンの形成を行うのが好ましい。得られた中間体は、好ましいアルデヒドと約−６６°Ｃより下の温度で反応させる。一般に、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒を用いる。

このようにして得たヘーターヒドロキシエステル（Ｉ［［）は、下Ｘ己のように、相当するヒドロキシ酸（ｒＶ）に加水分解する（１）　（ＩＶ）エステルはカルボッ酸にケン化するのか好ましい。エステルを水性メタノール中で、水酸化ナトリウムのような塩基と共に加熱して、加水分解するのが特に好ましい。ｐＨ３−６に酸性化した後、ヘーターヒトロキシ酸を単離する。

あるいは、Ｒ３かヘンシルのとき、水添分解することによって、ヘーターヒトロキノ酸か得られる。この反応類では、塩基性反応条件を必要としないので、上記のケン化の際に生じる好ましくない逆アルドール反応か減少する。

ヒドロキシ酸（■）（上Ｘ己のいづれかの反応類からの）は、カルボジイミドの存在下で、○−ヘンンルヒドロキシルアミンのような〇−置置換ヒトロンノルアミン力／ブリングすることによって、相当するヒドロキシアミン酸（Ｖ）に変わる。これは以下のように０４換ヒドロキシアミン酸を生しる（式中、Ｒはヘンツル又はメチルのようなアルキル基である）。

ｐＨ約３５−約５５の範囲ではカフブリングか促進されるため、ヒドロキシ酸は水性ＤＭＦのようなプロトノ性溶媒系中、このｐＨ１ｉｌｉ囲で、Ｑ−ヘンシルヒドロキシルアミン及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピイル）− カルボンイミドと反応させるのか好ましい。

このようにして得たＯ−置換ヘーターヒドロキシアミン酸（ｖ）は、以下のように、アンル化して相当するスルホネートエステル（Ｖｌ）を得る（式中、ＱはＣＨ３５Ｏ１−である）。

アルコールのスルホネートエステルは、ビリツノ中、室温付近より下の温度で、塩化スルホニルと反応させることによって製造するのか好ましい。

次ぎに、スルホネートエステル（Ｖｌ）を以下のように、相当するＮ−アルコキノヘーターラクタム（■）に環化する（すなわち、ラクタム化する）スルホネートエステルは炭酸カリウムのような塩基と共に還流加熱して、メタンスルホノ酸を除去し、Ｎ−アルコキシヘーターラクタムを得るのか奸ましい。

Ｒかフェニルメチルであるとき、Ｎ−ヘンノルオキシヘーターラクタム（■）を以下のように、水際分解して相当する希望の最終生成物、Ｎ−ヒドロキシベーターラクタム（■）、を得る（■）　（■）ヘンシルエーテル及び貴金属触媒は水素雰囲気中、周囲温度で、アルコールのようなプロトン性溶媒中、５−５０ｐｓｉのような高圧で撹拌するのが奸ましい。

Ｙか−Ｎ−０−である式Ｉの化合物の製造の場合は一般に、Ｎ−ヒドロキシベーターラクタム（■）を以下のように酸触媒転位反応させて相当するインキサゾリンシー５−オン（ＩＸ）を得る触媒量の酸を含有するプロトン性溶媒にＮ−ヒドロキソラクタムを含む溶液を周囲温度で撹拌して、転位反応を行うのか好ましい。

の場合、以下の反応を一般に用いる。以下のように、エステル（■）（好ましいＷｌ、Ｗ２、ＸおよびＲ２官能基か得られるように適当に置換された）をブロモエステル（好ましいＲ１置換基が得られるように適当に置換された）を用いてアルキル化して、希望のジカルボノ酸エステル（Ｘ）を得るメチルエステルは周囲条件で水素化ナトリウムのような塩基と反応させて、陰イオンを形成させ、次いで適当なメチルエステｌレノ＼ロケン化物を加えるの力・ａ子ましい。

次ぎに、フェスエチル（Ｘ）をディークマン環化条件（こして、以下のよう１こ、相当するヘーターケトエステル（ＸＩ）を得るジエステルはＮａＨのような塩基と共に、周囲条件にて、ＤＭＦ、ＴＨＦ又（まジオキサンのような溶媒中で反応させ、次いで約４−６のｐＨｉこ酸性化して生成物の単離を容易にするのか奸ましい。

へ−ターケトエステル（ＸＩ）は以下のように加水分解および脱力ルホキシルイヒして、相当するシクロペンタノン（ＸＩ）を得るＯＯＭｅベータケト−エステルは酸と共に還流させるのが好ましい。

シクロペンタノン（ＸＩ）は以下のようにオキシム化してシクロペンタノンオキシム（ＸＩＩＩ）を得る（Ｘｌｌ）　（ＸＩ）シクロペンタノンは、非プロトン性溶媒中で、硝酸アルキルおよび塩基と共に− ３０ないし約０°Ｃの温度で反応させるのか好ましい。

シクロペンタノンオキシム（ＸＩＩ［）は以下のように酸触媒による加水分解を行って、希望の最終生成物であるシクロペンタノンオン（ＸＩＶ）を得るシクロベンタノンオキシムは水性の酸と共に還流させるのが好ましい。

ＯＨ一般に、Ｙが−ＣＨ２Ｎ−の式ｒの化合物を製造する場合、普通、以下の反応式に従って行う。以下のように、適当に置換された２、３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾビラン−４−カルボキシレートエステル（■）　（すなわち、奸ましいｗｌ、ｗｚ、ＸおよびＲ１官能基を得るように置換された〕をアルキル化して、希望のアルキル化エステル（ＸＶ）を得ろカルボキシレートエステルは無水Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒に溶解し、不活性ガスの下で水素化六トリウムのような塩基に加えるのか好ましい。一般に、反応混合物を冷却して非制御の弁柄を避け、そして適当なハロゲン仕アリルを加えて希望のＲ１宜換基を得る次に、アリル置換基をアルデヒドに酸化し、オキシムを形成し、そして以下のようにヒドロキシルアミン（ＸＶＩ）に還元するＮＨＯＣＨ，Ｐｈアリル置換基は選択的酸化体で（カルボン酸への酸化を避けるため）アルデヒドに酸化するのか好ましい。アルデヒドは、穏やかな酸又は塩基触謀を用いて、ヒト七キンルアミン、好ましくは〇−互換されたもの（例えば、Ｏ−ベンンルヒトロキノアミノ）と反応させることによって相当するオキシムに変える。〇−置換されたちのは、下記の閉環を容易にする。オキシムを穏やかな条件下で還元して、アミンへの還元を避ける（例えば、シアン硼水素化ナトリウムを＠ｌｊ！ｌ！媒と共に用いる）。

次にヒドロキシルアミノ誘導体（Ｘ”、’ｌ）を環化（縮合）して５員ラクタム（Ｘ■）を得る。あるいは、ヘンノエーテル、ヘノシル−７−フルオロ−２−メチル−２，３−ノヒト０−４８−ヘンヅビラン−４−カルボキンレート、をメチルエステルの代わりに用いることもてきる。これによって、２つのノアステレオマ−５うラクタム化合物となり、これらは（ＸＶＴ）　（Ｘ■）に分離しうる。

ラクタムは立体障害アミドイオノ（例えば、リチウムンイソプロピルアミド）のような強塩基と、約Ｏ０Ｃより下の温度で反応させる。一般には、ＴＨＦのような非プロトノ性溶媒を用いる。次いて、溶液を酸性化し、生成物を単離する。

保護基を用いた場合、例えば、Ｏ−ヘンノルエーテル（Ｘ■）の場合は、この時点で、以下のように水添分解を行うことによって希望の最終生成物であるＮ−ヒドロキシラクタム（Ｘ■）官能基を得る。

（Ｘ■）　（Ｘ■）保護基は、生成物のヒドロキシラクタムか安定な条件下で除去するのか好ましい。例えば、Ｏ−ヘンノル保護基は、適当な貴金属支持触謀の存在下で、水素を用いて開裂する。

形成する場合、一般に以下の反応式を用いる。適当に置換された２、３−ンヒトロー４Ｈ−ヘノノ゛ピラン−４−カルボキンレート（■）　（すなわち、好ましいＷ、Ｘ及びＲ２官能基か得られるよう置換された）は、以下のようにアルキル化しそして加水分解して相当する二駿（ＸＩＸ）を得るカルボキンレートを無水Ｎ、、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒に溶解し、水素化ナトリウムのような塩基に加える。反応混合物は一般には冷却して非制御発熱を避け、適当なアルキルハロアセテート（例えば、好ましいＲ１エチルブロモアセテートを得るために）を加えて希望のジエステルを得る。ジエステルは塩基性条件下でｎ０水分解して二酸を得ろ。

次に、二酸（ＸＩＸ）は無水物に環化し、これを反応させてヒドロキサム酸−カルボン酸を形成し、これを脱水して希望のＮ−ヒドロキシルイミト（ＸＸ）官能基を以下のように形成する二酸は脱水して（例えば、還流下での無水酢酸との反応）無水物を得るのか好ましい。この無水物をアルコール中、周囲温、Ｉでヒドロキシルアミンと反応させて、ヒドロキサム酸−カルボン酸を得る。次に、ヒドロキサム酸−カルボン酸を、例えば不活性溶媒中で加熱することによって脱水して、希望のヒドロキシルイミドを形成する。

ここで用いる「薬学的に許容される陽イオン塩」という表現は、非毒性塩を指す。

従って、本発明の化合物は酸性であり、これらは塩基性塩を形成する。そのような塩基性塩の全ては本発明の範囲に入り、これらは従来の方法で製造することができる。例えば、これらは単に、水性、非水性又は一部水性の媒体中で、酸性及び塩基性物質を通常は理論比率で適当に接触させることによって製造することかできる。塩は適当に、濾過することによって、又は非溶媒で沈殿させた後、濾過することによって、又は溶媒を蒸発させることによって、あるいは水性溶媒の場合は、凍結乾燥することによって回収される。例えば、陽イオンは（これに限定されないか）ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン（Ｎ、　Ｎ’−ンベンンルエチレンンアミン〕、塩素、エタノールアミン、ジェタノールアミン、エチレンンアミン、メグラミン（Ｎ −メチルグルカミン）、へ不タミン（Ｎ−ヘンンルフエ不チルアミノ）、ビペラソノ又はトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパツノオール）である。

本発明の化合物はいずれも、哺乳動物における慢性糖尿病合併症を抑制するためのアルドース還元酵素阻害剤として治療に用いるのに適している。これらは経口的に又は非経口的に、あるいは点眼薬として局所的に投与し、それらの投与量は、−回で又は分けて、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１−２０ｍｇである。

もちろん、具体的な状況において、患者によっては、この範囲外の投与量を用いることかある。

本発明の化合物は様々な投与の形で投与することができる。すなわち、これらは錠剤、カプセル、ロゼツノ、トローチ、ハードキャンディ、粉剤、スプレー剤、エリキシル剤、ソロノブ、注入又は点眼溶液等の形で、各種薬学的に許容される不活性担体と混合することかできる。そのような担体には、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶奴等かある。

経口投与には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び燐酸カルシウムのような各種賦形剤を含有する錠剤を、スターチ、好ましくはポテトまたはクビオカスターチ、アルギン酸及び特定の複合シリケートのような各種分散剤、そしてポリビニルピロリドン、サンカロース、セラチノ及びアラヒアゴムのような結合剤と共に用いる。さらに、ステアリノ酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのようｆ４潤滑剤も、錠剤を製造する上でしばしば大変有用である。同じような種類の固体組成物は、軟質及び硬質充填セラナノカプセル中の充填剤としても用いられる。これに開通した好ましい物質にはまたラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等かある。経口投与の場合に水性懸温順及び／又はエリキシル剤か好ましいとき、必須活性成分を各種の甘味料、香味料、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレノグリコール、グリセリン及びこれらの様々な組み合わせと混合してもよい。

非経口投与の場合、ゴマ油又は落花生曲中の溶液、あるいは水性プロピレノグリコール中の溶液、並びに前に挙げた相当する水溶性アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の滅菌水溶液を用いることかできるそのような水溶液は、必要ならば、適当に緩衝剤を加えなければならず、そして液体希釈剤はまず初めに十分な塩水又はグルコースで等慢性にする。これらの個々の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔的注射に特に適している。この場合、用いられる滅菌水性媒体は、この技術分野に詳しい人に周知の標準的な方法で容易に得ることができる。

局所投与には、希釈滅菌水溶液（通常は約０．１−５％濃度）、あるいは上記非経口溶液と同様な溶液を、点眼に適した容器内に調製する。これはこの器官への投与を効果的にするのに特に有用である。

式■の化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩を含む薬剤組成物において、担体対活性成分の重量比は通常、１４ないし４１、好ましくは１２ないし２１の範囲である。しかしなから、いづれの場合でも、その比率は活性成分の溶解度、意図する投与量及び正確な投与経路のようなファクターによって決まる。

本発明の化合物は糖尿病合併症の制御に有用である。その活性は、例えば、米国特許！３．８２１．３８３号に記載の方法及びツヤ−ナル・オブ・／１イオロソカル・ケミストリー、２４０，８７７　（１９６５）のハイマン（Ｈａｙｍａｎ）等の方法に従って、基質としてグリセルアルデヒドを用いて、部分精製したヒトの胎盤のアルドース還元酵素の５０％阻害か生じる濃度によって測定することができる。

用いられる基質はヒトの胎盤から得られる部分精製アルドース還元酵素である。

活性はまた、例えば、本質的には米国特許！３．８２１．３８３号に記載の方法によって、ストレブトゾトソンを与えたラットの座骨神経におけるソルビトールの蓄積を５０％まで阻害する経口投与によっても測定することができる。座骨神経におけるソルビトールの蓄積量は、糖尿病を引き起こした後、２７時間測定した。化合物は通常、ストレブトゾトンンを投与した後、４．８．及び２４時間、２、　５−　Ｌ　ＯＯｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与した。得られた結果は、化合物を投与しなかった場合（すなわち、試験期間中、ソルビトールレベルか通常、約５０−１００ｍＭ／ｇ組織から４００ｍｇ／ｇ組織に上昇する未処理動物）と較へた。しかしながら、本発明の全ての化合物かこれらの経口試験で生体内活性を示すとは限らず、そのような化合物は非経口又は局所的用途か見いだされる。

２２０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２に２０ｇ　（０，１２モル）の２．３−ジヒドロー６ −フル；ｒｏ−４８−ヘンゾビラン−４−オン（Ｊ、　１ｉｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、２８．１７１６　（１９８５）に記載のように４−フルオロフェノール及びアクリロニトリルから製造した）及び２３１０１（０，１８モル）のトリメチルノリルノアニドを含む溶液に、５００ｍｇのヨウ化亜鉛を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで水−水上に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２石を水、１０％水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、３２ｇの粗生成物を得、これをＭＷせずに用いた。

２　６−フルオロ−４−ノアノー２Ｈ−ヘノヅビラノ１７０の１の乾燥ビリンンに３２ｇ（０，１２モル）の粗６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４−ノアノー４−［（トリメチルノリル）オキシ］−４Ｈ−ヘノヅビランを含む溶液に、６０ｍ１（０，６モル）のオキシ塩化燐を加えた。反応混合物を５時間、加熱還流し、次に室温に冷却した。得られた溶液を、１ｅの水に３００ｃｃの濃ＨＣＩを含む溶液に滴加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＥｔＯＡｃ層をＮａ２Ｓ○、で乾燥し、＋！！過し、蒸発させて、融点１１４−１１５°Ｃの生成物１６１ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ　（デルタ）５．００（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）　、６．６−７．３　（ｍ、４Ｈ）。

３　６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４−シアノ−４Ｈ−ベンゾビラン２フ０口１の無水メタノールに１６．１ｇ　（０，０９２モル）の６−フルオロ−４− シアノ−２Ｈ−ヘンゾビランを含む溶液に、５．５２ｇ　（０，２３モル）のマグネシウム削り屑を加えた。得られた発熱反応混合物を還流し、次いで室温で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を水に溶解し、１ｆｉ）ＩＣＩでｐＨ２，０の酸性にした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、蒸発させて、１６ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルて溶離する４５０ｇのノリ力ゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、融点６７−６８°Ｃの生成物９ｇを得た。　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）Ｉ）ｐｍ（デルタ）：２．２５　（ｄｔ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）　、４．９５　（ｓ、ＩＨ１Ｊ＝５Ｈｚ）　、４．００−４．３０　（ｍ、２Ｈ）、６゜７０−７．０５（ｍ、３Ｈ）。

４　６−フルオロ−２，３−ンヒトロー４Ｈ−ヘンヅピラン−４−カルボッ酸２５ｆ）ｍｌのエチレングリコールに８．　５ｇ　（０，０５モル）の６−フルオロ−２，３−ンヒトロー４−ノアノー４Ｈ−ヘンヅビラン及び２１．　８ｇ　（０，３９モル）のＫＯＨを含む溶液を、１７０°Ｃで、−晩、撹拌加熱した。

反応混合物を冷却し、水中に圧ぎ、濃ＨＣＩを添加してｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａｚＳＯ−で乾燥し、濾過し、蒸発させて、融点ＩＬ１−ＬＬ５℃の生成物８．４ｇを得た。

５８０の１のメタノールに８．４ｇの６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ− ヘンヅビラノー４−カルボン酸を含む溶液を、ＨＣＩガスで５分間満たした。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をエーテルに溶解した。エーテル層を水で洗浄し、次にＮａ２５Ｏ１で乾燥し、濾過し、蒸発させて、８．７ｇの粗生成物を得、これをＣＨ２Ｃｈで溶離する３００ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、６２ｇの油状生成物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌｘ）　ｐＩ）ｍ　（デルタ）　：　２．　００−２．　４０　（ｍ、２Ｈ）、３゜８０　（ｓ、３Ｈ）、２．５　（ｔ、ＩＨＳ　Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１０−６．７０　（ｍ。

１００ｎ＋ｌのＴＨＦに５ｍｌ　（０，０３５モル）のソイノブロビルアミンを含む溶液をＯ′Ｃに冷却し、ヘキサンに２２．１ｍ１（０，３５モル）の１．６Ｍプチルリチウムを含む溶液を温血した。０℃で３０分間撹拌した後、得られた溶液を一７８℃に冷却した。次に、温度を一６６℃より下に保ちながら、２０の１のＴＨＦに６．２ｇ　（０，０２９５モル）の６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−カルボン酸メチルを含む溶液を温血した。得られた溶液を一７８°Ｃで３時間撹拌した。気体ホルムアルデヒドを次に溶液に５分間、吹き込んだ。

反応混合物を室温に暖め、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮ　ａ　？　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、７．６ｇの油状の粗生成物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）！ｌ）ｐｍ　（デルタ）　２．　２０ −２．　６．　（ｍ、　２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．９０（ｍ、２Ｈ）　、６．８０−７．２０　（ｍ、３Ｈ）。

貿量スペクトル’　Ｃ＋２Ｈ１＋（ＬＦとしての理論値　２４０．０８０２実測値　２４０．０７７７　” ２００ｍ１のＭｅＯＨに７ｇ　（０，０２９モル）の６−フルオロ−３，４−ノヒドロー４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ〜ペンヅピラン−４−カルボン酸メチルを含む溶液に、７２ｍｌの５Ｎ−ＮａＯＨを加えた。反応混合物を蒸気浴上で一晩加熱し、次に室温に冷却した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物を水に溶解し、次いでａＨｃ＋でｐＨ４，０の酸性にした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＥｔＯＡｃ層をＮａ　２　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過し、蒸発させて、６ｇの粗生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルで溶離する１６０ｇのシリカケルでのクロマトグラフィーによって、融点１３１−１３５°Ｃの生成物２．７ｇを得た。

質量スペクトル　Ｃｌ　ｌ　Ｈｌ　ｌ○、Ｆとしての理論値　２２６．０６４２実測値　２２６．０６４６ローフルオロ−３，４−ジヒドロ−４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−ヘンノ゛ビラノー４−ｆｙｈボッ酸１．９９ｇ　（０，００８８モル）Ｆ２５ｏ１（７）ＨｚＯ／ＤＭＦ　（４／Ｌ）に溶解した。○−ヘンンルヒドロキシルアミン塩酸塩２．８ｇ（０，０１７６モル）を６０ｍ１の水に溶解し、この溶液のｐＨを、５０％ＮａＯＨ溶液を加えて４．５に調整した。次に、この溶液をヒドロキシ酸溶液に温血した。

反応混合物のｐＨを４，５に調整した後、反応度合物のｐＨをＩＮ−ＨＣｆを添力口することによって４５に調整しながら、４０ｍ１のＨ，Ｏに３．３６ｇ（領０１７６モル〕の１−エチル−３−（３−ツメチルアミノプロピル）カルボンイミドを含む溶液を４加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２５Ｏ−で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３８ｇの粗生成物を得た。ＣＨ２Ｃ１２／Ｅｔ２０で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、３０ｇの生成物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）ｐｐｍ（デルタ）　：　２．　００−２．　４０　（ｍ、２Ｈ）　、３’、６０−４．３５　（ｍ、６Ｈ）　、４．９０　（ｓ、２Ｈ）　、６．８０−７．１０　（ｍ、３Ｈ）、？、４（ｓ、６０ｏ１のピリンノに２．　９ｇ　（０，００８８モル）の６−フルオロ−３，４−ノヒドロー４−（ヒドロキシメチル）− ２Ｈ〜ベンゾピラン−４−Ｎ−（フェニルメトキノ）−カルボキシアミドを含む溶液を０℃に冷却し、２ｇ　（０，０１７６ｇ）の塩化メタンスルホニルを温血した。反応混合物を室温に温めて、−晩撹拌した。反応混合物を４００ｍ１の８２０／ＩＮ−）（Ｃｌ　（１：　１）に注いだ。得られた水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２５Ｏｑで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３．７ｇの粗生成物を得、これをｒＲ製せずに用いた。

１００ｍ１のアセトンに３．６ｇ　（０，０２６モル）の炭酸カリウムを含む！％ｌ！濁液に、３．６ｇ　（０，００８８モル）の６−フルオロ−３，４〜ジヒドロ−４−（メタンスルホニルオキシメチル）−２Ｈ−ベンゾビラン−４−Ｎ− （フェニルメトキノ）−力ルボキノアミトを加えた。反応混合物を３時間、加熱還流し、次に室温に冷却し、濾過した。ｍＨを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。

ＥｔＯＡｃ層をＨｌＯで洗浄し、Ｎ　ａ　ｌＳ　Ｏ４で乾燥し、濾過して、融点６０−６４℃の生成物２．５ｇを得た。

質量スペクトル　Ｃ，、Ｈ，６ＮＦ○、としての理論値　３４３．１１０１実測値　３１３．１１２３チジンー３．４’　−［４Ｈ−ヘンゾビラノ］−２−オン１５０口１のメタノールに２．４８ｇ　（０，００７９モル）の６′　−フルオロ−２’　、３’−ジヒドロ−１−フェニルメトキン−スピロ［アセチシノ−３，４′−［４Ｈ−ヘンゾビラン］−２−オンを含む溶液に、木炭を担体とする１０％Ｐｄを５００ｍｇ加えた。反応混合物は、Ｎ２の吸収かやむまで、水素雰囲気中で撹拌した。反応混合物をＩ！ｉ！過し、濾液を蒸発させて生成物を得、これをＣＨ２Ｃｈから再結晶して、融点１６０−１６１°Ｃの生成物６００ｍｇを得た。

質量スペクトル　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｆとしての理論値　２２３．０６４４実測値　２２３．０６６１６′、７’　−ンクｏｏ−２′、３′−ジヒドｏ−１−とドロキシースビｏ（アセチシン−３，４’　−［４Ｈ−ペンヅピラン］−２−オン（融点１５７−１５８℃）を、６．７−シクロロー４Ｈ−１−ベンゾビラン−４〜カルボン酸ヘンシルから出発し、以下の中間体を経て、上記実施例２と同じ手順によって製造した４−（ヒドロキシメチレン）−６，７−シクロロー４Ｈ−１−ベンゾビラン−４ −カルボン酸ペンシル（Ｒｆ＝０．３．１１　ジエチルエーテル／ヘキサン、５１０２）、Ｎ−ペンノルオキシ−４−（ヒドロキシメチレン）−６，７−ジクロロ−４Ｈ−１−ベンゾビランー４−カルボキシアミド（Ｒｆ＝０．３、シニチルエーテル、５ｉｎｌ）、Ｎ−へノンルオ午ン−４−（メタンスルホノオキシメチレン）−６，７−シクロロー４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−カルボキシアミド（Ｒｆ−０，３，２１ジクロロメタン／酢酸エチル、Ｓ　ｉ　０２）　、１’　− ヘンシルオキシ−２，３−ジヒドロ−６，７−フルオロ−スピロ−（４Ｈ−１− ベンゾビラン−４，３′−アセチシノ）−２′−オン（Ｒｆ−０，７，２１シクロロメタン／酢酸エチル）。

６′　−フルオロ−２’　、３’　−ンヒドロー２′　−メチル−１−ヒドロ午シースピロ［アセチシン−３，４′−ヘノゾビラン］−２−オンの極性のより弱いジアステレオマー（融点１７３−４７４°Ｃ）及び６′−フルオロ−２’　、３’　−ジヒドロ−２′−メチル−１−ヒドロキシ−スピロ［アセチシノ−３，４′−ベンゾビラン１−２−オンの極性のより強いジアステレオマ−（融点１１８−１２０℃）を、上記実施例２と同様な方法で、６−フルオロ−２，３−ンヒドロー２−メチルー４Ｈ−ヘンゾビラン−４−オンから製造した。ジアステレオマーを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって分離した。

６′　−フルオロ−２’　、３’　−ンヒトｌ：＋−１−ヒドロキシ−４−メチル−スピロ［アセチシノー３．４′−ヘンヅビラン］−２−オノの極性のより弱いジアステレオマー（融点１７３−１７４℃）及び６′−フルオロ−２’　、３ ’−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−４−メチル−スピロ［アセチシン−３，４′　 −ベンゾビラン１−２−オンの極性のより強いジアステレオマー（融点１７８− １８０°Ｃ）もまた、実施例２の１項のホルムアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いる他は、上記実施例２と同様な方法で製造した。ノアステレオマ− を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって分離した。

実施例３６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，４′ −イソキサゾリシンコー５′　−オン磁気撹拌機を取り付けた５０ｃｃのＲＢ、フラスコに３０ｃｃの無水エタノールを入れ、これにＨＣＩガスを１０分間満たしく飽和させ）、この溶液を室温に冷却し、３ｃｃのエタノールに含まれる１２０ｍｇの６′　−フルオロ−２’　、３’　−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−スピロ［アゼチジン−３，４’　−［４Ｈ −ベンゾビラン］−２−オンを一回で加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、次に蒸発させ、残留物をヘキサン／ＣＨｚＣ１２から再結晶して、５２＋ｏｇの生成物（融点１５３−４５５℃）を得た。

１　６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−（メトキンカルボニル）　−２８− ３００ｍｌのＤＭＦに８．８１ｇ　（０，１８３モル）の５０％ＮａＨを含む懸濁液に、１００ｍ１のＤＭＦに２７．５ｇ　（０，１３１モル）の６−フルオロ −３，４−ノヒドロー４Ｈ−ベンゾピラン−４−カルボン酸メチルを含む溶液を温血した。室温で１時間撹拌した後、２５０１１のＤＭＦに３３ｇ　（０，１８３モル）の４−ブロモ酪酸メチルを含む溶液を加えた。得られた均質溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで水／　Ｈ２０上に注ぎ、そしてｆｉＨｃｌでｐＨ３，０に酸性化した。

水性層をＣＨ２Ｃｈで２回抽出し、−緒にした抽出物を乾燥しくＮａ５Ｏ４）、ｌ！！過した。濾液を真空下で蒸発させて油（４４ｇ）を得て、これを２ｋｇのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨｌＣＩ２／Ｅ　Ｉ２０で溶離した。収量　１２ｇ　（３０％）、油　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（デルタ）１５−２．６（ｍ、８Ｈ，ＣＨ２）、３．６２　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、３．６６　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨり　、４．２１　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨｚ）、　６．　７−７、　４（ｍ、３Ｈ１芳香族）。

質量スペクトル　Ｃ１６Ｈｌ　９０５Ｆに対する理論値　３１０．１２１６実験値　３１０．１１８４２００ｍｌのＤＭＦに４．０２ｇ　（０，０８４モル）の５０％ＮａＨを含む懸濁液に、１１．８ｇ　（０，０８９モル）の６−フルオロ−３，４−ノヒトロ− ４＝（メトキノカルボニル）−２Ｈ−ベンゾビラノー４−ブタン酸メチルの溶液を滴カロした。得られた均質溶液を室温で１６時間撹拌し、次に水／Ｈ２０に圧ぎ、そしてｆＡＨｃｌでｐＨ３，０の酸性にした。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、−緒にした抽出物を乾燥しくＮａＳ○、）、濾過した。１１！液を真空下で蒸発させて固体残留物（１０，６ｇ、１００％）を得、これをＣＨ，ＣＩ□／ヘキサノから再結晶した　融点８０−８３°Ｃ０この化合物のＦｅＣ１，試験はプラスであった。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　（デルタ）　１．　６−２．　８　（ｍ、６Ｈ，ＣＨ２）　、３．８　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、４．０　５．５（ｍ、２Ｈ，ＣＨ，）、６．６　６．９（ｍ、３Ｈ１芳香族）、１０．　４　（ｓ、ＩＨｌＯＨ）。

質量スペクトル　Ｃ１５Ｈ１，ＯｌＦに対する理論値　２７８．０９５５実験値　２７８．０９５５８ｍｌの１！ＨＣＩを含有する２８０ｍ１のＩＮ−ＨＣｌに１０．　６ｇ　（０，０３８モル）の６−フルオロ−２，３−ンヒドロー２′　−オキソ−スピロ［４Ｈ−ベンゾピラノ−４，１′　−７クロペンタン１−３′−カルボキシレートか含まれる混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。−緒にした抽出物をＮａ５Ｏ＋で乾燥し、ｅＬ過した。濾液を真空下で蒸発させて固体残留物（５７ｇ、６８％）を得、これを石油エーテルから再結晶させた　融点４９−５１℃。ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）　（デルタ）１７ −２．７（ｍ、８Ｈ，ＣＨ２）、４．０　４．５（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ）、６．４　６．９（ｍ、３Ｈ１芳香族）。

２００耐のＴＨＦに８．６ｇ　（０，０３９モル）の６−フルオロ−２，３−ンヒドロー２′　−オキソ−スピロ　［４Ｈ−ベンゾビラン−４，１′　−シクロベノタンコ及び５．５ｇ　（０，０４７モル）の硝酸イソアミルを含む溶液をＯ ′Ｃに冷却した。次に５０ｍ１のＴＨＦに５２５ｇのカリウムｔ−ブトキシドを含む懸濁液を、５℃未膚の温度に保って加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に水に圧ぎ、そしてＨＯＡｃでｐＨ３，５に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして−緒にした抽出物を乾燥しくＮ　ａ　Ｓ　ＯＯ，１ｇ過した。濾液を真空下で蒸発させて固体残留物（６２ｇ、６４％）を得、これをＣＨ２Ｃｌ　２／ヘキサンから再結晶させた　融点１７０．−１７２℃：ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）（デルタ）　１．　８−３．　２　（ｍ、６Ｈ，ＣＨ２）　、４．０−４．３　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）、６、　５−６．　９　（ｍ、’　３Ｈ１芳香族）。

雪量スペクトル　Ｃ，、Ｈ，□Ｎ０３Ｆに対する理論値　２４９．０８０１実験値　２４９．０８１９５　６−フルオロ−２，３−ノヒトロ−３′　−ヒドロキシ−スピロＵ４Ｈ−ヘンヅビラノ−４，１”　−［］　ンシクペノテノ］　−２’　−オン５０の１のアセトン及び５０ｍ１のｌＮ−ＨＣｌに５．６ｇ　（０，０２２モル）の６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−スピロ　［４Ｈ−ベンゾビラン−４，１′　−７クロペンテノ］　−２’　、３’−フォラ、３′−オキツムを含む溶液を、３０時間還流加熱した。得られた溶液を水／Ｈ２０に注ぎ、モしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。−緒にした抽出物を乾燥しくＮ　ａ　Ｓ　Ｏ＜）　、濾過した。′ａｉ液を真空下で蒸発させて固体残留物を得、これをＣＨ，ＣＩ２／ヘキサノから再結晶させて融点１７：？−１７３°Ｃの２．６ｇの生成物を得たｒＲ（ＫＢｒ）３３５０．１６９５ｃｍ−’：ＮＭＲ（アセトノーｄ６）（デルタ）　１．　８　２．　２　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２）、３．　８−４．　６　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）　、６．　４−７．　０　（ｍ、４Ｈ１芳香族及びＣＨ）　、７．８−８．６　（ｓ、　ＩＨＳＯＨ）。

質量スペクトル　Ｃ１！　Ｈ＋　１０３　Ｆに対する理論値　２３４．０６９２実験値　２３４．０６９９６．７−シクロＯ−２，３−７ヒドロー２−メチル−３′　−ヒドロキシ−スピロ［４Ｈ−ベンゾビラン−４、Ｌ’−Ｃ３］　シクロペンテン］　−２’　−オンの極性のより弱いジアステレオマー（融点１５８−１６０°Ｃ）及び６．７− ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−３′　−ヒドロキシ−スピロ［４Ｈ −ベンゾビラン−４，１’　−［３］　シクロペンテンＥ　−２’　−オンの極性のより強いジアステレオマー（融点２０８−２１０℃）を、実施例３と同様の方法で、６．７−シクロロー２．３−７ヒトロー２−メチル−４Ｈ−ベンゾビラン−４−カルボン酸メチルから製造した。ノアステレオマ−はシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって分離した。

６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−３′−ヒドロキシ−スピロ［４Ｈ−ベンゾビラン−４，１’　−［３］　シクロペント］−２′　−オンの極性のより弱いジアステレオマー（融点１４７−１４８℃）及び６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−３′　−ヒトロキ／−スピロ［４Ｈ−ベンゾピラノ −４，１’　−［３］　シクロベント］−２’−オノの極性のより強いジアステレオマ−（融点１４９−１５０’Ｃ）を、実施例３と同様の方法で、６−フルオロ−２，３−ンヒトロー２−メチル−４Ｈ−へノブビラノー４−カルボン酸メチルからＩＪ！した。

光学的対掌体はシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって分離した。

無水Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミドに６−フルオロクロマン−４−カルボン酸メチル（２，１ｇ）を含む溶液を、無水Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミドに水素化ナトリウム（２６５ｍｇ）を含む懸濁液に窒素の下で加えた。ガスの発生か止んだ後、混合物を０℃に冷却し、そのままの臭化アリル（０，９５ｍ１）を加えた。

１時間後、２０ｍ１の水性飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ｉ過し、蒸発させたところ、表題化合物か無色の油として２．４ｇ得られた。　（ＨＲＭＳ理論値２５０．１００４；実験値２５０．１００２）。

１０％飽和メタノール性炭酸水素カリウム／９０％ジクロロメタンの混合物３５０耐に２．３−ジヒドロ−６−フルオロ−４−（２−プロペニル）−４Ｈ−１− ベンゾビランー４−カルボン酸メチル（３，８ｇ）を含む溶液を一７８℃に冷却し、かすかな青色か持続するまで、乾燥酸素中にオゾンか含まれる混合物を満たした。硫化ジメチル（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に温めた。混合物を減圧上蒸発させ、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ｌ！！過し、そして蒸発させた。油状の残留物を無水ピリジン（７５ｍｌ）に溶解し、固体Ｏ−ペンシルヒドロキシルアミンを加え、混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を無水メタノール（１５０ｍ１）に溶解し、固体ンアノ硼水素化ナトリウム（３，５ｇ）を３時間にわたって分けて加え、１Ｎ−水性ＨＣＩを交互に加えて混合物をｐＨ３−５に維持した。固体酢酸ナトｌ）ラムを加え、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーし、ノエチルエーテル／ヘキサノ（２１）で溶離して、３．１ｇの表題化合物を得た。

雪量スペクトル　Ｃ，。Ｈ２□ＦＮｏ、に対する理論値　３５９．１５３３実験値　３５９．１５３９一７８℃の無水テトラヒドロフランに２．３−ジヒドロ−６−フル才ロー４−（２−（ヘンンルオキシアミノ）エチル）−４８−１−へツノ゛ビランー４−カルホノ酸メチル（３，１ｇ）を含む溶液に、テトラヒドロフラノに１−Ｍリチウムノイソプロピルアミト（９，０ｍ１．）を含む溶液を８口えた。１時間後、酢＠（Ｌｍｌ）を加え、溶液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとＩＮ−ＨＣｌとの間で分配し、有機層をＩＮ−ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトｌ）ラムで乾燥し、濾過し、蒸発させたところ、表題化合物が油として２．９ｇ得られた。　（’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６０ＭＨｚ）：　１．９　２５　（ｍ、４Ｈ）　、３．　２−４．　６　（ｍ、４．Ｈ）　、５．　０　（ｓ、　２Ｈ）　、６．　３−６、　８　（ｍ、　３Ｈ）　、７．　３−７．　５　（ｍ、５Ｈ）。

１０％バラノウム担持炭素（３００ｍｇ）を含有するメタノール（７５，ｍｌ）中に１′−へノンルオキシ−２，３−ンヒトロ−６−フルオロースビロ（４Ｈ− １−ベンゾビラン−４，３′−ピロリジン）−２′−オン（１，４ｇ）を含む溶液を水素カス（１気圧）の下で力しく撹拌した。１８時間後、さらにパランラム担持炭素（３００＋ｏｇ）を加え、さらに２０分間水素ガスの下で撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精復し、酢酸エチルで溶離したところ、融点２０８−２０９°Ｃの古色結晶固体として表題化合物か７８０ｍｇ得られた。

ツメチルホルムアミド（４５ｍｌ）に水素化ナトリウム（６００＋ａｇ）を含む懸濁液に、ツメチルホルムアミド（３０ｒＢｌ）に７−フルオロ−２−メチルクロマン−４−カルボン酸ペンシル（６，０ｇ）を含むものを加えた。水素の発生が止んだ後、臭化アリル（２１社）を１回で加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水／ＨｚＯ（１５０ｍ１）　／　ＩＮ−ＨＣｌ　（２０ｍ１）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００Ｉｌ１１）で抽出し、そして−緒にした有機抽出物をＨｚＯ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２５Ｏ４で乾燥し、５！過し、蒸発させて、曲として表題化合物を得た（６９ｇ、シス／トランスの１１混合物）。（Ｒｆ＝０．６．２１ヘキサン／ジエチルエーテル、５１０２）。

２　（シス、トランス）−２，３−ジヒドロ−７−フルオロ−２−メチル−４− （２−へノンルオキシアミノエチル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−カルボン酸ペンシルー７８°Ｃに冷却した、ジクロロメタン（５５０ｍ１）及び飽和メタノール性炭酸水素カリウム（１５０ｍ１）に（ノス、トランス）−２，３−ジヒドロ−７− フルオロ−２−メチル−４−（２−プロペニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４ −カルボン酸ペンシルを含む溶液を、オゾンの青色か持続するまで、酸素中にオゾンか含まれる混合物で満たし、そして薄層クロマトグラフィー（Ｓｉｎ、上での２１酢酸エチル／ヘキサン）による判断で、出発オレフィンの消費を完了させる。

窒素をバーンした債、硫化ジメチル（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温に温めた。

２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（２００ｍ１）と水の間で分配した。有機層を水、ブラインで繰り返し洗浄し、Ｎａ２３αで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。層状残留物をピリソン（１００ｍ１）に溶解し、Ｏ−ヘノシルヒドロキシルアミン塩酸塩（３，４ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍ１）に溶解し、飽和ＮａＨＣ○３、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、濾過し、蒸発させた。次に曲状残留物をテトラヒドロフラン（１５０ｍ１）　／　Ｈ２Ｏ（１０ｍ１）に溶解し、そしてノアノ硼水素化ナトリウム（１，８ｇ）を、次にＩＮ水性ＨＣ１（３０ｍｌ）を加えた。１時間後、さらにンアノ硼水素化ナトリウム（Ｌ　８ｇ）及びＩＮ水性ＨＣｌ　（３０ｍ１）を加え、さらに１時間後添加を再び繰り返した。

全反応時間２５時間後、固体酢酸すｌ−１）ラム（Ｌｏｇ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨｚＯ（１００ｍ１）及び飽和炭酸水素ナトｌ）ラム（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ　１５０ｔｎｌ）　で繰り返し抽ａした。−緒にした有機抽出物をＨｚＯ、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）　、濾過し、蒸発させて油状残留物（９，２ｇ）を得た。これをＳｉｎ、上でのカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／へ牛サン　２１〕によってＭｕして、表題化合物（６，０ｇ）（Ｒｆ−０，１，２１ヘキサン／ジエチルエーテル、Ｓｉ、Ｏｚ）ロー２−メチル−スピロ−（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，３′　−ピロリジン）−２′−オン一７８°Ｃの無水テトラヒドロフラン（１５０ｍ１）に（シス、トランス）−２，３−ンヒトロー７−フルオロー２−メチル−４−（２−ヘンシルオキシアミノエチル）−４８−１−ベンゾビランー４−カルボン酸ヘンンル（６，０ｇ）　を含む溶液に、テトラヒドロフラノにＩＮリチウムンイソプロビルアミト（１６，３ｍ１）を含む溶液を加えた。１時間後、酢酸（４ｍｌ）を加え、溶液を真空下で濃縮した。

残留物を酢酸エチルとＩＮ−ＨＣｌとの間で分配し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸すＨラムて乾燥し、濾過し、蒸発させて、５．２ｇの結晶固体を得た。

酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化で、クロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン　２１．５１０２）にかけると極性のより強いジアステレオマーか得られる純粋な試料（１，１ｇ）が得られた。母液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン　２．１．５ｉＯｚ）によってｖ４Ｖしたところ、極性のより弱いジアステレオマー（１，７５ｇ、融点９１−９５°Ｃ１酢酸エチル／ヘキサンから）及びさらに極性のより強いジアステレオマー（７００ｍｇ、融点１４３−１４４°Ｃ１酢酸エチル／ヘキサンから）の試料か得られた。

１０％バラノウム担持炭素（３５０ｍｇ）を含有するメタノール（７５ｍｌ）に１′−ヘンンルオキシ−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２−メチル−スピロ −（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，３′−ピロリジン）−２′−オン（１，７ｇ）を含む溶液を水素ガスの下で（１気圧）ｉｌｌｌ＜撹拌した。１５分後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、表題化合物か針状結晶として得られたく融点２０５−２０７℃、８４０ｍｇ）。

１′−ベンンルオキシ−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２−メチル−スピロ −（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，３′−ピロリジン）−２′　−オンの極性のより強いジアステレオマーからの実施例６の４項の生成物の製造に用いた同じ手順で、１′−ベンンルオキシ−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２−メチル− スピロ−（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，３′−ピロリジン）−２′　−オンの極性のより弱いジアステレオマー（７００＋ｇ）から製造し、２つのはつきりした多形結晶形の生成物を得た。第１の生成物は（融点１３２℃、３６０ａｇ）は、酢酸エチル／ヘキサンからの粗生成物の結晶化により、そして第２の生成物（融点１８９−１９０°Ｃ１３３０ｍｇ）は、母液のカラムクロマトグラフィーによって得られた物質の結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）により得られる。

実施例７１．２．３−ジヒドロ−６−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１ −ベンゾビラン−４−オンピロリシン（２，４ｉ１）を、トルエン（３０ｉ１）に２′−ヒドロキソ−５′ −フルオロアセトフエノン（１５，１ｇ）及び３−フェニルプロパナール（１３゜２　ｌ１ｌ）を含む溶液に加え、混合物をディージ・スターク装置中で３時間、還流加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水性ＩＮ−ＨＣｌ、水性ｌＮ−ＮａＯＨ，）（，０、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮａ２５ｏ、）　、濾過しそして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（６１ヘキサン／ジエチルエーテル、５１０２）によってｆＷ製して、２．３−ジヒドロ−６−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）　−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン（１８ｇＳＲｆ＝０３４１　ヘキサン／ジエチルエーテル）を得た。

２．３−ノビトロ−６−フル才ロー２−（２−フェニルエチル）　−４Ｈ−１− ベンゾビラノー４−オノ（８，９ｇ）を無水テトラヒドロフランに溶解し、トルエンスルホニルメチルイソノアニド（１２，９ｇ）を加え、次に新しり製造したエタノールに含めたナトリウムエトキット（エタノール（６０ｍｌ）中のナトリウム（１，５ｇ）から製造）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとＨ２Ｃとの間で分配し、有機層をＨ２Ｃ、ブラインで洗浄し、乾燥、濾過及び蒸発を行った。残留物をカラムクロマトグラフィー（２１ヘキサン／ジエチルエーテル）によって精製して、４ −ノアノー２．３−ノビトロ−６−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン（２，７ｇ、ｉ　ｒ　：　２２５０ｃｍ−’）を得た。

２．３−ンヒドロー６−フルオロー４−シアノ−２−（２−フェニルエチル）− ４８−１−ベンゾビラン（２，７ｇ）及び固体ＫＯＨ（２，７ｇ）をエチレングリコール（１００ＩＩＩｌ）中に懸濁させ、１５時間還流加熱し、次に水／Ｈ２０（３００ｍ１）上に注ぎ、ノエチレンエーテルで抽出し、有機抽出物を廃棄した。

水性層を６Ｎ−ＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、酢酸エチルで抽出し、抽出物をＨ２Ｃ、ブラインで洗浄し、乾燥、ｍ過及び蒸発を行って、表題化合物（２，９ｇ。

融点１０５−４０８℃）を得た。

ンス及びトランス２．３−ンヒトロ−６−フルオロー２−　（２−フェニルエチル）−４８−１−ベンゾビラン−４−カルボッ酸（２，９ｇ）をメタノールに溶解し、０℃に冷却し、そして混合物を気体状ＨＣＩで飽和させた。２４時間後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯ４）　、１１過及び蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（２１ヘキサン／ジエチルエーテル、ＳｉＯ＋）で精製して、表題化合物（１，９ｇ、Ｒｆ＝０．３．２１ヘキサノ／ノエチルエーテル、５Ｌ０２）を得た。

２．３−ジヒドロ−６−フルオロ−４Ｈ−１−ヘノヅビランー４−カルホン酸メチルからの実施例６の４項の生成物の製造に用いた同じ手順で、２．３−ジヒドロ−６−フルオロ−２−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４ −カルボン酸メチルから、１′−ベノンルオキソ−２，３−ジヒドロ−６−フルオロー：２−（２−フェニルエチル）−スビ０−（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，３′−ピロリノ刀−２′−オノの極性のより強いジアステレオマーの中間体を経て製造した（Ｒｆ＝０．２．１１　ノエチルエーテル／ヘキサン）。

テトラヒドロフラノ（１０ｍ１）中に含まれる２′−ヒドロキシ−５゛−フルオロアセトフェノノ（２ｇ）を水素化ナトリウム（６００ｍｇ）に加え、次に酪酸エチル（１０ｍｌ）を８口えた。３０分後、水性ＬＮ−ＨＣＩ　（５０ｍ１）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を８２０、飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（ＮａｚＳ○、）　、ｍ過及び蒸発を行った。残留物をジクロロメタン（１００ｏＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）を加え、−晩室温で撹拌した後、ジクロロメタン及び飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯｓを加え、そして層を分離した。有機層をＨ２Ｃ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＮａｚＳ ○４）シ、真空下で濃縮して、６−フルオロ−２−プロピル−４Ｈ−１−ペンダピラン−４−オン（２，４ｇ、Ｒｆ＝０．　４．１１　ノエチルエーテル／ヘキサン）を得た。この化合物（９ｇ）をエタノール（２５０ｍ１）に溶解し、硼水素化ナトリウム（１，６ｇ）を加え、混合物を還流上加熱した。３５時間後、さらに硼水素化すｌ−１）ラム（１，６ｇ）を加え、７時間後、さらに硼水素化ナトリウム（１，６ｇ）を加えた。１０時間後、さらに硼水素化ナトリウム（０，８ｇ）を加え、全反応時間２３時間後、混合物を減圧化で濃縮し、酢酸エチルとＨ２Ｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ、Ｓｏ、）　、濾過及び蒸発を行って、４−ヒドロキシ−２，３−ノビドロー６−フルオロ− ２−プロピル−４Ｈ−１−ヘノノ゛ビランー４−オンを得た（Ｒｆ＝０．４．１１　ジエチルエーテル／ヘキサン）。この物質（１０８ｇ）を酢酸（４５ｍｌ）に溶解し、酢酸（５４ｍ１）　／Ｈ２０（１０ｍ１）に三酸化クロム（７，８ｇ）か含まれる溶液を温血した。１時間後、混合物を水／Ｈ２０（１／）に圧ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＨ２Ｃ，飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　ＣＬ）　、ｃｉ１５及び蒸発を行って、表題化合物（７４ｇ、Ｒｆ＝０．７、ソエチルエーテル／ヘキサン）を得た。

２．３−ンとドロー６−フルオロ−２−（２−フェニルエチル−４Ｈ−１−ヘノヅビランー４−オンから実施例７の生成物を製造するのと同じ手＋（Ｉを用いて、２．３−ジヒドロ−６−フルオロ−２−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾビラン− ４−オンから、１′−ベンンルオキシ−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２− （２−プロビル）−スピロ−（４Ｈ−１−ヘンノ゛ビラノー４．３′−ピロリシン）−２′オンの極性のより強いジアステレオマーの中間体を経て製造した（Ｒｆ＝０２．１１　ノエチルエーテル／ヘキサン）。

２．３−ソヒドロー６−フルオロー２−（２−フェニルエチル−４Ｈ−１−ヘノヅビラノー４−オンから実施例７の生成物を製造するのと同し手順を用いて、２．３−ノヒトロー６−フルオロー２−プロピル−４Ｈ−１−ベンゾピランー４− オノから１′−ヘンンルオキシ−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２−（２− プロビル）−スピロ−（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，３′−ピロリシン）＝２ ′オンの極性のより弱いノアステレオマ−の中間体を経て製造した（Ｒｆ＝０３．１１　ノエチルエーテル／ヘキサン）。

ジクロロメタン（５０ｍｌ）に６．７−フクロロー２−メチル−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン（５ｇＬ　シアノトリメチルシラン（３，５ｍ１）　、ヨウ化亜鉛（６７０ｍｇ）を含む混合物を室温で１６時間撹拌し、次にジクロロメタン（２００ｏＬ）で希釈し、飽和硫酸水素ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ−）及び濾過を行い、真空下で濃縮した。残留物をＩＨｚＳＯ＋　（３０ｍｌ）！＝室温ニテー回で加え、１０分後、水／Ｈ２０上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をＨ２Ｃ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏｌ）及び濾過を行い、減圧下で濃縮した。次に残留物をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、硼水素化ナトリウム（３８０ｍｇ）を加えた。１５分後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとＨ２Ｃとの間で分配した。有機抽出物をＨ２Ｃ、ブラインで洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濾過及び蒸発させた。残留物をエチレングリコール（１００ｏＬ）に懸濁させ、固体ＫＯＨ（５，４ｇ）を加えた。２゜５時間、還流上加熱した後、混合物を冷却し、ＨｚＯ（３００ｍ１）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、そして有機抽出物を水性ＩＮ−ＫＯＨで逆洗した。−緒にした水性層を１ｌｌＨｃｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＣＬ）及び濾過を行い、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタノに溶解し、活性炭で脱色し、濾過し、Ｍ２下で濃縮し、そしてヘキサノから結晶化して表題化合物（１２ｇ、融点１０８−１１０’Ｃ）を得た。

２、シス及びトラシス６．７−シクロロー２．３−ジヒドロ−２−メチル−４１ −１−１−へツノ゛ビラノー４−カルホノ酸メチルノス及びトランス６．７−シクロロー２．３−ノヒト０−２−メチルー４８−１−ペンヅビラン−４−カルボン酸（２７，４ｇ）をメタノール（５００１１１Ｌ）に溶解し、０℃に冷却し、この溶液を気体状ＨＣＩで飽和し、室温に温めた。１６時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ○、）、濾過及び蒸発を行った。

残留物を減圧蒸留（クーケルロール、１５０°Ｃ／１．５ｍｍＨｇ）して、表題化合物（２０ｇ、Ｒｆ＝０．５、Ｌ　１　ジエチルエーテル／ヘキサノ、５１０７）ビロー（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，３′−ピロリジン）−２′　オンの極性のより強いジアステレオマー（融点１１８−１２１°Ｃ）１′−ペンシルオキシー２．３−ジヒドロ−６−フルオロ−２−メチル−スピロ−（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，３′−ピロリソノ）−２′　−オンの極性のより強いノアステレオマ−からの実施例６の４項の生成物と同様に、シス及びトランス６．７−シクロロー２．３−ノヒドロー２−メチル−４Ｈ−１−へツノ゛ビランー４−カルボン酸メチルから、シス及びトランス６．７−シクロロー２．３−ンヒドロー２ −メチル−４−（２−プロペニル）−４８−１−へツノ′ピランー４−カルボン酸メチル（Ｒｆ＝０．６．１１　ジエチルエーテル／ヘキサノ、５ｉＯｚ）、シス及びトランス６．７−シクロロー２．３−ンヒトロー２−メチル−４−（２− へノンルオキシアミノエチル）−４８−１−ベンゾビラン−４−カルホン酸メチル（Ｒｆ＝０．４．１１　ジエチルエーテル／ヘキサノ、８１ｏｚ）及び１゛− ヘンシルオキシ−２，３−ソヒドロー６．７−シクロロー２＝メチルースピロ（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，３′−ビＯＩＪンン）−２′オンの極性のより強いノアステレオマ−の中間体（Ｒｆ＝０．７、ノエチルエーテル、５ｉＯ１）を経て製造した。

４　１′−ヒドロキシ−２，３−ノヒトロー６、？−ンクロロー２−メチルスピロ−（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，３′−ピロリジン）−２′オンの極性のより弱いノアステレオマ−（融点８２−８５°Ｃ）実施例９の３項と同様な方法で、１′−ヘンシルオキシ−２，３−ジヒドロ−６，７−フクロロー−２−メチルスピロ−（４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，３′−ピロリジン）−２′　オンの極性のより弱いジアステレオマーの中間体を経て製造した（Ｒｆ＝０．８、ジエチルエーテル、５ｉＯｚ）。

無水Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミドに６−フルオロクロマン−４−カルボン酸メチル（６００ｍｇ）を含む溶液を、無水Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミドに水素化ナトリウム（８０ｍｇ）を含む懸濁液に、窒素下で加えた。ガスの発生が止んだ後、混合物を０℃に冷却し、そのままのブロム酢酸エチル（０，４＠ｌ）を加えた。１時間後、水性ｌＮ−ＨＣｌ　（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び蒸発を行った。残留物をエチレングリコール（５０ｍｌ）に溶解し、固体ＫＯＨ（０，６ｇ）を添加した後、還流下２．５時間加熱し、冷却し、ＨｚＯ（１００ｍ１）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水性５Ｎ−ＫＯＨで洗浄した後、有機層を廃棄した。−緒（こした７８性層を！ＨＣＩでｐＨ１の酸性にし、酢酸エチルで繰り返し抽出した。−緒１こしｔ二抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＣＬ）及び濾過を行ｌｖ）、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルへキサンから結晶化したところ、表題化合物（融点２１１−２１２°Ｃ，１５０報）か得られた。

二駿（１，０２ｇ）を無水酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、還流下３時間加熱した。

減圧下での濃縮及びカラムクロマトグラフィー（１１ジエチルエーテル／ヘキサノ、５ｉＯ１）の後、得られた無水物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そしてメタノール（ＬＯｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３１０ｍｇ）　、ナトリウムメトキッド（２４０ｍｇ）から製造したメタノールにヒドロキシルアミンを含む溶液を加えた。３時間後、混合物を真空下で濃縮した。次に残留物を還流下、キシレン中で３５時間加熱し、そして減圧下で溶媒を除去した後、残留物を結晶化して（酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物（融点１９０−１９２℃、１５５ｍｇ）を得た。

７０°Ｃに二めた、無水Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に３−フルオロフェニル酢酸［３−フルオロフェニル酢酸（オールドリッチ−ケミカル社、ウィスコンシン州マシソン）から気体状ＭＣＩによる触媒でメタノールを用いてエステル化することにより製造した］を含む溶液に、メタクリル酸メチル（５８ α１）及びカリウムｔ−ブトキッド（０，５５ｇ）を加えた。１５分後、水性ＩＮ−ＨＣｌ　（７５ｍ１）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＨ，Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）　、濾過及び蒸発させた。残留物をｔＩＡＨｚＳＯ＜　（８０！Ｑｌ）　／Ｈ２０（２０ｍ１）に溶解し、７０℃に３時間温め、砕いた水上に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽ａした。抽出物をＨｚＯ、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、ｇ過及び蒸発させた。油状残留物をメタノール（２５０耐）に溶解し、溶液を気体状ＨＣＩで飽和した。３０分後、混合物を窒素でパージし、減圧下で濃縮した。油状残留物をＨｚＯ（５００ｍ１）と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　０４）、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（１０，９ｇ、　Ｒｆ　（１：　１　ジエチルエーテル／　Ｓ　ｉ　０７）　＝０．　４）を得た。

無水Ｎ、　Ｎ−ツメチルホルムアミド（２０ｍ１．）にノス／トラノス−６−フルオロ−４−メトキンカルボニル−２−メチル−１−テトラロン（３，６ｇ）を含む溶液を、無水Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に水素化ナトリウム（４００ｍｇ）を含む懸濁液に摘部し、混合物をＯｏＣで１５分間撹拌した。

次にそのままの臭化アリル（１，４ｍ１）を加え、２０分後、水性ＬＮ−ＨＣｌ　（５０ｍ１）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＨｚＯ、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　０４）　、濾過及び蒸発させたところ、表題化合物［４，２ｇ、　Ｒｆ　（１１ジエチルエーテル／　Ｓ　ｒ　ＯＸ）　＝　０．　５］が得られた。

上記実施例６の４項の手順と同様に、シス／トランス−６−フルオロ−４−メトキシカルボニル−２−メチル−４−（２−プロペニル）−１−テトラロンから製造した［Ｒｆ（１：ｌ　ジエチルエーテル／Ｓ　１ｃｈ）　−０，３１゜上記実施例６の４項の手順と同様に、シス／トランス−６−フルオロ−４−メトキソ力ルボニルー２−メチル−４−（２−ペンシルオキシアミノエチル）−１−テトラロンから製造した。個々のノアステレオマ−をカラムクロマトグラフィー（３１ジエチルエーテル／ヘキサン、５ｉＯｚ）によって単離して、極性のより弱いノアステレオマ−（融点１２８−１３０℃）及び極性のより強いジアステレオマー（融点１１０−１１２℃）を得た。

１０％パラジウム担持炭素（８０ｍｇ）を含有するメタノール（３０ｍｌ）にシス及びトランス１′−ベノンルオキシ−６−フルオロー２−メチル−スピロ−（１−オキツテトラリノ−４，３′−ビロリンン〕−２′　−オンを含む溶液を、水素ガス（１気圧）下で激しく撹拌した。２５分後、混合物をＩ！！過し、ｌ！！液を真空下で濃縮した。ノエチルエーテル中で粉砕したところ、表題化合物か白色結晶固体として１３７ｍｇ（融点１０６−１０８°Ｃ）得られた。

窒素下、−７８°Ｃの、無水テトラヒドロフラン（５００ｍ１）に２−トリメチルノリル−１，３−ンチアンを含む溶液に、ヘキサン（６４ｏ１）中の２．　５Ｍ　ｎ−ブチルリチウムを加えた。２時間後、混合物を一７８°Ｃに冷却し、そして無水テトラヒドロフラノ（１５０＋ｏｌ）に６．７−フクロロー４Ｈ−１− ヘンゾビラノ−４−オンを含む溶液を摘部した。次に混合物を室温に温めた。１６時間後、０謀を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルとＨ，Ｏとの間で分配し、有機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯう）、濾過及び蒸発させた。残留物を、酢酸（７５０ｍ１）　、Ｈ＋Ｏ（３７５０１１）及びトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）の混合物に溶解し、還流下２０時間加熱し、次いで冷却し、水／Ｈ２０（２，５７’）に注いた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　？　Ｓ α）、濾過及び蒸発させた。残留物をエタノール（８００国１）　／　ＨｚＯ（４００１１１１）に懸濁させ、固体ＫＯＨ（３８ｇ）を加え、混合物を還流下１５時間加熱した。減圧下で濃縮した後、混合物を８２０　（６００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を廃棄した。水性層をｆＡ）ＴＣＩてｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮａ７Ｓ○、）、濾過及び蒸発させた。固体残留物を沸騰へキサン中で粉砕したところ、表題化合物（１６，８ｇ、融点１１４−１１７°Ｃ）が得られた。

２　６．７−シクロロー４Ｈ−１−ペンヅビラノ−４−カルボッ酸ヘンノル６．７−フクロロー４Ｈ−１−ヘンゾピラン−４−カルボッ酸（１６，８ｇ）、硫酸水素テトラ（Ｎ−ブチル）アンモニウム（２３ｇ）　、臭化ヘンノル（９７Ｉ１１１）、飽和炭酸水素ナトリウム（ＬＯＯｏｌ）及びシクロロメタン（ｌ　Ｏ０ｉｌ）の混合物を、室温で１４時間激しく撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、そして有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥しくＭｇ５ＯＪ、濾過及び蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（２１ジクロロメタノ／ヘキサノ、Ｓ１０．）で精製したところ、表題化合物［１１８ｇ５Ｒｆ＝０．　３　（２１１ジクロロメタン／ヘキサノ、５ｉＯｚ）］か得られた。

本発明は上ｇ己具体例に限定されるものではすく、請求の範囲から明らかな本発明の新規な概念の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことかできることは、無論のことである。

アルドース還元酵素阻害剤としての複素環式化合物特定のスピロ環状複素環式化合物及びそれりの藁学的に許容される塩はアルドース還元酵素の阻害剤であり、従って、糖尿病合併症の抑制に有用である。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ（式中、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります ▼であり；Ｘは−Ｏ−又は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ個々にＨ，アルキルＣ１−Ｃ６、アリール又はアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり；Ｗ１及びＷ２はそれぞれ個々に水素、ハロゲン又はニトロである）の化合物及びこれらの薬学的に許容される陽イオン塩。
２．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である、請求項１の化合物。
３．Ｗ１が水素、Ｗ２が弗素、Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ１及びＲ２が個々にＨ又はアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である、請求項２の化合物。
４．Ｒ１が水素、Ｒ２がメチルであり、そして弗素が６位にある、請求項３の化合物。
５．Ｘが−Ｏ−である、請求項１の化合物である。
６．Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｗ１及びＷ２がそれぞれ個々に水素又はハロゲンであり、そしてＲ１及びＲ２がそれぞれ個々にＨ又はアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である、請求項５の化合物。
７．Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ２が水素又はメチルであり、Ｗ１及びＷ２がそれぞれ６位及び７位にある塩素であるか、又はＷ１が水素そしてＷ２が６位にある弗素である、請求項６の化合物。
８．Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｗ１及びＷ２がそれぞれ個々に水素又はハロゲンであり；Ｒ１が水素であり；そしてＲ２がＨまたはアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である、請求項５の化合物。
９．Ｒ２が水素又はメチルであり、各Ｗ１及びＷ２がそれぞれ６位及び７位にある塩素であるか、又はＷ１が水素そしてＷ２が６位にある弗素である、請求項８の化合物。
１０．Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｗ１及びＷ２がそれぞれ個々に水素又はハロゲンであり；Ｒ１が水素であり、そしてＲ２が水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）又はアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である、請求項５の化合物。
１１．Ｒ２が水素、メチル、ｎ−プロピル又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり、Ｗ１及びＷ２がそれぞれ６位及び７位にある塩素であるか、又はＷ１が水素そしてＷ２が６位にある弗素である、請求項１０の化合物。
１２．Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｗ１及びＷ２がそれぞれ個々に水素又はハロゲンであり、Ｒ１及びＲ２が水素である、請求項５の化合物。
１３．Ｙが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｗ１及びＷ２がそれぞれ個々に水素又はハロゲンであり、Ｒ１及びＲ２が水素である、請求項５の化合物。
１４．薬学的に許容される担体中の請求項１の化合物よりなり、薬学的に許容される担体対請求項１の化合物の重量比が約１：４ないし約４：１である、哺乳動物における慢性糖尿病合併症を抑制するための薬剤組成物。
１５．薬剤、特に糖尿病治療用薬剤に用いる請求項１の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
１６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ（式中、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｘは−Ｏ−又は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ個々にＨ，アルキルＣ１−Ｃ６、アリール又はアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり；Ｗ１及びＷ２はそれぞれ個々に水素、ハロゲン又はニトロである）の化合物及びその薬学的に許容される陽イオン塩の製法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼式ＶＩＩ（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ，Ｒ１及びＲ２は上記の通りであり、Ｒはベンジルである）の化合物を水添分解し、そして任意に、得られたＮ−ヒドロキシベーターラクタムを酸触媒で転位させ、該工程の後に任意に、生成物を薬学的に許容される陽イオン塩に変えることを特徴とする、上記の方法。
１７．式ＶＩＩの化合物をプロトン性溶媒中、５−５０ｐｓｉの圧力で水素にさらし、得られたＮ−ヒドロキシベーターラクタムをプロトン性溶媒中で触媒量の酸にさらす、請求項１６の方法。
１８．ＸがＯであり；Ｗ１及びＷ２が水素又はハロゲンであり；そしてＲ１及びＲ２が水素である、請求項１７の化合物。
１９．ＸがＯであり；Ｗ１及びＷ２がそれぞれ個々に水素又はハロゲンであり；Ｒ１及びＲ２が水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）又はアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である、請求項１７の方法。
２０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ（式中、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｘは−Ｏ−又は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ個々にＨ，アルキルＣ１−Ｃ６、アリール又はアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり；Ｗ１及びＷ２はそれぞれ個々に水素、ハロゲン又はニトロである）の化合物及びその薬学的に許容される陽イオン塩の製法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼式ＸＩＩＩ（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ，Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）の化合物を加水分解し、そして任意に、生成物を薬学的に許容される陽イオン塩に変えることを特徴とする、上記の方法。
２１．式ＶＩＩＩの化合物を水性酸で還流する、請求項２０の方法。
２２．Ｘが−Ｏ−であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素又はメチルであり；Ｗ１及びＷ２がそれぞれ６位及び７位にある塩素であるか、又はＷ１が水素そしてＷ２が６位にある弗素である、請求項２１の方法。
２３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ（式中、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼はであり；Ｘは−Ｏ−又は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ個々にＨ，アルキルＣ１−Ｃ６、アリール又はアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり；Ｗ１及びＷ２はそれぞれ個々に水素、ハロゲン又はニトロである）の化合物及びその薬学的に許容される陽イオン塩の製法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼式ＶＩＩ（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ，Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）の化合物を脱保護し、そして任意に、生成物を薬学的に許容される陽イオン塩に変えることを特徴とする、上記の方法。
２４．式ＸＩＩＩの化合物を貴金属担持触媒の存在下、水素にさらす、請求項２３の方法。
２５．Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｗ１が水素であり；Ｗ２が弗素であり；そしてＲ１及びＲ２がそれぞれ個々にＨ又はアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である、請求項２４の方法。
２６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ（式中、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｘは−Ｏ−又は▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ個々にＨ，アルキルＣ１−Ｃ６、アリール又はアリールアルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり；Ｗ１及びＷ２はそれぞれ個々に水素、ハロゲン又はニトロである）の化合物及びその薬学的に許容される陽イオン塩の製法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ，Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）のヒドロキサム酸 −カルボン酸化合物を脱水し、そして任意に、生成物を薬学的に許容される陽イオン塩に変えることを特徴とする、上記の方法。
２７．ヒドロキサム酸−カルボン酸を不活性溶媒中で加熱する、請求項２６の方法。
２８．Ｘが−Ｏ−であり；Ｗ１及びＷ２が個々に水素又はハロゲンであり；そしてＲ１及びＲ２が水素である、請求項２７の方法。