JPH05502462A - 新規な１５，１６―セコ―１９―ノルプロゲスチン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 な１５１６−セコ−１９−ノルプロ゛スチン技±的分野 本発明はステロイド化学の分野にある。より詳しくは本発明は新規な１５，１６ −セコ−１９−ノルプロゲスチン、並びにその製造および使用方法に関する。 この新しい化合物は付随するホルモン活性を最も小さく備えた強い黄体ホルモン 活性を持っている。 光朋Ω荷量 幾つかの治療目的、例えば化学療法と結び付いた、月経周期の調整の際の雌の哺 乳動物の受胎制御に関する治療目的および幾つかのその他の目的のために、置換 されたステロイドを使用することは、しばらくの間知られてきた。例えば、ジー ・ピンカス（Ｇ、Ｐｉｎｃｕｓ）等、サイアンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）１２４；８ ９０　（１９５６）；ジエイ−ｏ７り（、Ｊ、Ｒｏｃｋ）等、サイアンス（互旦 工ｅｎｃｅ）１２４；８９１　（１９５６）；ジー・ピンカス、受■血ソどア凱 徘（川も翁が乙江工しシＬ匡ぼり）、　にューヨーク：アカデミノク　プレス（ Ａｃａｄｅ＋ｍ１ｃＰｒｅｓｓ）　、１９６５）　；およびシー・ジエラシ（Ｃ ，Ｄｊｅｒａｓｓ　ｉＬ　五ヱ２ス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）よ１土：３７１．６（１ ９６６）参照。 本発明は新しいプロゲスチン、すなわち人体の中に天然の同等物を持たない、合 成の、プロゲステロンのような化合物を特に目当している。これらの化合物は人 間の治療において広範囲の有益な適用を見出している。このような適用は、例え ば人の女子における排卵の抑制以外に、子宮の出血の制御、無月経および月経困 難の治療、内分泌の不調の軽減、および不妊症の治療を包含じている。これらの 目的のために使用されてきたプロゲスチンおよびプロゲストゲン（すなわち天然 産のブロゲヌ、テロン様の化合物）の例は、アセトキンプレグ茅ノロン、酢酸ア ナゲストン、酢酸クロルマジノン、デソゲストロール（ｄｅｓｏ　ｇｅｓｌ、ｒ ｏｌ）　、ノメチステロン、エチステロン、二酢酸エチノジオール、酢酸フルオ ロゲストン（ｆｌｕ。 ｒｏｇｅｓｔｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ）、ゲス］・デン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ） 　、ヒドロキシメチルプロゲステロンおよびその誘導体（例えば酢酸ヒドロキシ メチルプロゲステロン）、ヒドロキシプロゲステロンおよびその誘導体（例えば 酢酸ヒドロキシプロゲステロンおよびカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、 レヴオノルジエストレル、リネステノール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチ ンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルジエステロール（ｎｏｒｇｅｓｔｅｒｏ ｌ）、ノルメチステロン（ｎｏｒｗｅｔｈｉｓｊｅｒｏｎｅ）、プＩノグネノロ ン、およびプロゲステロンを包含しているが、これらに限定されない避妊方法お よび避妊薬組成物に関する限り、プロゲスチンは長時間作用する注射可能薬物ば かりでなく、特定の順序で飲むべき配合“ビル”の成分である。プロゲスチンは また、更年期障害を治療するための発情性成分とともに投与される。例えばルー デル（Ｒｕｄｅｌ）等に与えられた米国特許第３，８３６，６５１号；セグレ（ Ｓ　ｅ　ｇ　ｒ　ｅ）に与えられた米国特許第２，９３２，６３５号、ラヒニッ ト・フィクソン（Ｌａｅｂｎｉｊ−Ｆｉｘｏｎ）等に与えられた米国特許第４． 　１４５．　４１６号を参照（プロゲスチンは、午ンクル（Ｋｉｎｃｌ）等に与 えられた米国特許１４３．　８２２．　３５５号およびバスヵーレ（Ｐａｓｑｕ ａｌｅ）に与えられた米国特許第４，０６６．７５７号にあるように、発情成分 を含まない経口避妊薬組成物中でも使用されてきた。実際、ノルエチンドロンを 含有するこのような処方物は一般に入手することができ、そしてカリホルニア州 、バロアルト（Ｐａｌｏ　Ａｌｔｏ）、シンテックス社（Ｓｙｎｊｅｘ　Ｃｏｒ ｐｏｒａｔｉｏｎ）によりリルーＱ、Ｄ、（Ｎｏｒ−Ｑ、Ｄ、）”の商標の下に 市販されている）。 このように発情性化合物とともに、または発情性化合物を伴わない、商業的に入 手できる規程かのプロゲスチンが存在する一方、望ましくない副作用を最小限に 抑えながら効能および安全性を改善する必要性が依然として存在している。これ らの副作用のうち、付随的なホルモン活性、すなわち、男性性徴活性、発情活性 および抗エストロゲン活性並びに副腎皮質作用の抑制が恐らく最も重大である。 次の表は一般に入手できる避妊薬処方物の男性性徴作用、発情作用、および抗エ ストロゲン作用を説明している。 （以下余白） 表１ オヴコン（０ｖｃｏｎ　）　−３５ノルエチンドロン０．４ｍｇ　Ｏ，ｌ−１ブ ］／ビコンＣＢｒｅｖ　ｉ　ｃｏｎ　）／　ノルエチンドロン０．５ｍｇ　０． １７モデイコン（Ｍｏｄｉｃｏｎ） デムレン（ＤｅｍｕｌｅｎＨ／３５　二酢酸エチノノオールＩｍｇ　０１２１］ ・シーノリニル（Ｔｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙｌ）　ノルエチンドロン０．５．　１’ 、０　。 ０、５ｍｇ　０．２４ オルトーノヴム（Ｏｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍ）　ノルエチンドロン０，５゜７／７ ／７　０．７５．　ｌｏｇ　０．２６オルトーノヴム１．０／１１　ノルエチン ドロン０．５．ｌ＋ｅｇＯ，２６トリフアンル（Ｔｒ　１ｐｈａｓ　ｉ　ｌ　） ／　ＩノヴオノルノエストレルＩ・リーレヴレン（Ｔｒｉ−Ｌｅｖｌｅｎ）　０ ．５，０．０７５．０．１２ｍｇ０．２９ノリニル（ｉ→ｏｒｉｎｙｌ）および 　ノルエチンドロンＩｍｇ０．３４オルｈ　（Ｏｒｔｈｏ）Ｉ／３５ ノルプツチ（Ｎｏｒｄｅ＋　ｌ：ｅ）／　ｌ／ヴｌノン　レヴオノルンエストレ ル（Ｌｅｖｌｅｎ）　０．１５ｍｇ０．４７ｏ（Ｌｏ）／オヴラル（Ｏｖｒａｌ 　）　ノル１ノストリン０．３０ｍｇ　０．４７０エストリン（Ｌｏｅｓｔｒｉ ｎ）Ｉ／２０　酢酸ノルエチンドロン１ｍｇ　０．５２０エストリンＩ１５／３ ０　酢酸キルエチンドロン１．５ｍｇ　０．５２プロゲスチン　発情作用 ノル１ノストリン（オヴラル、口／才ヴラル、ノルプツチ、トリーｌノヴレン、 レヴレン）　０．００ノルエチンドロン＜１ｍｇ）　（ノリニルおよびオルトー ノヴム）　１．００酢酸ノルエチンドロン（１ｍｇ）（ノルレストリン（Ｎｏｒ ｌｅｓ＋ｒｉｎ））　１．５２二酢酸二チノジオール（１＋ｅｇ）　（デムレン およびオヴｌ／ン（Ｏｖｕｌｅｎ））　３．４４ノルエチノドレル（２，５ｍｇ ＋　（エノヴ（−／ド（Ｅｎｏｖｉｄ））　２０．８０プロゲスチン　抗エスト ロゲン作用 ノルエチンドロン（２，５１Ｉｇ）　（エノヴイッド）　０．０二酢酸エチノノ オール（１ｍｇ）　（デムレンおよびオヴレン）１．０ノルエチンドロン（１ｍ ｇ）　（ノリニルおよびオルトーノヴム）２，５ノルノエストレル（０，５ｍｇ ）　（オヴラル）　１８．５酢酸ノルエチンドロン（１，ｍｇ）（ノル１ノスト リン）２５．０（表１において、男性性徴活性はネズミの腹側前立腺アッセイを 基にして２８日間当りのメチルテストステロン当量のミクログラム数に換算して 表される。発情作用の値はネズミの腟上皮アッセイを基にした比較による効力検 定から得られる。アール・シー・ンヨーンズ（Ｒ，、Ｃ，Ｊｏｎｅｓ）等の、フ ァーティル　ステ’Ｊ４（Ｆｅｒｔ、ｉｌ、５ｔｅｒｉ１．）、２４：２８４　 （１９７３）、　“うｙ　ｈの腟組轍構造に対する種々のステロイドの作用（Ｔ ｂｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｖａｒｉｏｕｓ　５ｌｅｒ。 ｉｄｓ　ｏｎ　ｌ’ａｇｉｎａｌ　Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａｔ どを計。！左、アール・ビーφディッケイ（Ｒ，Ｐ、Ｄｉｃｋｅｙ）、避妊用丸 薬受動者の管理（Ｍａｎａｇｉｎｇ　Ｃｏｎ１ｒａｃｅｐｔｉｖｅ　Ｐｉｌｌ　 Ｐａ＋１ｅｎ４ｓ）　、第４版、デ二ラント（Ｄｕｒａｎｔ）、オクラホマ　ク ント（Ｔｕｒａｎ　ｔ）　、オクラホマ；クリエイティブ　インホーメーンッン 社（Ｃｒｅａｔｉｖｅ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ＩｎＣ，）　（＋　９８４） に説明されたアール・ビー・デ４−／ケイの方法を用いて計算される。 上記処方物の付随的なホルモン活性は少なくとも一部服用量に関係しているもの と思われる。したがって、最小の付随的ホルモン活性を伴う強力な黄体ホルモン 活性を有する新しいプロゲスチンを提供することが望ましい。 上記の参照文献に加えて、次の特許および刊行物もまた、本明細書中で関連して いる化合物、処方物、合成および使用方法に関係している。 ディーリング（Ｄ−Ｒｉｎｇ）変性ステロイド・ンエイ・ニス・バラン（Ｊ。 Ｓ、Ｂａｒａｎ）　、ツヤ−ナル　オブ　メゾインナル　ケミストリーＣ，１， Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）１旦（１３）：　１０３９〜４７　（＋９６７）は或種の １５．１６−セコステロイドの合成および化学を述べている。ビー・エフ・ツヤ −ウィン（Ｐ、、Ｆ、５ｈｅｒｔｖｉｎ）等は、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３２　 （３）：　５５１〜６５Ｂ（＋９８９）において、アンドロスタ−１，４−ジエ ン−３，１７−シオンのＤ−リング変性を述べている。ゴールドベルブ（Ｇｏｌ ｄｂｅｒｇ）等に与えられた米国特許第３，２７５．６９ｉ号はポリヒドロフェ ナントレン誘導体、すなわち／クロペンタノフェナントレン咳のＤ−リングが開 いているポリヒドロフェナントレン誘導体を述べている。 Ａ−リング変性ステコイド　ノミン（Ｎｏｍｉｎｅ）等に与えられた米国特許第 ３．１０９，００９号およびウスココビック（Ｉｌｓｋｏｋａｖｉｅ）等に与え られた同第３．４７１　５５０号は八−リングの“セコ”化合物を述べている。 合成方法、ナガタ（Ｎａｇａｔａ）等に与えられた米国特許第３，２０６，４７ ２号は“開いた”Ｄ−リングを有する中間体（この特許における化合物Ｘｖ）を 含む或種のステロイドの全体的な合成を述べている。 発明の開示 場合によってはプロゲステロン自体の活性よりも遥かに高い、強力な黄体ホルモ ン活性を有する或橿の新しい１５．１６−セコ−１９−ノルプロゲスチンがここ に発見された。ここに開示され、そして特許請求の範囲に記載されているこの新 規な化合物は付随するホルモン活性を最小限しか持たないので、広く利用されて いるプロゲスチンの大多数よりも遥かに好ましい。本発明は或１つの局面につい て、次の構造式（１ａ）、（１ｂ）、（１［）、（Ｉｌｌａ）　、（ｌｌｌｂ） 、（［Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ｖｌ）、ｍｌ＋および（Ｖｌｌ＋１によっ て定義されるクラス内の新しい化合物として、これらの１５．１６−セコー■９ −ノルプロゲスチンを提供するものであるこれらの式中 Ｒは水素または式−（Ｃ＝０）−Ｙで表されるアシル基であり。 Ｙはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キレン、ハロアルキル、アリール、ハロアリールおよびアリールアルキレンから なる群から選ばれる育Ｉｌ！置換基であり。 Ｒ′は水素、ｌないし１２個の炭素原子を有するアルキルまたはＲ＃は水素また は低級アルキルであり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルか らなる群から選ばれ。 Ｒ１は水素、低級アルキル、およびシアノからなる群から選ばれ、斥してＡ、　 ＢおよびＣは随意の二重結合を表す。１７位に不斉炭素原子を有する化合物はこ こで立体化学的に純粋な形で提供される。 本発明はまた、これらの化合物のうちの規程かを合成する新しい方法およびこの 新規化合物を含む薬剤組成物に関する。 本発明はさらに、所望の黄体ホルモン効果を達成するために前記化合物の１種ま たはそれ以上を！者に投与することを含む治療方法を包含する。これらの治療方 法は、意図される治療成果また＋１予防成果を達成するのに有効な投薬養生法の 情況内で、ここに記載されたようなプロゲスチンを含宵する組成物を投与するこ とを含んでいる。好ましい実施態様において、プロゲスチンは哺乳動物の雌にお ける受胎能力を制御する目的で別の発情性成分と組み合せて投与される。 本明細書およびそれに続く特許請求の範囲においては次の意味を持つものと定義 される幾つかの用語が参照される・ “アルキル”は１ないし２４個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖飽和炭 化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デノル、テトラデンル、ヘキサデ／ル、エ イコシル、テトラコンルおよびこれらに類するものを指している。この内で好ま しい１アルキル７基は１ないし１２個の炭素原子を含んでいる。“低級アルキル ”は１ないし６個、より好ましくはＩないし４個の炭素原子を有するアルキル基 を舟す。 ″アルケニル”は２ないし２４個の炭素原子と１（１またはそれ以上の不飽和炭 素−炭素結合を有する分枝鎖または非分枝鎖不飽和炭化水素基、例えばエチニル 、ｌ−プロペニル、２−プロペニル、ｌ−ブテニル、２−イソブテニル、オクテ ニル、デセニル、テトラデセニル、Δ１．１１−ヘプタデカジェニル、ヘクサデ セニル、エイコセニノ呟テトラコセニルおよびこれらに煩するものを指している 。“低級アルケニル基は２ないし６個、より好ましくは２ないし４個の炭素原子 を有するアルケニル基を指す。 “アルキレン”は１ないし６個の炭素原子を含む二官能性飽和の分岐状または非 分枝状炭化水素鎖を指していて、例えばメチ１／ン（ＣＨ，）、エチレン（−Ｃ ＨオーＣＨ２）　、プロピレン（−ｅｌ（、−ＣＨＩ　−ＣＨＩ　−）　、２− メチルプロピＬ／：／　Ｃ−ＣＨＩ　ＣＨ（ＣＨＩ　）　ＣＨＩ　］　、へ＋シ Ｉ／：／　ｃ−（ＣＨＩ　）。−〕およびこれらに類するものを包含している。 ”アルキニル”は２ないし２４個の炭素原子を有する分岐鎖または非分枝鎖アセ チレン状不飽和炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル 、１−ブチニル、２−ブチニル、オクテニル、デシニル、テトラデセニル、ヘキ サデノニル、およびこれらに１するものを指１．ているウ　”低級アルキニル” は２ないし６個、より好ましくは２ないし４個の炭素原子を有するアルキニル基 を指す。 “アシル”は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ構造を有する基を指しており、ここでＹは本明細 嘗て前に述へた通りである。それ故アノルは、例えばアセチル、プロパノイル（ またはプロピロニル）、イソプロパノイル、ｎ−ブタノイル（またはｎ−ブチリ ル）、オクタノイル、エイコサノイル、プロペノイル（またはアクリロイル）、 ２−メチルプロペノイル（またはツタクリロイル）、オクタノイル、テトラデセ ノイル、エイコサノイル、テトラデセノイル、プロピノイル、２−ブチノイル、 ｎ−２−オクタノイル、ｎ−２−テトラデセノイル、２−クロルペンタノイル、 ２−クロルテトラコサニル、３−ブロム−２−メタクリロイル、ベンゾイル、１ −および２−ナフ］・イル、フェニルアセチル、６−フエニルヘキノ１／ノイル 、およびこれらに類するものを包含している。　“低級アシル”はアシルが全部 で２ないし７個、より好ましくは２ないし５個の炭素原子を含むように、Ｙが１ ないし６個、より好ましくは１ない（，４個の炭素原子を有する低級アルキルで ある場合の基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙを指す。 °“アリール”はフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を指している。 随意に、これらの基はｌ？ｊいし４個、より好ま（５くは１ないし２個の低級ア ルキル、低級アルコキ／、ヒドロキシ、および／または二１・口＠換基で置換さ れている。 “アリールアルキレン”は本明細書中で定義されているアルキ１／ン基の一端に 結合している、本明細書中で定義されているようなアリール基を指［、ている。 本明細書中で使用されているように、アルキ１ノン基の他端はカルボニル基の炭 素に結合してアシル基を形成する。 “シクロアルキル”は３ないし８個の炭素原子を有する飽和炭化水素環基を指し ており、そして例えばシクロプロビル、ンクロブチル、シクロヘキシル、メチル シクロベキノル、シクロオクチル、およびこれらに類するものを包含している“ シクロアルキルアルキレン”は本明細書中で定義されているアルキレン基の一端 に結合（、ている、本明細嘗て定義されているシクロアルキルを含む飽和炭化水 素基を１（、ている。この用語は、例えばシクロブロビルメチレン、シクロブチ ルエチレン、３−シクロへキシル−２−メチルプロピレン、６−シクロオクチル ヘキシ１ノン、およびこれらに類するものを包含している。 “ハロ”または“ハロゲン”は一般に有機化合物中の水素原子のハロ置換体とみ なされるフルオロ、クロル、ブロムまたはヨードを指している。ハロのうち、ク ロルおよびブロムが一般に好まＬ＜、クロルが一般により好ましい。 −ハロアルキル”はアルキル基の水素原子のうちの１ないし４個、殊に１個が縣 ハロゲン１基によって置換されている“アルキル”基を指している。 “ハロアリール”は１ないし４個のハロゲン基で置換さねている６アリール”基 を指している。 “随意の”または“随意に”とは、その後に記載されている事象または事情が生 じても、または生しな（でもよいこと、およびこの記載が上記の事象または事情 が生ずる場合およびそれが生じない場合を含んでいることを意味している。例え ば、２随意に置換されたフェニル”とは、このフェニルが置換されていても、ま たは置換されていなくてもよいこと、およびこの記載が置換されていないフェニ ルと、ｆｆｌｌｎ体が存在しているフェニルとの両方を含むことを意味している 。 用される。 このシステムはＩＵＰＡＣまたはケミカル　アブストラクツ　サービスに従って 用いられる約束に７クロペンクノフエナントレン核のナンバリングを順応させる ように意図さねている。 これらの式の中で、基の特定の配座を示すためのボールドフェースおよびダノノ ユラインもやはりｌ　Ｕ　Ｐ　Ａ、　Ｃのステロイド命名協定に従っている。　 （“α”および“β”という符号は描かれた化学構造中の不斉炭素原子における 置換基の特定の立体化学的配置を示している。したがって破線によって示されて いる°゛α”は、問題とする場所の基が描かれた分子の一般的な平面よりも下に あることを表１１、そして肉太線によって示される“β”は、問題とする場所の 基が描かれた分子の一般的な平面よりも上にあることを表している。ンさらに、 ステロイド分子の五員環または六員環は図示のように屡々Ａ、、Ｂ、ＣおよびＤ ど指示される。 新規化合物 本明細書中で提倶される新規化合物は前記の構造式（１ａ）、（ＩＩ））、（■ １）、、（Ｉｌｌａ）　、（１１１１１＋、（ＩＶ）、（Ｖａ）　、　（Ｖｂ） 、ｔＶＩ’）　、（Ｖｌｌ）　、および（ｖＩｌｌ）ｌ：よって定義される化合 物である３、この新しい化合物の各々はシクロペンタノフエナノト１／ン核のＤ −リングが１５．１．６位において開いている、すなわちＣ−１５とＣ−１６と の場所の間に結合が存在していない１５．１６−セコである。これらの化合物は また、炭素を含む置換基よりもむしろ水素原子が１９−位に存在していることを 指すために、ここでは”１ワ−ノル”と示される。これらの群の中の好ましい化 合物は次の通りである。 式（Ｉａ）および（［ｂ）によって定義される化合物の群の中で、好ましい化合 物は、これらの式においてＲが水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙで表されるアシル基 であり、Ｙが低級アルキル、シクロアルキル、随意に１個または２個の低級アル キル、低級アルコキ７、ヒドロキシおよび／または二Ｉ・口置換基で置換された フェニル、並びに三員および六員の複素環からなる群から選ばれ、Ｒ′が水素で あり、Ｒ＃が水素であり、モしてＲ１が水素または低級アルキニルである化合物 である。式（ｌａ）および（Ｉｌ＋）で表される特に好ましい化合物は、これら の式の中でＲが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙであり、Ｙがメチル、ンクロブチル、３，５− ジニトロフェニルおよびフラニルからなる群から選ばれ、Ｒ１が水素または−Ｃ ミＣＨであり、Ｒ１が水素、メチルまたはファンであり、そしてＡが二重結合を 表す化合物である。式（１ａ）によって定義されるクラスのうちの典型的な化合 物は１７β−アセ］・キン−７α−メチル−１５，１，６−セフ−１９−ノルア ンドロスタ−４−エン−３−オンである。 式（１１）に含まれる化合物のクラスの中で、好ま（、い化合物は、Ｒ′が水素 であり、Ｒ″が水素であり、Ｒ？が水素、メチルまたはシアノであり、そしてＡ が二重結合を表す化合物である。 式（ｌｌｌａ）および（ＩＩ［ｌ））に関しては、これらの構造の範囲に入る好 ましい化合物は、Ｒが水素または式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙで表されるアシル基であり 、Ｙが低級アルキル、シクロアルキル、随意に１個または２ｆｌｌの低級アルキ ル、低級アルコキ／、ヒドロキシおよび／または二１・口置換基で置換されてい るフェニル、並びに三員および六員の複素環からなる群から選ばれ、そしてＲ＋ が水素または低級アルキニルである化合物である。式（Ｉａ）および（Ｉｌ＋） の化合物に関する場合と同様に、式（Ｉｌｌａ）および（ＩＩｉｂ）で表される 特に好ましい化合物は、Ｒが−（Ｃ＝０）−Ｙであり、Ｙがメチル、ンクロブチ ル、３．　５−’）ニトロフェニルおよびフラニルからなる群から選ばれ、Ｒ１ が水素または一〇　＝ＣＨであり、Ｒ１が水素、メチルまたはシアノであり、そ してＢが二重結合を表す化合物である式（Ｉｖ）に含まれる化合物のクラスの中 で、好ましい化合物はＲ２が水素、メチルまたはシアノであり、そしてＢが二重 結合を表す化合物である。 式（Ｖａ）および（Ｖｂ）によって定義される化合物に関しては、好ましい化合 物は、これらの式の中でＲが水素または式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙで表されるアシル基 であリ、Ｙが低級アルキル、シクロアルキル、随意に１信または２個の低級アル キル、低級アルコキン、ヒドロキシおよび／またはニトロ置換基で置換されてい るフェニル、並びに三員および六員の複素環からなる群から選ばれ、モしてＲ１ が水素または低級アルキニルである化合物である。式（Ｉａ）、（１ｂ）、（ｌ ｌｌａ）および（［ＩＩｂ）の化合物に関する場合と同様に、式（Ｖａ）および （Ｖｂ）で表される特に好ましい化合物は、これらの式の中でＲが−（Ｃ＝Ｏ） 　−Ｙであり、Ｙがメチル、ンクロブチル、３，５−ジニトロフェニルおよびフ ラニルからなる群から選ばれ、Ｒ１が水素または一〇ＣＨであり、モしてＲ１カ リチルまたはシアノである化合物である。 式（ｖｌ）によって定義される好ましい化合物は、式中Ｒ１が水素、メチルまた はシアノである化合物である。 式（Ｖｌ＋）によって定義される好ましい化合物は、この式の中でＲが水素また はメチル、より好ましくは水素である化合物であり、一方式ｍｌ＋）の範囲内の 好ましい化合物はＲ′およびＲ′が水素である化合物である。 製造方法 本発明の化合物は本明細書中で実験セクションで例示されるような比較的単純で 簡単な方法を用いて、高い収率で製造することができる。 式１ａおよび［ｂで表される代表的な化合物の合成は、就中、後記の実施例１， ２．３および５に記載されている。下記の式１および２に図解されているように 、１、　３．　５　（１０）−トリエン−１フーオンが一般に出発物質として用 いられ、そしてＩＴ−ヒドロキシル中間体を経て反応させられて、所望の生成物 が得らねる。ｌｌ＋−型の化合物、すなわち３β、１７β−ジヒドロキシ化合物 の製造は実施例４に典型的に記載されており、そしてＩ７β−アセトキ／−３− オンからの合成を含んでいる。式［１で表される化合物は実施例Ｔ（式６ンに記 載されているように、１７−ヒドロキシ部分の１７−オンへの転化によって製造 することができる。式Ｖおよびｖｌの１．　３．　５　（ＩＣ）　−トリエンは 式１に図解されているように誘導することができる。 低級アルキルアミンの存在下で式 で表される出発物質を臭化メチルマグネシウムと反応させることからなる式の化 合物の合成方法は新規であると考えられ、そして本発明の１つの局面を表してい る。上記の式において、Ｘはヒドロキシル保護用の基、好ましくはベノｉルのよ うな芳香族の襦のものであり、Ｚは低級アルキル、例えばメチルであり、そして Ｒ′は水素、低級アルキルまたはシアノである。好ましい実施や様において、低 級アルキルアミンはトリエチルアミンである。この反応は実施例１のセフ／１ン （ａ、）に例示されている。 効用および投与 本明細書中に開示され、そ１．て特許請求の範囲に記載されている化合物は、両 者において黄体ホルモンの治療効果または予防効果を達成するのに有用である。 前記のように、本化合物を包含するプロゲスチンは次の目的、すなわち化学療法 と結び付いた。ヒトの女子における排卵の抑制御子宮の出血の制御；無月経およ び月経困難の治療、内分泌の不調の軽減；および不妊症の治療に役立つ。 好ましい実施懸様において、本化合物は、排卵を抑制するのに有効な服用養生の 情況内で、避妊薬Ｍｉ我物中で単独で、あるいは１種またはそれ以上の発情性成 分と組み合せて用いられる。このような服用養生の幾つかは開発されて、当該技 術において周知である。所謂−相（ｍｏｎｏｐｈａｓｉｃ）服用養生法は不断に 続く１日１回のプロゲスチンの服用および月経周期の２１日間のエストロゲンの 服用を含み、一方二相（ｂｉｐｈａｓｉｃ）服用養生法は第一の期間を通してプ ロゲストゲンの低い服用量が投与され、続いて第二の期間を通してその高い服用 量が投与される２つのｔｏ／１１日服用期間服用期間いる。広く普及している三 相養生法は３相の周期を通してプロゲス］・ゲンを増強させて投与することを含 み、そして真中の相で比較的高い服用量のニス）・ロゲンが投与される。継続的 な、無相（ｎｏｎｐｈａｓｉｃ）養生法も知られており、このような養生法では 周期の末期の５日間の間しか投与されない。これらの組成物中のエストロゲンお よびプロゲストゲンの相対的なＩは変化する。典型的には“配合（ｃＯａ＋ｂｉ ｎａｌ　１ａｎ）”ピルは約２５〜５０マイクログラムのエストロゲンと０．３ ないし３．０ｍｇのプロゲスチンを含んでいる。 本プロゲスチンを含有する避妊薬組成物中で使用される好適なエストロゲンはエ ストラジオールおよびそのエステル、例えば吉草酸ニストランオール、エストラ ノオールノブリオネート（ｅｓｌｒａｄｉｏｌ　ｃｙｐｒｉｏｎａｔｅ）　、デ カン酸エストラジオールおよび酢酸エストラジオール、並びにエチニルエストラ ジオールを包含している。プロゲスチンはまた、）＝トの女子における排卵を抑 制する目的で、発情性成分を伴わずに投与することもできる。 本明細書中に記載されている活性成分は治療剤の許容されている投与方法のいず れによっても投与できる。これらの方法は非経口的方法、経皮的方法、皮下的方 法およびその他の全身的方法を包含Ｉ−でいる。経口的に活性である本明細書中 の化合物については、経口投与が好ましい方法である。経口的に活性でない化合 物については、長時間作用する注射可能組成物の形で投与するのが好ましい。 意図する投与方法に従って、組成物は、好ましくは正確な服用量のただ１つの投 与に適した単位服用形の固体、半固体または液体服用形、例えば錠剤、坐着、丸 薬、カプセル、粉末、液体、＠濁液、まノ；はこれらに類するものであり得る。 組成物は慣用の薬物賦形剤および１種またはそれ以上の本プロゲスチンまたは薬 剤として許容されるそれらの塩を含み、そしてさらに、その他の医薬、薬剤、担 体、補助剤、希釈剤等を含んでいる。 投与される活性化合物の量は、勿論、治療される徹者、琶者の体重、投与方法お よび処方する医師の判断によって左右される。Ｉ７かしながら、排卵を抑制する ために有効な服用量は一般に約０．２〜２０＋ａｇ／ｋｇ／日の範囲にある。 固体の組成物については、慣用の無毒の固体が含まれ、例えば薬剤等級のマンニ トール、乳塘、澱粉、ステアリン酸マグネンムウ、サッカリンナトリウム、タル ク、セルロース、グルコース、サッカロース、炭酸マグネシウムおよびこれらに 類するものが使用できる。前記に定義された活性化合物は、例えば担体としてポ リアルキレングリコール、例えばプロピレングリコールを使用して生薬の形に処 方することができる。薬剤として投与できる液体組成物は、例えば前に定義され た活性化合物および随意の薬物補助剤を賦形剤、例えば水、食塩水、ぶどう温水 溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらに類するものの中に溶解、分散等 させて溶液または懸濁液を形成させることによって、調製することができる。 所望ならば、投与すべき薬剤組成物はまた、少量の無毒の補助的な物質、例えば ａ潤剤または乳化剤、ｌ緩衛剤およびこれらに類するもの、例えば酢酸ナトリウ ム、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイ ン酸ｌ・リエタノールアミン等を含んでいてもよい。このような服用形を実際に 調製する方法は公知であるか、あるいは当業者に明らかであり１例えばレミン） ・ンの薬剤化学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｎａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ ｃｉｅｎｃｅ）　、マツク　バブリッノング社（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ ｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、イーストン（Ｅａｓｊｏｎ）　、ペンンルバニア州、第 １５版、】９７５を参照されたいや投与すべき組成物または処方物は、何わにし ても、排卵を抑制する目的のために、所望の１種またはそれ以上のプロゲスチン の受胎能力制御量、すなわち処置されるべき雌の徹者で所望の受胎能力制御を達 成するのに有効な量を含んでいる。 経口投与、すなわち経口的に活性であり得る本化合物のいずれかの経口投与のた めには、通常使用される前記のいずねかの賦形剤を混入することによって、薬剤 として許容される＠毒の組成物が形成される。このような組成物は溶液、懸濁液 、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、時効性処方物およびこれ１；に類するものの形 をとる。このような組成物は１％〜９５％、好ましくは１−ｔｏ％の活性成分を 含むことができ、そして好ましくは前記のような発情性成分を含んでいるつ非経 口投与は、それが使用される場合には、一般に皮下、筋肉内または静脈内のいず れかの注射を特徴とする。注射可能薬物は液体の溶液またはＩｌ！Ｉ濁液、注射 に先立って液体の形の溶液または懸濁液とするのに遺した固体の形、または乳化 物のいずれかの慣用の形に調製することができる。好適な賦形剤は、例えば水、 食塩水、ぶどう糖、グリセロール、エタノールまたはこれらに類するものである 、さらに、所望ならば、投与されるべき薬剤組成物はまた、少量の非毒の補助的 な物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ１衝剤およびこれらに蔑するもの、例 えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオ１ノ エート等を含んでいてもよい。 さらに最近になって非経口投与のために修正された方法は、一定の服用量が維持 されるような徐放性系または持効性系の移植を使用する。例えば、参考のため本 明細書中に組み入れられている米国特許第３，７１０．７９５号を参照されたい 。 本発明はそれの好ましい特定の実施態様と結び付けて説明されてきたけれども、 これまでの説明並びにそれに続〈実施例は本発明を説明することを意図するもの であって、本発明の範囲を限定することを意図するものでないことは理解される べきである。本発明の範囲内のその他の局面、利点および変更は本発明が関係す る当業者にとって明らかであろう。 実施例 以下の実施例工ないし１７は本発明の種々の化合物の合成を引き続いて説明しこ の実施例は式１に要点が示されている１７β−アセトキノ−７α−メチル−１５ ，１６−セコ−１９−ノルアンドロスタ−４−エン−３−オン（１２）の製法を 述べている。 口Ｍ　０Ａｃ ｌＮａＢＩ（、ｉ ↓ ５　（１０）　−１−ツエン−１フーオイツク酸メチルエステル〔１〕の合成新 しく蒸留した３００ｍ１のクメンに７．６ｇの３−ベンジルオキシ−１６，１７ −セコエスドラー１．　３．　５　（１０）−）クエン−１６，１フーノオイ・ ツク１６−ｔ−ブチルペルエステル１７−メチルエステルを溶か１．た溶液を窒 素で１時間パーツした。ついでこのクメン溶液を１時間還流させてから溶剤を減 圧で除去（。 て、７．７ｇの半固体残渣を生成させた。この残渣７．５ｇを５００ｇのシリカ ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、そしてベンゼンで溶離させると純粋な土を ４．４ｇもたらした。メタノールから再結晶させると、融点９７６〜９９℃、文 献（ｌｉｔ）融ａ９６６−９８℃（エム・ニー・ビーレフエルド（Ｍ、＾、　８ ｉｅｒｅｆｅｌｄ）およびアーノいオスラパス（Ｒ，０ｓｌａｐａｓ）、ジャー ナル　オン　メゾインナル　ケミストリー（、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、Ｎ　２． １９２．１９６９）の分析的な試料をもたらした。 乾燥したＴＨＦ　（臭化メチルマグネシウムから蒸留された）８００ｍｌ中に１ ３．５の１を溶か（、た溶液に乾燥したｌ・リエチルアミン８．３＋ｌを加えた 。（乾燥したトリエチルアミンはそれをウオールム（Ｗｏｅｌｍ）アルミナ活性 等級スー／＜−１のカラムを通すことによって調製された。）このＴＨＦｍ液に ２．９Ｍの臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液８２１を滴下しながら加えた 。反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＴＬＣ指示エステル（２）が残留し、そ れで２．９Ｍ臭化メチルマグネシウムの追加の４１ｍ１を加えた。反応混合物を さらに１８時間室温で攪拌し、ついで４％塩酸中に徐々に注入してから、エーテ ルで抽出した。二一チル溶液を分離し、そして４％塩酸、４％水酸化ナトリウム および水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから減圧下 で蒸発させると、厚板（ｔｈｉｃｋ−ｐｌａｔｅ）クロマＩ・グラフィーによっ て精製された生成物主が１４．１ｇ得られた。 ’ＡＩｒｆｊ　Ｃ＋ｎＨ＋ｓＯｙに関する高解像力（旧ｇｈ−Ｒｅｓｏｌ＋＋＋ 　ｉｏｎ＋賞量分析・計算値３６２．２２４６；測定値。３６２．２２３３゜Ｎ ＭＲおよびＩＲスペクトルは指定された構造と一致していた。 無水エタノール８００ｍ１中に１４、Ｉｇの且を溶かした溶液に、炭素上に担持 されている５％パラジウム１．０ｇを加えた。この＠濁液を室温および大気圧に おいて１８時間水素添加した。セライトを通して９濁液を濾過して、炭素に担持 されたバラノウム触媒を除去した。エタノールを減圧下で蒸発させて３を生成さ せた。メタノールから再結晶させて、融点１８１．５℃を有するユの分析試料８ ：Ｃ，７９，３７；Ｈ，）１．９３゜ ムおよび２．１ｍｌの沃化メチルを加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌し た。減圧下でアセトンの容量のほぼ半分を蒸発させた。残った懸濁液を水中に注 ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて６．２ｇの土を生成させた。メタノール かＣ１７９，２６：Ｈ２Ｓ、＋６゜ ０〜５’（水浴）ノメタ／　−／ｌ／　ｉ　、ＯＬ中ｉ、ｍ２５．　０ｇ＋７） ３−ｆｉトキシー１５．１６−セコエスドラー１．　３．　５　（１（１）−ｈ クエン−１フーオン（４）を溶かした溶液に６．６１．ｇの水素化硼素す］・リ ウムを少しずつ加えた。反応混合物を０〜５°において１．８時間攪拌し、つい で１．５＠ｌの酢酸を徐々に加えながら冷やした。反応混合物を３．ＯＬの水の 中に注いだ。ミルク様の＠濁液をエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗浄 し、硫酸ナトＩＪウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させると２４．８ｇの 互が得られた。粗製生成物は、ＮＭＲおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＣＬ） で分析したとき一２５％テトラヒドロフラン／ヘキサン溶液が一２種のＣ−１７ 異性体の存在を示し−その主要な生成物は、Ｃ１？９．３１；Ｈ２Ｓ、６６゜ −７８℃（ドライアイス−アセトン）のアンモニア２．ＯＬの溶液に、ヘキサン で洗ったリチウムワイヤ１２．０４ｇを加えた。１，０時間後、エーテル３００ ａｔと無水エタノール１００ｍ１との混合物中にある２４．９ｇの（且）を、− ７８℃において暗青色のアンモニアリチウム溶液に加えた。反応混合物を一７８ ℃においてさらに２時間攪拌している間暗青色が残った。２００ｍ１のエタノー ルを徐々に加えて反応混合物を冷却した。反応混合物を室温まで温め、そ（、て アンモニアを１８時間にわたって蒸発させた。白色の固体残渣をエーテルおよび 水の中に溶解させた。有機相を分離して水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 そして塩酸を滴下状に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。メタノー ルを減圧下でその半分の容量まで蒸発させてから、水中に注いだ。ミルク状の！ ｌ濁液をエーテルで抽出し、ついでそのエーテル溶液を水洗し、硫酸ナトリウム 上で乾燥測定値、２７６．２０８６゜ 分析　Ｃｈｉ（＋ｓＯ＋に関する計算値、Ｃ１７８□　２１．１（、ｉ［］、２ １゜測定値（：、　７８．３３．Ｈ，１０，００゜ピリノン３０ｍ１および無水 酢酸ｌＯ１０６Ｏ中に１．０．０ｇの７を溶か（、た溶液を室温で１８時間攪拌 した。反応混合物をニーチル／水の中に注入し、そして有機相を分離した。水性 相を水で数回抽出１、た。エーテル溶液を混ぜ合せ、水、４％塩酸および水で洗 浄（、た。エーテル溶液を硫酸すトリウム上で乾燥させ、ついで減圧下で蒸発さ せると、１力月１．．４２ｇｔ尋られた。メタノールから再結晶させることによ って融点１４３〜１４５℃の分析用試料が得られた。 公丘、化合物８Ｃ！０Ｈ３ＤＯＩに関する高解像力質量分析　計算値、３１８． ２１９５、測定値、３１８．２７０゜ 分析：　ＣｇｅＨｉｏＯｓに関する計算値　Ｃ１７５，４３，Ｈ５９，５０，測 定値：Ｃ，７５，＋　４　；Ｈ，９，３３゜新しく蒸留した塩化アセチル８０． Ｏｍｌを含む無水酢酸５．Ｏａ＋Ｉ中に１１．３２ｇの互を溶かした溶液を４． ０時間２１！流させた。溶剤を減圧下で除去し、そして生成した油を冷たい重炭 酸す）・リウムｌｓ液および氷水とともに粉砕した。この粉砕は最初、放置する と白色の結晶質固体をもたらす油を与え、これを濾過し、そして空気で乾燥させ ると、ＩＩ、７ｇのユを生成した。互をアセトンから再結晶させることによって 融点１６４’〜１６Ｔ℃の分析用試料が得られた。 ２３００、測定値、３６０．２３１１゜６５０．０＋ａｌのアセトンおよび酢酸 ７６．５ｍｌ、ビリノン６４ｍｌおよび酢酸ナトリウム１４．０７ｇを含む１２ ０．Ｏｍｌの水の中に１．０．７８ｇの９を溶かしたθ″〜５℃（氷水の浴）の 溶液に、再結晶させたＮ−プロムスクノンイミド５．８３ｇを加えた。このＮ− プロムスクノンイミドは予め水から再結晶させてから、真空下に濃硫酸上で５日 間乾燥させておいた。反応混合物を０″〜５℃において３時間攪拌する一方、フ ラスコを光から完全に遮Ｍ（、た。反応混合物を塩化ナトリウムの冷たい飽和水 溶液中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル溶液を塩化ナトリウム飽和 水溶液で洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させると、 ７６４ｇのブロムエノン（ｂｒｏｍｏｅｎｏｎｅ）をもたら（、た。このブロム エノンを精製することなく直ちに次の脱臭化水素反応に使用（５した。ブロムエ ノン（１６，４ｇ）を２００．Ｏｍｌのツメチルホルムアミドに溶解し、そ（、 て４００．ＯｍｌのジメチルホルムアミドにＩＱ、２ｇの臭化リチウムとＩＩ） 、２ｇの炭酸リチウムを懸濁させた、沸騰しつつある懸濁液に加えた。この懸濁 液を１．０時間還流させた後、冷却（、た６懸濁液を濾過し、濾液を氷水溶液中 に注ぎ、そしてその混合物をエーテルで抽、１土した。エーテル溶液を４％の水 酸化すｌ−’）ラム水溶液、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。エ ーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ（、て減圧下で蒸発させると、１ ０．２ｇの１且が生成した。メタノールから再結晶させることによって融点１６ ２″〜１６３℃の分析用試料が得られ）；。 分析、化合物１０．Ｃ！。ＨｔｍＯｍに関する高解像力質量分析　計算値、３１ ６、　２０５８；　測定１直、　３＋、６．２０３Ｂ。 ０〜５℃（氷水浴）の無水エーテル３６０．Ｏｓｌ中に１１．８２ｇの沃化銅（ ■）を＠濁させた懸′ＪＡ液に、スポイトを通して１．５５Ｍのメチルリチウム エーテル溶液８２．６ｍｌを加えた。生成した暗褐灰色の溶液を０〜５℃におい て１５分間攪拌した。乾燥したテトラヒドロフラン（臭化メチルマグネシウムか ら蒸留させた）１２０．０ｍｌ中に４、Ｏｇの１７β−アセトキシ−１５，１６ −セコ−１９−ノルアンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンを溶かした溶液を 反応混合物に滴下状に加えた（２５分間）。反応混合物をさらに０．　５時間０ 〜５℃で攪拌してから、激しく攪拌しながら冷たい塩化アンモニウム飽和水溶液 中に注いだ。約１．ＯＬのベンゼンを加えてから、０．５時間攪拌を続けた。有 機層を分離させ、そして追加の塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。ベンゼ ン溶液を分離してから硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固 させると、粗製生成物４．１ｇが得られた。残渣の一部をシリカゲルプレート上 の厚板クロマトグラフィーによって精製し、そして２５％のテトラヒドロフラン のヘキサン２゜ 。この溶液を水蒸気浴上で０．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して から水中に注いだ。有機層を分離させ、ついで水洗（５、硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、そして減圧下で蒸発させると、１．２ｇの粗製生成物が得られた。溶 離剤として１２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＨＰＬＣによってこの粗製生成 物を精製すると、純粋な１２が得られた。ヘキサンから再結晶させることによっ て、融点１０５″−１０６℃の分析用試料が得られた。 分析　ＣｕＨ！＋Ｏａに関する計算値：Ｃ，７５，８６；ｌ（，９，７０゜測定 値Ｃ，７５，７８，Ｈ，９，３４゜ 実施例２ この実施例は式２に図解されているように、３−メトキノ−１５，１６−セコエ スドラー１．、　３，５．　（１０）−１−リエンー１７−オン（土）に至る代 りの道筋を説明している。 曝気の下で３−メチルエストロン（１３）のリングＤをナトリウムメトキシドお が生じた。硫酸を含むメタノール中でこれらの酸の混合物をエステル化させて、 生じた。コーレイ（Ｃｏｒｅｖ）の実験観察記ｉ！　（ｐｒｏｔ、ｏｃｏｌ）を 経５メチルケトン４を合成する試みは妨げられた。すなわち、メチルスルフィニ ルカーバニオンをメチルエステルに付加し、ついで生成したβ−ケトスルホキッ ドをアルミニラ（グリニヤール試薬をエステルと反応させてアルキルケトンを生 成させるキッカ１１７７　（１９１！Ｏ））を使用（、た。この方法に従い、下 記のように、臭化メチルケトンウムとトリエチルアミンとの等モル混合物の過剰 量でメチルエストロン（５００ｍｌ）無水溶液に、臭化メチルマグネシウムのエ ーテル溶液（１，０モル）を窒素の下で滴下しながら加えた。、（トリエチルア ミンをウオエルム（Ｗｏｅｌｍ）アルミナ、活性グレードスーパー■のカラムに 通すことによって乾燥トリエチルアミンを調製した。）反応混合物を室温で窒素 の下に一晩攪拌（１、ついで濃塩酸（５０ｍｌ）とかき氷（〜ｌ　０００ｍ１） との混合物中に慎重に注いだ。混合物が〜ｐＨ４となるまで氷と濃塩酸を加え、 そしてマグネシウム塩を溶解させた。水性相およびテトラヒドロフラン相を分離 し、そしてテＩ・うＩ＝ドロフランを真空中で蒸発させた。残渣をエーテルに溶 解させ、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および食塩水で順次洗浄し、Ｎａｔ 　ｓｏｌ上で乾燥させ、そ（、て濾過した。溶剤を蒸発させると、粗製のメチル ケトン（４，４４，８ｇ）が生成した。残渣をメタノール中に溶解し、ついでそ れをドライアイス−イソプロパツール浴中で冷却することによって純粋なケトン が得られた。ついでメタノールをデカンテーションし、モして残渣を再びメタノ ールに溶解させた。デカンテート（４，６ｇ）および残１Ｉ（２５，９ｇ）の両 方でメチルケトン（ｉ）が晶出した。残渣をもう一度拮晶させて純粋なメチルケ トン（１，６，１ｇ、融点６３．５〜６５℃）を生成させた。この残渣を分取液 体クロマトグラフィー（１ブＩノブバツク（ＰｒｅｐＰａｋ）カラム、ヘキサン ：酢酸エチル、９５・５．２００ｍ１／■ｉｎ）によって精製した。クロマトグ ラフィー溶剤を真空中で蒸発させた後、残渣をメタノールから結晶させこの実施 例は実施例１の（ａ）部分に述べられた反応に類似した手順を説明しているが、 ３−位にベンジルオキ７基よりもむしろメトキノ基を有する化合物の製法を含ん でいる。 一メトキンー１６．１７−セコエスドラー１．　３．　５　（ｔｏ）−トリエン −１６゜１７−ジオイック１６−ｔ−ブチルベルエステル１７−メチルエステル （摩（前記のエム争ニー・ビー１／フエルトおよびアール・オスラバスの方法に よって得られた）を溶かした溶液を窒素で１時間バージｌ、てから、１時間還流 させた。クメンを減圧下で除去して半固体の残渣８３．１ｇを生成させた。残渣 をメタノールとともに粉砕（１、そ（、て濾過（、て１４７ｇのジクメンを白色 結晶實の固体の形で除去した。エステルを含む残りの物質を分取液体クロマトグ ラフィー（Ｉプレプパック　カラム、ヘキサン：酢酸エチル、９５：５，２００ ｇ＋１／組ｎ）によって精製した。ｆｊ）ジクメン（７，６ｇ）；　（ｉｉ）所 望のエステル（４９，６ｇ）：および（ｉｉｉ）後でＮＭＲにより第三ブチルエ ーテルであることが証明された僅かにより極性の生成物（４，！Ｘｇ）を含む３ つの留分が集められた。クロマトグラフィーの溶剤を蒸発させると、さらに精製 しないで使用される白色固体の形でエステルが得られた。全部で１２９．８ｇの エステルが得られた（収率５４％）。メタノールから再結晶させて純粋なエステ ル工且を生成させることによって、融点５５〜５７℃の分析用試料が得られた。 分析　ＣＩ＝Ｈ！１０１に関する計算値　Ｃ，７５，４６；Ｈ，８，６７゜測定 値Ｃ５７５，７７＋Ｈ，８，６４ 実施例４ この実施例は式３に従った３β、１７β−ンヒドロキジー７α−メチル−１５， １６−セコ−１９−ノルアンドロスタ−５−エン−３β−オール（２２）の製を 去を説明している。 溶液に１．８０ｇの水素化硼素ナトリウムを０．２００ｇずつ分けて加えた。反 応混合物を０〜５℃において２０分間攪拌してから氷水中に注ぎ、そしてエーテ ルで抽出した。エーテル溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウム塩で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて２０と２１との混合物Ｉ、９２ ｇを生成させた。この混合物を、溶剤として１５％酢酸エチル／ヘキサンを用い るウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）の分取ＨＰ　Ｌ　Ｃシリカゲル上で分離させて 、ガラス状の純粋な２０　０．４１３ｇおよびガラス状の純粋な又±　０．２５ ０ｇ・計算値、３３４．２４７６、測定値３３４．２５１０゜８時間攪拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗浄 し、硫酸マグネシウム塩で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、０．３０１ｇ の１且を生成させた。分取厚板クロマトグラフィーで２５％テトラヒドロフラン ／ヘキサン中に展開させ、そしてアセトンからの再結晶によっ分析　化合物２２ 、Ｃ＋ｅＨ□０．に関する高解像力買置分析・計算値、２９２．２４０２．測定 値、２９２．２３８６゜実施例５ この実施例は反応式４によって図解されるような１７β−アセトキシ−７α−ン アノー１５．１．６−セコ−１９−ノルアンドロスタ−４−エン−３−オン（荷 ）の合成を説明ｊ、ている。 １７β−アセトキノ−７α−ノアノー１５．１６−セコ−１９−ノルアンドロス タ−４−エン−３−オン（２３）　乾ｍＴＨＦ（具化メチルマグネシウムから蒸 留によって乾燥させ、そして分子篩（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　４人） 上で貯蔵）１１ｍｌ中に０．２１１ｇの−１０−を溶かした溶液に、アルゴンの 下でノアン化ジエチルアルミニウムの１．８Ｍ（ｈルエン）溶液２．４１＋１ｇ を加えた。ａ合物をアルゴンの下に室温で１時間攪拌してから、２Ｎの水酸化ナ トリウム溶液に加えた。濁った溶液をエーテルで抽出した。一つに合せたエーテ ル抽出物を２Ｎの水酸化すｌ・リウム溶液および水て洗浄し、ついで硫酸ナトリ ウム上で乾燥させた。エーテル溶液を減圧下で蒸発乾固させた。直１１インチの ステンレス鋼カラムを備えたウォーターズの５００分取分取Ｐ　Ｌ　Ｃて残１Ｉ （０，２６３ｇ）をクロマトグラフィー処理した。生成物を５％酢酸エチル／ク ロロホルムで溶離させた。この処理は純粋な２３を０．１１２１７もたらした。 エーテルとともに粉砕すると、融ａ１９４〜１９６℃の分析用試料が得られた。 実施例に の実施例は式５に従って１７β−アセトキノ−７α−メチル−１５，１６−セコ −１９−ツルー５α−アンドロスタ−３−オン（２４）を製造する方法を説明し ている。 一７８℃（ドライアイス−アセトン）のアンモニア１．ｏｏｍｌに、ヘキサンで 洗ったリチウムワイヤ０．０７６ｇを加えた。１．０時間後に、乾燥（、たＴＨ Ｆ　（臭化メチルマグネシウムから蒸留され、そして分子篩、アルトリッチ４人 上で貯蔵された）３０ｏ１中に含まれる０、３５２ｇの１且を一７８℃の暗青色 アンモニア−リチウム溶液に加えた。暗青色が残っている間反応混合物を一７８ ℃において２時間撹拌した。ついで５ｏ１の１．２−ノブロムエタンを徐々に添 加することによって反応混合物を冷却しｔ：。反応混合物の色が白色に変化した 後、冷却浴を取り除いてアンモニアを一晩蒸発させた。残渣をエーテル／水の中 に溶解させた。エーテル溶液を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、そして減圧下で蒸発乾固させて、０．４０１ｇの混合物を生成させた。ＮＭＲ 分析はこの混合物がＣ−１７ヒドロキジ（顕）および（、−１７アセトキシ（２ ４）官能性をもつことを示した。 １、Ｑｍｌの無水酢酸を含むｌ、Ｑｍｌのピリジンに反応混合物（０，４０＋、 ｇ：１を溶解させた。この溶液を室温で１８時間攪拌してから水中に注ぎ、そし てエーテルで抽出した。エーテル溶液を水、４％塩酸、そして水で洗浄した。つ いでエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で莫発乾固さ せて０．４０９ｇの粗生成物ス」を生成させた。通常相（ｎｏｒｍａｌ−ｐｈａ ｓｅ）のシリカゲルが充填された１インチのステンレス鋼カラムを用い、そして １′○％酢酸エチル／石油エーテル（沸点３５〜６０”Ｃ）で溶離させる分取Ｈ Ｐ　Ｌ　Ｃで粗製生成物２↓をクロマトグラフィー処理にかけると、融、点１２ １〜１２２“Ｃを有する１７β−アセトキシー７α−メチル−１５，１６−セコ −１９−ツルー５α−アンドロスタ−３−オンの分析用試料０．１．４０ｇが生 成した。 分析　化合物ｉ土、Ｃｚ＋Ｈ７４０１に関する高解像質量分析二計算値（Ｃ１， Ｈ３゜０、Ｍ−）１０Ａｃ）、２７４．２２９７　；測定値、２７４．３３１６ ．また計算値（Ｃ１−１（ｚ７０．　Ｍ　Ｃ−１（７０２）　１．２４７．２０ ７５．測定値、２４７．２０６２゜ Ｃ２，Ｈ３，０３に関する化学イオン化（ｃｈｅｍｉｃａｌ　１ｏｎｉｚａｔｉ ｏｎ）質量スペクトル分析を用いる質量分析：計算値、３３４；測定値、３３４ ゜実施倒ユ この実施例は弐６に従った１５．１６−セコ−５α−１９−ノルアンドロスタ− ，３，１７−ンオン（「）の合成を説明している。 （以下余白） 機械的な攪拌装置およびドライアイスコンデンサーを備λ−た三頚丸底フラスコ に、このフラスコをドライアイス／アセＩ・ン浴中でン令や（、な力くら、９０ ０＋ｍｌのアンモニアを加えた。このアンモニアに３．０２ｇの＋）チウムワイ ヤ（ヘキサンで洗って鉱油が除去された）を加えた。リチウムｈく溶解する１こ つれて溶液（ま暗青色に変化（、た。リチウムが全て添加された後、反応混合物 を一７８℃１こお１）でさ１″）に１．　０時間攪拌（、た。５．０ｇのエノン （ｅｎｏｎｅ）７を含む１５０ｍ１のジオキサノエーテル溶液をこの暗青色の溶 液１こ加えた（１．＋１）。−７８℃１こオシ）で２．０時間攪拌した後、飽和 ＮＨＩＣＩ溶液を徐々１こ添加して反応混合物を冷やした。反応混合物を室温ま で温めてアンモニアを一晩蒸発させた。白色の固体残渣をＥｔｘ○／Ｈ，Ｏに溶 解させた。水性相を分離して再びエーテルで洗った。Ｅｔ＋ｏ溶液を一つに合せ てＨ＋Ｏで洗浄した。ＥｔＩＯ溶液をＭ　ｇＳＯｉ上で乾燥させ、そして減圧下 で蒸発させて５．　８ｇの粗製混合物を生成させた。 アセトン中に泡立たせた窒素で０〜５℃（氷水浴）に冷却されているアセトン中 に２６を含有する粗製混合物５．８ｇを溶かした溶液に、その溶液の色が暗青− 橙色を保っているまで、ジッーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）を滴下 状に加えた。 反応混合物を０゜５℃においてさらに１０分間攪拌し、ついでイソプロピルアル コール１（）＋１を徐々に添加して冷却した。減圧下でアセトンを蒸発させ、そ してその残渣をエーテルおよび水の中に溶解させた。エーテル溶液を分離し、そ してその水性相を再びエーテルで抽出した。エーテル溶液を一つに合わせ、つい で水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして証下で蒸発させて、６．３ｇの 粗製生成物を生成させた。粗製生成物を９０〜２００メツシユのシリカゲル３０ ０ｇ２２インチのカラムでクロマトグラフィーにかけ、そして２０％テトラヒド ロフラン／ヘキサンでン容離させると、４．１ｇの純粋な１５．１６−セコ−５ α−１９−ノルアンドロスタ−３，１７−ジオン（２７）が得られた。エーテル ／ヘキサンから再結晶することによって融点７６°〜７８”Ｃの分析用試料が得 られた。 分岐　化合物λ７．　Ｃ１５ＨｚｓＯ□に関する高解像力質量分析：計算値、２ ７６．２０８９；測定値、２７６．２０８１．計算値：Ｃ，７８，２＋、　；Ｈ ２１０゜２１゜測定値：Ｃ１７８，２０，Ｈ５９，９５゜実施斑旦 この実施例は式７に要点が示されているように１５．１６−セコニスドラ−１、 ３，５（１０）−１−リエン、３−メチルエーテル（囮）および１５．１６−セ コエスドラー１．　３．　５−トリエン−３−オール（苑）の合成を説明してい る。 （以下余白） チル（２Ｂ）および１５．１６−セコエスドラー１．、　３．　５−ｈクエン− ３−オール（２９）　＋　１０＋ｅｌのジエチレングリコールおよび０．２ｇの 水酸化カリウムを含む１．、Ｏｉｌの６４％ヒドラノン水和物にＯ，１００ｇの ユを懸濁させたｇｆＩ濁液を２００℃まで徐々に（１，０時間）加熱した６　１ １０〜１２５℃において３，０時間にわたり留出物を集めるために蒸留ヘッドを 用いた。ついで反応混合物をさらに４時間２００℃に加熱し、水の中に庄いで冷 却させ、そしてエーテルで抽出した。エーテル溶液を水、４％塩酸、そして水で 洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させてから減圧下で蒸発させて０．０ ７１ｇの粗製生成物を生成させた。、１０％テトラヒドロフラノ／ヘキサン中に 展開される１、、０００−μの厚板を使用する厚板クロマトグラフィーによって 粗製生成物を精製した。酢酸エチルを用いる溶離によって２つの画分が与えられ た。画分１は０．０２０ｇの左１を含有し、そして画分２は０．０２８ｇの旦を 含有していた。 、２７２゜化合物２９．Ｃ１ｌ山、０１に関する質量分析：計算値、２５８．測 定値２５８゜ ７．０ｇの王、１５０ｍ１のエチレングリコール、７０．Ｏｉｌの６４％ヒドラ ジン水和物および１０ｇの水酸化カリウム以外は同し反応条件を用いて、６．２ ｇ１９８４１ｉ１１定値、２５）１．２０＋、ｏ。 液を室温で１８時間攪拌ｔ−ノ：。反応混合物を水中に注ぎ、そＩ７てエーテル で抽出した。エーテル溶液を水で数回洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥 させ、そして減圧下で蒸発させて５，２ｇの又１を生成させた。メタノールから 再結晶２１４０＋測定値、２７２．２１２９６実施例９ １５．１６−セコ−１９−ノルアンドロスタ−４−エン−３−オン（３０）の合 一７８℃（ドライアイス−アセトン）のアンモニア３５ｈｌの溶液に、ヘキサン で洗った２、５７ｇのリチウムワイヤを加えた。１．０時間の後、７５ｍ１のエ ーテルと１５ｍ１の無水エタノールとの混合物中に含まれる５、０ｇの１見を一 ７８℃において暗青色のアンモニア−リチウム溶液に加えた。暗青色が残ってい る間反応混合物を一７８℃においてさらに２時間攪拌した。２００ｍ１のエタノ ールを徐々に加えて反応混合物を冷却した。溶液を室温まで温めてアンモニアを １８時間にわノ二って蒸発させた。白色の固体残渣をエーテルおよび水に溶解さ せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ（、て減圧下で蒸発させて４．２ｇの油を 生成させた。 １５０ｍ１のメタノールに前記性４．２ｇを懸濁させた懸濁液に、１．　Ｏｗｌ の濃塩酸を滴下して加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧下でメ タノールをその半分の容量まで蒸発させてから水中に注いだ。ミルク様の懸濁液 をエーテルで抽出した。エーテル溶液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 そして減圧下で蒸発乾固させて４．１ｇの粗製物質を生成させた６　１０％の酢 酸エチルおよびヘキサンを用いるＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃで粗製物質を精製して３．１ｇ の純粋な１５．１６−セコ−１９−ノルアンドロスタ−４−エン−３−オン（並 ）を生成させた。メタノールから再結晶させて融点９６〜９７℃の分析用試料を 得た。 分析　化合物３０．Ｃ４Ｈ２＋○に関する高解像力質１分析　計算値、２６０゜ ２１２８；測定値、２６０．２＋４０゜実施例１Ｏ この実施例は式８に従う１５．１６−セコ−１９−ノルアンドロスタ−４，６− ノニン−３−オン（３４）の製法を説明している。 （以下余白） 除去（−１そ（、てその結果生じた油を冷たい重炭酸ナトリウム水溶液および氷 水とともに粉砕した。０〜ｌＯ℃において１８時間放置した後、濾過（こよって 白色の固体を集め、そして１８時間空気で乾燥させた。この固体をエーテル（こ 溶解させ、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させてから減圧下でエーテルを蒸発 させると、測定値、３０２゜ １００ｍ１のアセトンおよび酢酸３．０ｍｌ、ビリノン］、４１１１１および酢 酸ナトＩノウム２、Ｂｌｇを含む２０ｍ１の水に２．１７ｇの土工を溶力りした ０〜５℃（氷水浴）の溶液に１．４２ｇの入−ブロムスクノンイミド（水力１ら 再結晶させ、そ（。 て０．　Ｏｌｆｆ１ｍ１１ｇにおいて濃硫酸上で３日間乾燥させた）を加えｔ二 。アメレミニウム箔で光から遮蔽しｆ；から、反応混合物を０〜５℃にお℃）て ３．　［１ｇ寺間ｌｔヰし置き。 エーテル溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、そして減圧下で蒸発させて２．６ｇの３２を生成させた。化合物１１はバイ ルツクイン試験（Ｂｅｉｌｓ＋ｅｉｎ　ｔｅｓＤにおいて陽性であって、それ以 上精製されな８；測定値、３３８゜ のツメチルホルムアミド中に臭化リチウム２３５ｇおよび炭酸リチウム２．５ｇ を懸濁させた沸騰（７つつある懸濁液に加えた。この懸濁液を１．　０時間還流 させ、ついで冷却し、そして濾過（、た。濾液を氷水溶液中に注ぎ、そして混合 物をエーテルで抽出１５た。エーテル溶液を４ｃ）６の水酸化すトリウム溶液、 水そして塩化すｌ・リウム飽和溶液で洗浄１５た。エーテル溶液を硫酸マグネシ ウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて１．８７ｇの１王を生成させた。 溶離剤として１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するウォーターズプレップ（Ｉ Ｖａ＋ｅｒｓ　Ｐｒｐｐ）　５００１、９８４　；測定値、２５８．１！１８４ ゜（以下余白） 濃塩酸を滴下して加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。メタノールを 減圧下でその半分の容量まで蒸発させてから水中に注いだ。ミルク状の懸濁液を 溶液を室温で１８時間ｌ′ｔＩｉ！シた。反応混合物をエーテル／水の中に注ぎ 、そ（−で有機相を分離］５た。水性相をエーテルで数回抽出した。エーテル溶 液を一つに合せて水、４％塩酸、そ（５て水で洗＃　ｔ−１：。エーテル溶液を 硫酸マグネシウム上で５が得られた。 この実施例は式１０に示されるような１７β−ノクロプチルー力ルボキンレー浴 ）において０．２２ｍ１のシクロブタンカルポン酸クロライドを滴下状に加えた 。反応混合物を室温まで温めてから１８時間攪拌した。ついで反応混合物を水中 に注ぎ、そしてエーテルで抽出！、た。エーテル溶液を水、４％水酸化すｌ・リ ウム水溶液、４％塩酸、そして水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム 上で乾燥させ、そ（２て減圧下で蒸発させて０．１２１ｇの粗生成物３６を生成 させた。この粗製生成物を、２５％Ｔ　ＨＦ　／ヘキサンを用いる厚板クロマト グラフィーこの実施例は式１１に示されるような１７β−（３’、５′−ノニト ロベンゾ工−ト）−１５，１６−セコーエ９−ノルアンドロスタ−４−エン−３ −オン（５、　０ｍｌのピリジンに０．１００ｇの７を溶かした溶液に０．０９ ４ｇの３゜５−ノニトロベンゾイルクロライドを加えた。反応混合物を室温で１ ８時間攪拌した。ついで反応混合物を水中に注いでからエーテルで抽出した。エ ーテル溶液を一つに合せ、ついで水、重炭酸ナトリウム飽和水＋ＩＩ液、そして 水で洗浄した。 洗浄したニーチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発さ せてＯ，１５０ｇの粗製生成物３７を生成させた。２０００μ５ｉＧＦ厚板上で ２５９６ＴＨＦ／ヘキサンを用いる厚板クロマトグラフィーによってこの粗製生 成物を精ａｔ＝て０．［１２７ｇの純粋な旦を生成させた。 実施例１４ この実施例は反応式１２に示されるような１７β−（２′−フロエート）−１５ ，１６−セコ−１９−ノルアンドロスタ−４−エン−３−オン（３８）の合成を 目上している。 ＾Ｕ　＾Ｔμｐ 式Ｉ２ ０イルを加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで水中に注いでがら エーテルで抽出した。エーテル溶液を１つに合せてから水、重炭酸すトリウム飽 和水溶液、そして水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、そして減圧下で蒸発させると０．９８０ｇの粗製生成物３８が得られた。この 粗製生成物をエーテルから粉砕させると融点１１９〜１２０”Ｃ：の純粋な３日 が０．５０１ｇ生成した。 分析　化合物３８．Ｃ＋＋Ｈ＋ｎＯｉに関する高解像力質量分析、計算値、３７ ０．２＋３９；測定値３７０．２１４４゜実施例１５ この実施例は式１３に示されるように１７−チトラヒドロビラニルエーテル中間 体を経て２α−および２β−メチル誘導体を製造する方法を説明（、ている。 （以下余白） と千７ｄ虻 一！−ザ コ中でアルゴンの下で８．２８ｇの（２）を３００ｍ１の乾燥した塩化メチレン （分子篩、４人上で乾燥させた）中に溶解した。この溶液に０．０８０ｇのｐ− トルエンスルホン酸−水和物を加えてから、この混合物を氷水の温度まで冷却さ せた。ついで８ｍｌのジヒドロビランを加え、そしてこの混合物を氷水温度にお いてアルゴンの下に２時間攪拌したゆ固体の重炭酸すトリウム（約５ｇ）を加え 、そして溶液を室温まで温めながら３０分間攪拌を続けた。３００＋ｌｌのエー テルで希釈し、フロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）　（ＭＣ８６０〜２００メツシ ユ）、６００ｇ、直径３インチのカラムを通して濾過し、そして溶離液を７発さ せて６．８２ｇの生成物ユ旦を生成させたゆ塩化メチレン−エーテル（５０：　 ５０）６００ｎ＋でさらに溶離させると、別に４．０７ｇの皿が得られ、全部を 合せた収量は１０，９で乾燥させた反応フラスコ中に乾燥したテトラヒドロフラ ン（臭化メチルマグネシウムからの蒸留および４人型分子篩上の貯蔵によって乾 燥させた）および少量の２．２−ピリジルをアルゴンの下に加えた。次に、溶液 が帯赤褐色に変ってこの色が持続するようになるまで（この時点で約０．　２ｉ １のブチルリチウム溶液が加えられた）１．５７Ｍのブチルリチウムヘキサン？ ８液を加えた。ついで１０゜３ｍｌのブチルリチウム溶液を加えた。混合物を氷 水温度まで冷却し、新たに遺留されたジイソプロピルアミン３．７９１１１を加 え、そしてその溶液を１５分間撹拌した。混合物を一７５゛Ｃないし−８０“Ｃ まで冷却しくドライアイス−アセトン浴）、そして６αｗｌの乾燥テトラヒドロ フラン中に４．０ｇの皿を溶かした溶液を、反応混合物の色が観察されている間 （ステロイド溶液を加えた後、元の帯赤褐色が持続した）滴下状に加えた。ａ合 物を一７５°Ｃないし一８０℃において２５分間撹拌し、１０．２１１＋１の沃 化メチルを加え、溶液を室温まで温め、そして攪拌を１時間続けた。ついで混合 物を食塩水に加え、そして沈澱吻をエーテルで抽出した。一つに合せたエーテル 抽出物を食塩水および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下 で蒸発乾固させると生成物旦が４ｇ生じ、こねはさらに精製することなく、次の 段階で使用された。 で０．７５ｍ１の１塩酸を加え、その混合物を室温で２．５時間攪拌した。追加 の１．５ｍｌの濃塩酸を加えてから９０分間攪拌を続けた。ＴＬＣによって反応 が終了（、たことが示された。室温またはそれよりも低い温度において大部分の 溶剤を減圧下で蒸発させた。ミルク状の溶液を水で希釈し、そしてエーテルで抽 出ｊ、た。一つに合せたエーテル抽出物を食塩水および水で洗浄し、ついで硫酸 ナトリウム上で乾燥させてから減圧下で蒸発乾固させた。この手順によって３． ０［ｉｇの基性のウオエルム　アルミナ、活性グ１ノード　スーパーＴカラムを 通し、そして４大分子篩上で保管して乾燥させた）および新たに蒸留した塩化オ キサリル１゜４６ｍ１をアルゴンの下で導入した。その溶液を一７８°　〔ドラ イアイス−アセ）・ン浴）に冷却し、そして乾燥した塩化メチｌノン１２１１中 に２．４６ｍ１の乾燥ツメチルスルホキッド（４人型分子篩上で乾燥させた）を 溶かした溶液を２分間の間に滴下して加えた６温度を一１５℃（氷−メタノール 浴）に上昇させ、そして混合物を２分間攪拌した。乾燥しｔ；塩化メチレン２４ ｍ１中に３．０３ｇのステロイＦ４１を溶かした溶液を加え、その混合物を１５ ℃において１５分間Ｉｔ拌し、ついで新たに蒸留した）・リエチルアミンＩＯ， ２ｍｌを加えた。−１５℃において５分間攪拌した後、反応混名物を室温まで温 め、そ（、てさらに３０分間攪拌した。 この反応混合物に１０ｍ［の水および追加の塩化メチ１ノンを加えた。分離（、 た水性層を塩化メチ１／〕で洗った。一つに合せた塩化メチレン抽出物を水で洗 い、硫酸すＩ・リウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固させた。その残渣 （３ｇ）を、５％酢酸エチル−クロロホルムを用いる通常相／リカゲルカートリ ッジ上のつ式１４ オーターズ５００分取ＨＰ　Ｌ　Ｃクロマトグラフで分析して、１゜４ｇの純粋 な工Ｃで１つの画分を再びクロマトグラフにより分析した。溶離のために、１０ ％酢ルーヘキサンから晶出させて融点１００〜１．　Ｏ１℃の分析用試料を生成 させた。 分析　化合物４２．　Ｃ＋＋１（。０．に関する高解像力質量分析・計算値、２ ８８．２０８９：測定値、２８８．２０６５゜を溶かした溶液を加え、そ（、て 混合物を室温まで温めてから１６時間攪拌した。 ＴＬＣによって出発物質の存在が示された。付加的なすトリウムメ］・キッド（ ０，０４０ｇ）を加え、そして混合物を４時間攪拌した後、ＴＬＣは少量の出発 物質１．か示さなかった。混合物を食塩水に加え、そして沈澱物をエーテルで抽 出（−た。１つに合せたエーテル抽出物を水で洗い、硫酸すｌ・リウム上で乾燥 させ、そして減圧下で蒸発乾固させた。通常相シリカゲルが充填された１インチ のステン１ノス鋼カラムを用いて、ウォーターズ５００分取ＨＰＬＣで粗製の残 ｆｆ１（０，５５２ｇ）をクロマトグラフによって分析した。１０％酢酸エチル −石油エーテル（沸点３５〜６０℃）を用いて溶離させると、融点１０２〜１０ ３℃の純粋な化、２０８９：測定値、２８８．２０７９゜実施例１に の実施例は式１４に示されるように１７−７セトアミドー３−メトキノ−１３α −エストラ−１，３，５（１０）　−１６−テトラエンから規程かの１３α−１ ５，１６−セコ−プロゲスチンを合成する方法を説明している。 式　１４　つづき ＾Ｃ２ １）≦ ＮａＢＨ４ Ｉ・・ （ａ、）３−メトキシ−１３α−エストラ−１，３，５＜１０）−）クエン−１ フーオ、２１６３　（１９７７））＋７−アセトアミド−３−メトキン−１３α −エストラ−１゜３．　５　（ＩＱ）−１６−テトラエン（４４）　１５．　５ 　ｇを１２００＋Ｉのメタノールに溶かした溶液を３６０ｍ１の２Ｎ塩酸に加え た。反応混合物を１時間還流させた。メタノールを減圧下で蒸発さ仕、ついで水 およびエーテル中に注いだ。 有機相を分離させ、そ１．て水性相を付加的なエーテルで抽出した。エーテル部 分を１つに合せ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸 発させて、４５を１．２．４ｇ生成させた。メタノールから再結晶させることに よって融点１２８〜１．３１℃、文献上の融点１３０〜１３３℃の分析用試料が 得られたラムを１．５４ｍ１のメタノールに溶解させることによってナトリウム メトキッドの溶液を調製した。この溶液に１０、Ｏｇの旦を加え、そして混合物 を１時間攪拌（、て微細に分割された懸濁液を得た。この９濁液を０〜５℃（水 浴）に冷却した後、乾燥した空気を泡立たせて飽和溶液を得た。（最初に空気を 濃硫酸中に泡立たせ、ついでそれを、水酸化カリウムベレット、ドライヤライト （ｄｒｉｅｒＮｌり、および塩化カル／ラムをこの順で含む乾燥管に通すことに よって乾燥した空気をｉ辱な。）乾燥した空気を導入して泡立たせている間、１ ．６１ｍ１のメタノールに１７．８８ｇの沃素を溶かした溶液を滴下しながら加 えた（３０分間）。５℃において３．０時間攪拌した後、通気と攪拌を停止し、 そしてフラスコを５℃において１８時間保管した。その結果生成（、た黄色溶液 を１塩酸で酸性にして、約ｐ　Ｈ３１，：　ｌ−た。メタノールを減圧下で約２ ００＋ｅｌまで蒸発させた。残渣をエーテルおよび水に溶解させ、そして有機相 を分離させた。水性相を付加的なエーテルで数回抽出し、そしてエーテル抽出物 を１つに合せた。有機相を水、１０％チオ硫酸すトリウム水溶液、そ＋７て水で 洗った。４％の水酸化すトリウム溶液でニーチルを抽出した。エーテル溶液を再 びＩＯＸのチオ硫酸す）・リウム水溶液および水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、そして蒸発させて６．１９４ｇのジエステル（４６）を生成させた。水 酸化ナトリウム抽出物を濃塩酸で酸性に１５、そしてエーテルで抽出ｌ、た。エ ーテル溶液を水洗し、硫酸すｌ・リウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ て６．３２６ｇの粗製モノエステル（赳Δ）を生成させ、］、９３９：測定値、 ３６０．１９３７゜計算＠　Ｃ１６９，９８：Ｈ１７，８３゜測定値：Ｃ，６９ ，７９；Ｈ，８，０４゜３．２ｇの重炭酸ナトリウムおよび３．　０＋＋＋ｌの 沃化メチルを含むＤＭＡ５０゜０ｗｌ中に６３４ｇの（匝Δ）を溶解させた溶液 を室温において１８８時間攪拌、た。反応混合物をエーテル／水の中に注いだ。 エーテル溶液を分離し、４％の水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、そしてカリウムを溶かした水溶液を加えた。この溶 液を４時間還流させてから冷却した。メタノールを蒸発させてｌｏｍｉとしてか ら水中に注いだ。水性相をエーテルで抽出した。エーテルを水で洗い、硫酸すｈ 　ｌ）ラム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて未反応の４６をＯ，１３２ ｇ生成させた。水性相を］つに合わせ、１８％の塩酸で酸性にし、そしてエーテ ルで抽出した。エーテル溶液を水洗（１、硫酸す）・リウム上で乾燥させ、そし て減圧下に蒸発させて０．７５９ｇの生成物エフを生成させた。３５％のテトラ ヒドロフランヘキサンを使用＋＝、そして酢酸エチルで溶離させる厚板クロマト グラフィーによって分析用の試料を得た。ヘキサン／アセトンから±二を再結晶 させて融点１３１〜１３２℃の純粋な４７を生成させた。 、１７８０；測定値、３４６．１．８０９゜ｆｅ、　）　３−メ］・キ／−１６ ，１７−セ：ｌ−１３ａ−ｘストクー１．　３．　５　（１０）　−トリエン− １６，１？−ノオン酸１６−酸クロライドＩ７−メチルエステル（４８の塩化オ キサリルを２つの部分に分けて、アルゴンの下に加えた。つし）で反応混合物を 室温で２時間攪拌した。溶剤および過剰の塩化オキサリルを回転蒸発器で留去さ せた。残渣４８　（６，４ｇ）をさらに精製することなく、次の段階で使用した 。 （ｒ、＋３−メトキ／−１６，１７−セコ−１３α−エストラ−Ｌ　３．　５　 （１０）　−トリエン−１６，１７−ノオン酸１６−１−ブチルペルエステル１ ７−メチノＩ／工約１０℃まで冷却した。この混合物に、アルゴンの下で、６． １４ｍ１の新た；こ蒸留した第三ブチルヒドロベルオキシドと］、３．４６ｍ１ の乾燥したビリノン（分子篩、アルドリッチ、型４人上で乾燥させた）との混合 物を加えた。冷却浴を取り除いて混合物を室温まで温め、ついで２，５時間攪拌 ｌ、た。この溶液を塩化ナトリウムの飽和溶液に加え、そ１．て有機層をエーテ ルで希釈しＩ：。これらの層を分離し、そ１．て水性層をエーテルで２回洗った 。１つに合せた有機抽出物を３％の塩酸溶液、１０％の水酸化力Ｉ功ム溶液で洗 い、そ（、て塩化ナトリウム飽和溶液で２回洗った。ついでこの溶液を真空中で 濃＠１−て粘稠な残渣（７，４ｇ）と（。 た。この残渣は後に続く反応を妨げない若干の不純物を含んでζ）たので、この 混メン１８０ｍ１中に先の反応から得られた残１ＪＩ４９の７．４ｇを溶かした 溶液をアルゴンで１時間パージしてから還流温度まで加熱した。この溶液を還流 温度で１時間加熱し、ついで溶剤を真空中で留去させて７．０４ｇの残渣を生成 させた。 この残渣をウォーターズ５００の分取ＨＰ　Ｌ　Ｃクロマトグラフで分析した。 生成物である化合物５０を１０％酢酸エチル／石油エーテル（沸点３５〜６０℃ ）を用いて溶離させた。この手順は２．１４ｇのステロイド二をもたらした。 分析　化合物５０．ＣｎＨ＋ｅｏ１に関する高解像力質量分析、計算値、３０２ 、　１８８２：１ｌｌｌ定値、３０２．１８７９゜２１巾１の乾燥したテトラヒ ドロフラン（臭化メチルマグネシウムを蒸留（２、そ（５てアルドリッチ型４１ 人の分子篩上で保管することによって乾燥させ］＝）に溶解した。この溶液に］ 、４７ｍ１の乾燥したｌ・リエチルアミン（）・リエチルアミンを塩基性のウオ エルム　アルミナ、活性グレード　スーパーＩのカラムに通すことによって乾燥 させた）を加えた。ついで１．０．５ｍｌの３Ｍ臭化メチルマグネシウムを加え た。この混合物を室温で１２０時間攪拌してから３％の塩酸溶液に加えた。生成 物をエーテルの３つの部分中に抽出させた。１つに合せたエーテル抽出物を水で ２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固させた。無 色の油（１，４４ｇ）が得られた。通常相ノリカゲルが詰め込まれた１インチの ステン１ノス鋼カラムを用いて、ウォーターズ５００分取ＨＰＬＣクロマｉ・グ ラフで残渣を分析した。生成物を５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離させた３ ３：＃Ｉ定値、２８６．１．９１８゜に０．６９５ｇの水素化硼素ナトリウムを ほぼ５０ｍｇの部分に分けて加えた。溶液を氷水温度において２０分間攪押して から氷水の中に注いだ。沈澱物をエーテルの３つの部分中に抽出させた。エーテ ル溶液を塩化すｌ・リウム飽和溶液で３回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 そして減圧下で蒸発乾固させた。０．６３４ｇの化合物Σスからなる油状の残渣 は放置すると固化した。この残渣をさらに精製することなく、次の段階で使用し た。 イス−アセ］・ン浴）において凝縮させた。小片に切断したリチウムワイヤ（１ ５２ｍｇ）を加え、そして混合物を５分間攪拌した。ｌ０ｍ１の乾燥したＴＨＦ （臭化メチルマグネシウムから蒸留させ、そしてアルドリッチ４大分子篩上で保 管することによって乾燥させた）に０１６３４ｇの１至を溶かした溶液を加え、 そして混合物を一７８℃において４５分間攪拌した。ついで６ｍの無水エチルア ルコールと４ｍｌの乾燥（、たＴＨＦとの混合物を加えた。冷却浴を取り除いて １５分後に青い色を脱色させた。アンモニアを蒸発するにまかせ、そして残留す る溶液を最初にエーテルで、ついで水で希釈した。これらの層を分離（５、そし て水性層をエーテルで洗った。１つに合せたエーテル抽出物を水洗し、硫酸ナト リウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固させて０．６２２ｇの化合物１ユ を生成させた。残渣は薄層クロマトグラフィー分析において均質であり、そして さらに精製することなく次の段階で使用した。 先の反応から得られた残渣の化合物上を１０ｍ１の無水メタノールおよび０゜５ ｍｌの水の中に溶解させた。ついで０．２５ｍ１の濃塩酸を加えて、その混合物 を還流温度に加熱（、た。２０分間穏やかに還流させた後、溶液を室温まで冷却 し、そして固体の酢酸ナトリウムで中和（、た。ついでこの混合物を塩化すトリ ウムの飽和溶液に加え、そしてエーテルの３つの部分中に拍出させた。１つに合 せたエーテル抽出物を水で２回洗い、硫酸ナト’Ｊウム上で乾燥させ、そｌ、て 減圧下て蒸発乾固させて、放置すると固化する浦の形の化合物上玉を０．９４５ ｇ生成させた。 素を泡立たせである溶液に、橙緑色が残るようになるまでノヨーンズ試薬を滴下 して加えた。ついでイソプロパツールを加えて過剰のジョーンズ試薬を冷却させ た。減圧下でアセトンを蒸発させ、その結果生した残渣をエーテルおよび水の中 に溶解させた。エーテル溶液を減圧下で蒸発させて０．４２５ｇの粗製生成物を 生成させた。２５％ＴＨＦ／ヘキサンおよび酢酸エチルによる溶離を用いて粗製 生成物を厚板クロマトグラフィーによって精製した。ヘキサンから再結晶させて 定値、２７４．１９３０゜ Ｃ以下余白） 実施例１７ １４゜ □ １ＮａＢ）１４ Ａｃ 式１５ 液体アンモニアをドライアイス−アセ］・ン温度（−７５ないし一８０℃）にお いて凝縮させた。このアンモニアに０．７５９ｇのリチウムワイヤを加えた。リ チウムが溶解した後、ｌｏｏｍｌの乾燥したＴＨＦ　（臭化メチルマグネシウム から蒸留によって乾燥させ、そして４大分子篩上で保管した）に３．３７ｇの互 を溶かした溶液を加えた。アルゴンの下に一７５℃において青色の溶液を１．０ 時間攪拌した。すべての青い色が脱色されるまで、この溶液に１，２−ノブロム エタンを滴下しながら加えた。冷浴を取り除いてアンモニアを蒸発するにまかせ た。残渣をエーテルおよび食塩水中に溶解させた。それらの層を分離し、そして 水性相をエーテルで抽出した。１つに合せたエーテル抽出物を水洗し、Ｍｇ５Ｏ ，上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固させた。粗製の残渣（３，９８ｇ）を さらに精製することなく次の反応で使用した。 上記の混合物（３，９１１ｇ）を１５ｍ１の乾燥したピリジン（ＫＯＨ上で乾燥 させた）に溶解させた。この溶液に４．０醜１の無水酢酸を加え、そして混合物 をアルゴンの下に室温で１８時間攪拌した。残渣をエーテルおよび水の中に溶解 させた。それらの層を分離し、そして水性層をエーテルで抽出した。１つに合せ たエーテル抽出物を水洗し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｎ上で乾燥させ、そして減圧下で蒸 発乾固させた。８％酢酸エチル／石油エーテルとともにウォーターズブレツブ５ ００を用いるＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃによって粗製生成物（４，１５ｇ）を精製した。減 圧下で蒸発させて５２、測定値、３２０．２３５１゜ （ｂ、Ｎ７β−アセトキン−１５，１６−セコ−１９−ツル−５α−アントロス タン−３ε−オール（５７）　＋　２００ｍｌのメタノールに２．０５ｇの１旦 を溶かした、０℃（氷／水浴）のｌｓ液に０．２６６ｇの水素化硼素ナトリウム を０．０７５ｇずつ加えた。反応混合物を０℃において２．０時間攪拌してから 、０□　５ｍｌの酢酸を徐々に加えて冷却した。メタノールを減圧下で蒸発させ 、その結果生じた残渣をエーテルおよび水の中に溶解させた。エーテル溶液を分 離し、数回の部分に分けた水で洗浄し、疏酸マグネシウム上で乾燥させ、そして 減圧下で蒸発させてβ−ヒドロキシルとα−ヒドロキシルとのＣ−３ｉｊｉ合物 １．３２ｇを生成させた。 反応ａ合物を室温で１８時間攪拌ｊ、てから水の中に注ぎ、そしてエーテルで抽 出した。エーテル溶液を水洗し、硫酸マグネ７ウム上で乾燥させ、そ（、て減圧 下で１、て水中に注いだ。懸濁液をエーテルで抽出した。エーテル溶液を水、４ ％ＨＣ１、そして水で洗ってから硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下 で蒸発させて１．９１ｇの粗製生成物を生成させた。２０％Ｔ　Ｉ（Ｆ　／ヘキ サンを用いる厚板クロマトグラフィーによって精製（５て融点１５６〜１５９℃ の純粋な５９を生成させた。 分析　５９．Ｃ＋＋Ｈ＋＋（：ｈに関する高解像力質量分析　計算値、３０４． ２４０２、測定値、３０４．２４０７゜ 実施例１８の表２に記載（−たデータを得るために下記の実験方法を用いた。 プロゲスチン、アンドロゲン、およびエストロゲン　サイトツルー結合アッセイ を次のようにして遂行した。 物質　この検定において使用１．た物質は次の通りであった　マサチューセノッ 州、ボストン、−ｓ−イングランド　ヌクレア社（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ＼ｕ ｃｌｅａｒ　Ｃｏｒｐ、）から得られるプロゲステロン−１，３，６，７−’Ｈ （ｌ　Ｏ５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、１）１−プロゲストン（８０Ｃｉ　／＊ｍｏｌ） 　、および標識付けされていないプロゲストン。（これらの化合物の純度は引渡 （、の時点で９９％よりも高いことが保証されていた。）標識付けさねていない プロゲステロンおよび活性化された木炭はミズリー州、セントルイスのノグマ　 ケミカル　カンパニー　（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）か ら購入した。／ンチゾルーコプリーｈ　（Ｓｃｉｎｔｉｓｏｌ−Ｃｏｍｐｌｅｔ ｅ）はオハイオ州、アクロン（、Ａｋｒｏｎ）のアイソラブ社（ｌｓｏｌａｂ　 Ｉｎｃ、）によって供給された。 子宮のサイトツルの調製（イー・エム・リッツエン（Ｅ、　Ｍ、　Ｒｉｔｚｅｎ ）等、ステそれぞれ約２ｋｇの体重を有するニューノーランド産の未熟の雌の白 ウサギから取り出した子宮を、殺害後直ちに氷の中で冷やした。脂肪を切り取り た後、子宮を細かく切り刻み、そ（、て４℃のトリス−ＭＣＩ緩Ｉｉ液（０，Ｏ ＩＭ、ｐＨ８゜０、Ｏ，ＯＯＩＭのＥＤＴＡおよび０．２５Ｍのサッカロースを 含む）中で１時開洗浄した。洗浄した子宮の組織を同じ）・リスーＭＣＩ緩衝液 の２１５　（Ｗ／Ｖ）容量中で均質化させた。このホモシネ−１・を１２，００ ０Ｘｇにおいて１５分間遠心分難じ、その結果生成（、た上澄液を再び２７０， ０００Ｘｇにおいて１時間遠心分離した。最後の上澄液にグリセロールを加えて ４５％溶液を形成させた。調製したサイ］・ツルを使用時まで冷凍しておいた。 全体の手順をほぼ４℃において遂行した。調製された各サイトツルの蛋白質含有 量をピューレソ）・試薬で測定した。 結合手順　結合力の検定のため、子宮のサイトツル１００μｍを０．　４ｍｌの トリス−１（Ｃ１緩衝液（０，ＯＩＭ、ｐＨ８，０，０，００１ＭのＥＤＴＡ、 ’ｌＩ−プロメゲストン、および１μＩのＤＭＳＯのみ、またはｊμｊのＤＭＳ Ｏプラス試験すべきｆｉ合物（ｃｏｍｐｅ＋ｉ＋ｏｒ）を含む）と混合した。こ の混合物を００〜４℃において２４時間培養１．た。培養期間の末期において、 ｉＩ！離のおよび結合した１１−プロゲステロンまたは′Ｈ−ブロメケス］・ン を木炭の抽出によって分離させた。 木炭による抽出およびノンチレ−７ミンカウンティング　培養した混合物に０５ ｍ１の木炭１容液（組織の均質化のために使用したトリス−ＭＣＩ緩衝ｉｆｆ１ ５０ｍｌ中に３００ｍｇの木炭と３ｍｇのデキストラン（Ｄｅχ（ｒａｎ）４０ を含む）を加えた。試料を穏やかに混ぜ合せ、そして４℃において正確に１０分 間培養した。ついで混合物を冷却遠心分離において４，０００ｒｐ＋ｍで１０分 間遠心分離（、ｔ：。結合した慴−プロゲステロンまたは３Ｈ−プロゲステンを 含む上澄液を定量的に計数バイアルに移し、そしてカウンティングのためにｌｏ ＋ａｌのノンチ１）−ンヨン流体（ノンチゾル）を加えた。１０％未満の標準偏 差を与えるように計数時間を調整Ｉ５た。使用したノン千１ノーンヨンカウンタ はベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）Ｌ　Ｓ　−２５０モデルまたは７アールマーク （Ｓｅａｒｉｅ　！１１ａｒｋ）ＩＩＩ　システムのいすねかであった。両カウ ンタに関するトリチウムの効率は４０ないし５０％であった。競合物を含まない 試料と比較した、競合物を含む試料について碍られたカウントを計算して、競合 の百分率を得た。 物質　この検定において使用した物質は次の通りであった　マサチューセノツ州 、ボストン、ニュー　イングランド　ヌクレア社から得られたジヒドロテス］・ ステロン−１、３−’Ｈ（４０Ｃｉ　／ｍｍｏｌ）。（この化合物の純度は引渡 しの時戦において９８％よりも貰いことが保証された。）標識付けされていない ノヒドロテストステロンおよび活性化された木炭はミズリー州、セントルイスの ングマケミカル　カンパニーからｉ辱られた。ノンチゾルーコンブリートはオ用 １イオ川、アクロンのアイソラブ社から購入された。試験動物は成熟（、た雄の スジ１ノーグ・ドーリーネズミであった。 精巣のサイトツルの調製　動物を犠牲に１．た後直ちにそれらの精巣を取り除い て水の上に保存した。脂肪を切り取った後、精巣を細かく切り刻み、そ１−て１ ５ｒｎＳｉのＥＤＴｊ＼および２ｍＭの２−メルカプトエタノールを含むＯ，０ １Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液の３つの容量中で均質化させた。このホモノネー］・ を冷却遠心分離において１００．０００Ｘｇで１時間遠心分＠１−た。上澄液を 別のチューブに移し、そしてグリセロールを加えて１０％溶液を調製した。つい で上澄液を木炭で抽出して、既に蛋白質に結合していたステロイドを除去した。 木炭による抽出のために、上ａ液を０℃ない（５４℃において木炭とともに（３ ｍｇ／ｍｌ上ｆｆ１ｉｆｆｌ）１８時間培養した。ついでｊ２．ＯＯＯ×ｇで１ ０分間遠心分離することによって木炭を除去（、た。木炭による抽出をすませた 上澄液を使用時まで冷凍させておいた。結合手順　結合力の検定のため、精巣の 上澄液０．　５ｍｌを、０．０９ｎｇ（２７，５００ｄｐｎ）の’Ｈ−ジヒドロ テストステロンおよび１０μｌのＤＭＳＯのみ、またはｌ　Ｏｔｉ　ｌのＤＭＳ ○プラス試験すべき競合物を含む５μｍのＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏと混合した。混合物を Ｏ″′〜４℃において３時間培養し、ついでｉ１離の”Ａ−）Ｉ＝ドロテス）・ ステロンおよび結合した１）ｌ−ノヒドロテス］・ステロンを木炭による抽出に よって分離した。 木炭による抽出およびノンチ１ノー７コノカウンテイングのための手順はプロゲ ステロンの結合力検定について述へたものと回しであった。 ３、生体内エストロゲンの子宮向性検定未熟のネズミ（１１１Ｂ齢）をランダム に５ないし１０匹のグループに割り当てた。経口挿入法による治療を、動物が到 着した日から開始Ｉ１、そして１日１回の頻度で４日間続けた。５白目に腟の塗 抹標本が得られ、モして一一顆部と輸卵管との間の正確な区域の間で注１！、深 く切開されたｍ−子宮から脂肪および結合ＭＡ職を取り除き、ついで捩り秤りに よって目方を量った。目方を量る前に子宮の中の液体を絞り出しノ：、、ネズミ の体重を最初の日と死体解剖時に記録した。 活性試験化合物の３ないし４つの服用量レベルに関する半対数の服用ｌ−響応曲 線を公知の活性を有する化合物（例えば、ＳＣ桟与されたエストロンまたは経口 的に与えられたエチニルエストラジオール）のそれと比較することによって発情 活性が測定された。 ４　男性性徴活性に関する試験 雄の２１日齢のネズミが到着したときに、それらを去勢した。翌日、それらをラ ンダムに８つのグループに分配した。１／２インチの金網、針金底の檻を有する ラックの中にすべての動物を別々に入れた。試験化合物を連続して７日間経口挿 入法によって与え、そ（、て最後の処置の次の日に試験を遂行（−た。腹側の航 立腺、精のうおよび帯筋肛門から結合Ｍｉ轍を除き、そ］−でそれらが取り出さ れたままの状態に清浄にした。ついでそれらを損り秤りで０．２ｍｇにできるだ け近（なるように秤量した。目方を量る前に精のうから液体を絞り出した。注入 の最初の日と死体解剖時に体重を記録した。試験化合物によって生じた重量の増 加度をその男性性徴活性の指標とした。 試験化合物の３ないしそれ以上の服用量レベルをテス］−ステロンの３つの標準 的な服用量と比較した。 ５、黄体ホルモン活性に関する試験 クララベルブ試験において、８００−１０００ｇの体重を宵する雌の未熟のウサ ギである、各服用量について３匹のウサギに、Ｉ＋ｅｌのエタノール水溶液中に ０．５μｇのエストラジオールを含む液を６日間皮下から注入して適当な子宮内 膜を生成させた。ついでゴマ油中のプロゲストゲンを７〜１１日間皮下から与え てから１２日１に動物を殺害ｌ、た。子宮角をホルマリンで固定し、薄片にして 冷凍させ、そ（、てヘマＩ・キノリンおよびニオ７ンで染色した。子宮内膜の増 殖度をマンクツエイル（ＭｃＰｈａｉｌ）目盛上で推定した。 実施例１８ 表２に同定された化合物について上記の試験の幾つかを遂行した。表２の中で（ 以下余白） 表９、つづき 一積一造　試　験　合ｊ１報用Ｉ　効　力表２において、“ＲＢＡ″は相対的な 結合親和力、すなわちブロモゲストンの結合した放射能の５０％を！き換えるの に必要な評価されるべき化合物の濃度を同し置き換えを得るのに必要なプロケス トンの濃度によって割った値を表す。 表２の中の“基準”の欄の下で、”ａ”は上記のクララベルブ試験において使用 された基準物質がプロゲステロンであったことを示している。“ｂ”によって表 された基準物質はニス］・ラノオールであり、一方７ｃ″、“ｄ”および”ｅ” で示された基準物質はそれぞれエチニルエストラノオール、テス］・ステロンお よびレヴオノルジエスｈｌノルである。 Ｄａｒｆｍａｎ）編の“ホルモン研究の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｈｏｒｌｌ＋ｏ ｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　”　、第１１巻（頁におけるティー・ミャケ（Ｔ、 Ｍｉｙａｋｅ）のタラウベルグ検定を表（５ている。遂行された男性性徴検定も また、“ホルモン研究の方法”、第１１巻、第３０（以下余白） 浄書（内容に変廻なし） 最小限の付随するホルモン活性とともに、高められた黄体ホルモン活性を発揮す る１５．１６−セコ−１９−ノルプロゲスチンが提供される。新規なプロゲスチ ンの製造方法がその使用方法と同様に提供される。好ましい使用方法はヒＩ・の 女子における排卵の抑制における使用である。 手続補正書 平成　４年　５月２５日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する化合物、▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）式中： Ｒは水素または式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙで表されるアシル基であり；Ｙはアルキル、 アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ハロア ルキル、アリール、ハロアリールおよびアリールアルキレンからなる群から選ば れる有機置換基であり；Ｒ′は水素または、Ｉないし１２個の炭素原子を有する アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼でありＲ′′は水素または低 級アルキルであり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからな る群から選ばれ；Ｒ２は水素、低級アルキル、およびシアノからなる群から選ば れ；そしてＡは随意の二重結合を表す。 ２．式（Ｉａ）の構造を有する請求項１の化合物。 ３．式（Ｉｂ）の構造を有する請求項１の化合物。 ４．Ｒが水素または式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙで表れるアシル基であり；Ｒ′およびＲ ′′が水素であり； Ｙが低級アルキル；シクロアルキル；１個または２個の低級アルキル、低級アル コキシ、ヒドロキシおよび／またはニトロ置換基で随意に置換されたフェニル並 びに五員および六員の複素環からなる群から選ばれ；そしてＲ１が水素または低 級アルキニルである、請求項２の化合物。 ５．１７ｂ−アセトキシ−７α−メチル−１５，１６−セコ−１９−ノルアンド ロスタ−４−エン−３−オンである請求項４の化合物。 ６．Ｒが水素または式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙで表されるアシル基であり；Ｒ′および Ｒ′′が水素であり； Ｙが低級アルキル；シクロアルキル；１個または２個の低級アルキル、低級アル コキシ、ヒドロキシおよび／またはニトロ置換基で随意に置換されたフェニル並 びに五員および六員の複素環からなる群から選ばれ；そしてＲ１が水素または低 級アルキニルである、請求項３の化合物。 ７．Ｒが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙであり； Ｙがメチル、シクロブチル、３，５−ジニトロフェニルおよびフラニルからなる 群から選ばれ； Ｒ１が水素または−Ｃ≡ＣＨであり； Ｒ２が水素、メチルまたはシアノであり；そしてＡが二重結合を表す、 請求項６の化合物。 ８．式（ＩＩ）を有する化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中：Ｒ′は水素または、１ないし １２個の炭素原子を有するアルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼で あり；Ｒ′′は水素または低級アルキルであり；Ｒ２は水素、低級アルキルおよ びシアノからなる群から選ばれ；そしてＡは随意の二重結合を表す。 ９．式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）を有する化合物、▲数式、化学式、表等 があります▼（ＩＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｂ）式中 ： Ｒは水素または式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙで表されるアシル基であり；Ｙはアルキル、 アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ハロア ルキル、アリール、ハロアリールおよびアリールアルキレンからなる群から選ば れる有機置換基であり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルか らなる群から選ばれ；Ｒ２は水素、低級アルキルおよびシアノからなる群から選 ばれ；そしてＢは随意の二重結合を表す。 １０．式（ＩＶ）を有する化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）式中： Ｒ２は水素、低級アルキルまたはシアノであり；そしてＢは随意の二重結合を表 す。 １１．式（Ｖａ）または（Ｖｂ）を有する化合物、▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｖａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖｂ）式中： Ｒは水素または式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙで表されるアシル基であり；Ｙはアルキル、 アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ハロア ルキル、アリール、ハロアリールおよびアリールアルキレンからなる群から選ば れる有機置換基であり；Ｒ１は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルか らなる群から選ばれ；Ｒ２は水素、低級アルキルおよびシアノからなる群から選 ばれる。 １２．式（ＶＩ）を有する化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）式中Ｒ２は水素、低級アルキルおよ びシアノからなる群から選ばれる。 １３．ＶＩＩを有する化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）１４．式ＶＩＩＩを有する化合物 、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）式中Ｒ１は水素または ▲数式、化学式、表等があります▼でありＲ′′は水素または低級アルキルであ り、そしてＣは随意の二重結合を表す。 １５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物の合成方法において、式▲数式、化学式、表等があります▼ で表される出発物質を、低級アルキルアミンの存在下で臭化メチルマグネシウム と反応させることからなる上記合成方法、これらの式においてＸはヒドロキシル 保護基であり、Ｚは低級アルキルであり、そしてＲ２は水素、低級アルキルまた はシアノである。 １６．薬剤として許容できる賦形剤と混合されて請求項１，７，８，９，１０ま たは１１の化合物の受胎能力制御に有効な量を含む、ヒトの女子における排卵を 抑制するのに有用な薬剤組成物。 １７．請求項１，７，８，９，１０または１１の化合物、あるいはこのような化 合物を含有する薬剤組成物の受胎能力制御に有効な量を雌の哺乳動物に投与する ことからなる、このような哺乳動物の避妊方法。 １８．薬剤として許容できる賦形剤と混合されて請求項１，７，８，９，１０ま たは１１の化合物の有効量を含む、内分泌の不調を治療するのに有用な薬剤組成 物。 １９．請求項１，７，８，９，１０または１１の化合物、あるいはこのような化 合物を含有する薬剤の有効量を内分泌の不調に苦しめられている個体に投与する ことからなる、このような個体の治療方法。