JPH05502682A

JPH05502682A - ピペラジン誘導体

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Publication number: JPH05502682A
Application number: JP3516228A
Authority: JP
Inventors: ウォード，テレンス・ジェイムズ; ウォーレロウ，グレアム・ジョン
Original assignee: ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド
Priority date: 1990-10-03
Filing date: 1991-10-01
Publication date: 1993-05-13
Anticipated expiration: 2015-09-11
Also published as: PT99135A; CA2070173A1; GB2248449B; KR100228608B1; EP0502169B1; KR927003557A; EP0502169A1; IE65378B1; PT99135B; GB2248449A; AU8654491A; IE913472A1; JP3085708B2; ATE132495T1; GB9120849D0; GB9021535D0; DE69116127D1; AU645853B2; DK0502169T3; DE69116127T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ピペラジン誘導体本発明は、ピペラジン誘導体、それらの製造方法、使用、およびそれらを含む薬剤組成物に関する。これらの新規化合物は、（以下で、さらに詳しく説明するように）５−ＨＴレセプタに結合することによって中枢神経系に作用し、従って、ヒトや他の呻乳類を治療する医薬品として使用することができる。

本発明の新規化合物は、一般式て示される化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩である。

式（１）において。

Ｗは（ＣＨｔ）−１ＣＨＯＨまたはＯｌｍは整数ｌまたは２の一方、 Δは所望により１個またはそれ以上の（低級片ル牛ル基で置換された炭素数］〜３のアルキレン鎖、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ’およびＲ２は各々独立してアリール基またはへテロアリール基（たたし　Ｒ１は所望により置換されたインドリル基ではない）、Ｒ３は水素または低級アルキル、およびＲ４はアリール基またはへテロアリール基である。

ここで使用するＣ低級」という用語は、引用された基が１〜６個の炭素原子を有することを意味する。好ましくは、このような基は１〜４個の炭素原子を有する。「低級アルキル基」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびインペンチルである。

ここで使用する場合、「アリールＪは、所望により１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい炭素数６〜１２の芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。例えば、Ｒ１またはＲ１かアリールの場合、それは所望により１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキン、ブトキン、シクロプロピルメトキシ）、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル（例えば、低級トリフルオロメチル）、ニトロ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、ン（低級）アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、（低級）アルキルフェニルまたは（低級）アルコキシフェニルなどの置換基によって置換されたフェニル基またはナフチル基でありうる。Ｒ４がアリールの場合には、それは、例えば、所望により１個またはそれ以上の上記置換基、および／または、１個またはそれ以上のヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、−ＣＯＮＲ’Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、各々、水素または低級アルキルである）または−ＮＨ８○２（低級）アルキルなどの置換基によって置換されたフェニルまたはナフチルでありうる。

好ましくは、アリール基Ｒ゛は、そのオルト位に置換基く例えば、低級アルコキ／）を有する。特に好ましいＲ′の例は、０−（低級）アルキルフェニルク例えば、０−メトキノフェニル）である。

「ヘテロアリール−゛という用語は、１個またはそれ以上のへテロ環原子（例えば、酸素、窒素、硫黄）を含み、所望により１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基Ｒ１およびＲ’に対する置換基の好ましい例は、アリール基Ｒ１およびＲ２に対して上記されているものであり、ヘテロアリール基Ｒ４に対する置換基の好ましい例は、アリール基Ｒ４に対して上記されているものである。ヘテロアリール基は、例えば、１１個までの環原子を含みうる。好ましくは、ヘテロアリール基は５〜７個の環原子を含む単環式基、または８〜１１個の環原子を含む二環式基である。好ましくは、ペテロ環は窒素をヘテロ原子として含み、場合によっては、さらに他のへテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール基Ｒ１およびＲ２の例は、所望により置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルである。

これらの基は環のへテロ原子または炭素原子を介して分子の残部に結合していればよい。

ヘテロアリール基Ｒ′の例には、所望により置換されたピリジニル、ピリミンニル、ビランニル、キノリニルまたはイノ牛ノリニルか含まれる。

好ましい化合物は以下の置換基を別々にまたは組合せて有する（ａ　）ＷはＣＨ，、ＣＨＯＨまたは−〇−（ｂ）Ａは−ＣＨ，− （ｃ）Ｒ’はアリール、好ましくはフェニルまたは置換フェニル（ｄ　）Ｒ２はフェニルまたはピリジル（ｅ）Ｒ３は水素（ｆ）Ｒ’はアリール（ｇ）Ｒは水素本発明の化合物は、公知の出発物質から、あるいは従来法によって調製しうる出発物質から当該技術分野で公知の方法によって調製しうる。

本発明の化合物を調製するある方法は、式：て示されるピペラジン誘導体を、基：を付与するアルキル化剤でアルキル化することからなる。アルキル化剤は、例えば、式・［式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３、ＷおよびＡは上記と同意義であり、Ｘはハロケンまたはアルキル−もしくはアリールースルホニルオキシ基なとの脱離基である］で示される化合物でありうる。あるいは、アルキ［式中、Ｗは（ＣＨＪｍまたはＯｌおよびＲ２は電子吸引基、例えば、所望により置換された２−もしくは４−ピリジル基、２−もしくは４−ピリミジル基または２−ピラジニル基であるコで示される不飽和化合物であってもよく、式（Ｖ）の化合物を式（ｎ）のピペラジン化合物とマイケル反応によって反応させる。

また、式（１）の化合物は、式［式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ４およびＷは上記と同意義であり、Ａ１は所望により１個またはそれ以上のく低級）アルキル基によって置換された炭素数１または２のアルキレン基である〕で示されるアミドの還元反応によって調製してもよい。この還元反応は、例えば、ヒドリド移動剤（例えば、ホランージメチルスルフイドまたは水素化リチウムアルミニウム）を使用して実施すればよい。出発物質である式（■）のアミドは、上記式（ＩＩ’）のピペラジン誘導体を、式て示される酸のア／ル化誘導体でアソル化することによってＭｌしうる。アフル化誘導体は、例えば、酸塩化物でありうる。

Ｒ２が環の窒素原子を介して結合したヘテロアリール基である本発明の化合物は、式Ｒ’Ｈのへテロ芳香族化合物、例えば、イミダ［式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ３、Ｒ “およびＡは上記と同意義てあり、Ｗは（ＣＨ、）□または○、およびＹはハロゲンまたはアルキル−もしくはアリール−スルホニルオキ／基などの脱離基である］で示される化合物と反応させることによって調製すればよい。

本発明の化合物を調製する別の方法は、式：１式中、Ａ、Ｒ，Ｒ’ｌよびＲ２は上記と同意義であり、Ｗは（ＣＨ、）。

またはＯ，Ｒ’は低級アルキルであるコて示される化合物をアリール化またはヘテロアリール化することからなる。

例えば、式（ＩＸ）の化合物は、電子吸引基（例えば、−ＣＨｏ、シア／、ニトロ）によって置換されたフルオロヘンセン化合物と反応させればよい。

本発明の化合物を調製する別の方法は、アニオンを有する化合物を、式。

Ｒ’ＣＨ○　（Ｘ［ａ）またはＲ’（ＣＨ２）、Ｙ　（ＸＴｂ）［式中、Ｒ’およびｍは上記と同意義であり、Ｙはハロゲンなとの脱離基である〕て示される化合物と反応させることからなる。アルデヒド（Ｘ［ａ）とアニオンとの反応はＷがＣＨＯＨである本発明の化合物を与えるが、化合物（Ｍ　ｂ）とアニオンとの反応はＷが（ＣＨｌ）ｗである本発明の化合物を与える。アニオン（Ｘ）は公知の方法によって調製しうる。例えば、Ｒ２が電子吸引性のへテロアリール基である場合、このアニオンは、化合物：を塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムと反応させることによって調製すればよい。

ＷがＯである本発明の化合物は、式：Ｒ’Ｏ−のアニオンを有する化合物（例えば、式・Ｒ’ＯＭ［式中、Ｍはアルカリ金属である］の化合物）を、式。

［式中、Ａ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義であり、Ｙはハロゲンまたはアルキル−もしくはアリール−スルホニルオキシ基などの脱離基であるって示される化合物と反応させることによって調製すればよい。

ＷがＣＨ，またはＣＨＯＨである本発明の化合物は、ＷがＣＯである式（１）の化合物の還元反応によって調製すればよい。

Ｒ３が低級アルキルである本発明の化合物は、Ｒ″が水素である本発明の化合物を、強力な塩基（例えば、ブチルリチウム）およびアルキル化剤（例えば、ヨードメタン）と反応させることによって調製すればよい。

ここで説明した他の方法のいずれかにおいて、基Ｒ４上の置換基、または基Ｒ１および／またはＲ’上の置換基が所望の置換基以外のものであれば、この置換基は公知の方法によって所望の置換基に変換しうる。例えば、〜ＣＨＯ置換基はヒドロキシメチルに還元することができ、ニトロ基はアミ７基に還元し、スルホン酸化して−ＮＨ８○２（低級）アル千ル置換基を与えることができ、ノア７基は酸に加水分解し、エステル化するか、あるいはアミドに変換することかできる。

上記の方法を実施すると、本発明の化合物は、遊離塩基の形で、あるいは酸付加塩として得られる。本発明の化合物か酸付ＩＪ口塩として得られるのであれば、この酸付加塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、上記方法の生成物か遊離塩基であれば、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、この遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、この溶液を酸で処理することによって、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を得ることができる。

酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フマール酸、マレイノ酸、クエン酸、酢酸、キ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蓚酸およびコハク酸などの無機および有機の酸から形成されるものである。

本発明の化合物は不斉炭素原子を含んでいるので、これらの化合物は様々な立体異性体で存在することかできる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性体であり得る。光学活性体は、ラセミ化合物の分割または不斉合成によって得ることかできる。

本発明の化合物は薬理学的活性を宵する。特に、それらは、５−ＨＴレセプタに結合することによって中枢神経系に作用する。薬理学的試験では、これらの化合物は特に５−ＨＴＩＡタイプのレセプタに結合することか示されている。一般に、これらの化合物は５−ＨＴ　ＩＡタイプのレセプタに選択的に結合する。薬理学的試験では、多くのものか５−ＨＴ、Ａ拮抗体としての活性を示す。これら化合物の薬理学的試験は、それらが、哺乳類、特にヒトにおける不安やうつ病などの神経精神病学的な疾患の治療に使用することかできることを示している。それらは、降圧薬として、また、睡眠／覚醒の周期、食行動および／または性的機能を調節する薬剤としても有用である。

本発明の化合物は、ビイ−・ニス・アレキサングー（Ｂ　Ｓ　Ａｌｅｘａｎ−ｄｅｒ）およびエム・ティー・つ、ド（Ｍ　Ｄ　Ｗｏｏｄ）の方法［ジャーナル・オブーファーマシイー・アンド畢ファーマコロノー（Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒ −ｍａｃｏｌ）、１９８８年、４０巻、８８８−８９１頁コによって、ラット海馬回膜ホモン不−トの５−ＨＴ　、Ａレセプタ結合活性について試験する。本発明化合物の代表例である１−（２−メトキノフェニル）−４−［２−（（α−ヒドロキシベンジル）−２−ピリジル）エチルコピペラジンのＩＣ５，は、この手法では、２０ｎＭてあった。

上記の化合物は、ラットにおける８−ヒドロキシ−２−（／−ｎ−プロピルアミン）−テトラリン（８−ＯＨＤＰＡＴ）症候群の拮抗作用ヲ伴う試験で５−ＨＴ　、Ａレセプタ拮抗活性について試験する。

本発明は、化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬剤組成物も提供する。

当該技術分野で公知のいかなる好適な担体も、薬剤組成物を調製するのに使用することかできる。このような組成物では、担体は一較に、固体または液体、あるいは固体または液体の混合物である。

固形の組成物には、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質セラチンや軟質ゼラチンからなるカプセル剤）、座剤および膣座剤が含まれる。固形担体は、例えば、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、賦形剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用する１種またはそれ以上の物質であり得る。

それは被包性物質でもあり得る。散剤では、担体は細かく粉砕された固体であり、細かく粉砕された活性成分と混合される。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮される。好ましくは、散剤および錠剤は９９％まで、例えばＱ、０３〜９９％、好ましくは１〜８０％の活性成分を含有する。好適な担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキンメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。

「圧縮」という用語は、被包性物質を担体として使用して活性成分を製剤化し、この活性成分を、（場合によっては、他の担体を含めて）担体で被包したカプセル剤、従って、活性成分を担体と共に含有するカプセル剤を与えることを含むものと意図される。同様に、力／１剤も含まれる。

液状の組成物には、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、ソロ、プ剤、エリキシル剤および加圧組成物か含まれる。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物、または薬学的に許容される油脂などの薬学的に許容される液状担体に溶解または懸濁することかできる。

液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、粘稠化剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透王調節剤などの他の適当な薬剤添加物を含むことができる。経口および非経口投与用の液状担体の好適な例には、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキンメチルセルロースナトリウムの溶液を含む）、アルコール（例えば、グリセリンおよびグリコール）およびその誘導体、ならびに油（例えば、分別化ヤノ油および落花生油）か含まれる。さらに、非経口投与では、担体は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの液状エステルでもあり得る。滅菌液状担体は非経口投与用の滅菌液状組成物に使用される。

滅菌液剤またはｌ！４濁剤である液状薬剤組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって利用することかできる。

また、無菌液剤は静脈内投与することもできる。化合物か経口的に活性である場合には、液状または固形の組成物のいずれかで経口的に投与することかできる。

薬剤組成物は、例えば、錠剤やカプセル剤などの単位剤形であることか好ましい。このような形態では、組成物は適当量の活性成分を含む１回服用量に細分割される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、小包みされた散剤、バイアル、アップル、予め充填した注射器、液体を含むカン工剤などてあり得る。単位剤形は、例えば、カプセル剤や錠剤自体であるか、あるいは、このような組成物を適当な数だけ包装したものであってもよい。１回服用量の組成物中における活性成分の量は様々でありうるが、特定の必要性および活性成分の活性によって、０．５ｍｇ以下から７５０ｍｇ以上に調節される。

以下の実施例によって、本発明を説明する：実施例１ｌ−（２−メトキシフェニル）−４，−［２−（（α−ヒドロキシ−２−メトキノヘンシル）−２−ピリジル）エチルコピペラノンｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍへ牛サン溶液）（７，Ｏｍｌ、１．１　、２　ｍｍｏｌ、１１当量）を、無水ＴＨＥ（２０ｍｌ）中における１−（２−メトキンフェニル）−４，−（２−ピリジルエチル）ピペラジン塩基（３，００ｇ、　１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、 −６０’Ｃ以下で滴下して添加した。得られた橙赤色の溶液を、−７０℃で、さらに０．２５時間撹拌し、次いて無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中におけるオルトーアニスアルテヒト（１，５ｇ、１１゜０　ｍｍｏｌ）の溶液でクエンチした。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ノクロロメタン（２Ｘ　７５ｍ１）で抽出した。有機抽出物を（食塩水で）洗浄し、（Ｎａ２Ｓ○４て）乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Ｓ１０ｚ：Ｅｔｔ○）に付し、最先Ｒｆのジアステレオマーを白色発泡体として得た。これをイソプロパツール（２０ｍｌ）に溶解し、エタノール性塩化水素で酸性化し、表題化合物の第１のノアステレオマ−を三基酸塩（２２７ｍｇ）として得た。ｍ、ｐ、１４０〜１４５°Ｃ０（実測値　Ｃ，５７，７；　Ｈ，６，５；　Ｎ、　７．８、Ｃ，、Ｈ３゜Ｎ３０ｊ・３ＨＣ１として、Ｃ，５７，５；Ｈ，６，３；Ｎ、７．７％）。

後の画分から低Ｒｆのノアステレオマ−を得た。これらの画分を真空中で濃縮して、発泡体を得、イソプロパ／−ル（１５ｍｌ）に溶解し、エタノール性塩化水素で酸性化した。塩を徐々に結晶化させ、表題化合物の第２の／アステレオマーを三基酸塩イソプロパツ−ル（２０３ｍｇ）として得た。ｍ、ｐ−１２０〜１２３°Ｃ０（実測値　Ｃ，５８゜１　；Ｈ，７，Ｏ；　Ｎ、７．３、Ｃ，８Ｈ，、Ｎ、Ｏ，−３ＨＣ１−Ｃ３Ｈ７０Ｈとして、Ｃ，５７，８；Ｈ，６，８５：Ｎ、７゜０％）。

実施例２ｎ−ブチルリチウム（１６Ｍへキサン溶液）（２，２＋ｎＬ３．５ｍｍｏｌ、１．０４当量）を、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中における１−（２−メトキンフェニル）−４，（２−ピリジルエチル）ピペラジン（１，ＯＯｇ、３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、−６５°Ｃ以下で滴下して添加した。この溶液を、＝７０°Ｃて、さらに０２５時間撹拌し、次いて無水ＴＨＦ（２ｍｌ＞中におけるペンズアルテヒト（０，３６ｇ　１．３．３９ｍｍｏｌ）の溶液てクエンチした。反応混合物を水（２５ｍｌ）中に注き入れ、ジクロロメタン（５ＣＬａｌ）で抽出した。有機抽出物を（食塩水で）洗浄し、（Ｎａ２Ｓｏ４で）乾燥させ、真空中で濃縮して、橙黄色の油状物（１，１，ｇ）を得た。

これをクロマトグラフィー（Ｓ　１０２　：　Ｅ　ｔｔｏ　）に付し、表題化合物の二塩酸塩３／４水和物（０，８１ｇ）を７アステレオマーの５５４５混合物として得た。ｍ、ｐ、　１．　）　７〜１２１°Ｃ０（実ポリ値：Ｃ，６１，３：Ｈ，６，７；　Ｎ、　８．５５、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３０．・２８ＣＩ・０．７３［（、Ｏとして、Ｃ，６１，３、Ｈ，６，７、Ｎ、８．６％）。

実施例３ｌ−（２−メトキンフェニル１４．−（２−フェノキシ−２−フェニルエチル） −ピペラジン（ａ）塩化メチレン（１５０ｍｌ）に懸濁した１−（２−メトキシフェニル）ビベラノン塩酸塩（９，］　５ｇ；　０．０４ｍ）をジイソプロピルアミン（１，４ａ＋］）で処理して、透明な溶液を得た。塩化メチレン（２０ｍｌ）中におけるα−クロロフェニルアセチルクロライド（６，３２ｍｌ　＋　０゜０４ｍ）を、アミンの水冷溶液に、２０分間にわたって添加した。この混合物を、冷却下で、さらに４５分間撹拌し、次いで周囲温度で４時間撹拌した。溶液を水で充分に洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させた。蒸発操作で得られた残渣の１−（２−メトキシフェニル）−４，−（１−オキソ−２−クロロ−２−フェニルエチルピペラジンは、放置するとガラス状になる淡褐色の油状物であった。

（ｂ）水素化ナトＩＪウムの８０％油中分散体（１，７ｇ）を、アルゴン下で、乾燥ＤＭＦ（１００ｍ１）に添加した。フェノール（３，７６ｇ：０．０４ｍ）を、２０分間にわたって添加し、得られた灰色混合物を、さらに２０分間撹拌し、０°Ｃに冷却した。乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中における１−（２−メトキンフェニル）−４，−（１−オキソ−２−クロロ−２−フェニルエチル）ピペラジン（１３，８ｇ：　０．０４ｍ）のｌ容液を、２０分間にわたって添加した。この混合物を、約３時間にわたって６０’Ｃに加熱し、次いで６０°Ｃて２号時間維持し、次いて周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を０°Ｃに冷却し、１０ｍ１の砕いた水で処理し、ＤＭＦを真空除去した。塩化メチレン中の残渣を、水で充分に洗浄し、硫酸マク傳ンウム上て乾燥した。蒸発操作で得られた油状物を数日間放置して固化すると、１−（２−メトキシフェニル）−４−（１−オキソ−２〜フェノキン−２−フェニルエチル）ピペラジンか得られた。

（Ｃ）乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中における１−（２−メトキンフェニル）−４− （１−オキソ−２−フェノキ／−２−フェニルエチル）ピペラジン（３７７ｇ；０．１ｍ）を、冷Ｔｌ−ＩＦ（１００ａ＋ｌ）中における水素化リチウムアルミニウム（１，５ｇ）に添加し、この混合物を４吋時間還流した。

−晩撹拌した後、この混合物を水（５ｍｌ）中における塩化アンモニウム（１，５６ｇ）で処理した。この混合物を短時間撹拌し、次いで濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾過物を蒸発処理に付し、油状物を得た。これをエタノールに溶解し、エーテル性塩化水素で酸性化して、表題化合物を二塩酸塩（２，３ｇ）として得た。

ｍ、Ｉ）、　１９６〜２００°Ｃ０（実測値：Ｃ，６５，０、Ｈ，６，７、Ｎ、６゜０、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，！：Ｌ７、Ｃ，６５，１；　Ｈ，６，５５；　Ｎ、６．１％）。

実施例４ｌ−（２−メトキシフェニル−４−［２−（３−メチルフェノキシ）−２−フェニルエチルコピペラジン表題化合物は、実施例３（ａ）および（ｂ）に類似した方法で調製した１−２（メトキシフェニル−４−［１−オキソ−２−（３−メチルフェノキン）−２−フェニルエチルコピペラジンの還元によって、実施例３（ｃ）の手順に従って得た。生成物は二塩酸塩号水和物として得た。ｗ、　ｐ。

１８６〜１８９°Ｃ０実施例５ ■−（２−メトキシフェニル）−４−ＥＣ２−（４−フルオロベンジル）−２− ピリジル）エチルコピヘラシフｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍ１．）中における１−（２−メトキンフェニル）−４−（２−（４−ピリジル）エチルピペラジン（４，０１，Ｏｇ、１３４８市ｏ１）の溶液に、−７０’Ｃで滴下して添加した。この溶液を、−７０′Ｃで０．２５時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍｌ）中における４−フルオロペンンルクロライド（２，１０ｇ、　１４．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、−５０°Ｃ以下で滴下して処理した。この混合物は急速に脱色し、Ｏ′Ｃに加温し、水（２０ｍｌ）てクエンチし、ジクロロメタン（ｌＸ７５ｍｌ、２Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を（食塩水：２０ｍ１で）洗浄し、（ＮａｔＳ○４で）乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の油状物（５，６ｇ）を得た。これをクロマトグラフィー（ＳｉＣ，Ｅｔ、ｏ）に付し、生成物を非常に淡い黄色の油状物（４，２３ｇ）として得た。

上記塩基（１，５３５ｇ）の試料をエーテル（３０ｍｌ）に溶解し、エーテル性塩化水素で酸性化し、真空中で濃縮して、白色の固形物を得た。これを、ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡＣから再結晶して、表題化合物を二基酸塩二水和物として得た。ｍ、ｐ、Ｅ３３〜１３６°Ｃ，（実測値、ｃ。

５８．６７　；）１，８．６９　；　Ｎ、８．１２、Ｃ，、Ｈｆｆｉ、ＦＮ３０ −２ＨＣ１２Ｈ３○として、Ｃ，５８，３７：Ｈ，６，６６；Ｎ、８．１７％）。

ｎ−ブチルリチウム（９ｍｌ、１．６Ｍへ牛サン溶液）の溶液を、−７０°Ｃに維持した乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中における１−（２−メトキンフェニル）−４ −［２−（２−ピリジル）エチルコピヘラシフ（４，０５ｇ、　１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。添加後、溶液を一７０’Ｃで、さらに０．５時間維持し、次いで乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中における４−フルオロヘンノルクロライド（１，９６ｇ、１３　、６　＋＋＋ｍｏｌ）の溶液を同じ温度で添加した。−７０°Ｃて０２５時間撹拌した後、さらに９ｍｌのｎ−ブチルリチウムを添加し、０２５時間後にヨードメタン（１ｍｌ、）を添加した。反応物の温度をを周囲１晶度まで上昇させ、食塩水（２５ｍｌ）てクエンチし、／りｃＯメタノて抽出した。有機層を乾燥させて蒸発操作に付し、残渣をンリカ上でのクロマトグラフィーに付し、１・１へ牛サンーエーテルを溶離剤として使用して、表題生成物（１゜８ｇ）を得た。この塩基をエタノール（２０＋ｎｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣＩで酸性化し、エーテルで希釈して、結晶性二塩酸塩（１，，５ｇ）を沈殿させた。ｍ、ｐ、１９８〜２００℃。

乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に懸濁したアトロバ酸（２，１１，ｇ、０．０！、４ｍ）を、周囲温度で１０分間にわたって、１，１−カルボニルジイミタゾーノ喧２．３１．　ｇ、Ｏ，ＯＩ　４２ｍ）で処理し、３０分間撹拌し続けた。２−メトキンフェニルピペラジン（２，７６ｇ、０．０１４３ｍ）を添加し、混合物を１６〜２０時間撹拌した。この溶液を水で洗浄し、ジクロロメタン画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残渣をドライ力ラムフラ、ンユクロマトグラフィーによって精製して、１４６ｇの生成物を得た。

（ｂ）１−（２−メトキンフェニル）−４−Ｃ３−ＣＩ　Ｈ−イミタゾールー１ −（ａ）項の上記アミド（４９ｇ、○　０１２５ｍ）を、１．０ｇの水素化リチウムアルミニウムを使用して、テトラヒドロフラン中で還元した。８０℃で１時間後、混合物を０〜５°Ｃに冷却し、（１）水（１ｍｌ）　；（ｉｉ）２Ｎ　ＮａＯＨ（２ｍｌ）および（山）水（ｌｒＩｌｌ）で処理した。得られた混合物の濾液を蒸発処理に付し、残渣をクロロホルムに溶解した。

このクロロホルム溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、４３ｇの油状物を得た。これをドライ力ラムフラ、シュクロマトグラフィーによって精製して、２．０ｇの純粋な表題化合物塩基を得た。この塩基１．６ｇをエタノールに溶解し、エタノール性塩化水素で酸性化した。蒸発操作で得られた残渣をエタノールから結晶化して、０．７ｇの二塩酸塩を得た。ｍ、ｐ、２０１〜２０５ ℃。

１、（２−メトキシフェニル）−４−［２−（４−ピリジル）エチルコピペラジン（５，９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７０ｎｌ）に溶解し、溶液を約 −７８°Ｃに冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１６Ｍヘキサン溶液、１８０１１）を少しずつ添加し、次いで混合物を一７０°Ｃ以下で１時間撹拌した。アニオンをＴＨＦ（３ｍｌ）中におけるｐ−フルオロベジンルブロマイド（３，１８ｇ、　１６．８ｍｍｏｌ）でクエンチし、水（５０ｎｌ）を添加したら、この混合物を室温まで加温した。有機成分をンクロロメタンで抽出し、次いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた油状物を、メタノールクロロホルム（０：］、ＯＯ〜５９５の勾配）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を得た。油状物（こエタノール性ＨＣＩを添加すると、表題化合物か三基酸塩１．５７ｋｆ’ロ物（１，２５ｇ）として得られた。ｍ、ｐ、１７３〜１．７５°Ｃ０ぼ竪ｉｓ　、ｓ報失　− −−一、−、−要約書式（１）の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩［式中、Ｗは（ＣＨ，）、、、ＣＨＯＨまたはＯ，ｍは整数１または２の一方、Ａは所望により１個またはそれ以上の（低級）アルキル基で置換された炭素数１〜３のアルキレン鎖、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ１およびＲ″は各々独立してアリール基またはへテロアリール基（ただし、Ｒ１は所望により置換されたインドリル基ではない）、Ｒ３は水素または低級アルキル、およびＲ４はアリール基またはへテロアリール基である］は、例えば、不安などのＣＮＳ疾患の治療に使用しうる５−）（Ｔ　ＩＡ結合剤である。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｗは（ＣＨ２）ｍ、ＣＨＯＨまたはＯ、ｍは整数１または２の一方、Ａは所望により１個またはそれ以上の（低級）アルキル基で置換された炭素数１〜３のアルキレン鎖、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ１およびＲ２は各々独立してアリール基またはヘテロアリール基（ただし、Ｒ１は所望により置換されたインドリル基ではない）、Ｒ３は水素または低級アルキル、およびＲ４はアリール基またはヘテロアリール基である］で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
２．Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１またはＲ２が、独立して、その各々が１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、（低級）アルキルフェニルまたは（低級）アルコキシフェニル置換基によって置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルである請求項１または２記載の化合物。
４．Ｒ４が、所望により請求項３で定義した１個またはそれ以上の置換基によって置換されたフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニルまたはインキノリニルである前記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
５．１−（２−メトキシフェニル）−４−［２−（（α−ヒドロキシ−２−メトキシベンジル）−２−ピリジル）エチル］ピペラジンまたは１−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−（（α−ヒドロキシベンジル）−２−ピリジル）エチル］ピペラジンまたは１−（２−メトキシフェニル）−４−（２−フェノキシ− ２−フェニルエチル）−ピペラジンまたは１−（２−メトキシフェニル−４−［２−（３−メチルフェノキシ）−２−フェニルエチル］ピペラジンまたは１−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−（４−フルオロベンジル）−２− ピリジル）エチル］ピペラジンまたは１−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−（４−フルオロベンジル）−２− メチル−２−（２−ピリジル）エチル］ピペラジンまたは１−（２−メトキシフェニル）−４−［（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルプロピル］ピペラジンまたは１−（２−メトキシフェニル）−４−［（２−（４−フルオロベンジル）−２−（４−ピリジル）エチル］ピペラジンまたはその薬学的に許容される酸付加塩である請求項１記載の化合物。５．（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＲおよびＲ４は請求項１と同意義である］で示されるピペラジン誘導体を、基： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）　［式中、Ａ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同意義である］を付与するアルキル化剤でアルキル化すること、または（ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＷは請求項１と同意義であり、Ａ１は所望により１個またはそれ以上の（低級）アルキル基で置換された炭素数１または２のアルキレン基である］で示されるアミドを還元すること、または（Ｃ）式：Ｒ２Ｈ［式中、Ｒ２はヘテロアリール基である］のヘテロ芳香族化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＡは請求項１と同意義であり、Ｗは（ＣＨ２）ｍまたはＯ（ここで、ｍは請求項１と同意義である）、およびＹは脱離基である］で示される化合物と反応させること、または（ｄ）式：３▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同意義であり、Ｗは（ＣＨ２）ｍまたはＯ（ここで、ｍは請求項１と同意義である）、およびＲ３は低級アルキルである］で示される化合物をアリール化またはヘテロアリール化すること、または（ｅ）アニオン： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ４およびＡは請求項１と同意義である］を有する化合物を、式：Ｒ１ＣＨＯ（ＸＩａ）またはＲ１（ＣＨ２）ｍＹ（ＸＩｂ）［式中、Ｒ１およびｍは請求項１と同意義であり、Ｙは脱離基である］の化合物と反応させること、または（ｆ）式：Ｒ１Ｏ−［式中、Ｒ１は請求項１と同意義である］のアニオンを有する化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１と同意義であり、Ｙは脱離基である］で示される化合物と反応させること、または（ｇ）ＷがＣＯである式（Ｉ）の化合物を還元して、ＷがＣＨ２またはＣＨＯＨである請求項１記載の化合物を得ること、または（ｈ）Ｒ３が水素である請求項１記載の化合物を、強い塩基およびアルキル化剤と反応させて、Ｒ３が低級アルキルである請求項１記載の化合物を得ること、または（ｉ）請求項１記載の塩基を、その薬学的に許容される酸付加塩に変換すること、または（ｊ）請求項１記載の薬学的に許容される酸付加塩を遊離塩基に変換することからなる請求項１記載の化合物の製造方法。
６．請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する薬剤組成物。
７．請求項１記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせることからなる薬剤組成物の製造方法。
８．薬剤として使用するための請求項１記載の化合物。
９．抗不安薬、抗うつ薬、降圧薬として、または睡眠／覚醒の周期、食行動および／または性的機能を調節する薬剤として使用するための請求項１記載の化合物。