JPH05502882A - アルコール含有水性ゲル状リン脂質組成物、該リン脂質組成物を希釈するリポソーム溶液の製造方法及び該リン脂質組成物を含有する局所適用調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルコール　グル　リン　〒ｔリン の　・　１　ン　冬　る　− 製」Ｌ 本発明は、アルコールを含有する水性ゲル状リン脂質組成物とその使用とに係わ る６本発明はまた、上記リン脂質組成物を含有する局所適用可能な調製物にも係 わる。

ゲルは、少なくとも２埋の成分から成る、形態の安定した、容易に変形可能な、 液体に富んだ分散系である。最も良く知られている、広く普及したゲルは水性ゲ ルであり、このゲルには水が、常に存在する主成分として用いられる。

いわゆるオルガノゲルも良く知られており、このゲルの液状主成分は有８１溶媒 で、添加される非極性ポリマーがゲル化分惹起し、かつゲル濃度に影響する。

国際公開第一０８６１０２２６４号には逆ミセルから成る系が開示されており、 この系は、例えばスクアレン、Ｎ１Ｈ１ｙｏｌ″または８［物油のような適当溶 媒の添加によって対応するゲルに変換され得る。

ゲルがレシチンまたは通常のリン脂質、溶媒、水または別の必要な補助物質から 構成される系も研究された。しかし、上記のようなゲルはしばしば、所望の最終 生成物としてリポソーム分散系を製造するための中間段階としてしか機能しない 。

リポソームは、１（１１以上の二重層（Ｂｉｌａｙｅｒ）から成る外殻を有する 球形の小胞である。リポソームは好ましくは、天然起源の脂質から生成する。医 薬品工業及び化粧品の分野では、特にリン脂質から成るリポソームが決定的な役 割を演じる。最も重要なリン脂７ｉ源は大豆、及びセイヨウアブラナやラッカセ イといったその他のリン脂質に富む植物であるが、リン脂質は卵や動物からも比 較約１かなから得られる。

一定の条件下に、リン脂質は水溶液中でリポソームき形成しｔ尋る［Ｂａｎｇｈ ａｍ、＾、　Ｄ、、　Ｂｏｒｎｅ、　Ｒ，ＩＩｌ、、　Ｊ、　Ｍｏ１．　Ｂｉｏ ｌ。

８　（１９６４）、　Ｓ、　６６０　ｆｌ、］、以前から、広範な用途に適用可 能な安定なリポソームを製造する試みが様々に行なわれている。リン脂質を有機 溶媒に溶解させ、ロータリーエバポレーターにおいて前記有機溶媒を除去してフ ラスコ壁面上に脂質膜を生じさせ、この膜状の脂質を水または水溶液中に分散さ せてリポソームを製造する、Ｂａｎｇｂａ−の提案する方法［Ｂａｎｇｈａｍ　 、＾、　Ｄ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｍｅｔｈ、　ｉｎ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｂｉｏ ｌ。

１　（１９７６）、　５．１−６８］は、工業的規模では実施可能でない。

上記のようにして製造されたリポソームは限られた用途にしか用いられ得ない。

例えば上述の方法で得ることができるような多重ラメラリポソームは、超音波で 処理することによって比較的小さい単ラメラ小胞に変換できる［Ｃ，ＨｕａｎＨ ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　８（１９６９）、　Ｓ、　３４６−３５２］。

単ラメラリポソームは“Ｆｒｅｎｃｈ　Ｐｒｅｓｓ”を用いて低圧下に製造する ことも可能であり、この製造方法では、通常のように製造した多重ラメラリポソ ーム調ｇＢ物を狭い開口から押し出す［Ｈａｍｉｌｔｏｎ、　Ｒ，Ｌ、　ｅＬ　 ａｔ、、　Ｊ、　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、　２１（１，９８０＞、Ｓ、９８１−９ ９２コ。

別のリポソーム溶液製造方法に、Ｂａｔｚｒｉ及びＫｏｒｎのエタノール注入法 が有る［Ｂａｔｚｒｉ、　Ｓ、、　Ｋｏｒｎ、　Ｅ、　Ｄ、、　Ｂｉｏｃｈｉｍ 。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、＾ｃｔａ　２９８　（１９７６）、　Ｓ、　１０１５−１０１ ９コ、この方法では、エタノールに溶解させた脂質を水性の緩衝液に注入し、そ れによってリポソームを生成させる。この方法は、まさにＢａｎｇｈａ−の膜形 成法と同様に工業的規模で実施可能でない、そのうえ、これら２方法のいずれに おいても、医薬品または化粧品として用い得る調ｇＡ物を得るためには有機性で 、恐らくは有毒ですらある溶媒を除去するという手間が避けられない。

荷電した脂質を緩衝液中に、カルシウムカチオンの存在下に懸濁させることによ って、大きい単ラメラリポソームを生成させることもできる［Ｐａｐａｈａｄｊ ｏｐｏｕｌｏｓ、　Ｄ、、＾ｎｎ、　Ｎ。

Ｙ、Δｃａｄ、　Ｓｃｉ、　３０３　（１９７８）、　Ｓ、　７５１コ、カルシ ウムカチオンを除去すれば大きい単ラメラリポソームが生じる。

比較的新しいリポソーム製造方法では、カチオン性洗剤中に存在させたリン脂質 を有機溶媒に加えて得られる脂質混合物をモレキュラーシーブ、石英またはゼオ ライトの表面のような細かく分散した、もしくは微ａｒｍ造を有する表面上へと もたらし［Ｄ、　Ｄ、　Ｌａ５ｉｃ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｃａ１１．　ａｎｄ　Ｉｎ Ｌｅｒｆｉｃｅ　Ｓｃｉ、　１２４８２）、　（１９８８）、　Ｓ、　４２８− ４３５３、続いて溶媒を真空下に除去する。その際、リン脂質小胞が直接出現す る。

例えば＾ｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｂｉｏｐｂｙｓ、　Ｂｉｏｅｎｇ、　９　（１９８ ０）、　Ｓ、　４６７−５０８所載の５ｚｏｋａ、　Ｆ、等の論文、及びＢｉｏ ｃｈｅｍ、　Ｊ、　２５Ｂ　（１９８８）、　Ｓ、　１−１１所載のＬａ５ｉｃ 、　Ｄ、　Ｄ、の論文には、きわめて−最的なリポソーム製造方法の全体的な概 要が述べられている。

ヨーロッパ特許出願公開第０１６０２６６号では、リポソームの二次元ネットワ ークとネットワーク材とから成るリボソーム組成物への特許が請求されている。

リポソームを囲繞するネットワーク材としては特に多糖が用いられる。

国際公開第１４０８５１０３６４０号では、澱粉または改質澱粉から成るゲルマ トリックス中に存在させた荷電リポソームへの特許が請求されている。

コーロツバ特許公開第００６９３０７号には、レシチンの水溶液または溶媒溶液 を超音波で処理するリポソームゲル製造方法が開示されている。超音波処理の期 間及び強度に依存して、比較的高粘度または比較的低粘度のゲルが生成する。超 音波処理時間を延長するか、または機械的攪拌効果を利用することによって、リ ポソームを含有する水溶液が８Ｍ生成物として得られる。

ヨーロンバ特許公開第０２１１６４７号によれば、リン脂質と、脂肪酸と、水和 剤との混合物からいわゆるプレリポソームゲルが得られる。水またはＭ衝液登添 加するとリポソームが生成する。

国際公開第Ｗ０８９１０００７７号では、エーロゾルリポソームとして用いられ る、リン脂質を含有する稀薄液状ゲルへの特許が請求されている。この系はレシ チンと、有機溶媒と、伍かな水とから成る。この場合、リポソームの直径は１０ ０〜２５００ｎｍの範囲内できわめて様々となり、有効な適用範囲のためには溶 媒の分量を多く選択しなければならない。

米国特許第２．０９０，５３７号は、好ましくは１５〜２５２６の植物レシチン と、好ましくは８〜２５％のアルコール、特にエタの水との均質な混合物から成 る“含水”レシチン（レシチン水和物）を製造する方法に係わる。含水レシチン は、水及びアルコールを好ましくは約７１℃（１６０°Ｆ）に加熱し、レシチン 牙添加して攪拌することによって得られる。室温への冷却後に相分離が起こり、 生じる三つの相のうちの最下相がレシチン水和物を含有する。このレシチン相は アルコール、水及び油に飽和していて、このような相として既に子分安定である が、アルコールを、または水の一部を真空下に除去することによって更に精製す ることができ、その際含水レシチンが得られる。あるいは他の場合には、上記相 をｐＨ４〜６への酸化によってゲルとすることも可能である。

ヨーロッパ特許出願公開第０１５８４４１号は、少なくとも１種のＩ！Ｉ脂質と 、該脂質のための溶媒として機能する少なくとも１種の、水と混合可能な有機溶 媒、即ち例えばエタノールまたはプロピレングリコールと、場合によっては大量 の水との均質な混合物を含む液状組成物に係わり、この組成物は付加的な水を添 加されると自動的に小胞もしくはリポソームを形成し、その際脂質対溶媒の重量 比は４０．１から１．２０であることを特徴とする。

ヨーロッパ特許出願公開第０２４０３４６号には、作用物質を収容するスペース が大きいリポソームを製造する方法が開示されており、この方法は、 １、リン脂質で、作用物質収容スペースを有し、また有しないリポソームを製造 し、 ２　製造したリポソームと、作用物質を含有する液体中に分散させ、 ３、ゲル生成中の分散液に易揮発性の有機溶媒を添加し、その後 ４、上記有機溶媒を蒸発させて除去し、再度リポソームと製造する という諸ステップを含む。

ステップ１でリポソームは、多重ラメラリポソームとしてそれ自体公知のように 得られるか、または超音波処理により単ラメラリポソームとして得られる。ステ ップ４で得られるリポソームは、仕上げ処理を施された後はもはや大しだ分Ｉの 有ｍ溶媒は有しない。

本発明は、自己保存性で、貯蔵可能でかつ透明であるアルコール含有水性ゲル状 リン脂質組成物を提供することを目的とする。

この目的は、本発明の提供するゲル状リン脂質組成物が、特定濃度で存在する特 定組成のリン脂質源！物、アルコール及び水から成るリポソームゲル、即ち専ら リポソームによって構成された系であること、及びリポソームゲルの水性相が実 際上専ら内相であることによって達成される。

従って本発明は、アルコールとしてエタノール、１−プロパツール、２−プロパ ツール、またはこれらの混合物を含有するアルコール含有水性ゲル状リン脂質組 成物に係わり、このリン脂質組成物は、 −１５，００〜３０．００重量部が ７０．００〜８０．００重量部のホスファチジルコリンと、１５．００〜５．０ ０重量部の酸性リン脂質と、５．００〜２５．００重量部のその他のリン脂質と から成り、そのうえリンを有しない随伴脂質（Ｂｅｇｌｅｉｔｌｉｐｉｄｅ）も 前記リン脂ｉｔ　１００！１部当たり１〜１５重量部の量で含有するす〉・脂質 濃縮物であり、 −２０，００〜１４．００１１量部がアルコールであり、がっ−５０，００〜７ １．００重量部が水溶液であるという組成を有するリポソームゲルであることを 特徴とする。

本発明によるゲル状リン脂質組成物は透明な構造を有し、この構造は均質で、凝 集その他に起区する混濁を十分免れており、２００ｎｍ±２０％の平均粒径を有 する（電子謬微鏡測定、凍結断面）１本発明のゲル状リン脂質組成物を水溶液で 稀釈して得られるリポソーム溶液は特に２００ｎ−±２０％（レーザー光散乱法 で測定）のリポソーム平均寸法を有し、従ってリポソームに関して１００〜４０ ０ｎ輪、特に１００〜２００ｎｍの粒径を必要条件とする化粧品調製物または医 薬品：ｌｌ製物のような局所適用調ｇ！物に好ましく用いられ得る。この溶液の リポソームは、未荷電状慧においてのみでなく荷電状態においても、作用物貰に 依存してではあるが透明なままであるという点で特に有利である。また、ゲルも リポソーム溶液も、ＤＡＢ　９によって無回に、かつ高温を用いずに製造可能で あるので、場合によってはアレルゲンとなる防腐剤分添加せずに化粧品ｉ製糊ま たは医薬品調製物に調製できる。そのうえ、アルコールが１４〜２０重量％の濃 度で存在してもりボソーム溶液を損なうことにはならないということは、当業者 にとってπ外であった。

Ｍｆ＆に、本発明によるリン脂質組成物（リポソームゲル）からは、技術的及び エネルギー的に手間の掛かる工程を実施しなくとも、即ち特に温度を上昇させた り超音波を用いたりしなくとも簡単にリポソーム溶液を得ることができる。

本発明によるリン脂質組成物の一成分としてのリン脂質濃！１物は、例えば大豆 、セイヨウアブラナ、ヒマワリ等の脂肪種子に由来する天然のリン脂質混合物か ら得られる。

このようなリン脂質濃縮物を製造するための濃縮方法がヨーロッパ特許出願公開 第００６９７７０号に開示されている。

この方法によって得られるリン脂質濃縮物はリン脂質（ホスファチジルコリン、 酸性リン脂質及びその池のリン脂質）と、リンを有しない随伴脂質とから成る。

酸性リン脂質には、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチド酸及びＮ− アシル−ホスファチジルエタノールアミンが含まれる。その他のリン脂質にはり ゾホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトールが含まれる。リンを有 しない随伴脂質には、特に糖脂質及びフィト脂質が含まれる０、リンを有しない 随伴脂質はリン脂質濃縮物中に、リン脂質１００重量部に対して１〜１５重量部 、好ましくは１〜９重１部、特に１〜５重量部存在する。

即ち、上記リン脂質濃縮物は次のような組成を有する。

ホスファチジルコリン　６０８７〜７９．２１重１％酸性リン脂質　１４．８５ 〜４．３５重量％その他のリン脂質　４．９５〜２１．７４重Ｉ％リンを有しな い随伴脂質　０．９９〜１３．０４重重量％発明によるリン脂質組成物の成分と してのリン脂質濃縮物の別の好ましい一例は、８０重量部のホスファチジルコリ ンと、５〜１５重１部の酸性リン脂質と、１５〜５重量部のその池のリン脂質と の混合物であり、この濃縮物はリンを有しない随伴脂質も前記リン脂質１００重 量部当たり１〜９重量部の量で含有する。即ち、このような好ましいリン脂質濃 ａｍは次のような組成含有する。

ホスファチジルコリン　７３．３９〜７９．２１重量％酸性リン脂質　４．９５ 〜１３．７６重１％その他のリン脂質　１４．８５〜４．５９重量％リンを有し ない随伴脂質　０．９９〜８．２６重量％リン脂質濃縮物は、本発明によるリン 脂質組成物１００重量部中に１５．００〜３０．００重量部、好ましくは２０２ ０〜３０．００重量部存在させる。

アルコールは、本発明によるリン脂質組成物１００重量部中に１４〜２０重量部 、好ましくは約１６重１部存在させる。

水溶液は、本発明によるリン脂質組成物１００Ｍ量部中に５０〜７１．０４１部 、好ましくは５４．００〜６３．８０重量部存在させる０本発明の範囲内で、水 溶液とは蒸留水、水道水、精製水ＤＡＢ　９、脱イオン水のことで、また例えば リン酸塩Ｍ衝液や生理食塩水のようなＷ！衝液のことでもあると理解される。

本発明のリン脂質組成物を攪拌下に稀釈することによって得られるリポソーム溶 液では、諸成分は次のような濃度で存在する。

リン脂質濃縮物はリポソーム溶液中に、該溶液全体と１００！１部として１．０ 　、１０〜２０．２０１部量部、好ましくは１０．１０重量部存在する。アルコ ールはリポソーム溶液中に、該溶液全体を１００重量部として約１６重量部存在 する。水溶液はリポソーム溶液中に、該溶液全体を１００重１部として６３．８ ０〜７３゜９０重量部存在する１本発明の好ましい具体例によれば、リポソーム ゲルには少なくとも１種の生物活性作用物質を混入し得る。そのような作用物質 の例には、ケトプロフェン、Ｂ、１ｓａｂｏｌｏ１等のような消炎薬、ヘパリン 、ヒルジン等のような抗凝血剤、抗真菌剤、及びパパベリンのような鎮痙薬また は血行促進剤が有る。

本発明は、上述のようなリン脂質組成物１種以上を少なくともＩＮの生物活性作 用物質、並びに通常の補助物質及び添加物質と組み合わせて含有する局所適用可 能な調製物にも係わる。ゲルと結合して投与する生物活性作用物質は、例えば上 段に挙げた作用物質である。

本発明は更に、上述のようなリン脂質組成物ＩＮ以上を少なくともＩＭの生物活 性作用物質と組み合わせて含有する、特に先に述べたような適応症の治療用の医 薬品調製物にも係わる。

ｎ後に本発明は、上述のようなリン脂質組成物ＩＮ以上な皮膚及び毛髪の手入れ 用の化粧品作用″Ｔ＠質Ｉ質量Ｎ以上み合わせて含有する化粧品調製物にも係わ り、その際特に、例えば尿素、エラスチン等のような角質層に浸透する手入れ用 薬肩が間圧となる。

本発明の特に好ましい具体例は、２０％のリン脂質（ホスファチジルコリン含量 ８０％）と１６％のエタノールとを含み、次のパラメータによって特定されるゲ ルである。

−外観、侃かに混濁した全茶色のゲル −透過率（水中でｃ＝０．５％、　６６０ｎｓ）　＋　５０％以上（ＤＡＢ　９ ．　Ｖ、６．１９） 一粘度（２０℃で測定）　：　５０００±２０００ｍＰａ　、ｓ阿１ｉｌｌｅｒ 、　Ｔ、　ｅｔ　ａｔ、、　５ｅｉｆｅｎ　Ｃ１１ｅ　ＦｅＬＬｅ　Ｗａｃｈｓ ｅ　３．　！！８−８９　（１９８９）の方法での電子ま微賦検査は、凍結破壊 法の適用によってゲルのリポソーム構造を示す（第１図）。

リポソームの検出は、Ｚｅｌｌｍａｎｎ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｚｊ″ｒｓｓ　Ａｐ ｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ＥＭ　９０２　Ｃｒｙｏ、　１９８９が述べている方法で 行なった（第２図）。

本発明を、本発明の好ましい具体例と示す２区を参照して以下に詳述する。

第１図：本発明により製造したゲルの、凍結破壊法で調製した試料のリポソーム と電子Ｍ微鏡写真の形態で示す、リポソームは小胞ゲルを構成している。リボン ーム同士が密に接触し、付加的な水は認められない、（１度量単位は３５０ｎ鴎 に相当）第２図：本発明により製造したゲルを水中に分散させた３％分散液の低 温電子厘ｇ＆鏡写真は、このような調製物が専ら多重ラメラリポソームを含有す ることを示している。（１度１単位は３５０ｎｍに相当）ゲル状のリン脂質組成 物は、所定組成のリン脂質濃Ｍ物な所定量のアルコールと共に短時間攪拌し、か つ水を添加して更に攪拌することによってゲルの生成を惹起するという技術的に 特に容易な方法で製造できる。十分な攪拌はいずれの市販攪拌器によっても可能 である。

ただし、上記攪拌器は、短時間に強度の混合が実現するような十分大きい回転数 を有しなければならない、その際、通常５〜８、特に６．５〜７．５のｔＶ値を 有するリン脂質組成物が前提とされ得る。

本発明な、実施例に基づき以下に詳述するが、実施例で用いるリン脂質濃縮組成 物は次のようなものである。

この組成物のリン脂質分は、 ８０％がホスファチジルコリン、 １５％が酸性リン脂質、 ５％がその他のリン＊ｉ である、リンを有しない随伴脂質はリン脂質１００重量部に対して約５重量部存 在し、即ちこの組成物はリンを有しない随伴脂質を４．７６重量％含有する。

Ｘ１」ユ 上記リン脂質濃縮物１０．４８ｇ（内、ｔｏｇがリン脂質）を８ｇのエタノール に撹拌下に溶解させる。溶液はぐ２５℃で）８０６ａＰａ・Ｓの粘度を有し、か つ均質である。この溶液に３１．５２ｇの脱イオン水を加えて３弁閉均質化し、 その際市販の高速運耘盟実験室用攪拌器を用いる。２０．９６！Ｉ量％のリン脂 質濃縮物（２０重Ｉ％のリン脂質）を含有する透明なゲルが得られる。

Ｋ舅」ｌ 実施例１と同様にして、リン脂質濃ｍ物１５．７２ｇ（内、１５゜がリン脂質） を８ｇのエタノールに溶解させる。溶液に２６．２８ｇの脱イオン水登加え、３ 分間撹拌して均質かつ透明なゲルを生成させる。このゲルは３１．４重量％のリ ン脂質濃縮物（３ＯＸＸ％のリン脂！＞と含有する。

Ｋ韮」ユ 実施例１と同様にして、リン脂質濃縮物１５．７２ｇ（内、１５ｇがリン脂質） を８ｇの２−プロパツールに溶解させる。　２６．２８ｇの脱イオン水を添加し て更に３分間攪拌する。透明なゲルが生成し、このゲルは３１．４０重量％のリ ン脂質濃縮物（３０，００℃量部のリン脂質）を含有する。

Ｘ呈］ま 実施例１でのようにして、リン脂質濃！ｉｉ物１０．４８ｇ（内、１０ｇがリン 脂質）を８ｇの２−１０パノールに溶解させる。　３６．５２ｇの脱イオン水を 添加してから３分間攪拌すると、１９．０５重量％のリン脂質濃縮物（１８，１ ８重量％のリン脂質）念き有する透明なゲルが得られる。

以下の実施例は、リン脂質を含有するリポソームゲルからリポソーム溶液を、簡 単な作業ステップを経て得る方法を示す。

叉１」馳− 実施例１で得られたリン脂質ゲルの全１（５０ｇ）にｐＨ７，４の０゜２モルリ ン酸塩ｗｔ衝液４２ｇを加え、４分間攪拌する。生じた稀薄な分散液に８８のエ タノールを添加して更に１分間攪拌し、最終生成物を完成する。リン脂質濃縮物 ：エタノール、水溶液の比は２０．９６　：　１．６　：　７３．０４となる（ リン脂質、エタノール、水の比は１０：１６：７４となる）、レーザー散乱光法 で測定される平均粒径は２０４ｎａ（±２０％）となる。

夫鉦］互 実施例２で得られたリン脂質ゲルの全量（５０ｇ）に水道水８４ｇを加えて４分 間攪拌し、その後１６ｇのエタノールを添加する。更に１分間攪拌すると、エタ ノール含量が１６重量％て′あり、　１０．４８重量％のリン脂質濃縮物（リン 指貫１０重量％に対応）を含有し、かつＬ９４ｎｍ（上２０％）の平均粒径分有 するリポソーム溶液が最終生成物として得られる１通常微生物及び塩で汚染され ている水道水を用いるにもかかわらず、得られる生成物は１ｇ当たり１００個未 満の細閉じか有しない。

Ｋ亘」ユ 実施例６と同様にして、実施例４で得られたゲルの全量に１１１ｇの生理食塩水 （塩化ナトリウム０９重量％）を添加する。

４分闇攪拌後、更に２４．の２−プロパツールを添加して１分間攪拌する。リポ ソーム溶液の小胞の平均粒径は２００ｎｍ（土２０％）となる。

１亘」１ 実施例４で得られたリン脂質ゲルに３７．の０．２モルリン酸塩［衝液を攪拌下 に添加し、４分間攪拌し、更に８ｇの２−プロパツールを添加して１分間攪拌す る。リポソーム溶液の小胞の平均粒径は１８７ｎｍ（±２０％）となる。

実施例１〜４の本発明によるゲル状リン脂質組成物、及びこの組成物から得られ る実施例５〜８の本発明によるリポソーム溶液の回数を、局所適用、または別様 に行なう特定部位への適用のための調製物であるカテゴリー２の薬物に関するＤ ＡＢ　９の必要条件を満たしつつ測定した。いずれの場合もＩＩ数は調製物ＩＦ ｉ当たり１ｏＯ個分下回ったが、このことはＤＡＢ　９の必要条件に合致する。

、−ｆｆ、　１ 本発明によって製造したゲル中に存在するリポソーム（第１図）には、様々な作 用物質を保持させることができる。驚くべきことに、親油性物質（例えばＢ１５ ａｂｏｌｏｌ）！保持させることも親水性物ｉｔ（例えばパパベリン・塩酸）を 保持させることも可能である。

１【九り 本発明によって製造した実施例１のゲル９７．０ｇに３．０ｇのＢ１５ａｂｏｌ ｏｌを加え、５０″Ｃで１０分間プロペラ攪拌器で攪拌する。

得られる混合物１５．０ｇをｓｓ、ｏｏｇの脱イオン水で稀釈する。

脱イオン水でリン脂質含量０，０１％に稀釈した溶液の平均粒径は２Ｌ５ｎｍと なる（レーザー光散乱）。

瓦ｍ ４、Ｏｇのパバベリン・塩酸を３６．０ｇのエタノールに溶解させた溶液を本発 明によって製造した実施例１のゲル３８０．０ｇに加え、高速攪拌混合機で均質 化する。平均粒径は１７５ｎｍとなる（レーて一光散乱）。

１１Ｌ １４３ｇのヒルジン（１００，０００＾ＴＥ／１００ｇ）を本発明によって製造 した実施例１のゲル９８．５７ｇと共にＦａｎｔａｓｃｈａｌｅに入れて十分に 攪拌し、かつ高速攪拌混合機で均質化する。平均粒径は１５１ｎｍとなり（レー ザー光散乱）、またｐＦＩ値は６９となる。

１１１仁 １．９８ｇのヘパリンナトリウムを４０．０ｇのエタノール、２０４゜３３、の 脱イオン水及び３．７ｇのＳａｃ　Ｉに、磁気攪拌器で攪拌して溶解させる。得 られる溶液に本発明によって製造した実施例１のゲル２５０．０．を加え、高速 攪拌混合機で均質化する。

脱イオン水でリン脂質含１０．０１％に稀釈した溶液の平均粒径は２３１ｎｍと なり、またｐＨ値は６，５となる。

週Ｊ目ＬＬ １．０ｇのケトプロフェンを、エタノール１．６０ｇ、本発明によって製造した 実施例１のゲル９０．０ｇ、説イオン水８．４ｇ、及び水酸化ナトリウムの１０ ％水溶液０．６０ｇと共にＦａｎＬａｓｃｈａｌｅに入れ、攪拌する。脱イオン 水でリン脂質含量０．０１％に稀釈した溶液の平均粒径は２１６ｏｍとなる。

１１Ｌ 拌し、続いて脱イオン水でリン脂質含量３％に稀釈する。

平均粒径１７５ｒ＋−のリポソームが生じる。

１１Ｌ 実施例１に従って製造したゲルＺＯｇに５ｇのエラスチンを加えて攪拌し、続い て脱イオン水でリン脂質含量３％に稀釈する。平均粒径１７１ｎ−のリポソーム が生しる。

ｌ扛よ アルコールとしてエタノール、１−プロパツールまたは２−プロパツールを含有 するアルコール含有水性ゲル状リン脂質組成物であって、１５．００〜３０　、 ００重量部のリン脂質濃縮物と１１４．００〜２０．００重量部のアルコールと 、残部としての５０〜７１．０（１重量部の水溶液とから成るリポソームゲルで あることを特徴とするリン脂質組成物が開示される。更に、このリン脂質組成物 の、水含有溶液での稀釈によるリポソーム溶液製造への使用、及びこのリン脂質 組成物を含有する局所適用可能な調製物も開示されている。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．アルコールとしてエタノール、１−プロパノール、２−アロパノール、また はこれらの混合物を含有するアルコール含有水性ゲル状リン脂質組成物であって 、成分として −７０．００〜８０．００重量部のホスファチジルコリンと、１５．００〜５． ００重量部の酸性リン脂質と、５．００〜２５．００重量部のその他のリン脂質 とから成り、そのうえリンを有しない随伴脂質も前記リン脂質１００重量部当た り１〜１５重量部の量で含有するリン脂質濃縮物を１５．００〜３０．００重量 部、−アルコールを２０．００〜１４．００重量部、及び−水溶液を５０．００ 〜７１．００重量部含有するリボソームゲルであることを特徴とするリン脂質組 成物。
2. ２．リン脂質濃縮物が ８０重量部のホスファチジルコリンと、５〜１５重量部の酸性リン脂質と、 １５〜５重量部のその他のリン脂質と から成り、そのうえリンを有しない随伴脂質も前記リン脂質１００重量部当たり １〜９重量部の量で含有することを特徴とする請求項１に記載のリン脂質組成物 。
3. ３．リボソームゲルの最終生成段階でのアルコール含量が約１６重量％であるこ とを特徴とする請求項１及び２に記載のリン脂質組成物。
4. ４．請求項１から３に記載のリン脂質組成物の、水含有溶液での稀釈によるリボ ソーム溶液製造への使用。
5. ５．水含有溶液が少なくとも１種の生物活性作用物質も含有することを特徴とす る請求項４に記載の使用。
6. ６．作用物質が消炎薬、抗凝血剤、抗真菌剤、鎮痙薬もしくは血行促進剤、また は角質層に浸透する手入れ用薬剤であることを特徴とする請求項５に記載の使用 。
7. ７．請求項１から３に記載のリン脂質組成物１種以上を少なくとも１種の生物活 性作用物質、並びに通常の補助物質及び添加物質と組み合わせて含有する局所適 用可能な医薬品調製物または化粧品調製物。
8. ８．作用物質が消炎薬、抗凝血剤、抗真菌剤、鎮痙薬、血行促進剤、または角質 層に浸透する手入れ用薬剤であることを特徴とする請求項７に記載の調製物。