JPH0824840B2 - サブミクロン大リポソームの形態の両親媒性脂質の分散性コロイド系の調製方法 - Google Patents

サブミクロン大リポソームの形態の両親媒性脂質の分散性コロイド系の調製方法

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JPH0824840B2
JPH0824840B2 JP1169742A JP16974289A JPH0824840B2 JP H0824840 B2 JPH0824840 B2 JP H0824840B2 JP 1169742 A JP1169742 A JP 1169742A JP 16974289 A JP16974289 A JP 16974289A JP H0824840 B2 JPH0824840 B2 JP H0824840B2
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ハテム・フェシ
ジャン‐フィリップ・ドヴィサゲ
フランシス・プュイソー
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センター・ナショナル・ド・ラ・リセルシェ・シエンティフィク（シー・エヌ・アール・エス）
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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はサブミクロン大つまりナノメートル単位の如
く極微細な、少数層（oligolamellar）リポソームの形
態の両親媒性脂質の分散性コロイド系の調製方法に関
し、医薬品や化粧品の製造に関して有用なものである。
〔従来の技術〕
特に薬剤、蛋白、酵素、診断試薬、或いは化粧品など
の生物学的に活性な物質のビヒクルとしてのリポソーム
の調製及び使用について記述している報告は、これまで
に数多く知られている。しかして水溶性の物質はリポソ
ームの水性の領域に封入することができ、また親油性の
物質は脂質からなる壁の中に取り込むことができる。
少数層小胞系（oligolamellar vesicular system）の
調製方法は、既にバンハム氏（Bangham）らによって記
述されている（J.Mol.Biol.13,238−252;1965）。この
手順に従えば、脂質及び親油性の物質は有機溶媒に溶解
され、そして激しく振盪しながら水性相で処理される。
しかしながらこの方法は、この方法から導かれる殆どの
公知の方法と同様に、マイクロメートルより小さい粒子
径のリポソームを直接に得ることを可能ならしめるもの
ではない。だがかかる小さい粒子径は、粒子の安定性及
び粒子の分散性を大いに高めることに結びつくものであ
る。
〔発明の解決しようとする課題〕
そこで本発明の課題は、広範囲にわたって適用可能
な、サブミクロン大のリポソームを調製するための簡単
な方法を提供しようとすることである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明は壁が両親媒性脂質及び随意に物質Ａによって
構成されており、内側が随意に物質Ｂを含む水又は水溶
液によって構成されている、サブミクロン大の少数層リ
ポソームの形態の両親媒性脂質の分散性コロイド系の調
製方法であって： （１）本質的に溶媒又は溶媒混合物中における両親媒性
脂質及び随意に物質Ａの溶液からなり、溶液中に物質Ｂ
を含みうる第一の液相を調製し、（２）本質的に水又は
物質Ｂの水溶液からなる第二の液相を調製し、（３）リ
ポソームのコロイド懸濁液を形成すべく適度に撹拌しな
がら第一の液相を第二の液相に添加し、（４）所望の濃
度のリポソームのコロイド懸濁液を形成すべく所望に応
じて溶媒又は溶媒混合物及び水の全部又は一部を除去す
ることからなる方法を提供している。
親油性の性質を有する物質Ａは、壁の物理的（電荷、
剛性）又は化学的物質を修正することを意図するもので
ある。これはコレステロール、ステアリルアミン、ホス
ファチジン酸、α−トコフェロール、ノニオン性界面活
性剤その他でありうる。
物質Ｂは生物学的に活性な物質であり、特に薬物性活
性成分又は薬物性先駆体、生物学的試薬又は化粧品類で
ある。物質Ｂは親油性である場合には上記（１）の相
へ、親水性である場合には上記（２）の相へと導入され
る。
両親媒性脂質は糖脂質、リンアミノ脂質、及び特に例
えばレシチン（卵白、大豆、その他）といったリン脂質
である。
溶媒はすべての割合で水と混和性を有するアルコー
ル、特にエタノールである。
溶媒中における脂質の濃度は0.1から10重量％、好ま
しくは１から５重量％である。
小径の（特に100から300nmの）リポソームが形成され
るためには、上記（１）の相に使用される溶媒の容積が
上記（２）の水の容積の５から100％、例えば約50％か
らなることが有利である。
かくして本発明は、薬剤を特に注射可能な形で得るこ
と、及び非常に安定な化粧品製品を得ることを可能なら
しめている。
〔実施例〕
以下の実施例は本発明の具体例を示すものである。
実施例1:リポソームの調製 有機相１ 大豆レシチン（Epikuron 170） 2.0g 無水エタノール 50.0g 水性相２ 水 100.0g 磁気撹拌器で撹拌しながら、有機相１を水性相２に加
えた。リポソームが生成した結果として、この混合物は
直ちに乳光色となった。調製後すぐにレーザー光線回折
装置（Coultronics社のNanosizer ）で測定したリポソ
ームの平均径は180nmであり、平均分散指数は0.5であっ
た。
減圧下にアルコールを除去し、リポソーム懸濁液をガ
ラスフリット（孔径９−15nm）を通して濾過した。
濾液について再び測定したところ、リポソームの大き
さは変わらなかった。
透過電子顕微鏡によって調べたところ、一様な大きさ
の少数層リポソームが観察された。
実施例2:コレステロールを含有するリポソームの調製
（実施例１の変形） 調製方法は、アルコール相に0.03gのコレステロール
が添加される点を除き、実施例１におけるものと同様で
あった。得られたリポソームは、実施例１のリポソーム
と同じ特性を有していた。
実施例3:実施例１の変形 調製方法は、大豆レシチンを卵白レシチンによって代
替した点を除き、実施例１におけるものと同様であっ
た。得られたリポソームは、実施例１のリポソームと同
じ特性を有していた。
実施例4:実施例２の変形 調製方法は、大豆レシチンを卵白レシチンによって代
替した点を除き、実施例２におけるものと同様であっ
た。得られたリポソームは、実施例１のリポソームと同
じ特性を有していた。
実施例5:水溶性活性成分を含有するリポソームの調製 調製方法は、0.20gのアンピシリン（ナトリウム塩）
を水性相に添加した点を除き、実施例２におけるものと
同様であった。セファデックス（Pharmacia社のデキス
トランの商品名）のゲルを用いたクロマトグラフィーに
よってリポソームを水性相から分離した後に測定したと
ころ、リポソーム中におけるアンピシリンの取り込み率
は10％であった。
実施例6:親油性活性成分を含有するリポソームの調製 調製方法は、66.7mgのムラミル−トリペプチド−コレ
ステロールを有機相に添加した点を除き、実施例１にお
けるものと同様であった。活性成分の取り込み率は100
％であった。
〔発明の効果〕
以上述べたように本発明によれば、サブミクロン大の
リポソームを直接的に調製するための簡便な方法が提供
される。またこのリポソームの壁に親油性成分を、内部
に親水性成分を取り込むことも同時に示された。このよ
うな方法は医薬品や化粧品類の製造にあたって非常に有
用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン‐フィリップ・ドヴィサゲ フランス国92200ヌイイー・シュル・セー ヌ，ブルヴァール・ディンカーマン・14 (72)発明者 フランシス・プュイソー フランス国94700メゾン‐アルフォー，リ ュ・ド・ストラスブール・66 (56)参考文献 特開 平２−139029（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−171915（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−8019（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−502464（ＪＰ，Ａ) 国際公開88／3018（ＷＯ，Ａ) 細胞工学２［９］（1983）菊池，井上, Ｐ．1136−1150

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】壁が両親媒性脂質及び随意に物質Ａによっ
    て構成されており、内側が水又は随意に物質Ｂを含む水
    溶液によって構成されている、サブミクロン大の少数層
    リポソームの形態の両親媒性脂質の分散性コロイド系の
    調製方法であって： （１）本質的にすべての割合において水と混和性のアル
    コールからなる溶媒中における前記脂質及び随意に物質
    Ａの溶液からなり、溶液中に物質Ｂを含みうる第一の液
    相を調製し、（２）本質的に水又は物質Ｂの水溶液から
    なる第二の液相を調製し、（３）リポソームのコロイド
    懸濁液を形成すべく適度に撹拌しながら第一の液相を第
    二の液相に添加し、（４）所望の濃度のリポソームのコ
    ロイド懸濁液を形成すべく所望に応じて上記溶媒及び水
    の全部又は一部を除去することからなる方法。
  2. 【請求項２】両親媒性脂質はリン脂質である、請求項１
    記載の方法。
  3. 【請求項３】アルコールはエタノールである、請求項１
    又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】溶媒中における脂質の濃度は0.1から10重
    量％である、請求項１から３の何れか一つに記載の方
    法。
  5. 【請求項５】溶媒中における脂質の濃度は１から５重量
    ％である、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】第一の液相の溶媒の容積は第二の水性液相
    の容積の５から100％からなる、請求項１から５の何れ
    か一つに記載の方法。
  7. 【請求項７】物質Ａがコレステロールである、請求項１
    から６の何れか一つに記載の方法。
  8. 【請求項８】物質Ｂが水溶性の薬剤である、請求項１か
    ら６の何れか一つに記載の方法。
  9. 【請求項９】リポソームは約100から300nmの大きさを有
    する、請求項１から８の何れか一つに記載の方法。
JP1169742A 1988-06-30 1989-06-30 サブミクロン大リポソームの形態の両親媒性脂質の分散性コロイド系の調製方法 Expired - Lifetime JPH0824840B2 (ja)

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