JPH05504902A - ガス透過性耐血栓形成性被覆剤および製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ガス透過性耐血栓形成性被覆剤および製造方法上−技玉盆！ 本発明はガス透過性ポリマーを被覆用の耐血栓形成性組成物および生成物がガス 透過性および耐血栓形成性を保持するような本被覆剤の製造方法に関する。更に 特に、本発明は少なくとも血液物質不適合反応の一つを防ぐために、少なくとも 生物活性分子の一つ、例えばヘパリン、の固定化に関する。

２−背！技班 多年にわたり、血液に接触する医学装置が多数開発されている。血液に接触する 程度は身体内における装！およびその使用によって変化する０例えばカテーテル は血液に短期間接触するのに対して、心臓の弁や血管性の移植片のような移植物 は多年にわたり血液に接触する。装置に関わらず、外来物質との血液接触は血栓 症の行程を開始させ、血栓症の形成を引き起こし得る。

タンパクの吸着は血液が外来物表面と接触したときに起こる最初の事象の一つで ある６吸着されたタンパクの組成および構造は血小板付着、凝集、分泌、補体活 性化、および最終的には、フィブリンの架橋形成および血栓のようなその後の細 胞応答に影響と及ぼす、血栓形成は血液と接触した外来物質への明白であるがも しかすると弱められた応答である。

血液−物質界面における最初のタンパク層は変性、［換および血液成分との更な る反応の対象である。このタンパク吸着層を通ることによって、吸着されたフィ ブリノーゲンはフィブリンに変換される。フィブリン形成は血小板および多分白 血球の付着を伴う、血小板は活性になり、顆粒の内容物を放出する。これにより 他の血小板は活性化され、血小板の凝集が起こる。

血栓はフィブリンの生長経路において赤血球および他の血液構成分を捕捉するこ とによって最終的に形成される。もし血栓が外れたり塞栓として外来物表面から 放出されない場合、血栓の生長は結局血液通路の部分的または全体的な閉塞およ びまたは装置の機能の障害を引き起こす、不運にして、塞栓は血流によって移動 でき、生命維持に必要な臓器に留まり、組織の梗塞を起こし得るので、この塞栓 は血管通路の閉塞と同様に危険である。例えば、心臓、肺、または脳の梗塞は致 命的である。それ故、外来物質が血栓形成、塞栓症およびタンパク変性を阻害す る程度が生体適合物質としての有用性め決定因子となる。

過去において、生物医学的な移植物の血栓形成性はヘパリンやワーファリンのよ うな全身への抗凝固剤の投与によって処理されていた。しかし、長期間の抗凝固 剤の投与は危険な副作用が起こる可能性があるため望ましくない、更に、抗凝固 剤の過剰投与は内蔵または大脳の出血というような致死的な副作用を起こす可能 性がある。これらの理由から、血栓形成を避けるために必要である全身への抗凝 固剤治療を最小または無くする生物医学的装置に使用できる物質や血液に接触で きる物質の開発に多大な努力が為されてきた。

表面上に生物活性分子を固定化することによって、非血栓形成性の血液接触面を 製造する研究が多数試みられた。このような生物活性分子は種々の血液−物質不 適合反応を中和する。

ポリマー物質の表面を変えると、血液／ポリマー界面の化学的性質を最も効果的 にする好結果がもたらされるが、基質の選択は血液接触装置に必須の機械的Ｖ性 に準拠する。

血液接触面上への生物活性分子の固定に使用される方法は次の一般的な４群に分 類される：物理的吸着、物理的捕捉、静電気引力、および共有結合。

血液接触面のすぐ下に物理的に吸着または捕捉することによって生物活性分子を 導入した表面はかなりの耐血栓形成性を示す、しかし、生物活性分子の血液環境 内への涸渇を起こし、その表面から耐血栓形成特性を急速に失う、物理的に吸着 された生物活性分子とともに、同調化された分子は表面へ拡散し、次いで機械的 および化学的な機構によって表面から血漿中へ溶脱する。

同様に、静電気的またはイオン的に結合した分子は血液接触面と電解質に富んだ 血漿との間で分配やイオン交換を受け、涸渇する。共有的に結合した生物活性分 子は十分に涸渇に抵抗し、”長期”耐血栓形成性効果の可能性を示す。

種々の生体物質の共有的付着について多数の研究が行われた。これらの研究は一 般に血液−物質不適合反応の一面を中和するように設計された個々の生体活性分 子、通常はヘパリン、の共有的付着を含む、大部分の研究はヘパリンを血液接触 面に共有的に結合させることに集中している。ヘパリンは今日臨床的使用におい て最も効果的な抗凝結物質である。ヘパリンは多数の電荷した官能基を含む高度 にスルホン化されたムコ多糖である６ヘバリンは抗トロンビン■によってトロン ビンの不活性化を冗進し、それによってフィブリノーゲンのフィブリンへの変換 を阻害する。

ヘパリンを血液接触面に共有的に結合しようとする以前の企図の大部分はヘパリ ンの活性を著しく弱めた０例えば、ヘパリンのカルボキシル基の一個を通して血 液接触面に結合されたヘパリンは、その活性の９０％までを失う、ヘパリンの共 有的付着を特許請求した別の系では、実際には基質にイオン的に結合した連結分 子にヘパリンを共有的に結合している。

血液接触面もガス透過性でなければならない場合、更なる問題に遭遇する。シロ キサンポリマーは本来の耐血栓形成特性を持つのみならず、ガス透過性でもある ので、シロキサンポリマーは血液ガス交換装置において特に興味深い、しかし、 シロキサンポリマーは比較的不活性であり、より耐血栓形成性にするためその表 適性の血液接触面に共有的に結合し、それによって生物活性分子の血漿への溶出 を阻止する方法の供給が、技術分野におけるもう一つの重大な進歩であろう。

ガス透過性耐血栓形成性組成物およびガス透過性血液接触面へ固定した後でも生 物活性分子がその活性を保持する方法を供給することは、技術分野における更な る進歩であろう。

このガス透過性耐血栓形成性組成物および方法を本明細書に開示し特許請求する 。

光皿Ｏ匣示 本発明はガス透過性生物医学装置および移植片としての使用のためのガス透過性 耐血栓形成性被覆剤を目指す、特定の血液−物質不適合反応を中和するために選 択された少なくとも一種類の生物活性分子が、血液と接触する装置のガス透過性 ポリマー表面上に固定されるのが好適である。

シロキサンは自身の基質が本来比較的耐血栓形成性なので、現時点好適な基質面 （Ｉ！Ｉ７ち、生物活性分子を結合する）である、更に、シロキサンはガス透過 性であり、それにより本発明の被覆剤を種々のガス透過性応用面への使用を可能 にする。

シロキサン面の不活性を克服するため官能基、望ましくはアミン基、をシロキサ ン面上に導入する。アミン機能性はアンモニアガスによるプラズマ腐食によって シロキサン面上に導入するのが好ましい、シロキサン七ツマ−のプラズマ重き中 にアンモニアガスを添加することによってシロキサン面上にアミン機能性を導入 することも可能である。

現今好適な本発明の一実施態様では、シロキサン面上のアミン官能基をポリ（エ チレンオキシド）ビス（グリシジルエーテル）の水溶液と反応させる６本発明の 範囲内で都合良く使用できる他のポリ（エチレンオキシド）（以後“ＰＥＯ“と 呼ぶ）誘導体はポリ（エチレンオキシド）ビス（２−アミノ−１，４−ベンゾキ ノン）の水溶液である。この反応の後、シロキサン面はアミン基に結合したＰＥ Ｏを含むことになる。ＰＥＯはタンパク吸着を最小にする傾向があるので、ＰＥ Ｏスペーサー鎖が現在好ましい。

ＰＥＯ値の非結合末端基は多くの生物活性分子中のアミン基と容易に反応する。

望ましい生物活性分子を、ガス透過性シロキサン面にＰＥＯ鎖の他方末端に共有 的に結合する反応との類似反応で、ＰＥＯ鎖の一方の末端に共有的に結合させる 。

望ましい生物活性分子はシロキサン面から遠く間隔をあけた長いＰＥＯ［の一方 の末端に位！するので、生物活性分子は溶液中の生物活性分子の活性に接近する 活性を有する。ポリマーの血液接触面付近における生物活性分子のこの移動性の ため、生物活性分子の効力は血液接触面に直接結合した同一の生物活性分子より 実質的に強い、同時に、全身への抗凝血治療に伴う重大な危険が回避される。

本発明の範囲内のガス透過性シロキサン面上に固定化できる代表的な生物活性分 子としては以下のものが挙げられる：ヘパリン、チクロピジン、イロプロスト、 プロスタグランジンＥ、（ＰＧＥ、）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、お よびプラスミン。

ヘパリンは抗トロンビン■とトロンビンとの相互作用によってフィブリノーゲン のフィブリンへの変換と抑制し、凝固や耐直塞栓症形成を生ずる血液不適合反応 を抑制する。

チクロピジン、１０スタグランジンＥ１およびイロプロストのような合成プロス タグランジン同族体は、凝集を最小にするかまたは活性化を阻害することによっ て血小板活性化の阻害および細胞内血小板活性化因子の阻害を起こす、各薬物の 活性方法は僅かづつ異なる。ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、およびプラス ミンは形成されたタンパク堆積物および回路を溶解する一方、トロンビン形成を 阻害し、形成されたフィブリンを分解するセリンプロテアーゼである。

本発明はガス透過性シロキサン面に共有的に結合された一種類またはそれ以上の 生物活性分子によってガス透過性シロキサン面を被覆できるので独特である。

卆　゛の　の′ 本発明は医療装置または移植片のガス透過性血液接触面への使用のための耐血栓 形成性特性削を供給するものである９本発明は他の広範囲の医療装置または移植 片に応用できることが直ちに認識されると共に、本発明の被覆剤は特に血液ガス 交換装置への使用に好適である。いかなる血液ガス交換装置でも血栓および塞栓 形成の両方を最小にし、同時に装置のガス透過性能力を保持することが重大な因 子である。

従って、例示の目的で、本発明の被覆剤を（“体外原作血液ガス交換の装置およ び方法”と題する以前確認された米国特許第４，８５０，９５８号に記載されて いるようなン一つの血液ガス交換装置に関して論する；しかじ本発明は本装置の みへの使用に限定されると解釈すべきではない。

ムー支糎活惟分子 本発明の範囲内の血液接触面の耐血栓形成性特性を最小にするため、特定の血液 −物質不適合反応を中和する少なくとも一種類の生物活性分子を血液接触面に多 量に固定化するかまたは結合させる。

生物活性分子は凝固や血栓形成；血小板の破壊、傷害、凝集、および活性化；補 体活性化：フィブリンの溶解；およびタンパク吸着のような血液物質不適合反応 を阻害するために選択される１表Ｉは血液−物質不適合反応に抵抗するための本 発明の範囲内に使用され得る種々の生物活性分子の一覧である。

同族体 通常のタンパク分解酵素 Ｂ、血液ガス 本発明に特に適用できる血液ガス交換装置はシート状膜および管状膜のいずれの 酸素供給器をも含む、これらの形式の酸素供給器は先行技術において多数が良く 知られている。

例示用として、本発明が適用できる血液ガス交換装置の一つは二つの共軸腔を含 む二腔管からなる。外腔は多数の延伸したガス透過性管の近位末端が取り付けら れた気密な近位室内に開口する。内腔は外腔を通って伸び、ガス透過性管の間を 進む、内腔とガス透過性管の遠位末端の両方は気密な遠位室に開口する。

総大腿静脈または内頚靜脈のいずれかに形成した切開を通して装置を患者の大静 脈内に挿入する。管を相互に間隔をおいた関係に保持して、血液が管の間や周囲 を自由に流れるようにしてガス透過性管と血液との面接触を強化するために、を 排気管またはガスを装置から流出させるための他の手段に連結する。酸素富化ガ スをガス透過性管に流入する。静脈血液がガス透過性管の８Ｎを流れるとき、酸 素は管から血液中に流れ血液に酸素を供給し、二酸化炭素は血液から管中に流れ て体外に流出する。

（上で論じた特定の構造を持つかまたは持たない）血液ガス交換装置の主要な目 的の一つは血液と接触するガス移動面の面積を最大にすることである。不運にし て、血液に接触する外来装置の表面積が増えると、患者の血液−物質不適合反応 を誘発する危険性も増加する。

通常、上述したように、多量の血液が外来物の表面と接触する時には、全身への 抗凝血物質や血栓溶解剤を投与する０体内および体外の双方における重篤な出血 の危険の可能性を避けるために抗凝血物質または血栓溶解剤を投与する場合、最 大の注意を払わなければならない、従って、血液ガス交換装置の血液接触面がガ ス透過性と耐血栓形成性であることが重要である。これらの理由から、本発明を 血液ガス交換装置に使用する場合、血液接触面は薄いシロキサンポリマーで構築 されるのが好ましい。

Ｃ２ス゛シロ　ンの 本発明の血液交換装置では、プラズマによって多重化されたシロキサンによって 被覆された微孔性中空繊維を基質として使用する。“プラズマ”なる用語は熱力 学的に非平衡な状態を示す、場においてエネルギーを与えられた電子は有機モノ マーまたは主に遊離基やイオンを生成する気体と相互作用を起こすことができる 。場における物体はいかなるものも、その表面の陰電荷を受け易い、イオンと遊 離基は物体の表面に当たり、ある条件下、“プラズマ“の薄いフィルムが表面上 に形成される。

二つの対峙する過程がプラズマ放電中に同時に起こる。一般に、蒸気相中におい て遊離基が発生すると薄いフィルムが形成される。しかし、強力な場では、イオ ンは一般に表面の剥離または“腐食”の原因となる。一般にガスまたは七ツマ− が極めて低い流速では、ポリマーの沈着は少なく、沈着速度は放電力が増すと減 少する。より高い流速では、沈着はく直線的（）増加するが、放電力の増加によ って最高になり、次いで剥離の方が優先的になる。

ポリマー沈着の量および相対的な位置は少なくとも三つの幾何的因子＝（１）電 極の位置および電荷の分配；（２）モノマーの流れ；（３）発光部位に対する反 応器内の基質の位置によって影響を受ける。プラズマ室を連続的に通過する中空 繊維の場合、基質位置の影響は繊維の長さによって平均される。これが現今好適 なポリマー沈着配置である。

プラズマポリマーの直接形成に寄与するエネルギッシュな種の集団は、系内への 入力に直接ではないかまたは独特に関連する。非ポリマー形成プラズマ（即ちプ ラズマ腐食）の強さは、電極間の距離、電極の表面面積、および反応器の全体積 とともに圧力および放電系の結合因子に依存する。

電流密度、電流および電圧、またはワット数のようにプラズマポリマー化の入力 エネルギーを記述するのに種々のパラメーターが用いられる。これらのパラメー ターは誘導的または容量的に結合したラジオ周波（“ＲＦ”）放電系へ種々の程 度で適用できる。しかし、たとえ確かな相関が、与えられた実験条件でのみ沈着 速度とこれらのパラメーターの間に見いだされたとしても、このパラメーターは プラズマの全体の体積における変化や体積中で起こるプラズマ多重化を述べるに は不十分である。

本発明の重要な特色は、特に血液酸素供給器に使用するためには゛、中空繊維の 化上を滑らかで連続性の（ピンホールの無い）薄い被ＦＷ（１ミクロン以下の厚 さ）を創造することである。この被覆の厚さは重量測定によって決定でき、被覆 の連続性は透過性によって決定できる。（ＥＳＣＡによって決定される炭素、シ リコン、酸素、窒素百分率）のような化学的組成とともに、これらの因子はプラ ズマパラメーターを変えるときに変化する値である。

プラズマ被覆の化学的組成はガス透過性に影響する０例えば、架橋密度が増加す ると、透過性は減少する。架橋密度に影響を及ぼす因子として：圧力、電力、流 速、反応器内の位置が挙げられる。ガス透過性はプラズマ沈着の厚さおよび孔の 適用範囲の完全さによっても影響される。

プラズマ工程における圧力、電力、および他のパラメーターは互いに強く依存し 、プラズマ室の大きさおよび構造に強く依存する。単位面積当たりの電力は生成 するポリマーの化学的構造を再現性良く制御するのに重要なパラメーターである 。しかし、プラズマ多重化および腐食処理や技術は良く知られているので、各工 程パラメーターの詳細な検討は本明細書では行わない。

プラズマは燃焼、火炎、電気的放電、制御された核反応および衝撃を含む多くの 方法によって発生することができる。最も明白な普通に用いられるのは電気的放 電である。ラジオ周波（“ＲＦ”）または超音波放電が多重化反応に主に用いら れる。市販のＲＦ発生器では５周波は連邦通信委員会（Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｃｏｓ ｍｕｎｉｃａｔｉ。

ｎｓ　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｎ）によって指図され、１３．５６ＭＨｚに調整した。

シリコン膜の沈着用に現今使用される好適なプラズマ機器は約２４インチ長のパ イレックス管の発光帯を経て取り付けられた４個の末端真空室を有する中央が鐘 状の広口瓶から成る。ＲＦ放電は各アーム上の２対の銅電極によって容量的に連 結している。それ故、各アームは二つの発光帯を有する。

微孔性中空繊維基質は滑車装置を通して末端室内の供給スプールから通すことに より、繊維は中央の鐘状の広口瓶内のスプールに巻き取られ発光帯を一回以上通 過する。真空、ＲＦ力、モノマー流速、繊維速度はすべてコンピューター仁よっ て制御される。

現今好適に作動するパラメーターはポリプロピレン微孔性中空繊維を絶対圧力約 ６５ｓＬｏｒｒで約１２μｍｏ１ｅｓ／秒／アームの全流速のシロキサンモノマ ーにさらすものである。繊維は約３．２ｃｍ／秒の速度で各アームを通過する。

繊維には約１７ワツト／アームで１３．５６ＭＨｚのラジオ周波数を当てる。

上記条件によってポリプロピレン微孔性中空繊維上に約０．５から約１．０ミク ロンの厚さで架橋化したシロキサン膜が生成する。１．３−ジビニルテトラメチ ルジシロキサンをシロキサンモノマーとして用いたとき、生成する膜は約０．３ ７ＸＩＯ−’ｃｍ’／ｓｅｃ−ｃｍ２−ｃｍＨｇから約３．４Ｘ１０−’ｃｍ’ ／ｓｅｃ−ｃｍ”ｃｍＨｇに変化する酸素透過性および０．８Ｘ１０−’ｃｍ’ ／ｓｅｃ　・ｃｍ”・ｃｍＨｇから約５．０ＸＩＯ−’ｃｍ’／ｓｅｃ−ｃｍ” ・ｃｍＨｇに変化する二酸化炭素透過性を持つことが知られている。膜の透過選 択性（透過性の比率）は約２．５から約４．０の範囲である。

テトラメチルジシロキサンをシロキサンモノマーとして用いたとき、生成する膜 は約０．９Ｘ１０−’ｃｍコ／ｓｅｃ−ｃｍ”・ｃｍＨｇから約１．９Ｘ１０− ’ｃｍ’／ｓｅｃ　−ｃｍｚ−ｃｍＨｇに変化する酸素透過性および約３．５Ｘ １０−’Ｃｎｌコ／ｓｅｃ　−ｃｍ”−ｃｍＨｇから約５．２Ｘ１０−’ｃｍ’ ／ｓｅｃ　−ｃｍ２−ｃｍＨｇに変化する二酸化炭素透過性を持つことが知られ ている。

好適なシロキサン被覆中空繊維を作製する方法が他にもあることが確認されるで あろう、それにもかかわらず前述の検討は当事者に好適なシロキサン被覆中空繊 維およびこの繊維の代表的なパラメーターを生ずる好適な一方法が理解できるよ うに含まれている。

Ｄ・　への　′　の　ム 例証するため、血液ガス交換装置の血液と接触する基質面上に生物活性分子を“ 結合”または“固定化”するための参考を示す０本発明の原理および教示は一般 に血液に接触する他の医療装置および移植片の大部分に適用でき、血栓や塞栓形 成に問題があることが容易に認識されるであろう。

更に、“固定化”なる用語は、生物活性分子が血液中に相対して自由に浮遊して いるポリマー基質の特定の部位に共有的に結合または“つなぎ留める”という意 味で用いられることが認識されるであろう、それ故、たとえ生物活性分子が（以 下により詳しく記述されるように）血液接触面に直接付着できなくても、生物活 性分子が結合を通して表面に接近して会合するので、血液成分は血液接触面のす ぐ近くに来て、血液成分は生５？＠活性分子に接触する。

上述の生物活性分子の大部分はＰＥＯ結合分子によって血液ガス交換装置の血液 接触面に固定化できる。ＰＥＯ自身がタンパク吸着を最小にするように機能する ため、好適な結合分子である。このＰＥＯの特性はＰＥＯの独特の疎水性と親水 性特色に一部よると考えられている。

血液ガス交換装置の血液接触面はシロキサンで構築するのが好適であるので、シ ロキサンポリマーの固有の不活性さが血栓形成を最小にする。しかし、シロキサ ンの真にこの固有の不活性さが基質への生物活性分子の固定化法をかなり複雑に している。

シロキサンの不活性を克服するため、官能基をシロキサン面に導入する。これら の官能基をＰＥＯとの反応用に別々の予測できる位置に供給する０次いでＰＥＯ 鎖を官能基を通して血液接触面と結合する。現今本発明の好適な実施態様では、 アミン基をシロキサン面上に導入する。

、プーズマ　−　々ン 本発明の範囲内のシロキサンの表面上にアミン基を導入するための推薦される一 方法としてアンモニアガスによるプラズマ腐食が挙げられる０本発明の血液ガス 交換装置では、上述のように、プラズマ多重化シロキサンで被覆しな微孔性中空 繊維が基質として使用される。これらの繊維はアンモニアガス存在下更にプラズ マを照射される。

本発明の範囲内のプラズマ腐食に使用される一つのプラズマ室は約２０．００ｃ ｍ’の体積および容量的に結合した板状型の電極を有する。約２，１００ｃｍ’ の表面積を有するシロキサンプラズマ被覆繊維を約１００＠ｔｏｒｒから約２０ ０　＠ｔｏｒｒの範囲の絶対圧のもと、約１００μ５Ｉｏｉｅｓ／秒から約３０ ０μｔｏｉｅｓ／秒の範囲の流速のアンモニアに暴露する。暴露時間は約３０秒 から約１５秒の範囲である。現今好適な暴露時間は約１０分から約１５分の範囲 内である。約２０ワツトから約２５０ワツトの範囲で１３．５６ＭＨｚのラジオ 周波数はアンモニアガスとシロキサン面の両者の分子結合を切断するのに十分な エネルギーを生じる。

種々の構造のプラズマ室では、アンモニア流速、電力、室圧、および暴露時間が 上述の実施態様用に設定された範囲を外れ得ることが当事者には認識されるであ ろう、それにもかがわらず、現今の実験的試験では電力は七ツマ−またはガスの 流速と関連させるべきであり、Ｗ／ＦＭは３０−５０メガジユール、／ｋｇの範 囲に入る（ここでＷは放電力でジュール７秒であり、Ｆは全流速で−ｏｒｅｓ／ 秒であり、Ｍはガスの分子量でｇ／５ｏｌｅである）、シかし、この値（Ｗ、／ ’ＦＭ）はプラズマ室の体積によって決定される電力密度と考慮する必要はない 、用いる七ツマ−のプラズマポリマーに必要な最低ワット数は用いる圧力におけ るもう一方のモノマーの圧力とはかなり異なるので、Ｗ（ワット／ｃｍ’）また は電力密度だけではプラズマ多重化条件を記述するには十分でないことは直ちに 明かである。

それ故、流速、電力、圧力は与えられた範囲を外れることもありうる。

これらの化学量論的関係を考えて、当事者は流速、圧力、シロキサン面のアンモ ニアへの暴露時間の間の関係を容易に決めることができる。

遊離基やイオンとして存在するアンモニア誘導体は相互におよびシロキサン面と 反応し、シロキサン面上にはアミン機能性が導入される。化学分析用電子光学（ ＥＳＣＡ）による分析は、アミン機能性が約３から約７全原子のパーセントの状 態で表面上に導入され得ることを確立する。約３全原子のパーセントをＥＳＣＡ 測定し、十分な最終生成物が生じていることが認められた。シロキサンはど不活 性ではない他のポリマーはより大量の窒素を導入できる。

ＥＳＣＡは表面の上面５０−１００オングストロームのみを分析していることを 注意すべきである。試料採取の深さ以下の大量の構造の分析はＥＳＣＡではでき ない、加えて、ＥＳＣＡによって報告された原子パーセントは分析つれた全体積 （即ち、上部５０−１００オングストローム）のものである、従って、検出され た３％の窒素は表面原子の３％が窒素であることに相当しない、ＥＳＣＡＳＣ中 ルへ大きく寄与するため、表面上の窒素原子の実際のパーセントは３％よりかな り多いであろう。

それにもかかわらず、ＥＳＣＡは表面またはその付近にかなり多量の窒素が存在 することを確立する。更に、窒素のパーセントの分析は表面上の遊離のアミンの 貴重な概数を与える。表面に結合したアミンの量はＰＥＯまたは生物活性分子の 結合効率に影響する。従って、アミン基が増えると、ＰＥＯ結合部位が増える。

前述より、アンモニア腐食と会合されるパラメーターは互いに強く依存し、特定 のプラズマ室に依存する。以下の実施例はこの相互依存性を例ニする。当事者は 以下の実施例に記述されるパラメーターが異なる大きさのプラズマ室を用いる場 合、変更できることを確認するであろう。

叉施泗ユ アンモニアの存在下プラズマ腐食によって、本発明の範囲内のトロキサン被覆中 空繊縫の表面上にアミン基を導入した。十分に構成された静脈内への原作血液酸 素供給器内に取り込すれた多数の微孔性中空繊維を基質として使用する。繊維は プラズマによって多重化したシロキサンで被覆する。

酸素供給器を形成するシロキサン被覆中空繊維分アンモニアガス存在下でプラズ マに暴露した０Ｍ素供給器全体をプラズマ室の中に置いた。プラズマ室の寸法は 縦１５インチ、横１２インチ、高さ５インチであった。電極は室内に定量的に結 合された二つの平行な板状の型であった。絶対圧力１７０ミリトルで１９０マイ クロモル／秒の流速でプラズマ室内へアンモニアガスを導入して、酸素供給器を プラズマに暴露した。中空繊維をラジオ周波数１３．５６ＭＨｚで１５分間１８ ０ワツトに暴露しな。

ＥＳＣＡ分析によると、アミン機能性の形の窒素は大体三つの全原子パーセント で表面上に導入された。以後検討するように、この量の窒素はＰＥＯと多機能生 物活性分子の付着に十分なアミン反応部位を供給する。

叉篇Δλ 十分に形成された酸素供給器の代わりに繊維シートを電極の間の棚に配置する以 外は、実施例４の手順に従ってアミン基をシロキサンで被覆した中空繊維の表面 に導入した。実！１例２の手順を利用して、アミン機能性の型の窒素を表面上に 導入し、大体穴つの全原子パーセントのＥＳＣＡによって分析した。アンモニア 腐食によってアミン機能性を導入する付加的な例が参考文献によって取り入れら れている分割特許出願中の第０７／２１５，０１４号の実施例１−８に存在する 。

２．１−ズマ　重　によるアミン基の シロキサンポリマーの血８！接触面上へアミン機能性と導入するもう一つの方法 はシロキサンの多重化反応中にアミン基を導入するものである。プラズマによる 多重化または発光放電による多重化として知られている本工程はプラズマの存在 下シロキサンモノマー蒸気とアンモニアガスを同時に導入することによって達成 される。シロキサンのプラズマ沈着に用いられる同型の管状室はアンモニアガス ｎｇ在下シロキサンのプラズマによる多重化にも用いる二とができる。

３　シロキサン　めアミン アンモニア腐食およびアンモニアによるプラズマ多重化め両方でシロキサンポリ マー内にまたは上にアミンを導入される。生成した表面のＥ　Ｓ　ＣＡ分析は５ １−Ｈ結き　Ｃ−Ｎ結合、アミン（ＮＨ：）基、およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基 の存在を示す。更に、表面は反応性遊Ｍ基（例えば、・ＣＨ，および・ＮＨ）も 含むらしい、これらめ反応工程から生じる正確な表面構造は知られていないが、 生じた表面構造はコ （ＲはＨまたはＯＨである） を含′ｔ−多数の可能な結きゃ基の構造の組み合わせであると考えられている。

架橋の具合（即ち、−緒に反応して鎖の閘にエチレン単位を形成する隣接するポ リマー伊上のメチル遊離基から形成される結合の数）は反応パラメーターに全く 依＃する。プラズマ分使用して行われるいかなる多重化も“プラズマポリマー′ 牙生ずる。プラズマポリマーの構造は他の既知の多重化機構から生成するものと はかなり興なり、これらのプラズマポリマーは本来“不明確”である。

本発明の重要な点は血液接触面上の（ＰＥＯとの反応で入手できる）アミン機能 性の取り込みであることが認識されるであろう、それ故、表面上にアミン機能性 ご導入する他のプラズマ反応工程は本発明の一部として有用である。　′例えば 、血液接触面上にアミン機能性を導入するためのもう一つの可能な工程はプラズ マ内でシロキサンモノマーによって表面を被覆し、次いでアミン基を含むもう一 つの多重化できるガスを導入するものである。一つの可能性のある好適なアミン 含有の多重化できるガスはアリルアミンである。

更に、シロキサン面を形成するのに用いられたシロキサンの型によって、窒素ガ スは上述のプラズマ被覆とプラズマ多重化工程の両者中のアンモニアガスに好適 に代わりになるべきのちのである。窒素ガスはシロキサン面上にアミン基と窒素 遊離基の両者を最初に導入し、しかし水蒸気にさらすと窒素遊離基はアミン基の 形成を急速に阻害する。窒素はアンモニアより安価なので、窒素ガスの使用は上 述のプラズマ工程に伴う経費をかなり減することができる。

前述の検討はシロキサン面上へのアミン基の導入に集中しているが、本発明の範 囲内の原理はシロキサン面上への他の反応性のある官能基の取り込みに容易に適 応できることが確認されるであろう。

それ故１本発明の重要な点はシロキサン面上への水酸、カルボニル、またはカル ボキシル基のようないかなる反応性のある官能基の取り込みである。これらの官 能基は別の不活性なシロキサン面上にＰＥ・０と生物活性分子と結合できる化学 分子分析は難しいが、表面はシロキサン面と接触する二重結合を含むほとんど全 ての種と反応できる遊離基を多分含有する。

４、ＰＥＯとアミン　の プラズマから出して直ちに、中空繊維の表面を非分枝ＰＥＯの末端基と反応させ ることができる。ＰＥＯは生物活性分子をシロキサン面から離して、しかし極め て接近して、つなぎ留めるための延伸された柔軟なスペーサーとして機能し、そ れによって次にシロキサン面に結合する可能性のある隣接する生物活性分子の立 体傷害の問題を回避する。更に、上で検討したように、ＰＥＯ自身はシロキサン 面上のタンパク吸着を最小にする手助けもする。

ＰＥＯ溶液は水にポリ（エチレンオキシド）ビス（グリシジルエーテル）（“Ｐ ＥＯジグリシジルエーテル＝または“ポリオキシエチレンジグリシジルエ−チル ”として一般に知られている）に溶解して作製する。ＰＥＯは表面上のアミン基 へ両方の反応性末端が結合して生成するＰＥＯの“ループ化”を最小にするため 過剰にしなければならない、典型的なＰＥＯの濃度は約５％から約３６％の範囲 であり、約５％から約１０％が好適である。

いかなる分子量のポリ（エチレンオキシド）ビス（グリシジルエーテル）でも使 用できる。しかし、タンパク耐性を最大にするため、その範囲は約１５００から 約６０００にすべきであり、好適なのは約３０００から約４０００の範囲である 。この分子量範囲内のＰＥＯはタンパク吸着を最小にし血小板と表面からの他の 形成された分子との反発を最大にすることが知られている。そのうえ実録と安定 性との間の平衡がある。鎖が長い程頌が切断されすい、ＰＥ０ｉｌは短いほど、 柔軟でなく、それらのタンパク耐性特性を減する。

ＰＥＯ上の多くの末端の反応基は、結合が望まれるシロキサン上の機能性に依存 して使用される。エポキシド末端ＰＥＯに加えて、他の好適な末端基として２− （アミノアルキル）−１，４−ベンゾキノン、ビス−（アミン機能性）、ビス− （アミンニ酢酸エチルエステル）、ビス−（アミンニ酢酸メチルエステル）、ビ ス−（アミン酢酸）、ビス−（３，５−ジオキソモルホリン）、ビス−スクシニ ル−モノアミド（モノフタルイミド）５およびとスーツオスフェート（ピロフォ スフェート）が挙げられる。少なくとも、二個またはそれ以上の反応基を含むそ れらのＰＥ０ＩＩのみが表面との結合や生物活性分子との結合に有効である。

末端がエポキシドであるＰＥＯの場合、ＰＥＯ内のエポキシドのパーセントは製 造業者に依存して変化し、エポキシドは約１０％から７５％以上に変化する。

エポキシドのパーセントは結合効率に直接影響する。それ故、もし１００％の全 てのＰＥＯ頌が末端エポキシド基を含む場合、理論的には全てが表面に結合する ばかりでなく、生物活性分子の結合にも有効である。

血液ガス交換装置のプラズマ被覆繊維をＰＥＯ溶液中に入れて約１２時間撹拌す る。ＰＥＯ結合ＩＩ（ＥＳＣＡにより決定）は１５時間後では、大して増加しな い、更に、ＰＥＯの濃度を（溶媒巾約３６重量パーセントに）増しても同時間で の結合量は大して増加しない、ＰＥ○溶液の温度は約２０℃から約３０℃の範囲 内の環境温度に保持するのが好ましい。

ＰＥＯ溶液から取り出したｒ麦、結合していないＰＥ０分除去するため被覆した 中空繊維を精製水ですすぐ、ＰＲＯＭの末端部に位置するエポキシド基を下記の ようにシロキサン面上にあるアミン基と反応させる：Ｅ　Ｓ（Ｔ：Ａによる分析 では、炭素中のエーテル炭素を含む表面は典型的には、全炭素シグナルの内約２ ０％から５０％の範囲である０表面上のこれらの炭素原子はシロキサン被覆基質 のシロキサン面へのＰＥＯ付着に帰される。

用いられた大過剰のＰＥＯと反応条件により、ＰＥ０Ｍの一方の末端のみがシロ キサン面上のアミン基と結きする。エポキシドはひずみの高い三員環なので、エ ポキシドは電子の豊富なアミン窒素と効率良く反応する。エポキシドの効率は主 にひずみを受けた環による。

更に、面上に残り、プラズマ多重化を受ける炭素遊離基（・ＣＨ、）はエポキシ ド基との反応は期待されず、反応性を保つであろう。

もし非水性条件下の場合、ＰＥ０ｊｉはインシアネート機能性分末端とするのも 好適であることが知られている。好適な結果テもたらす他のＰＥＯ誘導体は上記 のもめである。

シロキサン面上にアミン機能性と取り込むのに用いられる工程にかかわらず、Ｐ ＥＯはアミン基と容易に反応し、シロキサン面にＰＥＯを付着させる。

５、ＰＥＯめ　・　ヲとの 本鞄明に従って、ＰＥＯの非結合末端は少なくとも一つの生物活性を含む多数め 分子と反応して、自身がガス透過性シロキサン面に結合したＰＥＯに生物活性分 子を共有的に結きする１本発明の重要で好適な実施磨機は耐血栓形成特性を持つ ポリマー面と形成するために生物活性分子をＰＥＯ連鎖に結合することて″ある 。

血液ガス交換装置のシロキサン面上のＰＥＯに生物活性分子をこのように結合す るのは、装置を７丈しい生物活性分子を含む溶液に入れたときに起こる。現今好 適な一つの生物活性分子の溶液は５　％　（ｗｔ／ｖｏｌ　）ヘパリン１１．／ 水溶液である。

ヘパリン溶液はヘパリンを１００ｍ１の憐酸［１１液（ｐＨは約７．１から約７ ゜５の範囲内であり、好適なのはｐＨ７，４である）に溶解すると約５００から 約１５００ＵＰＳユニツト、’ｍｌの濃度のものが作成される。好適なのは、ヘ パリン濃度が約８５０ＵＰＳユニツト、％ｍｌである。

Ｐ　Ｅ　Ｏ、、／シロキサン面をヘパリン溶液中に撹拌しながら約１２時間浸す のが好ましい、ヘパリン溶液は約２０℃から約３０℃の範囲内の環境温度に保持 する。

溶液から出して、表面を精製水で洗浄し、風乾し、エチレンオキシドで滅菌する 。

この方法で作製した試料のヘパリン表面濃度は、ラジオアイントーブ法によって 約０．０２５μｇ　／　ｃ　ｍ　１のヘパリンを含むことが知られている。これ らの表面はその活性を表示する抗トロンビン■と特異的に結合させることもでき る。この方法で処理した構成された静脈内血液酸素供給器装置のガス透過性は、 未処理の微孔性中空繊維またはＰＥＯおよびヘパリン無しのシロキサン被覆繊維 よりも測定中かなり大きいままである。

ヘパリンまたは他の生物活性分子は、生物活性分子上に有効な一級アミンによっ てＰＥ０ｇのエポキシド基と結きする。正確な機構は解らないが、ヘパリン、ウ ロキナーゼ、プラスミンおよび他の生物活性薬物が下記に示すようにＰＥＯと結 合することが理論化されている。

”ＮＨ２＝薬物（ＤＲＵＧ）”はアミン含有の生物活性分子を表す、生１１Ｉ活 性分子は下記に示すような謬似の機構によって２−（アミノアルキル）−１，４ −べ〉ゾキノン末ｊｌＰＥＯｆｆと結合する。

＋　ＮＨ，−ＤＲＵＧ　−− 血栓形成性試験は、本明細書中参考文献として組み込まれているモーテンセン（ Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ）らによってＡｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｏｒ　ａｎｓ　（人口 臓器）、２巻、増刊、７６−８０ページ、１９７８に“動脈内カテーテルを用い た血栓形成性用の実用的スクリーニング試験−一子備報文′という題目で記載さ れた“イヌ動脈内急性血栓形成分析”手順を利用して行われた。血栓形成性試験 の結果はヘパリン分子が表面上に＃在し、活性と有することを示している。処理 した中空繊維の小さな束を大型犬の頚動脈および大腿動脈に３０分閏移植した。

付着した血栓および動脈から排出され、束に回収された血栓の重量を測り、対照 と比較した。

ＰＥＯとヘパリンで表面を被覆したシロキサンは指数０．０１６を示すのに対し て、対照の表面は指数０．０６０を示した。統計的な有意差は信頼限界９５％で あった。他の市販のもののヘパリン処理をしたものとしないものの表面も調べ、 ０．００２から０２５０の範囲の指数を生ずることを見い出した。

ＰＥＯとヘパリンを上述のように表面に共有的に結合して被覆したシロキサンの 長期的効率を慢性羊静脈内血栓形成性分析で調べた。概略すると、本分析は７０ ｋｇの羊の左右の大腿動脈と頚静脈内に約２０ｃｍのカテーテル試料を複式静脈 切開法によって移植する。カテーテルを術後全身的ヘパリン投与をせずに１５日 間同所に設置しておく、動物は１５日間通常の活動が可能であるが、動物を電殺 する前にはヘパリンを投与する。静脈を外科的に切り取り、カテーテルの設置場 所をあられにするため切開する。存在する血栓の外観と分布を写真に記録する。

血栓形成性の評債はカテーテル上の凝血塊の厚さ、静脈壁に付着した凝血塊の量 、静脈内の遊離の凝血塊の量、および血栓による静脈の閉塞のパーセントを決め て明らかにした。更に、比較のためカテーテルを全血栓重量で見積もった。各カ テーテルを三匹の動物の対照表面で調べる。全データを動物同志の変異を校正す るため共分散分析で正規化する。他のヘパリン被覆処理と未処理の市販のカテー テルも分析に含める。

幾何学的手段による血栓重量は、調べた全てのカテーテル試料において５４４゜ ６ｍｇから１７５４．３ｍｇｔで変化した０本発明の範囲内のＰＥＯとヘパリン を共有結合によって表面に被覆したシロキサンを使用する装置は、５４４．６ｍ ｇの平均血栓重量を示し、調べた全ての他のカテーテルよりも優れていた。この は９０％の信頼限界で有意である。市販の装置上に形成された血栓の量は、本発 明の範囲内の耐血栓形成性被覆剤を用いる装置上に形成される血栓量よりもかな り多かった。

データは、調べたカテーテルのいくつかはヘパリン被覆であったが、他のヘパリ ン処理をしていない被覆剤より血栓形成阻害は大して良くはなく、ＰＥＯとヘパ リンを共有結合で表面に被覆したシロキサンを持つ装！と同程度には機能しない ことを示す、これは、イオン的に結合させたヘパリンが表面から溶脱され、極め て短時閏内に涸渇されるという理論的主張を奉する。ヘパリンをＰＥＯ連頌を通 してシロキサン面に共有的に結合する本発明の範囲内の耐血栓形成性被覆が、１ ５日の試験期間を通してヘパリン活性を保持するための唯一のヘパリン化された 被覆カテーテルであった０本発明範囲内の耐血栓形成性被覆剤は血栓形成を阻害 するばかりでなく、期間中好適なガス透過性も保持する。シロキサン族で被覆し 、本発明の範囲内のＰＥＯとヘパリンで処理した微孔性中空繊維を含む酸素供給 器を羊の大静脈内に移植した。ＷＲｓ供給器は１９日間にわたり１０％以下の効 率損失を示し好適なガス交換を保った。

Ｅ、要約 要約すると、本明細書に開示した耐血栓形成性組成物およびその方法は、血液接 触面のガス透過性を阻害することなく、血液〜物質不適合反応を中和できるも回 避し、溶液中の活性に接近する活性を有する。更に、生物活性分子は血液接触面 に共有的に結合することによって、生物活性分子の血漿中への溶脱を排除し、れ た請求の範囲によって示される。請求の範囲と同等の１！！および範囲内にある 全ての変更は、それらの範囲内に包含されるべきである。

請求の範囲は以下の通りである： 要約書 本発明はガス透過性生物医学装置および移植片への使用のための耐血栓形成性適 性を保持しながら、血液−物質不適合反応を阻止できる。

閏ａｉｍ査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．血液と接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造 するための方法で： （ａ）複数のアミン官能基を結合するガス透過性シロキサン面を有するガス透過 性物質を得； （ｂ）シロキサン面上のアミン官能基と反応できる官能基を末端に持ったポリ（ エチレンオキシド）とシロキサン上のアミン官能基とを反応させ、個々のポリ（ エチレンオキシド）が相当する個々のアミン官能基に対応して結合している、ガ ス透過性である生成物を製造し； （ｃ）個々の生物活性分子が個々のポリ（エチレンオキシド）鎖に相応じて結合 するように、工程（ｂ）の生成物を少なくとも血液−物質不適合反応の一つを中 和できる少なくとも１つの生物活性分子と反応させ、少なくとも血液−物質不適 合反応の一つを阻止するためガス透過性物質のシロキサン面に接近する血液成分 と反応する少なくとも１つの生物活性分子をポリ（エチレンオキシド）鎖によっ て複数付着するガス透過性シロキサン面を生じる工程を特徴とする方法。 ２．複数のアミン官能基を結合するシロキサン面を持つガス透過性物質を得る工 程が： プラズマ腐食を実施できるプラズマ室内にアンモニアガスを導入し；プラズマを 創造するに十分な力のラジオ周波数にアンモニアガスを暴露し；シロキサン面上 にアミン官能基を導入するのに十分な時間シロキサン面をアンモニアプラズマに 暴露する工程を特徴とする請求の範囲第１項記載の血液に接触するガス透過性面 上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造するための方法。 ３、更にシロキサン面を持つ微孔性中空繊維を得る工程を特徴とする請求の範囲 第２項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆 剤を製造するための方法。 ４、アミン官能基と反応できる官能基を宋端に持つポリ（エチレンオキシド）鎖 がポリ（エチレンオキシド）ビス（グリシジルエーテル）である請求の範囲第１ 項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を 製造するための方法。 ５．アミン官能基と反応できる官能基を末端に持つポリ（エチレンオキシド）鎖 がポリ（エチレンオキシド）２−（アミノアルキル）−１，４−ベンゾキノンで ある請求の範囲第１項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐 血栓形成性被覆剤を製造するための方法。 ６．ポリ（エチレンオキシド）鎖が約１５００から６０００の範囲の分子量を持 つ請求の範囲第１項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血 栓形成性被覆剤を製造するための方法。 ７．工程（ｂ）の生成物を次の血液−物質不適合反応（外因性凝集経路活性化、 血小板破壊や傷害、血小板付着活性化、血小板凝集、血栓形成、補体活性化、接 触系活性化、および線維素溶解系活性化）の少なくとも一つを阻止できる生物活 性分子の少なくとも一種の溶液と反応させる請求の範囲第１項記載の血液に接触 するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造するための方法 。 ８．工程（ｂ）の生成物をヘパリンと反応させる請求の範囲第１項記載の血液に 接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造するための 方法。 ９．工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミン、トリクロビジ ンを含む群から選択された少なくとも一つの生物活性分子と反応させる請求の範 囲第１項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被 覆剤を製造するための方法。 １０．工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、プロスタグランジンＥ１ を含む群から選択された少なくとも一つの生物活性分子と反応させる請求の範囲 第１項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆 剤を製造するための方法。 １１．工程（ｂ）の生成物をヘパリン、プラスミン、トリクロピジンを含む群か ら選択された少なくとも一つの生物活性分子と反応させる請求の範囲第１項記載 の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造す るための方法。 １２．工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミン、プロスクグ ランジンＥ１、トリクロビジンを含む群から選択された少なくとも一つの生物活 性分子と反応させる請求の範囲第１項記載の血液に接触するガス透過性面上に使 用するための耐血栓形成性被覆剤を製造するための方法。 １３．血液と接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製 造するための方法で： （ａ）シロキサン面を有するガス透過性物質を得；（ｂ）プラズマ腐食を実施で きるプラズマ室内にアンモニアガスを導入し；（ｃ）プラズマを創造するに十分 な力のラジオ周波数にアンモニアガスを暴露し； （ｄ）シロキサン面上にアミン官能基を導入するのに十分な時間シロキサン面を アンモニアプラズマに暴露し、シロキサン面上に結合した複数のアミン官能基を 有する生成物を製造し； （ｅ）工程（ｄ）の生成物を下記の一般式Ｒ１−（ＣＨ２ＣＨ２０）ｎ−Ｒ２ （ただしＲ１とＲ２はシロキサン面上のアミン官能基と反応できる適当な官能基 である）を持つ複数のポリ（エチレンオキシド）スペーサー鎖を持つ溶液と反応 し（ｆ）個々の生物活性分子が個々のポリ（エチレンオキシド）スペーサー鎖に 相応じて結合するように、工程（ｅ）の生成物を特定の血液−物質不適合反応を 中和できる少なくとも一種類の生物活性分子の溶液と反応させ、少なくとも血液 −物質不適合反応の一つを阻止するため物質の表面に接近する血液成分と反応す る少なくとも１つの生物活性分子をポリ（エチレンオキシド）鎖によって複数付 着するシロキサン面を製造する工程を特徴とする方法。 １４．Ｒ１とＲ２がグリシジルエーテルからなる請求の範囲第１３項記載の血液 に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造するため の方法。 １５．Ｒ１とＲ２が２−（アミノアルキル）−１，４−ベンゾキノンからなる請 求の範囲第１３項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓 形成性被覆剤を製造するための方法。 １６．工程（ｅ）の生成物をヘパリンと反応させる請求の範囲第１３項記載の血 液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被覆剤を製造するた めの方法。 １７．工程（ｅ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミン、トリクロヒ ジンから選択された少なくとも生物活性分子の一つを複数反応させる請求の範囲 第１３項記載の血法に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性被 覆剤製造するための方法。 １８．工程（ｅ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミン、トリクロビ ジン、プロスタグランジンＥ１から選択された少なくとも１つの生物活性分子を 複数反応させる請求の範囲第１３項記載の血法に接触するガス透過性面上に使用 するための耐血栓形成性被覆剤を製造するための方法。 １９．血液が物質の表面に接近すると少なくとも特定の血液−物質不適合反応の 一つを中和する少なくとも生物活性分子の一つを複数共有的に結合するシロキサ ン面を持つガス透過性物質；および ガス透過性シロキサン面に順次結合する個々のポリ（エチレンオキシド）鎖に個 々の生物活性分子が相応じて結合するように、生物活性分子に共有的に結合し、 シロキサン面に共有的に結合する複数のポリ（エチレンオキシド）鎖を特徴とす る血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性組成物。 ２０．少なくとも１つの生物活性分子が次の血液物質不適合反応（外因性凝集経 路活性化、血小板破壊や傷害、血小板付着、血小板凝集、血栓形成、補体活性化 ）の少なくとも一つを阻止できる請求の範囲第１９項記載の血法に接触するガス 透過性面上に使用するための耐血栓形成性組成物。 ２１．少なくとも１つの生物活性分子がヘパリンである請求の範囲第１９項記載 の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性組成物。 ２２．少なくとも１つの生物活性分子がヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミン、 チクロピジン、プロスタグランジンＥｌを含む群から選択されたものである請求 の範囲第１９項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形 成性組成物。 ２３．血液と接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性組成物で： （ａ）複数のアミン官能基が結合するシロキサン面を有するガス透過性物質を得 ； （ｂ）シロキサン面上のアミン官能基と反応できる官能基を末端に持ったポリ（ エチレンオキシド）鎖とシロキサン面上のアミン官能基とを反応させ、ポリ（エ チレンオキシド）鎖を相当する個々のアミン官能基に結合させ；（ｃ）個々のヘ パリン分子が個々のポリ（エチレンオキシド）鎖に共有的に結合するように工程 （ｂ）の生成物をヘパリンと反応し、少なくとも血液−物質不適合反応の一つを 阻止するため物質のシロキサン面に接近する血液成分と反応できるヘパリン分子 をポリ（エチレンオキシド）鎖によって複数付着するシロキサン面を生じる工程 を特徴とする方法によって製造される組成品。 ２４．アミン官能基と反応できる官能基を末端に持つポリ（エチレンオキシド） 鎖がポリ（エチレンオキシド）ビス（グリシジルエーテル）である請求の範囲第 ２３項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用するための耐血栓形成性組成 物。 ２５．アミン官能基と反応できる官能基を末端に持つポリ（エチレンオキシド） 鎖がポリ（エチレンオキシド）２−（アミノアルキル）−１，４−ベンゾキノン である請求の範囲第２３項記載の血液に接触するガス透過性面上に使用するため の耐血栓形成性組成物。 ２６．式 Ｘ−ＮＨ−Ｒ１−−（ＣＨ２　ＣＨ２Ｏ）ｎ−−Ｒ２−Ｙ（ただし、Ｘはシロキ サン面であり；Ｒ１とＲ２はそれぞれアミンおよび生物活性分子と反応できるポ リ（エチレンオキシド）末端基との間の反応から生成する残基であり；Ｙは特定 の血液物質不適合反応を中和できる生物活性分子である）を持つ複数の化合物か らなる耐血栓形成性組成物。 ２７．Ｒ１が ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ２が　▲数式、化学式、表等があります▼である請求の範囲第２６項 記載の耐血栓形成性組成物。 ２８．Ｙがヘパリンである請求の範囲第２６項記載の耐血栓形成性組成物。 ２９．Ｙがヘパリン、チクロピジン、またはウロキナーゼである請求の範囲第２ ６項記載の耐血栓形成性組成物。 ３０．Ｙがヘパリン、プロスタグランジンＥｌ、プラスミン、ウロキナーゼ、ま たは組織プラスミノーゲン活性化因子である請求の範囲第２６項記載の耐血栓形 成性組成物。 ３１．Ｙがヘパリン、チクロピジン、プラスミン、ウロキナーゼ．組織プラスミ ノーゲン活性化因子，またはＦＵＴ−１７５である請求の範囲第２６項記載の耐 血栓形成性組成物。 ３２．Ｙが外因性凝集経路活性化、血小板破壊や傷害、血小板付着、血小板凝集 、血栓形成、または補体活性化のいずれかを阻止できる請求の範囲第２６項記載 の耐血栓形成性組成物。 ３３．各管が近位末端と遠位末端を持ち、式Ｘ−ＮＨ−Ｒ１−−（ＣＨ２ＣＨ２ Ｏ）ｎ−−Ｒ２−Ｙ（ただし、Ｘはガス透過性管上のシロキサン面であり、Ｒ１ とＲ２はそれぞれアミンおよび生物活性分子と反応できるポリ（エチレンオキシ ド）末端基との間の反応から生成する残基であり；Ｙは少なくとも血液物質不適 合反応の一つを中和できる生物活性分子である）を持つ複数の化合物からなる耐 血栓形成性組成物によって被覆された複数のガス透過性管； 内腔がガス透過性管の近位末端と遠位末端との間に延伸し、外腔がガス透過性管 の近位末端に隣接して終わっていて、ガス透過性管が内腔と外腔の両方とガス連 絡性である二腔性共軸管； ガス透過性管と接触する血液がガス透過性管から酸素を受け取り、ガス透過性管 へ二酸化炭素ガスを放出するように内腔からガス透過性管の遠位末端内に酸素を 導入するための手段：および ガス透過性管の遠位末端に二酸化炭素を集め、その二酸化炭素を除去するため外 腔に導入する手段を特徴とする肺外血液ガス交換用装置。 ３４．少なくとも１つの生物活性分子がヘパリンである請求の範囲第３３項記載 の肺外血液ガス交換をもたらす装置。