JPH05504939A

JPH05504939A - 自己免疫疾患および悪性疾患の治療のためのｔ細胞リセプターペプチド

Info

Publication number: JPH05504939A
Application number: JP2510609A
Authority: JP
Inventors: ヴァンデンヴァーク，アーサー・アレン
Original assignee: ジ・イミューン・レスポンス・コーポレーション
Priority date: 1989-07-19
Filing date: 1990-07-19
Publication date: 1993-07-29
Anticipated expiration: 2015-07-31
Also published as: KR920703036A; DE69031919T3; EP0552142A1; NO920252D0; IL95125A; ES2112838T3; AU6048590A; DE69031919D1; EP0552142B2; WO1991001133A1; NZ234586A; JP3072330B2; ES2112838T5; EP0552142A4; CA2064077C; NO920252L; IL95125A0; AU652540B2; EP0552142B1; CA2064077A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

Ｒ朋血各称自己免疫疾患および悪性疾患の治療のためのＴ細胞リセブターペプチド５７７号の継続出願である。兄咀Ω背景れらの薬学組成物に関する。（■）、連結部（Ｖ）、および定常領域（Ｃ）の遺伝子セグメントのさまざまな切り出しにより、Ｔ細胞クローンは一種類のＴＣＲα−βヘテロダイマーを発現する。　。増加する多くのヒトの疾患による自然の免疫ｆｃ患として分類すれば［チオフィロボウロス（Ｔｈｅｏｆｉｌｏｐｏｕｌｏｓ、Ａ、Ｌシュタイテス（Ｄ、ＰＳｔｉｔｅｓ）Ｗ集、Ｂａ５ｉｃ　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌヒト自己免疫疾患において開発された。もつとも研究されたモデルは試験的なアレルギー性脳を髄炎（ＥＡＥ、試験的自己免疫脳を髄炎ともよばれる）　、ＭＳのるので、ＭＭＣ／抗原複合体とＴＣＨの相互作用を破壊するということに基づいて、予防および／または治療のストラテジーが提唱された。ライス（Ｗｒａｉｔｈ、　Ｄ、　Ｃ，）ら、（Ｃｅｌｌ　５７：７０９−７１５（１９８９））はこの法則に基づいたアプローチを提唱し、全Ｔ細胞のワクチン化（コーエン（ＬＲ。Ｃｏｈｅｎ）研究所により最初に記述された、以下に述べる）　、ＴＣＨに結合する抗体を使用する受動的な遮断、複合体のＭＭＣ部分に結合する抗体を使用する受動的な遮断、Ｔヘルパー細胞マーカー、ＣＤ４と反応する抗体の投与、および興味ある抗原にまねた、ＭＨＣまたはＴＣＲ分子との結合に拮抗するペプチドの使用を含む。ミニリン塩基性蛋白質、即ちＭＢＰはＥＡＥに含まれる主要な自己抗原であり、ＭＳに含まれる脳炎誘発物質の最たる候補である。へ−バーーキ＋７ツＣＨｅｂｅ　ｒ−ｋａ　ｔ　ｚ）のグループ［ヘーバー−キ＋７ツ（Ｈｅｂｅ　ｒ−ｋａ　ｔ　ｚ）　ら、Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、５４０：５７６−５７７　（１９８８）；オウハシ（Ｏｗｈａｓｈｉ）呟Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、１６８：２１５３−２１６４　（１９８８年１２月）］はラットＴ細胞によるＭＢＰエピトープの認識の微妙な特異性を分析した。ＭＢＰで免疫したラットのＴ細胞を７９２１９２８球ラインにハイブリダイズしクローン化すると、微妙な特異性のパターンおよびＴＣＲのＶ、遺伝子の再構成のサザンプロット分析から、たとえ７５％のクローンが６８−８８の脳炎誘発性決定群と反応しても、反応ポリクローナルな応答が示された。一つの脳炎誘発性Ｔ細胞ハイブリドーマに対する１０．１８と称されたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、ＭＢＰ６８−８８エピトープに特異的なＴ細胞クローンとのみ反応する抗イデイオタイプまたは抗クロノタイプであることが証明された。ｍＡｂは５日後に脳炎誘発性ＭＢＰペプチドを注射するとＥＡＥをブロックまたは逆転した。可溶性ｍＡｂｌｏ、１８は特定のＴ細胞をブロックし、固定化されたｍＡｂｌｏ、１８はそれらの増殖を刺激した。ＭＢＰによるＥＡＥの誘導にしたがい、ｍＡｂｌｏ、１８結合細胞の比率は最初の極めて低い頻度から増大する。ラットにおいて、１０．１８Ｔ細胞がルイス（Ｌｅｗｉ　５）ＥＡＥの優性な病原性Ｔ細胞のレパートリをおそらく代表することを、著者は結論している。しかしながら、ｍＡｂｌｏ、１８が■領域またはイディオタイプ決定群を認識するかいなかは分かっていない。ＴＣＲのαβヘテロダイマーを発現するＴ細胞はイディオタイプおよびＴ細胞の機能を制御できるＶ遺伝子ファミリーに特異的な抗体を誘導できる［オウハシ（Ｏｗｈ　ａ　ｓ　ｈ　ｉ、　Ｍ、　）ら、５ｕｐｒａ；ガスコイン（Ｇａｓｃｏｉｎｅ、Ｎ。Ｒ，Ｊ、）　ら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ　８４：２９３６　（１９８７）；カプラー（Ｋａ　ｐｐ　Ｉ　ｅ　ｒ、Ｊ、Ｗ、　）　ら、Ｎａｔｕｒｅ　３３２：３５　（１９８８）：カブラー（Ｋａｐｐｌｅｒ、Ｊ、Ｗ、）　ら、Ｎａｔｕｒｅ　３３２：４０（１９８８）］、例えば、Ｔ　ＣＲＶ　ｐ　８配列をａｍする抗体はマウスおよびラットにおいて自己免疫の予防および治療に効果的であった［オウハシ（Ｏｗｈ　ａ　ｓ　ｈ　ｉ、　Ｍ、　）ら、５ｕｐｒａ；アカ−オルベア（Ａｃｈａ−Ｏｒｂｅａ、Ｈ，）ら、Ｃｅ　Ｉ　ｔ　５４　：　２６３−２７３　（１９８８）ニア−パン（ｌＪｒｂａｎ、Ｊ、）　ら、Ｃｅｌ＋　５４：５７７−５９２（１９８８）ノ。 ■領域遺伝子産物に選択的なそのような抗体の獲得は、関連したＶ遺伝子ファミリーによりコードされたＴＣＲを発現するＴ細胞クローンの有用性に依存し、特異性を確立するために全細胞を使用する、はねのおれるスクリーニングエ捏を必要とする。ＭＨＣ分子およびＣＤ４分子に対する抗体を使用する抗体治療は、自己免疫の幾つかの動物モデルにおいて成功したが、これらのアプローチはあまりに非特異的であり、潜在的に極めて抑圧的であるが、それは７０％のＴ細胞がＣＤ４を朱産し、すべてのＴ細胞を介した応答およびほとんどの抗体の応答がＭＢＣに関連した抗原の存在を必要とするからである。コーエン（１，Ｒ，Ｃｏｈｅｎ）研究所が、ワクチンとして全肝臓または看釈したＴリンパ球を利用する、自己免疫の免疫特異性の治療におけるアプローチを開発したことにより、試験的な自己免疫性甲状腺炎（ＥＡＴ）　、および試験的な関節炎が予防または治療された。このアプローチはコーエン（１，Ｒ，Ｃｏｈｅｎ）　、Ｔｍｍｕｎｏ　１．Ｒｅｖ、９４　：　５−２１　（１９８６）において論評されており、幾つかの自己免疫疾患の動物モデルを論じているが、その際疾患に特異的なＴリンパ球を用いたワクチン化を使用して予防的効果または治療効果を生じた。ワクチン化の微妙な特異性は、Ｔ細胞の認識の微妙な特異性、あるいはＴＣＲを包含することにより指令された。例えば、それぞれ別々のＭＢＰエピトープに反応する２つの別々の抗ＭＢＰ　Ｔ細胞ラインが特定のエピトープにより特異的に誘導されるＥＡＥに対してワクチン化されることが見いだされたが、このことは抗イデイオタイプの免疫性の幾つかの形態を示唆する。しかしながら、クローン化されていない細胞ラインからＭＢＰ特異的またはチログロブリン特異的Ｔ細胞（甲状腺炎モデルにおＣする）をＩＩＩＩＬようとするとき、疾患を住しるが抵抗性のクローンのみが祷られた。このことは静水圧または化学的クロスリンキングのいずれかによる細胞膜の適切な凝集または硬化により、より堅実に防御を誘導できる細胞が生じたという理解につながった。同様に、ＭＢＰ特異的細胞の低薬剤量（？１１在的脳炎誘発性）により致命的なＥＡＥに対する抵抗性も誘発できる。この防御状態は「自己免疫の妨害」と呼ばれる。この状態はワクチン化されたＴ細胞に応答して特異的に増殖でき、インビトロにおいて作用クローンを抑圧でき（非特異的に、おそらく抑圧的なリンホカインの放出により）、そしてインビトロにおいて自己免疫の妨害を採用的に移入できるＴ細胞クローンを含む。そのような自己免疫の妨害は特異的エピトープに対する抑圧性の遅延性高感受性（Ｄ　Ｈ）、および臨床の疾患の予防または許容により伴われる。前述のアプローチにおける主要な相違点は、該アプローチがはっきりと規定された治療剤からならない複合体生物Ｒ型物の使用を必要とすることである。そのような調製物は複合体の生産および保存要求性（例えば、大量のワクチンＴｍ胞の生産のために滅菌した大量の培地を必要とする）、およびバッチからバッチへの生産性の欠如に悩む。ヒトに有用なＴ細胞ワクチン調製物は自系で、個々に特異的でなければならず、各患者にあつらえられる。さらに、そのようなＴ細胞への付加的な試薬の存在は、所望のＴ細胞にのみ限定されない、広範囲で、おそらく有害な免疫応答をもたらす。（オフナー（Ｏｆｆｎｅｔ、Ｈ，）ら、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏ　ｉｍｍｕｎｏ　１．２１　：１３−２２　（１９８９））。したがって、標的の自己免疫応答に対する特異性、それらの選択における予想の可能性、調製の便利性および生産性といった特徴、および薬剤量の正確な制御のための十分な規定が大いに必要とされる。開明Ω橿！本発明は、最も現代的な免疫治療のアプローチおよび免疫薬学的なアプローチの場合のように、一般化された免疫の抑制を引き起こすことなしに、クローンに特異的な様式で免疫関連疾患を予防、抑制または治療できる治療剤および組成物に対する明らかな必要性に対応して作られた。本発明は、実際に自己免疫疾患に媒介する自己抗原に特異的なＴ細胞のラインまたはクローンを複合体希釈プロトコルにより治療剤に変換でき、該疾患を予防または治療するために動物に直接注射する、という認識により開発された。発明者の目的は、細胞免疫治療によりもたらされるのとほとんど同じ結果を達成することである。従来技術において開示された希釈法を使用したとき、発明者は異なり、予想できないレベルの防護を達成し、その結果の免疫性はクローンにより限定されなかったが、それはおそらく全細胞ワクチンがさまざまな抗原を誘導したためである。疾患関連抗原を認識するＴ細胞のそれらクローンを用いる、この一般的アプローチを単純化および一般化するため、および極めて特異的な免疫性を達成するための企てにおいて、発明者は本発明を思いついた。疾患の進行において存在するＴＪ！ＩＩ胞のＴＣＲのような疾患関連免疫マーカーの一部分に似せて免疫性ペプチドを合成できるということが、発明者により最初に認識された。期待に反して、ペプチドを用いた対象物の免疫は、マーカーに対する宿主の免疫応答に向き、それにより疾患の進行または進行中の疾患の治療が阻害または抑制される。本発明の一つの特徴は、免疫関連疾患を予防、抑制または治療するために使用するペプチドの選択法であり、それは疾患に関連したマーカーＴＣＲのアミノ酸配列を決定し、幾つかの既知のアルゴリズムに基づいて、免疫性にかかわるＴＣＲ配列のセグメントを予測し、そしてｔｉｃ、！！からの防護をもたらす免疫応答の適切な標的きなる、ＴＣＲ１１１造内のひとつまたは１！数の部位を決定することに基づいている。本発明の一つの！！劇ヨ、免疫関連疾患に関連したマーカーＴＣＲである、ＴＣＲの７ミノ腋配列からなる約１５−３０のアミノ酸を有するペプチドである。該ペプチドまたはその機能的な誘導体は、疾患からの防護を誘導できる。本発明の他の態様は、上記ペプチドに関して、該ペプチドの配列は、ＴＣＲのＶ遺伝子またはＶ遺伝子の特定の部分、例えばＶＤＪ領域、ＣＤＲ２のようなＴＯＲの補体決定領域（ＣＤＲ）の少なくとも一部、または高頻度可変領域の少なくとも一部によりコードされている。本発明は、ペプチドの免疫性を高めるためにキャリアー、例えば付加的な不均一なアミノ酸に該ペプチドを結合することも含む。本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤と混合した、該ペプチドまたは機能的な誘導体からなる薬学的組成物にも関する。即ち、本発明は、化学的に規定されたペプチドおよび治療剤を提供し、それらを指示された免疫関連疾患に特異的に応用することにより、疾患の進行を誘導または促進するのに必要な特定の免疫応答を破壊できる。本発明が特に有用な疾患は、自己免疫疾患、例えば慢性間接リューマチ、アジュバント関節炎、重症筋無力症、脳を髄炎、多発性硬化症、甲状腺炎、糖尿病、炎症性腸疾患および全身性エリテマトーデスを含む。本発明は、悪性疾患、例えばＴ細胞白血病およびＴＣＲが腫瘍マーカーとして作用するリンパ腫にも関する。本発明は、上記ＴＣＲペプチド、それらの機能的な誘導体、またはペプチドがらなる薬学的組成物のひとつを投与することからなる、免疫関連疾患の予防法、抑制法、または治療法を提供する。本発明の一つの態様は、（ａ）疾患にかかりやすい被験者からＴ細胞を切除し、（ｂ）自己免疫調製物の存在下において培養液でＴ細胞を増殖させ、そして（ｃ）ＴＣＨのアミノ酸配列からペプチドを選択することからなる、免疫関連疾患マーカーであるＴ細胞リセプクーのアミノ酸配列を有するペプチドを選択する方法に関する。ＴＣＲのＶ遺伝子は、ＴＣＲ特異的な抗体の使用またはＴＣＲアミノ酸配列配列定することにより同定される。本発明はさらに、（ａ）上述のようにペプチドを選択し、そして（ｂ）化学的にまたは組換え法によりペプチドを合成することからなる、免疫関連疾患に関連したＴＣＲのアミノ酸配列を有するペプチドの調製法に関する。本発明の他の態様は、免疫関連疾患から被験者を防護することのできるＴＣＲペプチドに特異的なポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、またはキメラ抗体に関する。また本発明は、ライシンＡ鎖のようなリポソーム阻害蛋白質を含む、細胞毒性剤に結合した抗体を包含する。本発明は、上記抗体調製物の一つを用いた受動的免疫による、自己免疫疾患の予防法、抑制法、または治療法に関する。さらなる態様により、（ａ）疾患にかかりやすい被験者からＴ細胞を切除し、（ｂ）ＴＣＲペプチドのようなＴＣＲ産生物質の存在下において培養液で段階（ａ）のＴ細胞を増殖させ、そして（ｃ）増殖し培養したＴ細胞から防護Ｔ細胞を調製することからなる、自己免疫疾患を予防、抑制、または治療できる防護Ｔ細胞、およびそのようなＴ細胞の調製法を提供する。刻面９回率μ説朋図１　抗体の反応性のペプチド特異的な阻害。単一のＴＣＲＶＪ８　（３９−５９）ペプチドまたはＴＣＲペプチドとＧＰ−５４９Ｓ　ＭＢＰ由来の自己抗原の混合物により免疫された４頭のラットからの抗血清を保存し、そして４０倍−３６０倍に希釈した。該抗血清はマイクロプレートウェルに結合した２５ｎｇのペプチドを用いて直接ＥＬＩＳＡにより反応性を試駆した。このペプチドの量は１０１）Ｍ（７１ＴＣＲＶＪ８　（３９５９）　（分子量２３９０ドルトン）または１５１）ＭのＧＰ−３４９Ｓ　（分子量１６３０ドルトン）に相当する。阻害剤ペプチドの濃度の変更は、０．００５μｇ−５０μｇ／ウェルの範囲で行われた。吸収の測定は３つのウェルで測定され、阻害されなかった対照のウェルの％として計算された。図２　７ＣＲＶｊ８　（３９〜５９）ペプチド染色ｖ　、８″″脳炎誘発性Ｔ細胞に対する抗体。正常な胸腺細胞（ＡおよびＣ）またはＧＰ−３４９Ｓ特異的Ｔライン細胞（ＢおよびＤ）をＴＣＲＶ、８　（３９−５９）に対するウサギ抗体とインキュベートし、ウサギＩｇＧ促進抗体および蛍光標識ヒツジ抗マウス■ｇＧ抗体とインキュベートした。コルターエピックス（Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｅｐｉｃｓ）Ｃ”ｔイトフルオログラフを用いて、フローサイトメーターによる染色分析を実施した。ＡおよびＣは、蛍光彩度に対する細胞の大きさを示す、１０゜０００細胞のドツトプロットを表す。ＢおよびＤは、対応するヒストグラムを表す。抗ＴＣＲＶＩ８　（３９−５９）抗体で染色したＴライン細胞の蛍光彩度（９０％以上が染色した）はこの抗体により染色した正常な胸腺細胞の５％に比較して増加している。胸腺細胞と、抗ＴＣＲＶＪ　（３９５９）ＩｇＧの対照として正常なウサギＩｇＧとインキュベートしたＴライン細胞の両者は、バックグラウンドレベルの染色を示した（ボックスＤの点ｍｌ）。図３　５０μｇ１７）ＴＣＲＶＪ８−３９−５９ペプチド／ＣＦＡを用いた、ＥＡＥの予防、抑制、および治療。５０μｇのＧＰ−ＭＢＰ／ＣＦＡを導入する４０日前、同時、または疾患の発子から１２日後にラットをＴＣＲペプチドで皮下注射した。図４５０μｇのＧＰ−ＭＢＰ／ＣＦＡを用いた、ＥＡＥの導入と同時、または７日後、まｔＪｔｌｌＢ後の耳の皮肉へ（Ｄ５０ｐｇｆ）ＴＣＲＶＪ　３９　５９ペプチドを用いたＥＡＥの抑制。図５　５０μｇのＣＰ−ＭＢＰ／ＣＦＡを用いた、ＥＡＥの導入後の臨床的発ｆｆＰｊ　（１２Ｅｌ）　ノ耳０）皮肉への１０μｇまたは５０μｇ（７）ＴＣＲＶＪ８−３９−５９ペプチドを用いたＥＡＥの抑制。図６　ＭＳ！！者および正常人からのヒトＭＰＢ特異的Ｔ細胞ラインのペプチド特異性。図７　各ペプチドに応答した総クローンのパーセンテージと比較した、各ペプチドによるＴ細胞ラインの総増殖応答のパーセンテージ。図８　ＥＡＥで回復したラットおよびＴＣＲペプチドで免疫されたラットからのＴＣＲＶ、８およびＶａ１４ペプチドに対する細胞の応答。ＤＴＨはｍｍ／１ＱＯ１増殖はＣＰＭ／１０００であり、両者のバックグラウンドをひいた。図９　ＥＡＥをＴＣＲＶｊ１７ペプチドに置き換えた場合の治療。迂圭貝と聾球五脱朋以下の説明において、免疫学、細胞生物学、および分子生物学の当業者には既知の、さまざまな方法の引例が記載されている。公表物および他の資料は引用により本明細書の一部をなす。本発明の組成物、方法、および生産物はヒトおよび家畜への使用に応用できる。本発明のペプチドは、免疫性の約１５−３０アミノ酸からなり、目標物に注射したとき免疫応答を誘導できる。機能的な誘導体とは、ペプチドの断片、変異体、類似体、または化学的な誘導体を意味し、この言葉は以下において規定される。本発明のペプチドからなるアミノ酸配列は、単独で、または長いペプチドに結合するか、または長いペプチドの配列に含ませて使用できることが理解される。より長いペプチドは興味あるＴＣＨに由来する付加配列を含み、そして関連しないペプチドの配列、例えばＴＣＲオリゴペプチドの免疫性を高めるために使用されるキャリアー蛋白質を含む。そのようなキャリアーはその分野においてはよく知られ、非相同性蛋白質、例えば牛−ホールリンペットヘモンアニン（ＫＬＨ）、ウシ血清アルブミン、破傷思毒素および類似物を含む。また本発明の目的に含まれるものきして、抗体に結合したペプチド、および毒素に結合したペプチドが含まれる。本発明の毒素は、リポソーム阻害蛋白質、例えばライシンΔ鎖またはツユードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）毒素を含む。ここで使用されているマーカーＴＣＲという言葉は、特定の免疫関連疾患、例えば自己免疫疾患または悪性疾！＠（即ち、癌）に特有なＴＣＲを意味する。ここで使用されている免疫関連疾患という言葉は、免疫系が該疾患の病原に含まれ、また免疫系の適切な刺激が疾患からの防護をもたらしつる疾患を意味する。本発明のための免疫関連疾患の好ましい態様は、自己免疫疾患である。本発明により、ｔ！図される自己免疫疾患の限定されない例は、慢性間接リューマチ（ＲＡ）、重症Ｗ１無力症（ＭＧ）　、多発性硬化ｆ　（ＭＳ）　、全身性エリスマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫甲状腺炎（ハシモト甲状腺炎）、グレイジス病（Ｇｒａｖｅｓ’ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、多発性筋炎および特定の種類の糖尿病である。即ち、ＭＳのためのマーカーＴＣＲは、自己のＭＨＣとＭＢＰ断片の間の複合体（またはＭＢＰ断片単独）に結合できるＴＣＲであり、ＭＢＰ断片はこの疾患の主要な自己抗原に特徴的である。他の自己免疫疾患において、他のＴＣＲはＭＨＣ分子間の複合体およびこれらの疾患に含まれる自己抗原に特異的なので、マーカーとして作用する。例えば、重症筋無力症（ＭＧ）における自己抗原はニコチン様アセチルコリノリセプタ−（Ａ　Ｃｈ　Ｒ）である。したがって、自己のＭＨＣの内容物として（あるいは単独で）ＡＣｈＲに結合し、そして該疾患に媒介するＡＣｈＲ反応性Ｔ細胞により発現される、同定可能なＴＣＲは、ＭＧのためのマーカーＴＣＲである。当業者には、マーカーＴＣＲの決定、および免疫ペプチドの決定は、本発明の教示が完全に認識されれば、この分野においてよく知られたスクリーニング法を用いて日常的な技術の練習により達成される。ここで使用されている自己免疫疾患としても意図されているのは、悪性疾患であり、腫瘍細胞は腫瘍マーカー、例えば腫瘍抗原を含み、免疫系により認識および応答されうる。ＴＣＲはＴ細胞白血病またはＴ細胞リンパ腫に対する腫瘍マーカーとして作用する。免疫関連疾患の目標とされ、該疾患に悩まされ、また敏感である場合、マーカーＴＣＲの一部分のアミノ酸配列を含むペプチドの導入により、ＴＣＨに対する免疫応答および自己免疫疾患からの防護がもたらされる。ここで使用されている疾患からの防護という単語は、疾患の予防、抑制または治療を意図する。予防は、疾患の誘導前の防護組成物の投与を含む。即ち、例えば動物モデルにおいてＥＡＥは、疾患を誘導する脳炎誘発性物質の注射前に防護組成物を連続投与することにより、疾患の予防がもたらされる。抑制は、誘導の出来事の後、しかし疾患の臨床的な出現の前の組成物の投与を含む。さらに、ＥＡＥ試料を使用することにより、脳炎誘発性物質の注射後、しかし神経学的症状の出現する前の防ＭＭＩ成物の連続投与は、疾患の抑制を意味す治療は、疾患の出現後の防護組成物の投与を含む。ＥＡＥ試料において、脳炎誘発性物質の注射後、および臨床的な「状が出現した後の防護組成物の連続投与は、疾患の治療を意味する。最終的な誘導の出来事が不明で、潜伏しているか、または出来事の発生後患者がよくなるまで患者を確認しないので、ヒトの薬剤においては予防と抑制の区別がいつもされ得ないことが理解される。したがって、治療とは異なる予防（ｐｒＯｐｈｙ　ｌ　ａｘ　ｉ　ｓ）というｉ語を使用することにより、ここで規定されている予防と抑制の両方が包含されることは通常のことである。ここで使用されている防護という単語は、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む意味である。自己免疫疾患に関する本発明の態様のためには、患者の免疫応答は自己免疫過程を媒介するＴ細胞をマークする特定のＴＣＲｓに向けられ、したがって本発明のペプチドは自己免疫応答を開始または進行させるために必要なＭＨＣ／抗原複合体（または抗原単独）の結合を阻害することができる。一般に、このペプチド配列はＴＣＲ目身の一部であり、そして好ましくはＴＣＲの抗体または他のＴ細胞に露出される細胞外の部分に相当し、そしてＴＣＲを有するＴ細胞の活性に生物学的重要性を有する部分である。本発明の目的のために、ペプチドは下記するとおり免疫原性でなくてはならない。本発明のペプチドはＴＣＲのＶ領域の一部に相当するものを包含する。より好ましくは、本発明のペプチドは、ＴＣＲｓ鎖のＶＤＪ領域のセグメントまたはＴＣＲα鎖のＶＪ領領域セグメントに相当する。好ましい態様において、本発明のペプチドは、第二ＣＤＲ（ＣＤＲ２）のような、ＴＣＲへテロダイマーの三つの補体決定領域（ＣＤ　Ｒ）の一つの少なくとも一部分に相当する。本発明の範囲にはまた、ＴＣＲγ及びＴＣＲｓ鎖、それらのＶ領域、及びγδヘテロダイマー中のＣＤＲ構造またはその類縁体（ストロミンガ−（Ｓｔｒｏｍｉｎｇｅｒ）、Ｊ、し１．Ｃｅ１ｌ　５７：８９５−８９８　（１９８９）；及びフレバーズ（Ｃ１ｅｖｅｒｓ）、Ｈ，ら、Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、、６：６２９−６６２（１９８８）を参照）の一部分に相当するペプチドも包含される。ＴＣＲのＣＤＲ５は、免疫グロブリン分子の構造に対する類似性で定義され、ここで、ＣＤＲ５は抗原と接触しそして抗原結合部位の必須部分を形成した重鎮もしくは軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含んだ。三つのＴＣＲＣＤＲ５の全ては抗原及びＭＨＣへの結合に関与すると信じられる（ディビス（Ｄａｖｉｓ）。Ｍ、Ｍ　ら、Ｎａｔｕｒｅ、３３４：３９５−４０２　（１９８８）；クラベリエ（Ｃｌａｖｅｒｉｅ）、Ｊ、Ｍ　ら、Ｉｍｍｕｎ、Ｔｏｄａｙ、１０：１Ｏ− １４（１９８９））。「マクロファージＴＣＲＪのＣＤＲ５の一つに対する本発明の防御抗体または防御ＴＣＲは、患者の免疫応答を支配することにより、自己免疫関連Ｔ細胞および自己抗原および／またはＭＭＣの間の必要な結合もしくは認識現象の阻止の可能性か増加する。本発明のペプチドの「断片（フラグメント）」とは、もとより短いペプチドである任意の分子のサブセットを意味する。本発明のペプチドの「変異体（バリアント）ｊは、該ペプチドの全体もしくはそのフラグメントと実質的に同様の分子を意味する。変異体ペプチドは、この技術分野で周知の方法を用いて、直接化学合成で都合よく調製することも可能である。別法として、本発明のペプチドのアミノ酸配列変異体はペプチドをコードするＤＮＡの変異により調製することも可能である。そのような変異体は例えばアミノ酸配列内の残基の削除、挿入または置換を包含する。最終構築物が所望の活性を有するかぎり、そのような最終構築物に到達するために、削除、挿入及び置換の任意の組み合わせを使用することもできる。当然ながら、変異体ペプチドをコードするＤＮＡ中に作製される変異は、リーディングフレームを変更してはならず、そして好ましくは二次的ｍＲＮＡ構造を生じる可能性のある相補領域を出現させるものであってはならない（ヨーロッパ特許出願公開ＥＰ７５，４４４を参照）。遺伝子レベルにおいて、これらの変異体は通常は該ペプチド分子をコードするＤＮＡのヌクレオチドの部位特異的突然変異により、変異体をコードするＤＮＡを製造し、その後組換え細胞培養によりこのＤＮＡを発現させることにより製造される。変異体は典型的には非変異体ペプチドと同質の生物活性を発揮する。本発明のペプチド変異体の調製は、ＴＣＲ蛋白質もしくはペプチドの先に調製された変異体または非変異体をコードするＤＮＡを好ましくは部位特異的突然変異させて行う。部位特異的突然変異は、所望変異のＤＮＡ配列をコードする特異的オリゴヌクレオチド配列および十分な数の隣接ヌクレオチドを使用して、通過すべき削除の接続点の両側に安定な二本鎖を形成するのに十分な寸法および配列複雑性を持つプライマーを供給することにより、ペプチド変異体の製造を可能にする。部位特異的突然変異の技術はこの分野で周知であり、例えばアデルマン（Δ ｄｅ１ｍａｎ）ら、ＤＮＡ、２：１８３　（１９８３）に記載されている。部位特異的突然変異に使用できる典型的ベクターはＭ１３ファージのように、例えばメッシング（Ｍｅｓｓｉｎｇ）ら、ｒＴｈｉｒｄ　Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ＤＮＡＪ、　ウオルトン（Ｗａ　Ｉ　ｔ　ｏｎ）　、　Ａ、　ｊｌ集、エルシーバー。アムステルダム（１９８１）に記載されているものである。これらのファージは市販品として容易に入手でき、その使用は当業者に一般に知られている。別法として、−重鎮ファージの複製開始点（ベイラ（Ｖｅｉｒａ）ら、Ｍｅｔｈ、Ｅｎｚｙｍｏ　１．１５３　：　３　（１９８７））を含むプラスミドベクターを使用して一重鎖ＤＮＡを得ることも出来る。一般に、その場合の部位特異的突然変異は、対象ペプチドをコードするＤＮＡ配列を配列中に含む一重鎖ベクターを最初に得ることにより行われる。所望の変異配列を有するオリゴヌクレオチドブライマーを、一般に合成法（例えば、フレア（Ｃｒ　ｅ　ａ）　ら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、７５：５７６５　（１９７８）の方法）で調製する。このプライマーを次に前記− 末鎖蛋白質配列含有ベクターとアニールさせ、そしてＥ、ｃｏｌｉのポリメラーゼＩクレノウフラグメントのようなりＮＡポリメラーゼ酵素を作用させ、変異を含む鎖の合成を完成させる。こうして、変異した配列及び第二鎖は所望の変異を含む。次にこのヘテロ二本鎖ベクターを用いて適当な細胞を形質転換し、そして変異配列アレンジメントを持った組換えベクターを含むクローンを選択する。変異蛋白質領域を取り出して適当なベクター（一般には適当な宿主を形質転換するために採用できるタイプの発現ベクターである）に挿入して、蛋白質を生産させることができる。末端挿入（ターミナル　インサージョン）の例は、シグナル配列（宿主細胞に対して異種性でも同種性でもよい）をペプチド分子のＮ末端へ融合させ、組換え宿主から成熟ペプチド分子を分泌させることを含む。他のグループの変異体はペプチド分子内の少なくとも一つのアミノ酸残基、好ましくは唯一つのアミノ酸残基、が除去されて異なる残基がその代わりに挿入されたものである。そのような置換物は、ペプチド分子の特性を微妙に変化させることが望ましいときに、好ましくは次のリストにしたがって行われる。元の残基　置換例　元の残基　置換例Ａｈａ　ｇａｙ；ｓｅｒ　Ｌｅｕ　ｉｌｅ；ｖａｌＡｒｇ　Ｉｙｓ　Ｌｙｓ　ａｒｇ；ｇｉｎ；ｇｌｕＡｓｎ　ｇｌｎ；ｈｉｓ　Ｍｅｔ　ｌｅｕ；ｔｙｒ；１ｌｅＡｓｐ　ｇｌｕ　Ｐｈｅ　ｍｅｔ；ｌｅｕ；ｔｙｒＣｙｓ　ｓｅｒ　Ｓｅｒ　ｔｈｒＧｌｎ　ａｓｎ　Ｔｈｒ　５ｅｒＧｌｕ　ａｓｐ　Ｔｒｐ　ｔｙｒＧｌｙ　ａｌａ；ｐｒｏ　Ｔｙｒ　ｔｒｐ；ｐｈｅＨｉｓ　ａｓｎ；ｇｉｎ　Ｖａｌ　ｉｌｅ；１ｅｕ１１ｅ　ｌｅｕ；ｖａｔ上記リストよりも保存性の小さい置換を選択することにより、即ち、（ａ）例えばシート構造またはへリックス構造のような置換の領域におけるペプチド骨格の構造、（ｂ）標的部位における分子の荷電または疎水性、または（ｃ）側鎖の大きさ、を維持することにやや有意な影響を及ぼす残基を選択することにより、機能的または免疫学的特性における実質的変化を与えることもできる。そのような置換は一般に次のような場合に期待される：（ａ）グリシンおよび／またはプロリンが他のアミノ酸に置換されまたは欠失または挿入されているもの；（ｂ）親水性残基、例えばセリルもしくはトレオニルが、疎水性残基、例えばロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリル、またはアラニルを置換しくまたはこれらで置換されている）もの；　＜ｃ＞システィン残基が他の任意の残基を置換しくまたはこれらで置換されている）もの；　（（１）　＠気陽性側鎖を持つ残基、例えばリジル、アルギニルまたはヒスチジルが電気陰性を帯びた残基、例えばグルタミルまたはアスパルチルを置換しくまたはこれらで置換されている）もの：または（ｅ）　Ｘ張る側鎖を持つ残基、例えばフェニルアラニンが、そのような側鎖を有しない残基、例えばグリシンをｆＩＬ換しくまたはそれで置換されている）もの。多くの削除及び挿入及び特に置換はペプチド分子の特性の劇的変化を生じないと予想される。しかしながら、可換、削除または挿入の正確な影響を事前に予測するのが困難な場合でも、そのような影響は日常的スクリーニングアッセイにより評価できることは当業者に知られている。例えば、典型的にはペプチド分子をコードする核酸の部位特異的突然変異、該変異核酸の組換え細胞培養による発現、及び場合により該細胞培養からの精製例えば抗−ペプチド抗体カラム（少なくとも一つのエピトープで変異体を結合されるためのカラム）への免疫吸着、により変異体を作製する。細胞溶解物又は精製ペプチド変異体の活性を次に適当なスクリーニングアソセまたはクロルづｍ：トロベンゾー２−オキサー１．３−ジアゾールと反応させることにより、ロモフェナンルブロミドも有効である；この反応は、ＬＩＭのカゴジル酸ナトリウム、ル酸によるトランスアミナーゼ−触媒反応がある。アルギニン残基は、ひとつ又は数種の通常試薬と反応させることにより修飾さものである。さらにこれらの試薬は、リジン基と同様にアルギニンのイブシロンアまたはグルタミン酸残基は、アンモニウムイオンと反応させてアス／くラギンまたトのような誘導化試薬は、光の存在下で架橋を形成する光活性中間体を産する。別の方法として、臭化ンアンー活性化炭水化物のような水不溶性活性体および米国特詐第３，９Ｎ、Ｎ　ｙ；３，６９１　．　０１６　；４　，　ＩＮ，１２８　；４，Ｈ７，５４　２；　４，２９９，５３７　；および４，R３０，４４０号に記藪された活性担体が夕冫バク質の固定化に使用される。その他の修飾には、プロリン及びリジンの水酸化、セリンまたはトレオニン残基の水酸基のリン酸化、リジン、アルギニンおよびヒスチジン残基の１−アミノ基のメチル化（Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉ（ｔｏｎ，　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｓ　ｓｏｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌｅ　Ｐｒｏｐｕｉｅｓｊ．Ｈ−@Ｆｒｓｅｍｚｎ＆ｃｏ．，　Ｓｉｎ　Ｆｒ＊ｎｃｉｓｃｏ，ｐｐ，７９−Ｈ（１９０）），＋１−末端アミンのアセチル化、および例えばＣ一末端カルボキシル基のアミン化がある。このような誘導化部分は、ペプチドの溶解性、吸収性、生物的半減期等を改善するであろう。この部分は別に所望でないペプチドの副作用等を除く又は弱めるで護組成物の標的である“腫瘍マーカー”を提供する。同様に表面免疫グロブリンは、Ｂ！ｉ瘍一特異的Ｔ細胞上のＴＣＲに対する免疫応答が、宿主への利点のための抗一腫瘍応本発明によればマーカー分子自体は比較的非免疫性である；これは最底、抗濃エピトープとしての特徴が要求される。このエビトープ自体は、個々に免疫源性であるか、または免疫性の担体分子との結合などにより、当業者に既知の方法で免疫源とできる。このようにマーカータンパク質のエピトープは遊離ペプチド又は免疫源化された形態として、抗体反応、細胞一調節免疫応答、又はその両方を本発明の意図するところとして顕在化することができる。それゆえに、マーカータンパク質全体だけでなく、むしろ免疫源性又は抗原性である特異的なペプチド領域を内包する組成物は、このマーカーによって特徴づけられる免疫一関連疾病を治療するための有用な調製物を包含するであろう。マーカーＴＣＲ−保有Ｔ細胞の同定本発明は、例えばＴＣＲ　Ｖ遺伝子ファミリーの特徴であるＣＤＲ２のようなりガンド／ＭＨＣ結合において生物的重要性を有するＴＣＲの領域を表す合成ペプチドを利用する。本発明は、それゆえにＴＣＲ　Ｔ領域特異的抗体またはＴ細胞を獲得するためのより簡単な方法を提供する。丁ＣＲ　Ｖ領域特異的抗体または細胞の領域を誘導するために、同じ＊鎖の他の配列を使用するこのような技術は、丁Ｃ２の表面にあるエピトープを位置づけ、これらの領域がリガンド／ＭＨＣ結合に３いて重要であることを日常の研究で確立できるであろう。上述した疾病に付随するマーカーＴＣＲは周知技術で同定される。、Ｏｋｓｅ＋＋ｂ＊ｒ（％Ｊ．Ｒ．，らによってＭＧまたはＭｓを有すると知られた患者を使用した遺伝的研究はＰｒｏｅ．ＩｌｓＬ１．Ａｅ＊ｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ　ｌ６：９Ｎ−９９２　（１９１９）に記戴されたａｓｅｂｏｘｘ＋Ｌ＋らによりＣｅｌｌ　８７＋Ｉ０９Ｓ−１１００（１９１Ｇ）；Ｂｕｒｎｓ，Ｆ．Ｒ．，らによりＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６９：２７−３１（＋９１９）に記載されるように正しいＴＣＲ鎖の配列は、特異的自己免疫疾患の罹患を有する家系に見いだされる制＠酵素断片長の分析の多型を使用した染色体分析により得られた。つまり本発明の目的、自己免疫症を併発するマーカーＴＣＲの決定、および免疫性配列から成るペプチドの同定には、自己抗原が特徴づけられる必要がないと理解されるであろう．（！）自己免疫疾患は、Ｔ細胞一調節免疫応答が病原過程に必要な部分としての関与する、及び（ｂ）この疾病は器官−、組織一又は細胞一特異的標的である、ことで十分である。事寅当業者に知られるように（例えばＴｈｅｏｌｉｌｏｐｏｎｌｏｓ　Ａ．，Ｆｌるか、又は宿主に存在する体外抗原と直接免疫病原反応を引き起こすであろう。自己抗原又は抗１１［（例えば特定のウィルス又はバクテリアの抗Ｗ）に付随する自己免疫症を認識するＴ細胞は、クローン化され、長期Ｔ細胞のようなＴ細胞リンバ踵系まＩ：はＴ細胞ハイブリドーマのような不滅化細胞と融合され、カルチャー中で成長させ得る。培養した細胞は、正しいＴＣＲをコードするｃＤ島原として供給される。このようなｅＤＮＡは当業者に既知の方法でクローン化され、発現される（例えば、Ｍ＊ａｉＮｉｓ，Ｌ，らのＭｏｌｅｃｕｌｅｒ　Ａ　ＣＩｏｎｉｏｌ：Ｌｓｂｏｒｘ＋ｏｒｙ　Ｍｚａａｘｌ（１９８２）を参照）。　上述した方法に加えて、自己免疫症に伴う丁ＣＲ可変須域位置を同定するために、動物モデルを使用することは有利であると思われる。任意の多くの自己免疫症可能性がある動物は、限定的にではな＜、ＥＡＥ．実験的ＮＧ，実験的自己免疫甲状腺炎、アジュバント関節炎、コラーゲンー誘導関節炎等があり、ｌＩＩ▼ｉＬｒｏで同定された疾病に伴う特定のＴＣＲ可変領域位置を有する。 ″罹患の可能性″とは、動物が疾病を伴うと知られている遺伝子又は遺伝子群を有する動物における状憇を冨い、これによって一般の集合と比較して、この遺伝子または遺伝子群を有する個体に発病する危険が増加する。自己免疫症を伴うと知られた遺伝子は、例えばＭＩＩＣ遺伝子（特にクラス！）、免疫グロブリンＶ遺伝子，ＴＣＲ　Ｖ遺伝子等がある。“可能性がある”という用語は、これらの個体が現実に疾病を有することも包含する。本発明の成功裏の実験荷物電自己免疫症と特定のＴＣＲの使用との間の完全な相互関係は期待されず、また必要ではないが、約６０−７Ｈの高い相互関係が特定の可変領域遺伝子の存在または発現、ならびに動物における自己免疫症中の可能性にみいだされた。本発明の他の態様において、自己免疫の可能性のあるヒトおよび自己免疫症に罹患している特定の可能性のある個体から単離しｊゴ細胞をカルチャー中で増殖させた。丁細胞の増殖法Ｉこ関しては２ａ＋ｍｉｖｉｌ　らのＮａｔｕｒｅ　３１７：３５５−３５８（１９Ｎ）及びＮｚｔｕはそれに由来する、または関連する、自己抗原に匹敵する刺激が可能な特異的ペプチドで刺激する。自己抗原（又は関連ペプチド）をリンパ球カルチャーに数日間加える。ひとつの態様としては、細胞を自己抗原で５−６日間刺激する。他の態様では、細胞をより長時間刺激する。刺激に必要な時間は、血液試料中の活性型細胞数の関数であり、これらの細胞の活性状態ならびに刺激化調製物の脊効性は当業者であれば容易に測定できる。このような選択的な条件で培養した後、約ＳＸＩＯ’の生存細胞測定できる。多くのアッセイが可能であり、当業者に知られ、Ｔ細胞活性化過程の初期及び後期の出来事を測定する。このような方法の例として、限定的ではないが、子細胞分化（これは放射標識チミジンの取り込みで測定できる）、インターロイキン− ２の分泌、細胞内カルシウム流動化作用、イノシトールリン酸代謝に関与する特定膜酵素の転移、および細胞表面分子の発現における変化（７０−サイトメトリーで測定できる）がある。特定の自己抗原に応答する子細胞クローンにより発現したＴＣＰを、ポリクローナル、モノクローナル又はキメラ（下記参照）のいずれかの抗体でＴＣＲＴ可変部位に特異的な丁Ｃト特異的抗体を使用して同定でき、蛍光顕微鏡の技術、フローサイトメトリー、免疫化学または他の公知技術を採用して表面発現を検出する。このような抗体ｔま、多くのＴＣＲ本本ｔａｖｗ域（例えば、Ｑｖｂｉｓｈｉ、１１．、ら、Ｍｆ：Ｇｚｓｃｏｉ（ｕ、Ｎ、ｆｊ、、ら、ｔＭｊｂ：Ｋｉｐｐｌｅｒ、Ｊ、！、、ら１９８７．１９０（ｌｉｉｉｌ上）、及びＭｘｃＤｏｎｉｌｄ、Ｈ，Ｒ，、Ｆｉｌを参照）に記載され択一的に、Ｔ細胞クローンのＤＮＡまたはｍＲＮＡは直接、またはポリメラーゼチェーンリアクシコン法（Ｓｙｎｂｚら５ｃｉｓｎｃｅ　２３９：１０２６（１！ＵＫ）：　５ｉｉｋｉらＮａｔｕｒｅ　３２４：１６３（ｌＨ６））により、種々のＴＣＨ系に関する核酸プローブを使用して特異的ハイブリダイゼーションを公知のハイブリダイゼーション法を採用することによりプローブされ得る。この丁ＣＲ配列又はその部分を次ぎに増幅した再配列ＤＮＡまたはＲＮＡから直接得ること特定のＴＣＲの発現は、例えば、ＴＣＲＶ遺伝子のクローニング後にすくなくともＴＣＲの一部分をコードする核酸配列を決定することにより、またはすくなくともＴＣＰの部分のアミノ酸配列を決定することにより同定できる。上述した任意の方法または当業者に既知のさらなる方法でＴ細胞またはクローンまたはＴ細胞系上に発現したＴＣＲを同定することになるであろう。この情報は本発明のペプチド又は医薬組成物を構成するアミノ酸配列の選択に必要である。非特異的自己抗原が同定されたところでは、疾病を伴う解剖学約領域内のＴ細胞のオリゴクローナリティ−（ｏｌｉ（ｏｃｌｏｅａｌｉｔｙ）が反応性Ｔ細胞の強化の基礎として使用できる。リューマチ関節炎のみをともなう細胞は、関節の滑液（Ｃ５Ｄに見いだされる。ＭＳのみを伴うばあい細胞は髄液中に見いだされる：およびハンモトの関節炎およびＧｒｚｖｉｓ疾患であるＴ細胞侵入物甲状腺組織合併でかある。これらの場合、関連する解剖学的部位からＴ細胞は単離され、細胞上記のごとく増殖する。（Ｌｏｎｄｔｉ、Ｍ。ら、５ｃｉｅｎｃｅ　２２！：１ｓＪ９（１９Ｒｉ）；Ｌｏｎｄｃｉ、Ｍ、ら、人ｃｌ＊　Ｅ＋＋ｄｏｃｒｉｎｏ１−１１ｓ（２！ｌ増刊）FＲ６−１９（１０７）；ＳＬ！ｍｅｎｋｏｖｉｃ、　１．らＰｒｏｃ、　１ＩａＬ１．　ｋｃｓｄ−５ｃｉ−ロＳＡ　寡Ｓ：１１７９−１１８３（１X０）；Ｌｉｐｏｌｄａｖ２．Ｍ、らＪ、　Ａｎｔｏｉｍ＋ｕｎ、２：ｌ−１３（１９８９）；０ｋｓｅｎｂｅｒ（、Ｊ、Ｒ，、らＭｌ参照）このような細胞のＤＮＡ又はｍＲＮＡは単離され、ｃＤＮＡが調製され、種々のＴＣＲ位置をコードするｃＤＮＡの配列の差異が、履患者と弊履患者との比較により確立される。細胞をカルチャー内で増幅させるかわりに、細胞性ＤＮＡ、または好ましくはｍＲＮＡかも作成したｃＤＮＡを目的物から単離したＴ細胞からえることができ、上記のＰＣＲ反応で核酸を増幅でき多くのヒト及び動物モデルの自己免疫症に付随する抗原が現在知られている。タイプＨコラーゲンおよび微生物結核症（Ｍｉｅｒａｂａｃｌｅｒｉｐｍ　ｔｎｂｅｒｃｎｌｏｓｉｓ）　６５ｋＤ心臓シヨツクタンパク質はリューマチ関節炎に付随する抗原である；ＡＣｂＲはＭＧに付随し、ならびに実験的アレルギー性重症筋無力症（ＥＡＭＧ）はマウスで誘導され得る。チログロブリンは、マウスの実験的アレルギー性甲状腺炎（ＥＴＡ）に付随する抗原とし）　で知られている。同様の疾病であるハシモトの甲状腺炎は、甲状腺小胞細胞に関する抗原の免疫応答が関与する。Ｇｒａｖｅｎ症では、免疫応答は甲状腺細胞上のチロトロピン受容体に対する。ミニリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）およびプロテオリビッドタンパク質（ＰＬＰ）は、マウスおよびラットで実験的アレルギー性　脳を儲炎（ＥＡＥ）に付随するとして知られている。ＥＡＥはヒトの多くの硬化症のモデルとして認識される。それゆえに、これらの技術は本発明のひとつの観点が上記の疾病を限定的にではなく含むヒト及び動物の疾病の予防または治療に有効なペプチド同定に向けられるものと理解されるであろう。抗原性ペプチドの選択本発明の重要な態様のひとつは、自己免疫に伴うＴＣＲの同定、疾病過程におけるＴ細胞活動に関しどの丁ＣＲのオリゴペプチド配列が抗原性かつ重要であるか決定すること、そのペプチドを合成し、そして治療に使用する方法を組み合わせることから成る。関連するＴＣＲ配列の領域はそれらが示す抗原性または免疫的性質に基づき合成のために同定される。”免疫性″という用語は、ペプチドのＴ細胞仲介、抗体、又はその両方免疫応答を誘導する能力を意図する。“抗原性”という用語は、ペプチドが遊離の形で抗体に認識される能力および抗厘−特異的Ｔ細胞の場合は、ＭＢＣ分子の。Ｔｍ胞に対する免疫性または抗原性であろうタンパク１ｔまたはペプチドの領域は、例えばＴｏｒ（ａｌｉＬ、Ｈ，、らにより（Ｊ、１ｍｍｎｎｏ１．　ＮＡ：２２１３−１２１９（＋９Ｈ）ｊ；よびＲｏｆｈｂｚｒｄ、Ｊ。ＢらによるＥＭＢＯＪ、７：９３−１００（！ＨＲ））に記載された方法およびアルゴリズムで同定される。Ｎｘｒ（ｉｌｉｌ、Ｈ，、らの提案は両親媒性ヘリックスモデルに基づくアルゴリズムの発展を導く免疫支配ヘルパーＴ細胞抗原部位の分析に基づき、ここにおいて抗原性部位は、ひとつの支配的な極性面とひとつの支配的な非極性面とのへリノクスであると仮定される。Ｒｏｌｈｂｘｒｄらの提案では、ＴヘルパーまたはＴ細胞毒性細胞クローンＪこ選択的Ｉこ認識されるエピトープに似ているモチーフを認識し、これはＭ肛りラス１８よび２分子により認識され得るタンパク質配列内の面覆を正しく示す事ができ、このような認識はＴＭｉ胞の免疫発生源および抗原性発生源に必要であると思われる。ＴＣＲＣＤペプチドのひとつの提案において本発明の目的に関しくＴＣＰおよび抗体構造に類似の現在の構造モデルに基づく）免疫制御的に重要なＴＣＨの領域はＣＨＩ、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３または例えば７部分の３９−１９残基のような（Ｄａｖｉｓ、Ｍ、Ｍ、らによるハエの使用は、この提案の成功を例示する。ルイスラッ１−（Ｌｅｖｉｓ　ｒｓｔｓ）　ＥＡＥのマーカーＴＣにのＣＲＤＩに対応する１６アミノ酸から成るペプチド４　Ｋ（２５−１１）はＴ細胞に対し免疫源性ではないと上記アルゴリズムにより予想された。事実このペプチドは、Ｔ細胞免疫を誘導せず、ルイスラットをＥＡＥから保護しない。ＥＡＥに同伴しない異なるＴＣＲのＣＤＲＩに対応するペプチドは、Ｖ　１１（２５−１１）は子細胞に免疫的であると予想され、実際ルイスラフトに子細胞免疫を誘導するとわかったが予期したとおりＥＡＥから保護しなかった。同様に、ＣＤＲ２ペプチド、Ｖ目（３９−５９）はＴＣＨに対応し、ＥＡＥには同伴しないが、免疫源性であると予想されるが免疫を誘導し、しかし再度ＥＡＥから保夏しない。本発明によれば、関係のあるＴＣＲのＣＤＲＩ−関連ペプチド４　ｇ　（＋９−５９）は免疫源性及びＥＡＥにおいて保護的であると予想されたが、事実そのように実施例にて示されたＣ以下の実施例参照）。本発明こ使用する選択されたペプチドの大きさは、主に免疫発生源の必要性により決定されるが、−男子細胞又はペプチドに特異的な抗体がＴＩＢ胞上または中のＴＣＰを認識し、反応するような最小のエピトープ構造を維持する。例えば、本発明のペプチドは、十分に免疫源性であり、ならびにＴ細胞活性の調節の導くことができるＴＣＲの関連エピトープを含む高い可能性を有するように、約ｌ５ −３０アミノ酸の範囲であるが異なる長さのペプチドも意図する。本発明の方法ｊ二よりＥＡＥを治りしたラットのＥＡＥに同伴するＴＣＲＭ上に存在する２１アミノ酸の成功裏の使用を以下の実施例で詳細に示す。本発明に有用なペプチドの免疫発生源性は動物におけるＤＨ応答の使用のようなよく知られた方法によってスクリーニングできる。このような応答では、適当量の抗原を典型的には皮下（ＳＣ）に、しばしば完全７０ンドアジヤパント（ＣＦＡ）のようなアジュバントとともに攻撃し動物は“感作“される。一般的には約５−１５日後、動物の免疫性は典型的には皮肉（ＩＤ）に適当な抗原と典型的に食塩水または他のパンファーとともに投与して試験することによってこの応答が ”引き出″される。応答は２４−２８時時間値する。非限定的ではないＤＨを測ンの全体的な蓄積、攻撃部のアルブミンのような静脈内投与放射ｌＩＲ血清タンパク質の蓄積並びに攻撃部のリンパ球または好中球のようなＩｖ−接１１探識刺激性の細胞の蓄積含む。例えば適当なＩＤ攻撃について耳の腫れの応答は耳介の約０．１５−０゜２５■ｍ１好ましくは０．２０ｍ＋ａ（ルイスラットで）が陽性ＤＨ応答を表す。尚業者は種々の大きさ、投与量、ＤＢの感作および顕在化経路、使用した担体、アジュバント等がＤＨ応答の時期および程度に影響するであろうと理解するであろう。免疫源性であると考えられるペプチドに関し、ここで意図するのは、動物１個体当たり約１０（００ＩＩ（、好ましくは動物１個体当たり約２５−１００μｇのペプチドが動物のＤＨ応答を感作できることである。さらに感作された動物については、約１−１ｏｏμｇおよび好ましくは５５−５Ｑｊ１のペプチド投与量でＩＤ攻撃についてのＤＨ応答を顕在化結合ならびに、！核又は真核宿主組み替え生産を含む標準的なペプチド合成技術を使用して調製される。調製したペプチドが免疫源性であるという検証は、上記のごとく動物（たとえばマウスまたはラット）のＤＨ反応を利用して容易に決定できる。ペプチドは皮下投与され、動物は約９−１４日後にＩＤ耳介に攻撃された。耳の腫れの応答は攻撃２ト２怠時間後に測定され、単純で信頼できるペプチドに対するＴ−細胞−調節免疫性が提供された。現実に自己免疫性を調節する免疫源性ペプチドの能力の検証は、適当な動物モデルをＴＣＰ−関連ペプチドにおける種差を考慮して達成できるであろう。たとえば、ヒトの治療にはヒトマーカーＴＣＲのＣＤＲ２を表す配列が好ましく使用されるが、動物疾病モデルに関しては、マーカーＴＣＲの対応領域が動物疾病に関し使用される。疾病を予防または治療するペプチドの有効性をスクリーニングするために使用できる動物モデルは、上記のごとく入手可能である。もちろん、同一のペプチドはヒトＴＣＲ合併症の適当部位には対応しないので、またはヒトには十分に免疫源性ではないからヒトには有効でないであろう。特定の動物において描かれたペプチド配列の修飾がヒトを含む他の種の個体の治療のために必要とされると理解されるであろう。このように、たとえば特定のＣＤＲ２−関連ペプチド配列は特定の疾病の予防に効果的である検証はこれらのモデルで得られ、対応するヒト配列がヒトの効果的なペプチド治療として有力候補であるという仮定を導く。ヒト（又は異なる非−ヒト動物種）での対応ＴＣＲ配列の決定、上記提案の使用はこのようにヒト（または他の種）での使用に関するペプチドの修飾を可能にする。以下は、ＴＣＰヘプチドが疾病を修飾し、転移に関し疾病を修飾できる抗体およびＴｍ胞を誘導できるき評価されたヒト自己免疫症の動物モデルの非排他的リストである。組織狼厘紅斑（ＳＬＥ）は、感受性マウスで試験され、ＫｎｉＨｂｌらによりＪ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ　。ユ旦：１６Ｓ３（１９７１）およびＲｅ１ｎｅｒｔｓｅ＋＋らによりＮ、Ｅ＋ｇ、Ｊ、Ｍｅｄ、２９９：ｉｌｓ（１９ｇ？）に開示されている。Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ、Ｊ、、らにより　Ａｄｖ、１ｍｍｕｎｏ１．１２：２）３−０４（１９Ｎ）に記載されているようにＭＧは、ＳＪＬ／Ｊメスマウスに他の種由来の水溶性ＡＣｈｒタンパク質を誘導して試験される。関節炎はマウスの感受仕種にタイプ夏型コラーゲンを５ｆｕｓｒｌ、Ｊ、Ｍ、。らによるＡ＋＋ｎ、ｂｙ、ＩＩＩｍｍｎｏｌ、２：１９９−２１８（１９Ｎ）に記載されたように接種して誘導される。アジュバント関節炎は、感受性ラットに微生物熱／ヨックタンパク質をＶ２゜Ｅｌｔ３Ｗ、、らのＮＪｌｕｒｅ　３３１：１７１−１７３（ＩＤ８）に記載されたよう漆；接種して誘導される。甲状腺炎はマウスにチログロブリンをＭｘｒｏｎ、Ｒ，、らによりＪ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、ｌＳ２：ｌ１ｌｓ−１１２０（１９８０）に記載されたように投与して誘導される。インシュリンー依存性糖尿メリテス（ｉｓｌｌｉＬｕｓ）　（ＩＤＤＭ）は自然発生またはＫａ＋＋５ｓａｖａらによりＤｉａｂｅＬｏｌｕｉａ　２７：１１３（１９０）に記載されるような特定の種のマウスに誘導できる。他のマウス種はこの疾病をこの種のマウスからのリンパ球を転移して発現を起こすことができる。マウスおよびラットにおけるＥＡＥは、ヒトのＭＳに関しモデルを提供する。このモデルでは、ＰｓＬｓｒｓｏｎ、Ｐ、Ｙ、、によりＴｅｚＬｂｏａｋ　ｏｒ　Ｉｓ＋ｕｎｏｐａｌｂｏｌｏ！ｙ（Ｍｉｓｈｅｒらにより編集）、Ｇｒａｍｅおよび５ＬｒａＬｔｏｎ、ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ｐｐ１７９Ｊ１３（１９８６）；Ｍｅｆ＊ｒｌｔｉｍ　Ｄ、Ｅ、、ら５ｃ■ ｔｎｃｅ　１７９＋１７８−４Ｎ（１９７３）；および５ｚｔｈｏ、　Ｊ、、らＪ、　Ｉｍｍｕａｌ、Ｈ８：１７９−Ｈｌ（１９Ｈ）に記載されているように脱儲症が、ミニリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）又はプロテオリビッドタンパク質（ＰＬＰ）、もしくはティラーウィルス（Ｔｂｅｉｌｅｒ　ｖｉｒｕｓ）の投与で誘導される。本発明の組成物のヒトにおける予防的、抑制的または治療的な利点を測るために、特定の臨床結果測定が使用される。ＭＳｉニア５いては、定量的パラメーターは（り臨床的無能、（ｂ）検討中の増悪率、および（Ｃ）磁気共鳴画像（ＭＲＩ）脳プラークロード（ＩｏａｄＸこれはＭＳ患者を評価するために重要な最近パラメーターである）をふくむ。これらの測定は内科医によって別個になされる盲試験または非電試験を含む、認識できる損傷の神経心理的測定は無能の独立の決定子として使用できる。臨床的無能は、典型的Ｊこはマッファルピンスケール（ＭｃＡＩｐｉｎｅ　Ｓｃａｌｇ）、カーズッケスコア−（Ｋ＋＋ｒｔｚｋＣ５ｃ。「Ｃ）、拡大無能状態スコア＝（ＥＤＳＳ）として呼ばれるカーズツケスコアーの変法により測定される。ＥＤＳＳに関してはＩ、ＱｊＫ位（１！範囲）の改良で十分であると思われる。ひとつの臨床的な測定法は、患者の歩行能力がアンブレーションインデックス（Ａｍｂｕｌｌｏａｍ　Ｉｎｄｅｘ）により評価され、これ１単位以上の改良で十分であると考えられる。これらの測定は当業者に周知であり、ＭｃＡＩｐｉｎｅ、Ｄ、　、らによりＭｕｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｓｒｏｓｉｓ。リビングストン出版、エジンハワラ（１９５５）；Ｂｉｏｋｅｎ、Ｐ、Ｊ、らにより［ｌ１ａｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃ１１ｏｉｃｓｌ　ＮｅｕｒｏｌｏＨ７，Ｖｏｌｕｍｅ　９．アムステルダムー北オランダ出版、アムステルダム（１９７０）：およびＦｉｅｌｄ、Ｅ、Ｊ、らＭｌｉｌｌｌｅ　５ｃｉｃｎｃｔ：Ａ　Ｃｒ山ｃａｌ　ＲｔｖｉｅｖｌＭ、Ｍ、Ｔ、Ｐ、出版（株）、ランカスター、イングランド（１９７７）に記載されている。ＲＡにおける改良の測定は、多くの第１治療終点に基づき、腫れの分解または減少、朝の硬直時間の短縮、赤血球沈降速度および／またはＣ−活性タンパク質の減少、ＩＪ。ウマチ子節のようなリュウマチー症状の分解及びリンパ球数の減少を含む。第２の終点は、疲れの減少及び患者および医者により評価されるすべての状況の改善を含む。臨床的名結果は次ぎのように分類される、（ａ）完全応答−結合部腫れ、三浦および朝の硬直の減少が９０％以上、（ｂ）注目応答−結合部腫れ、三浦および朝の硬直の減少が５０−９０％、（ｃ）緩やかな応答−結合部腫れ、三浦および朝の硬直の減少が３０−１０％、（ｄ）応答なし一緒合部腫れ、三浦および朝の硬直の減少が３０％。当業者に既知の免疫−関連疾病に加えて、同様な測定が本発明のペプチド、抗体、Ｔ細胞および他の組成物の予防的、抑制的又は治療的効果の評価を可能とする。受動免疫性ＴＣＰヘプチドの免疫活性化に加えて、本発明のさらなる態様にはＴＣＲペプチドによって活性化されたＴ細胞および抗−ＴＣＲ免疫性の受動転移に関しＴＣＲペプチドに特異的な抗体がある。受動抗体−調節免疫性は、例えば抗体−依存性細胞性細胞毒性または補体依存性細胞毒性などというような任意の多くのエフェクター機能を含む。別の方法としては、抗体は毒性試薬をたとえばリンンＡ鎖のような特異的な方法で運搬するために使用される。受動予防接種に関して、目的の動物は適当なペプチドを以下に記載するように接種され、末梢血リンパ球または　リンパ節のような他の器官由来のリンパ球が収穫される。Ｔ細胞は免疫を直接転移するのｌ；使用できる。別の方法として、Ｔ細胞をＴＣＲヘプチドが選択的刺激物として存在するカルチャー内で、

【Ｌ−２または当業者に既知の他の↑細胞成長因子の補助物とともに培養して増殖させ、Ｔ細胞系またはクローンを維持し、その後免疫性を転移するために使用する。Ｂ細胞は、ＴＣＲペプチド−免疫動物から得た初期細胞集合から回収できるであろう、モして丁ＣＲペプチドに関して特異的であるモノクローナル抗体を生産するハイブリドーマを作成する標準的な技術を使用して細胞系融合相手と融合して不滅化される。ハイブリドーマが生産する適当な抗体は、通常のたとえば直接ＥＬＩＳＡのようなイムノアッセイでＴＣＲペグチドとの反応性または関連するＴ細胞との反応性をスクリーニングされる。例えば本発明のＴＣＲペプチドのような特異抗原にだいするモノクローナル抗体（膿Ａｂｓ）は、当業者に既知の方法で得られるであろう。例えば、ＫｏｈｌせておよびＭｉｌｓＬｅｉｎのＮａＬ＋ｕｅ　２５６：４９５−４９７（＋９７５）および米国特許第１，３７６．１１６を参照の事。このような抗体はＩｔＧ、　１ｇＭ、　ＩｔＥ、　Ｉ（Ａ、　ＩｔＤｊ；よづそれらの任意のサブクラスを含む任意の免疫グロブリンクラスである。別の方法として抗体はＴＣＰペプチドで免疫した動物からのポリクローナル高血清を取り、当業者に既知の方法で引き続き精製して調製でき、抗−ＴＣＲ免疫性の受動転移に関し直接使用できる。不ズミ起源のモノクローナル抗体は、以下に記載された幾つかの方法を使用して、ヒト定常領域をコードするＤＮＡとｍＡｂのＶ領域をコードするｃＤＮ五分子を連結して”ヒト化″される。ＣｘｂｉｌＤら米国特許第ＬＨ６，５６７号（３／２ｇ／１９）および欧州特許公告第ＥＰ１２１０２３号（ＩＩ／１１川）：タニグチら欧州特許公告第ＥＰ１７１４９６号（２／１９／！６）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら欧州特許公告第ＥＰ１７３１９４号（３／Ｓ／！６）；ＮｅａｂｅｒｌＣｒらＰＣＴ公告！００に６０１５３３（３／＋３／３６）：クドーら欧州特許公告第ＥＰｕｕｕ号（６／ｌ　ｌ／８６）；ＲｏｂｉｎｓｏｎらＰＣＴ公告ＷＯ３７０２６７１（５／７／Ｈ）ＩＣａｂｉｌｌｙらＰｒａｃ、Ｎｉ１１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ｌｌ５Ａ　８１：３２７３−０７７（１９１１）ＨＭｏｒｒｉｓｏｎらＰ窒盾モiｌａｌｌ、Ａｃａｄ、ｓｃｉ、ＵｓＡ　８１：６１Ｓｌ−６８５５（１９ｇ１）；ＢｏａｌｉａｕｅらＮａｔｕｒｅ　３Ｎ＋６４３−６４６（１XＨ）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ　５ｃｉｕｃｅ、２２９：ＨＯ２−１２０７（１９Ｈ）；ｕｏｈｕＨｅｒら１ｌｓｊ＋＋ｒｔ　３１（：Ｈｇ−Ｈｇ−４７０i１９；タケダらＮ５ｌｕｅ３１４：１５２−１５４（１９８５）；ＴｓｎらＪ、ｌａ＋＊ｕｎｏ１．１３Ｓ：３５６４−３５６７（１９Ｈ）；Ｊａ高■■ ９−３４４３（１９０）山１らＪ、Ｉ＋ｕｓａｎｏ１．＋３９：３５２１Ｊ５Ｈ（１９ｇ７）；ＢｅＨｅｒ、Ｍ、、ら５ｃｉｅ＋＋ｃｅ　２P０；１０４１−１０４３（Ｓ月２０日ＩＮＯおよびｈｒｗＮｚ、Ａ−Ｈ，らＰｒａｃＪａｔｌ、　Ａｃ５ｄ、　Ｓｅｉ、ＵＳＡ　８５：［７６−４６０（＋９１１）。キメラ抗体作成の好ましい方法は、５つの要素を組み合わせる、（１）モノクローナル抗体生産マウスＢ細胞由来ＩＮム（ｍｆｆＮム）の単離、それらからのクローニングおよびｅＤＮＡ生産：（２）精製ａＲＮＡからの完全鎖長ｅＤＮ人ラビライブラリ−１１１！、それから適当な軽頷（Ｌ）及び重鎮（Ｈ）可変（Ｖ）領域部分を（１）適当なプローブ同定する（ｉ）シーフェンス（ｉ）定常（Ｃ）領域部分との適合性を作る；（３）ｃＤＮ人調製およびクローニングによりＣ領域遺伝子部分モジュールの調製；（４）上記（２）に記載したクローン化特異的免疫グロブリンＶ領域部分と、（３）に記載したクローン化ヒトＣ領域遺伝子部分モジュールとを連結して完全なりまたはＬ鋼コード配列を構築する：そして（５）キメラＬおよびＨ鎖を選択した真核または原核細胞を含む宿主中で発現させる。多くのベクター系がクローン化■およびＬ鎖遺伝子の哺乳動物細胞中で発現するために入手できるＣＧｉｏｖｅｒ、Ｄ、Ｈ，、ｌｉ集ＤＮＡ　ＣＩｏｎｉｏ（Ｖａｌ、Ｉ　ｐｐ１４３−０８、ＩＲＬ出版、１９８５参照）。異なる方法を完全な１１．Ｌ、抗体を得るために使用できる。同じ細胞の中にＨおよびＬ共発現させてＨ及びＬ鎖を完全な１Ｉ２Ｌ、４量体抗体に細胞内会合及び連結をすることもできる。共発現は、同−宿主中で同一または異なるプラスミドを使用することによって行うことができる。Ｈ及びり、１１遺伝子は同一プラスミド内Ｊこ位置し、次ぎに細胞にトランスフェクトされ、これによって両方の鎖を発現する細胞の直接選択である。別の方法として、細胞はひとつの鎖、たとえばＬ鎖をコードするプラスミドではじめにトランスフェクトされ、つぎにその細胞系を第２選択性マーカーを含有するＨｆ１４プラスミドでトランスフェクトされる。いずれかの経路をとおった■２Ｌ７分子生成細胞系は、さらに選択性マーカーと組み合わせて、Ｈ，Ｌ又はＲプラスＬｐの付加的なコピーをコードするプラスミドでトランスフェクトさせ、集合したＨ２１４抗体分子またはトランスフェクトされた細胞系の安定性を強化したような強化された性質を有する細胞系を生産することができる。本発明のキメラ抗体は、マウスｍＡｂのＴＣＲ−認識特異性およびヒト抗体の生物的性質の両方を有し、ヒトにおいてフレアランス（ｃｌｅｘｒｓｎｃｅ）抵抗およびより低い免疫源性（多くの治療を可能とする）含む。本発明の抗−ＴＣＲペプチド抗体（ポリクローナル、モノクローナルおよびキメラ）は免疫結合体として治療的に使用できる（Ｄｉｌｌｍａｍ、Ｒ，Ｏ，、Ａｎｎ　ｌｎ１．Ｍｅｄ、　ＩＩＩ：５９２−６０３（１９Ｎ）を復習として参照）。それらは、りンンー人、ンユードモナス毒素およびジフテリア毒素などのりポゾーム阻害性タンパク質及びその他の腫瘍壊死因子タンパク質を含む細胞ｌＩ性タンパク質と結合され得る。抗体または他のりガントに結合した毒素は、当業者に知られている（例えば、０１ｓｎｓｓ、Ｓ、、らのＩｍ＋ａａｎｏ１．　Ｔｏｄａｙ　ｌｏ：２９１−２９５（１９ｇ９）参照）。このような結合抗体の付加的な例は、ＸｏｙａａｌｙＩＩ♂−ＤＣＳプラスがあり、これはひとつのりンンＡ鎖に結合した抗−ＣＤ５　ＩＩＡｂである。この調製物は対宿主移植片疾患および難治性のリュウマチ関節炎の予防および治療に有効である。この特定の毒素−結合抗体は１９２３球およびＢＴリンパ球サブセットに最も特異的である。ＣＤＳマーカーを有する細胞は治療に応答して息遣に減少する。ＴＣＲペプチドに対する抗体は、より少ない全リンパ球集合と反応するであろうから、リジンＡの抗−ＴＣＲ抗体結合体より高い投与が患者に許容されるであろう、つまり逆に低い投与量で効果的的あろう。ＴＣＲペプチドに対するリンンＡ結合モノクローナル抗体有効投与量の範囲は、約０．ＵＳ−０，ｉ＋ａｇ／ｋｔ／日であり、好ましい投与量の範囲は約０．［１Ｓ−０，１＋Ｂ／ｋｔ１日である。本発明の抗−ＴＣＲペプチドは、放射核種および細胞毒性薬剤を非限定的に含む治療部分の付加的タイプと結合させ得ることができ、自己免疫または悪性りンホプロライフラティブ（Ｉｙｍｐｂｏｐｒｏｌｉｆｒｓｌｉｖｅ）症の患者を治療する。抗体に結合させ、１ｎｖｉｖｏで抗原部位に運ばれる放射核種の非限定的な例は％ｌ２Ｂｉ、＋１１１、ＩａＪ、およびｊｏｙがある。このような放射核種はそれらの部分的に細胞に照射する細胞毒性効果を通常の放射治療法で知られるように細胞に部分的に照射することで及ぼされる。抗体と結合させ、引き続きｉｎ　ｖｉｖｏで治療に使用される毒性薬剤は、非− 限定的１ニダウノルビシン、ドキソルビンン、メトトレキセートおよびマイトマイシンＣを含む。毒性薬剤は、　ＤＮＡ５ＲＨＡ　、及びタンパク質合成を含む重大な細胞過程を妨害する。これらの種類の当業者に知られる薬剤に関する注釈およびメカニズムおよび作用は、ＧｏｏｄｍｕＡ、Ｇ、、らのＧｏｏｄａａｎ　ａｎｄ　Ｇｉ１ｍａｎ’ｓ　Ｔｈｅ　Ｐｈｕｍａｃｏｌｏｇｉｃｉｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ@Ｔｈｅｒｉｐｅ＋１ｉｅｓ第７版マツクミラン社（ｕｓｓ）を参照されたい。本発明の抗体、断片または誘導体を使用する個々の治療は、抗体、断片またはその誘導体を単一または複数回投与を親へ適用することから成る。効果的な投与は個々の抗体、治療抗原の存在及び性質、個体およびその臨床的状況の関数であり、約１０μｇ／ｋｇ＃−重からｘｏＯｍｇ／ｋｇ体重で変化させることができる。適用の経路は、Ｉｖ８よびＳ０１筋肉内、肺内、腹腔内（ｒｐ）、鼻腔内、鞘内、皮肉、経皮内または他の既知の経路を含む。ペプチドの組成疾患又は欠損において本発明の前臨床または臨床治療的利用は、診断及び治療の許容できる原理を採用して当業者により最高に達成できる。このような原理は当業者には知られており、例えば以下のＢｒｓａｍｖｉｌｄ　Ｅ、、らの編集によるＨｘｒｒｉｓｏｎ’ｓ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅ　Ｏｈ　１ｎＬｅｒｏ＊Ｉ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１Ｉ版マグロウヒル出版、ニューヨーク、ニューヨーク州（１９０）に説明されている。本発明のペプチドおよび組成物、またはそれらの機能的誘導体は、医薬組成物の調製に適する。本発明の医薬組成物は、この組成物の有利な効果が体験される任意の動物に適用でさるであろう。その用な動物の第一はヒトであるが、本発明はそれに限定されることを意図しない。本発明の医薬組成物は、その意図する目的を達成するどんな手段によっても投薬できる。例えば、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、皮肉経路、筋肉内経路、Ｍ腔内経路、経皮経路、又は口腔内経路より投薬できる。交互に、又は同時に、経口経路より投薬できる。濃縮塊（ｂｏｌｕｓ）注射により又は一定期間にわたる徐々の潅流により非経口的に前記ペプチド及び医薬組成物を投薬できる。投薬形態は患者の年齢、性差、健康度、及び体重、併行治療の種類（ある場合）、治療の頻度、並びに所望の効果の本質に依存されうる。本発明の組成物の投薬の用量幡は所望の効果を生じさせるのに足るような大きさであり、それにより、例えば、ペプチドに対する免疫応答（ＤＨ又は抗体産生Ｊこより測定される通りの）が達成され、免疫関遍疾息が顕著に防止、抑制又は治療される。用量は望んでいない交差反応、全身性免疫抑制、アナフィラキシ−反応等の副作用を起こすほど大きくない。ヒトについて好適な用量は体重１ｋｇ当たり約０．００１〜２５ｍｇの間である。それ自身薬学的に活性のある本発明のペプチドに加えて、医薬組成物は薬学的に使用できる製剤に活性化合物を製剤化するのを容易にする賦形剤や添加剤を包含する薬学的に許容できる適当な担体を含有できる。好適な組成物はアラムのような佐剤又は当業界で公知のその他の佐剤の含有物を含有する（例えば、Ｗａｒｒｅｎ。！！、ｓ、ｅｔ　！１．．　Ａｍｐ、　Ｒｅｖ、　Ｉｍｍｎ＋＋ｏ１．１：３６９−３０（１９０）；　Ｃｈｔｄｉｄ、Ｌ、、　ＦｅｄｔｒA　Ｐｒｏｃ。ＩＳ：２Ｓ３＋−２５６０（ｌＨ６）を参照）。デリバリ−又は生物活性を増強させるために、当業界で公知の方法と化合物を使用してペプチドをリポゾーム中に組み入れることができる。錠剤やカプセル剤の剤型で経口的に投薬できる製剤、坐剤のような肛門から投薬できる製剤、及び注射若しくは経０導入用の液剤の剤型の製剤は約０．００１〜約９９％、好ましくは約０．０１〜約９５％の活性化合物（一種またはそれ以上）を賦形剤と共に含有する。適切な賦形剤は、特に、糖類、例えば、ラクトース若しくはスクロース、マンニトール若しくはソルビトール、セルロース調製物及び／又は燐酸カルシウム、例えば、燐酸三カルシウム若しくは燐酸水素カルシウム等の充填剤、並びに、例エバ、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、バレイショデンブン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキンメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンを使用するデンプンペーストのような結合剤である。経口投与できるその他の医薬製剤にはゼラチンから製造される押込嵌め式カプセル、並びにゼラチン及びグリセリン若しくはソルビトールのような可塑剤から製造される密封軟カプセル等がある。押込嵌め式カプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、そして、場合により、安定剤と混合できる顆粒状の活性化合物を含有する。軟カプセルでは、活性化合物は、好ましくは、例えば脂油、著しくは液状パラフィンのような適当な液体に溶解又は懸濁される。更に、安定剤も添加できる。肛門から投薬できる可能な医薬組成物には、例えば、一種若しくはそれ以上の活性化合物と坐剤用基剤との組み合わせから構成される坐剤がある。適切な坐剤基剤は、例えば、天然若しくは合成トリグリセリド、又はパラフィン炭化水素がある。更に、活性化合物と基剤との組み合わせからｗｌｔ？、されるゼラチン肛門用カプセルを使用することも可能である。可能な基剤材料には、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリコール、又はパラフィン炭化水素がある。非経口投薬のために適切な処方には、水溶性形態、例えば、水溶性塩類の形態のペプチドの水性溶液がある。更に、適当な油状注射用懸濁液としてのペプチドの懸濁液も投薬できる。適切な親油性溶媒若しくはビヒクルには、脂油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル類、例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド等がある。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキンメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストラン等を含有できる。場合により、懸濁液は安定剤も含有できる。ペプチドは注射による投薬のための慣用の薬学的に許容できる非経口ビヒクルを使用して処方される。これらのビヒクルは非毒性で治療部にかない、多くの処りス平衡塩溶液である。本発明の処方では、等優性、生理学的ｐＨ２及び安定性を維持する物質のような少量の添加剤も含有できる。本発明のペプチドは好ましくは凝集物やその他の蛋白質を実質的に含まない精製された形態で、好ましくは、約１、Ｏｎｇ／ｍｌ−１００ｍｇ／ｍｌの７１＆度に処方される。免疫関連疾患の防止、抑制、又は治療の使用のための本発明のペプチドの有効用量は体重１ｋｇ当たり約１ｎｇ〜１００ｍｇの範囲である。好適な用量範囲は約１０ｎｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。さらに好適な用量範囲はｌｏＯｎｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。ペプチドの免疫原性は、ペプチドをより長いペプチド若しくは鎖に含ませることにより、又はペプチドをＫＬＨ，血清アルブミン、テタヌストキソイド等のような「免疫学的」キャリヤーに標準的な結合方法を使用して結合させることにより増強できる。当業界でこのような方法の様々なものが公知であり、倒えば、シンクロへキ／ル力ルポジイミドのような縮合剤の使用又はＰｉｅｒｃｅ　Ｃｂｅｉｉｅａｌ　Ｃｏ、。Ｒｏｅｋｌｏｒｄ、　ＩＬから市販されているもののようなリンカ−（ｌｉａｋｔｒ）の使用がある。本発明のＴＣＲペプチド−特異性Ｔ細胞調製物を用いた受動免疫のために、回収したＴ細胞を、生理学的に緩衝化した生理的食塩水のような適切なビヒクルに懸濁させ、対象物に約１０５〜１０９細胞／注射の量で注射する。ＴＣＲペプチド −特異性抗体の用量は、抗体橿原、イソタイプ、親和度、種類（ポリクローナル、モノクローナル、キメラ）及び熟達者に公知のその他の特性の関数として変動する。例えば、ＴＣＲペプチドに対するモノクローナル抗体は０．Ｏ１〜５０　ｍ　ｇ／ｋｇの用量で投薬される。更に、本発明の範囲内で、感染防御Ｔ細胞とＴＣＲペプチド−特異性抗体（ポリクローナル、モノクロ−ナノ１若しくはキメラ）との遊離体若しくは結合体での組み合わせを用いた受動免疫も意図される。以下の例は例証であり、本発明を限定することを目的とするものではない。実施例ＩＭＳのモデルとしてＥＡＥを治療するのに有用なペプチドの組成物導入ＥＡＥはヒト自己免疫疾患、多発硬化症のよ〈知られたラットモデルである。従って、ラットにおいて、ＥＡＥについてのマーカーＴＣＲであるＴＣＲの適切なＣＤＲ２ペプチドを表すペプチドの投与がこれらの動物のＥＡＥを防止することを証明することにより本発明の利用性を示した。このモデルでは、疾患を、例えばモルモット塩基性蛋白質（ＧＰＢＰ）若しくはＧＰＢＰの７２−８９残基（ＧＰＢＰ　（７２−８９））に相当する合成ペプチドのようなミニリン塩基性蛋白質の起脳炎体を対象ラットに注射することにより導入した。完全７０インドアジユバント（ＣＦＡ）中のこれらのペプチドのいずれかの注射は、マウスＴＣＲＶ。２及びＶ、８遺伝子のラット相同体を主に利用する起脳炎Ｔ細胞クローンを導入する（Ｃｈｅｕ、　Ｙ、に、、　ｅＬ　＊１．、　Ｊ、　Ｉｌｕ＋ｒｏｓｃｉ、　Ｒｅｓ、　Ｈ：１１１−Ｒ７（１Ｎ９）；　Ｂｕｒ＋＋ｓA　Ｆ、Ｒ。、　ｓｌ　ａｌ−、Ｊ、　ｂＰ訃ｄ、　１６９：２７−３９（１９８９））。発明者等は、完全ヌクレオチドを報告し、塩基性蛋白質、ＧＰＢＰ　（７２−８９）の生起脳炎エピトープに応答するのに使用される再配列ラットＴＣＲＩ及び β鎖遺伝子についてのアミノ酸配列（各マウスＶ、２及びＶ、８７７ミリーに対する配列相同と共に）導き出しり（Ｂａｒｎｓ、　ＦＪ、、　ｃｌ　ｉｌ、、Ｒｍ）　ａ　ＴＣＲＶ１Ｂ領域内で、２１アミノ酸配列を同定し合成しく第二相補的決定領域（ＣＤＲ２）を含んだ）、モしてＴ細胞に対して免疫性であると予測した（ＭｘＢｘｌｉｔ　ｅｔ　ｓＬ、及びＲｏｔｈｂ＊ｒ＋ｌ■ｉ１．、（皿）のアルゴリズムを基準にした）。このペプチドの配列は、Ａｓｐ−Ｍｅｔ−ＧｌｒＨｉｓ−Ｇｌｙ−ＬｅＩ＋−五ｒＨ−ＬＣｏ−１１ｔ−１１ｉｓ−Ｔｙｒ−５ｅｒ−丁１ｒ−Ａｓｐ−４ｓ　ｌ −Ａｓｍ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−ＧＩ＋＋−Ｌｙｓ−Ｇｌｙであり、　ｒＴＣＲＶＩ８　（３９−５９）　Ｊと命名されている。対照ペプチドはマウスｖ、１４ファミリーに相同である異種のＴＣＲＶ、配列の相当する領域から合成した（ｌＦｉｌｌｉｓｍｓ　ｅｌ　ｚｌ、、　ＦＪＩり。ＴＣＲペプチドに対する特異免疫性ＣＦＡ中の４００μｇＴＣＲペプチド（１００μｇミコバクテリウム／ラット）の皮下（ＳＣ）注射により四匹のラットに免疫を与え、ペプチド−特異免疫応答を３０日後側定した。ＴＣＲＶ、８　（３９−５９）ペプチドに特異性の抗体を測定するために、免疫性を与えたラットの血清を直接ＥＬ　Ｉ　ＳＡにより試験した。ＴＣＲペプチドをプラスチック製マイクロプレート上に被覆した（２５ｎｇのＴＣＲＣジペプチドェル）。血清希釈物を添加しマイクロプレートを２時間培養した。ＩｇＨ及びＬ鎖に対して特異性のパーオキシダーゼ−結合抗体の添加により反応を進めた。パーオキ／ダーゼに対して発色性の基質を加え、蒼色反応生成物をマイクロプレート比色読取装置を使用して４０５　ｎ　ｍ　（Ａｌａｓ）における吸光度として測定した。１：２００の希釈率の免疫血清は０．６３±０．１２単位の吸光度を与えた。対照ペプチド（関連しないＴＣＲ鎖、Ｖ、１４の相当するＣＤＲ２領域７５＼ら誘導）で免疫を与えたラットからの対照血清は０．０２±０．０１単位のみの反応を与えた。従って、ＴＣＲペプチドに対して特異抗体応答を得た。更に、ラットはインビボで特異Ｔ細胞応答を示した（Ｖ、８　（３９−５９）ＴＣＲペプチドであるがＶ、１４ペプチドでないペプチドを用し＼て皮肉（ＩＤ）チャレンジに対する遅延過敏（Ｄ　Ｈ）反応として測定））。表　１ＴＣＲＶβ８ペプチドによる免疫はＥＡＥの誘発を防止するＥＡＥ誘発１ＴＣＲＶβ１４ペプチド　４／４　１４±２　６＋２　３．１±０．３生理饗水　１４／１４　−一月＋Ｂ　−一旦二λ−一」」二仮足’　ＥＡＥは、ＴＣＲペプチド（または生理塩水）による免疫の３０日後に完全ソロインドアジュバント（ＣＦＡ）中５０尾、ＧＰＢＰ＋４００ｇミコバクテリアを皮下注射することにより誘発された。２ラツトに以下のいずれかを皮下注射した：（１）１００．のＴＣＲペプチド（ＤＮＧＨＧＬＲＬ　ＩＨＶＳＤＶＮＳＴＥＫＧ　（単一文字コード）〕であって、ラットｃＤＮＡクローン■β５１０の残基３９−５９を表しマウスＶβ８ファミリーと相同性であるもの（Ｂｕｒｎｇら、　Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、−１６９：２７−３９　（１９８９））；（２）１００．のＴＣＲ−ｅブチド（ＡＰＧＧＴＬＱＱＬＦＹＳＦＮＶＣ，ＱＳＥＬＦ）であって、ラットｃＤＮＡクローンＣＲｌ　８１８８の残渣３９−５９を表し、マウスのＶβ１４ファミリーと相同性であるもの（Ｗｉｌｌｉａａｓ、　Ｃ，Ｂ、ら、　Ｊ、Ｉ＊ｍｕｎｏｌ。Ｌ土ス：　１０３７−１０３５　（１９８９）’）；あるいは（３肢理塩水、上記ペプチドまたは生理塩水を、注射の前に１００Ｒのミコバクテリアを含有するＣＦＡと混合した。ゴ数値はＥＡＥの最重症度Φ平均値を示す、Ｏは徴候なし；０．５は無気力３体重減少；１は尾を垂れる：２は後肢衰弱；３は後半身麻痺、失禁；４は死にかける。臨床酌ヱ戊シに対丈灸工Ｓ五ニジＧ１ト降異的免疫保護ＴＣＲペプチドで免疫されたラットはＴＣＰペプチドに対する特異的免疫を示す以外に、臨床的ＥＡＥに対して保護されていることがわかった。ＴＣＲＶβ１４ペプチドまたは生理塩水ではなく丁ＣＲＶβＢ　（１９−５９）ペプチドでルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットを免疫するとＥＡＥの誘発を完全に防いだ（表１）、ＶＦ６　（３９−５９）で免疫したラットはＶＦ８　（３９−５９）ペプチドに対する特異的抗体と５０４ＴＣＲＶＦ６　（３９−５９）ペプチドに対して耳が０．１７■腫れる遅延過敏ｆ　（ＤＨ）反応との両方を生した。対照Ｖ／？１４ペプチドもそ孔自体に対する特異的免疫を誘発したがＥＡＥに対して保護しな刀・った。ＴＣＰペプチド餞伯免操にユ、　７７Ｊ号σ狂り岨胞が生ムＡＴＣＰペプチドは抗体産生、ＤＨおよびＥＡＥに対する保護を示す以外に、抗原詩興的（ずなＶち、ＴＣＲペプチド特異的）Ｔｒｉ胞を証明できる形で誘発せしめる。ラットをＣＦＡ（１■のミコバクテリウム・ツベルクロノス（Ｍ、　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含有）中４００ｇＴＣＲｖβ８　（３９−５９）ペプチドを皮下注射して免疫し、ＣＦＡ中５０ｔｔｇのＧＰＢＰを同時にあるいは１００尾のＣＰＢＰを３０！３後に皮下注射した。この同時抗原投与の２０日後に排出するリンパｗ５（ＬＮ）を取り出し、リンパ球懸濁液をつくった。リンパ球の分画を抗原またはマイトジェンに対する生体内での増殖反応（５×１０５細胞／ウエル）について試験した。リンパ球の残りは適当なＴＣＲペプチド＜５０ｔｒｇ／ｄ）と３日間バルク培養（直径６ｃｍのベトリ皿中）し、続いてＩ　Ｌ−２に冨んだ培地でさらに４日間培養して再刺激した。これらの細胞を照射された一ｊ胸腺細胞（２Ｘ１０’細胞／ウエル）の存在下回カＪ激による抗原または抗原およびマイトジェンに対する増殖反応について試験した。いくつかの場合、ＴＣＰペプチドによる刺激は２］１ｇ／ウェルのモルクローナル抗体の存在下に行なわれた。結果は表２に示されている（アンダーラインした数値は統計的に有意の反応を示す）。保護されたラット力・ら単離されたリンパ節（ＬＮ）細胞はＴＣＲＶβ８（３９ −５９）ペプチドならびにＧＰＢＰとＰＰＤ　（ミコバクテリウム・ツヘクロノスから得られた精製蛋白質）に反応した。これはＴＣＲ−特異的ならびに自己抗原特異的Ｔ細胞反応性が同時に生している証拠であった。Ｔ細胞株は、■βＢ　（３９−５９）に対して特異的に反応するのが■β１４ペプチドに対しては反応しない保護されたラットのＬＮから選択された（表２）。ＴＣＲＶβ８　（３９−５９）特異的Ｔ細胞は、免疫蛍光法によりＣＤ、マーカーについては強い陽性でＣＤ８マーカーでは弱い陽性を示した。■βＢ（３９− ５９）ペプチドに対する増殖反応はＭＨＣクラス１分子によってのみ制限された。ＧＰＢＰ−特異的Ｔ−細胞株も、ＴＣＲＶβ８　（３９−５９）ペプチドδよびＧＰＢＰの両方によって免疫された保護ぼれたラット力・ら選別された。この細胞株は、ＧＰＢＰに対する反応性に比べて脳炎惹起７２−８９ペプチドに対しては非特徴的に低い反応性しか示さなかった。一旦選別され活性化されると、ＴＣＰペプチドで保護されたラットから得られたＧＰＢＰ特異的Ｔ細胞株は脳炎惹起性（１０７個の細胞を投与すると３匹のラットに後肢麻痺を生した。）であり、Ｔｉ　ＣＲＶβ８　（３９−５９）ペプチドによって免疫しても脳炎惹起性Ｔ細胞の前駆体欠失を生じなかったことを示している。ＴＣＲＶβ８　（３９−５９）特異的およびＢＰ−特異的Ｔ細胞を混合しても、ＴＣＰペプチドの存在下でさえＣＰＢＰに対する反応を生しることはなかった（表２）。表　２Ｖ２得り乃し］礪賂■ｉ特異性Ｔ細胞増殖（ｃｐｓ　Ｘ１Ｏ−４）’ 培地　１１　２　１　６コンカナバリンＡ　９９　９６　８岨　１２３ＴＣＲＶＢＭヘブチド　１０　２　−−　−−アンダーラインした数値は有意の刺激を示す。 −一は数値を出さなかったことを示す。Ｔ　ＣＲＶ　Ｂ　８　（３９−５９）特異的Ｔ細胞は、しがし、′５灸惹起７２ −１１＋９６Ｅ列以外のＧＰＢＰのペプチドすべてに対する反応が増大した。したがって、ＴＣＲペプチド特異的Ｔ縞胞はＧＰＢＰ反応性Ｔ細胞のペプチド認識パターンを変えた。このことは細胞−細胞相互作用の存在を証明する。１ｑ尺ベズテ」二特異的友よグロールー二特異的Ｔ細胞間＠直接的相互作用免疫されたラットのＬＮがらのＴ細胞を試験管内で、希釈されたＶβ８′または■β ８−Ｔ細胞に対する応答性について試験した。ステイミュレータ−Ｔ細胞に放射線を照射して（２５００Ｒ）、２Ｘ１０’個の細胞を２ＸＩ　Ｏｓ個の単離されたＴＣＲ特異的なＴ細胞とともに（さらに補助細胞を追加することなく）３日間培養し、最後の１８時間は３Ｈ−チミジンを律動的に加え、同位元素の取込みは液体シンチレーションスペクトロスコピーによって測定した。ステイミュレータ−Ｔ細胞株の不存在下に、“バックグラウンド応答は７０００（ｐｍのオーダーであった（表３）、ステイミュレータ−細胞株がＧＰＢＰＳ７２−８９エピトープに対して特異的で■β８ＴＣＲを発現する場合、応答は３］、、０００ｃｐ−であった。しかし、ステイミュレータ−細胞株がＧＰＢＰ５５ −７４ペプチドに対して特異的であって、それ故■β８７ＣＲを発現しない場合、バックグラウンド以上の有意の応答はなかった（８０００ｃｐ園）、このように、■β８°細胞のみがＴＣＲペプチドに特異的なＴｔｉｉ胞によって認識される。このことは調節するＶβ８−特異的Ｔ細胞による標的Ｔ細胞上の■β８ペプチドの直接的認識の存在を示す、これらの結果は、ステイミュレータ−Ｔ細胞の表面上のＴＣＲ配列の直接的認識を示す、ＴＣＲペプチド〜特異的Ｔ＄ＩＩｌ胞は、しかし、ＢＰ反応性標的細胞に対して細胞毒性はなかった。ＴＣＰペプチド−・」胞Ｃ，にヌＪしく狡蓬護Ω受動り免疫伝達■β８　（３７ −５９）ペプチド−特異的ＴＲ１胞の保護能力は養子免疫伝達によ７て確立された。１０７個の■β８　（３９−５９）Ｔ細胞というわずかの細胞を注射されたラットはＥＡＥを発症しなかった（表４）、Ｔ細胞が媒介しているように見える免疫伝達による保護；■βＢ　（３９−５９）−特異的抗体は保護されたラットの血清中に検出できなかった。ＤＴ結果（表４）は養子免疫伝達されたＴＪｉ胞がＴＲｉ胞が他の細胞を認識するのと妥協することなくＥＡＥの誘発を防ぐことができたことを示した。表　３ＴＣＲＶ、９Ｂペプチド−特異性Ｔｍ胞株の希釈■β８゛またはＶｄ８−Ｔｌｉｌｌ胞に対する応答ＧＰ　Ｂ　Ｐ　（３７２−８９）　十　３　１　土３Ｔ細胞の細胞株に放射線を照射（２，５０ＯＲ）　シ、２ＸＩＯ’個の細胞（ステイミュレータ−として）を２ＸＩＯ’個のＴＣＲ−＊異的レスポンダーＴ細胞と３日間混合した。最後の１８時間は培養物に’Ｈ−チミジンを加え、細胞を回収し、増殖をｆｆ）（−チミジン取込みとして計測した。ＧＰＢＰ　（５７２〜８９）とＣ，ＰＢＰ　（５５−７４）に特異的な照射済みＴｍ胞のバンクグランド増殖は各々０．１および０．２０四（ＸＩＯ’）であった。 ’Ｔ細胞株の細胞をＴＣＲＶβ８ペプチド＋副胸腺細胞によって３日間刺激してから、未だ投与されたごさのないレシピエントラットに腹膜内移入したにれらのレシピエントラットには同し日にＧＰＢＰ／ＣＦＡを抗原投与した。１数値はＥＡＥの最重症度の平均値を示す０表１の脚注を参照。１抗原投与の２４時間後に、ＬＤをＣＰＢＦまたはＰＰＤとともに抗原投与したことに対する応答としての耳の腫脹を測定した。これは上記抗原に対するＤＨ応答を示す。保護ラットに由来するＴ細胞系の特異性ｖ、８　（３９−５９）−特異的Ｔ細胞の有する（ａ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＧＰＢＰ−特異的Ｔ細胞系の応答パターンを変える、　（ｂ）ナイーブラットをＥＡＥから保護する、及び（ｃ）ｉｎ　ｖｉｖｏでＤＨ反応を減少させる、という能力は、ＢＰエピトープに対する応答パターンが、ＴＣＲペプチド−特異的Ｔｌ１１１胞によって保護されたラットにおいては変化するかも知れないことを示唆している。表５から明らかなように、ＥＡＥ−保護動物に由来するＬＮ細胞は、対照群に由来するＬＮ細胞に比較して、ＧＰＢＰのＴＣＲペプチドによく応答した。これとは対照的に、保護グループに由来するＬＮ細胞はＢＰの８７−９９ペプチドに有意に応答したが、一方対照群に由来するＬＮ細胞はこのペプチドに応答しなかった。養子保護ラットのＬＮからのＴＣＲＬ８　（３９−５９）−特異的Ｔ細胞系の選択（表５）は、ＴＣＲペプチド−特異的Ｔ細胞がＧＰＢＰ注入の部位でドレインしたＬＮ中に移入し、かつ生存したことを示している。檜Ｕこれらの結果は、ＥＡＥの誘導を匝害するＶｄ８−特異的調節Ｔ細胞を誘導するために、ＴＣＲのＣＤＲ２ｆＪ域からの合成ペプチドを使用することを初めて示している。ＴＣＲｉ、抗原ペプチド、及びＭＭＣ制限分子の間の三重相互作用に関するコンピューターモデルは、ＴＣＲがエネルギー的に好ましいコンフｔ−メーシランに折り畳まれている場合には、ペプチド／ＭＨＣ結合にＣＤＲが関与することと一致する（Ｄａｖｉｓら、及びＣ１ａｖｅｒｉｅら、前出）　。ＣＤＲ２に特異的なＴ細胞の調節効果は、この領域が生物学的に重要であるという考えを支持する。本発明者は何ら特定の理論に拘束されるものではないが、応答性Ｔ細胞が標的Ｔ細胞表面上で機能性ＴＣＲＶｇ８分子と直接相互作用するというのはあり得ないように思える。実際、内在性ＴＣＲペプチドがクラス１分子と関連してＴ細胞表面上で好適１ご処理され”、発現されることは考えられる［Ｌｏｎｇ、Ｅ、　Ｏｌ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｔｏｄａｙ　よ０−２３２−２３４　（１９８９）］。もしもＴＣＲペプチドがＴ細胞表面上でＭＭＣ分子と関連するのであれば、相互作用性ＴＣＲ−特異的Ｔ細胞は、ＢＰエピトープによる正常Ｔ細胞活性化に心入７１；ｌ＋！喝１゛て−ｙ７０ −表一−ｊ− ＴＣＲＶｄ８ペプチド−特異的Ｔｍ胞の伝達による、ＥＡＥから保護されたラットのリンパ節に由来するＴ細胞系の抗原特異性Ｌ　ＧＰＢＰ／ＣＦＡと共に（Ａ）３ＸＩＯ’　ＴＣＲＶｄ８ペプチド−特異的Ｔ細胞系、または（Ｂ）食塩水を刺激注入した後２０日後にリンパＭ　（ＬＮ）ｍ胞を回収した。２、ＬＭ細胞を直接試験した（ＬＮ欄）３、ＴＣＲＶｄ８　ｅブ＋Ｆ　（第２［）　また！、ｔＧＰＢＰ　（第３６）と共に培養シ、続いてｌＬ２と培養して、これらＬＮ細胞からＴ細胞系を選択した（下線部は有意な刺激を示す）同じ病気を誘導するエピトープに特異的な、異なるＴ細胞クローンによって共有される標的構造に対して保護免疫が誘導されるが、ＴＣＲを直接巻き込むものではないことが、弱毒Ｔ細胞を用いる予防接種によって示唆された。起脳灸Ｔ細胞によって発現されるＴＣＲＶｄ［ｉｉの限定された領域における、ここに示された免疫原性及び免疫調節活性は抗イデイオタイプ調節を理解するための重要な一歩であるし、またペプチド免疫感作アプローチの保護効果に対する明らかな説明を提供する。ＴＣＲペプチド−特異的抗体を誘導するするために合成ペプチドを用いる本発明のアプローチは、ＴＣＲ機能において重要な配列を評価するための各種の高特異的抗体を生産するうえで価値を有する。Ｖ、８　（３９−５９）ペプチドまで高めた抗体の可能な調節的性質を実施例■に説明する。ＴＣＲペプチド予防接種は、ヒトの自動免疫または汎用されているＴＣＲＶ遺伝子使用により特徴づけられる悪性症状に適用できる。実施例　■ 合成ＴＣＲＶｆＪ域ペジペプチドする抗体はＥＡＥを抑圧する本実施例は、ＴＣＲＶＩＢ　（３９−５９）ペプチドによる免疫感作が、起脳炎モルモット基礎タンパク１ｉ（ＧＰＢＰ）ペプチド、５８７−９９で誘導されたＥＡＥに対して及ぼす効果、並びにＧＰＢＰペプチド５４９Ｓまたは５８７−９９への抗体応答に対して及ぼす効果を評価するためになされた。ＴＣＲＶＩＢ（３９−５９）ペプチドに対する抗体応答について述べ、さらにこれらの抗体がＶＩＢ”　Ｔ細胞と反応する能力、及びＥＡＥの臨床的兆候を抑圧する能力について評価した。この結果は、ＴＣＲＶ、８　（３９−５９）ペプチドがＥＡＥに対する保護を誘導し、かつＬｅｗｉｓラットにおいて起脳炎性であるＧＰＢＰエピトープのいずれかに特異的な抗体の力価上昇も誘導することを示している。さらに、抗−ＴＣＲＶＩＢ　（３９−５９）抗体は、調節Ｔ細胞とは独立ｉ：　Ｅ　Ａ　Ｅ　ヲ抑圧することが示された。かくして、ＴＣＲＶ、８　（３９−５９）ペプチドでＬｅｗｉ　ｓう７トを免疫感作した後、体液性及び細胞性の調節機構を一般化して１、ペプチド合成及び精製本研究に用いるすべてのペプチドは、Ｂｏａ−アミノ酸−樹月旨一エステル（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓａｎ　Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）Ｌ−アミノ酸誘導体を用いて合成した。遊離アミノ基のカップリング゛及びデブロツー８４仰域を定義し、Ｃ−末端グリシンを有する。本研究Ｉこ用１．′ＩたＧＰＢＰペプチドの残基数は、ウシミニ１ル基礎タンパク質で報告された残基数［］１１：ｙｌａｒ。Ｅ、Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２４６−５７７０　（１９７１）］と対応する。ホルミルブロッキング基を除去するため（こ、ト１ノブトファンを含むペプチドをまず１０％ピペリジンで３０分間処理し、次しλで他のすべてのペプチドと同様１こ、アニソールの存在下にＯ′ＣでＨＦと処理すること（こよって、他の（１’ｌ鎖脱保護と共溶ペプチドを樹脂−ペプチド混合物から領　０３Ｍ炭酸アンモニウムで抽出し、００３Ｍ炭酸水素アンモニウムで平衡化し溶離したセファデックスカラム６１０カラム上で濾過して、凍結乾燥し。ペプチドをさらに精製するため↓こ、７Ｒ中の０１％トリフルオル酢駿（ＴＦＡ）で平衡化したボンタ゛ノ＜７りＣ１８カラムを用いるＨＰＬＣで、０１％ＴＦＡを含む４０％アセトニド＋Ｊ）しまての線状り゛ランエンドを用いて６０分間溶離した。ペプチドの純度はＨＰＬＣ及びアミノ酸組成分析により測定した。２゜試験及び対照群ペプチドＢｕｒｎｓ、Ｆ、Ｒ，、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、１６旦　２７（１９８９）により同定された配列に従い、ＴＣＲＶＪ８　（３９−５９）ペプチドを合成した。ＴＣＲＶｘ遺伝子属の特異性とＣＤＲ２超可変領域のための対照群として、以下のペプチドを含むその他のペプチドを合成した　■、１４遺伝子属［Ｗｉ　ｌｌｉａｍｓ、　Ｃ，Ｂ、　、　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１４２１０２７　（１９８９）］の対応するＣＤＲ２からなるＴＣＲＶ、１４　（３９−５９）、及びペプチドＴＣＲＶｅ８　（３９−５９）［Ｂｕｒｎｓ、Ｆ、Ｒ，。ｅｔ　ａｌ、、前出］に隣接するＣＤＲ１６域にある配列に対応するＴＣＲＶＢ８　（２５−４１）。その他の対照群ペプチドは、ＧＰＢＰの特異的頭載を定義する一連の物を含む。ペプチドＧｐ−３４９Ｓ及びＧｐ−３８７−９９は、それぞれＬｅｗｉｓラットのメジャー及びマイナー起脳炎配列を定義する。ペプチドＧｐ−３６７（残基６９−８１）及びＧｐ−３５３（残基７５−８４）はそれぞれ、ペプチドＧｐ−３４９Ｓ　（残基６９−８４）に囲まれたメジャー起脳炎エピトープ中のＴ細胞及びＢ細胞エピトープを定義する。ペプチドＧｐ−３５５− ７４は、Ｌｅｗｉｓラットにおける非−起脳炎Ｔ細胞決定基［Ｏｆ　ｆｎｅｒ、Ｈ，。ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、１７０：３５５　（１９８９）］を定義し、Ｇｐ−ＮＡｃ−１−１６は、マウスのＰＬｌＩ株に対する起脳炎配列を包含する［Ｚａｍｖｉ　１．Ｓ、Ｓ−、ｅｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ　３２４：２５８　（１９８６）　コ。３、ＫＬＨへのペプチドカップリングキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ　Ｃ。ｒｐ、、Ｌａ　Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）をリン酸緩衝ｇ１．（ＰＢＳ）に溶解して、ＰＢＳに対して４℃で一夜透析し、凍結乾燥した。既知重量のＫＬＨ（３ｍｇまたは１−２μモル）を、カップリングすべきペプチド（１０μモル）と共に、脱イオン５ｍｌ中の１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）３７４ｍｇを加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を透析ノ〈ラグ１こ入れ、４°ＣでＰＢＳを３回取り替えて透析し、凍結乾燥した。ＫＬＨにカップリングしたペプチド量は、ＫＬＨの非透析部分の量の増加から計算した。 −表−６− ＴＣＰに由来するペプチドおよびミニリン基礎タンパク質に由来する関連ペプチドのアミノ酸配列ＴＣＲＶ、１７８（３９−５９）：ＴＣＲＶｄ（２５−４１）：ＴＣＲＶＢ　１４（３９−５９）　：ＴＣＲＶ　Ｂ　１４　（２４−４１）　：すべてのペプチドは固相法で合成し、方法の欄で記載したように、ゲル濾過及び高圧液体クロマトグラフィーで精製した。ＴＣＰからのペプチドはＢｕｒｎｓ　ｅｔ　ａｌ。（前出）及び−ｉｌｌｉａｍ　ｅｔ　ａｌ、（前出）に従って番号を付し、モルモットミニリン基礎タンパク質（ＣＰＢＰ）ペプチドはＥｙｌａｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｗ、−２４６：５７７０　（１９７１）に従って番号を付した。ペプチドＧｐ−（３５５−７４）は６３の位置にアラニンを替えて異常なスレオニンを有している。４、抗−ペプチド抗体の調製体重２００−２５０ｇの雄Ｌｅｗｉｓラットを遊離ペプチド１００μｇの単一投与量で免疫した。ペプチドを完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）に２ｚさせ、皮下注射した。各ラットはペプチド１１００ｕとＭ、ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ１００μｇを含む懸濁液１００μｌを注射された。同様に、Ｌｅｗｉｓラットを特定のペプチド１００μｇで免疫し、同時にまたはそれ以後に他のペプチドでチャレンジした。免疫したラットは免疫前と免疫後定期的に尾静脈から採血した。体重６−７ポンドのニューシーラント白ウサギを前採血し、ペプチド４ｍｇ及びＭ、ｂ　ｕ　ｔ　ｙ　ｒ　ｉ　ｃ　ｕｍ２ｍｇを含むＣＦＡ懸濁、１ｆｆ１０．５ｍｌで免疫した。懸濁液は首の背部及び尾の複数の部位に皮下注射した。ウサギは遊離ペプチドまたはＫＬＨと結合したペプチドで免疫した。免疫したウサギは、７．１４及び２１日目に不完全フロインドアジュバント中に懸濁したペプチド１ｍｇｄｅ追加免疫し、脇腹に皮下注射した。ウサギを拘束ケージに入れてアセブロモシンで鎮静化させた後、すべてのウサギの耳静脈から採血した。血液１ｔ、１ｌｉｔ退症を防ぐため、採血量を滅菌食塩水で！換した。遠心した血餅から個々のラット及びウサギの血清を調製した。全血清を５６℃、３０分間で補体除去し、少量に凍結してこれにナトリウムアジドを加えた。５、免疫グロブリンの調製既知の方法［Ｓｔｅ　１ｎｂｕｃｈ、Ｍ、、ｅｔ　ａｌ、、Ａｒｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、工３４　：　２７９　（１９６９）］で血清からＩｇＧを調製し、ＤＥＡＥ〜セファデックスによるイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。血清を０．０６Ｍ酢酸緩衝液１部で希釈し、室温でｐＨを４．８に調整した。３０分間激しく撹拌しながら、カプリルｒ１１６．８ｇ／血ｆ４１００　ｍ　ｌを滴下した。次いで混合物を遠心し、上澄みをｐＨ５，７に調整して、脱イオン水に透析して凍結乾燥した。６、抗体のアッセイ抗体反応性は、直接的酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＺＡ）をペプチドに適用するか、またはＣ１ｅｖｅ　１ａｎｄ、Ｅ、Ｌ、、ｅｔ　ａ　１．、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌ、１２１：９５（１９８６）に記載の阻害ＥＬＩＺＡによって決定した。パーオキシダーゼ標識したウサギ抗−ラ７トまたはヤギ抗−ウサギ免疫グロブリン（アフィニティー精製Ｈ及びＬ鎖、Ｃｏｏｐｅｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍａｌ、Ｍａｌｖｅｒｎ、ＰＡ）を、０−フ二二レンジアミンと共に酵素基質として用い、比色板読み取り器（Ｍｏｄｅ　Ｉ　Ｖｍａｘ、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｍｅｎｔｏ、ＣＡ）の４５０−６５０ｎｍで吸光度を測定した。７、ＥＡＥ誘導ＥＡＥの臨床的兆候を示すが毎日旺察し、チャレンジ後２５日から３０日の間に殺した。この時点で個々のラットがら血清を回収し、脳及びをａ組織を組織学用に処理した。８、ＬｅｗｉｓラットにおけるＥＡＥの阻害及び抑圧雄Ｌｅｗｉｓラットを、ＣＦＡに懸濁したＴＣＲＶＩ８　（３９−５９）ペプチド１００μｇで免疫し、皮下注射した。抗体決定のために免疫したラットの尾かう採血し、起脳炎ペプチド（Ｇｐ−５４９ＳまたはＧｐ−Ｓ８７−９９）１００μｇでチャレンジした。抗 −ＴＣＲＶＩ８（３９−５９）抗体産生の経過時間に基づいて、ラット群を同日または免疫後４０−４１日目にチヤシンジした。抗−ＴＣＲ，Ｖ、８　（３９−５９）抗体にょるＥＡＥ抑圧を検討するために、Ｌｅｗｉｓラットを起脳炎ペプチドＧｐ−３４９Ｓでチャレンジし、食塩水（対照群）、或いはＬｅｗｉ　ｓラットまたはウサギ抗−ＴＣＲＹ、８　（３９−５９）ＩｇＧを１日おきに１４日間腹腔内注射した。各ラットは合計４９または７０ｍｇのラットまたはウサギＩｇＧをそれぞれ受け取り、チャレンジ後２４ヤシに殺した。１４日以上にわたって滅菌水で注射するときには、転移１２及び２４日目における受容者ラットの循環中にウサギＩｇＧが高レベルで保持され、抗− Ｇｐ９、Ｖｓ８“及びＶ、８−　Ｔ細胞の抗体染色正常またはＴＣＲＶａ８　（３９−５９）で免疫された動物からのラットまたはウサギＩｇＧ（１０μｇ）を、各種濃度で３０分間、１０６の正常ラット胸腺細胞（普通ＶＩ８−とじて知られる）またはＧｐ−３４９Ｓ−反応性、ＧＰＢＰ−特異的Ｔ細胞系（Ｖ、８”″ として知られる）と共にインキュベーションした。数回洗浄した後、増幅のため細胞を抗−ラットまたは抗−ウサギＩｇＧと共にさらに３０分間インキュベーションした。さらに洗浄した後、蛍光ヤギ抗−マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌｍ特異的）で染色し、洗浄し、２％ホルマリンで固定してＣｏｕｌｔｅｒ　Ｅｐｉｃｓ　ＣＣｙｔｏｆｌｕｏｒｏｇｒａｐｈを用い４８８　ｎｍで蛍光強度を測定した。大部分のリンパ球を含めるために、前角対直角の分散パターンに基づいて細胞を電子的に固定して、次いでＦＩＴＣ蛍光で測定した。Ｂ、結果１、ＴＣＲＶ、８　（３９−５９）ペブチＩ’免疫ニ、ＪニルＥ　Ａ　Ｅ−ノ阻害各種起脳炎エピトープによって誘導されるＥＡＥに対して抗−ＴＣＲＶｓ８（３９−５９）免疫が及ぼす予防効果を評価するために、ＬｅｗｉｓラットをまずＴＣＲＶ、８　（３９−５９）’（ブチトチ免疫し、４４日後側：Ｇｐ−５４９ｓまたはＧｐ−５８７−９９のいずれかでＥＡＥを誘導した。表７に示すように、ＴＣＲＶ、８　（３９−５９）ペプチドｉ、−ヨル免疫感作はＧｐ−３４９Ｓ −誘導ＥＡＥの重度を顕著に減少し、５８７−９９−誘導ＥＡＥを完全に阻害した。どちらの保護群における組織学的スコアも減少したが、ＣＮＳにおける炎症は一般に臨床的パラメーターよりも、ＴＣＲＶ、８　（３９−５９）ペプチドによって影響を受けなかった。２、ＴＣＲＶ、８　（３９−５９）ペプチドにょるＥＡＥの抑圧ＥＡＥの抑圧を評価するために、ＴＣＲＬ８　（３９−５９）ペプチドを起脳炎的量のＧＰＢＰまたはＧｐ−３４９Ｓと同時に投与した。表７に示すように、ＴＣＲＶ＊８　（３９５９）　ペプチドはＧＰＢＰ−誘導ＥＡＥをほとんどフラットで月害し、残りの動物の臨床的重度を顕著に減少した。同様の結果がＧｐ−５−５９）対照群ペプチドは、ＥＡＥに何ら抑圧効果をもたらさながった（表７）。ここでも、Ｅ’ＡＥの組織学的兆候は臨床的兆候よりも、ＴＣＲＶｓ８　（３９ −５９）免疫感作によって比較的影響を受けながった。Ｊ　７− ＴＣＲＶＦ６　（３９−５９）ペプチドを用いる免疫感作によるＥＡＥの阻害及び抑圧ＧＰ−ＢＰ　Ｏ（１ｍｍ）　８　３．１＋０．６　ＮＤＴＣＲ％ｌ　β８（３９ −５９）　Ｏ（Ｔ＋ｗ＞　８　０．７ｆ０．３　Ｎ０ＧＰＢＰ　０（Ｃｈａｌｌ）Ｇｐ−５４９Ｓ　Ｏ（Ｉｍｓ＞　４　３．ＯＢｒ＋３．０＋０．８（２，５−４，０〕Ｓｃ＋３．３＋０．５Ｘ（、、Ｆｆ３ＸＩ、８（３９−５９）　Ｑ（ｆ＋ｓｍ＞　４　０．５０（Ｃｂａｌｌ）　（０，５−０，５）Ｘ：Ｒ３″４へ８（３９−５９）　Ｏ（”“′８０°８　′”１・８″１・７４４（Ｃ＋＋ａｌｌ）　（０，０１，０）　Ｓｃ二２．８＋１．０Ｇｐ−（Ｓ８７−９９）　Ｏ（Ｉｓａ）　６　２．３　８ｒ：２．２±１．１（１，５３，０）　Ｓｃ：１．Ｏ＋０．ＯＴ：Ｉ１品８（３９−５９）　Ｏ（Ｉｍｓ＞　４　０°ＯＢｒ：Ｏ°５＋０．６４４（Ｃｈａｆｆ）　Ｓｃ：０．８＋０．５Ｌｅｗ　ｉ　ｓラント群は表示の処置日（“Ｉｓ−”）に記載の抗原で免疫感作した。各ラットにＣＦＡに！！濁したＦＡペプチド１００１１ｇを含む０．１ｍを尾の付は根に２回皮下注射した。免疫感作したラットを表示の日（“Ｃｈａ　ｌ　１”）に、起脳炎ＣＰＢＰ（５０ｇ）、Ｇｐ−３４９ｓ　（１００１１ｇ）またはＧｐ−（Ｓ　８７−９９）　（１００ｘ）のいずれかでＣＦＡ中の懸濁液（ｏ、１＊）として足に注射してチャレンジした。毎日ラ−／　トの臨床兆候を観察した。チャレンジ後２３がら２６日後に組職字用に＆ｌＩ織を採取した。臨床スコアとは、群ごとの全ラットの平均であり、表１に記載のように評価した。臨床スコアの範囲をカッコ内に示す０個々のラットの脳（８ｒ）及びを髄（Ｓｃ）の組織学的スコアは病害数に基づき、１＝１−２　；２＝３−５　；３＝＝６−８；４＝９またはそれ以上の脳のヘマト牛ンリン染色縦切片またはを髄の全長における病害の数を表す。３、ＴＣＲＶ、８　（３９−５９）ペプチドに対する抗体応答完全ＴＣＲ細胞に対して高められたＴＣＲＶ、８−特異的抗体［Ｏｗｈａｓｈｉ、Ｍ、、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、１６８：２１５３　（１９８８）；Ｇａｓｃｏｉｇｎｅ、Ｎ、Ｒ，Ｊ、、ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ　８４：２９３６　（１９８７）；Ｋａｐｐｌｅｒ、Ｊ。Ｗ、、ｅｔ　ａｔ、、Ｎａｔｕｒｅ　３３２：３５　（１９８８）；Ｋａｐｐｌｅｒ、Ｊ、　Ｗ、　、ｅｔ　ａｌ、　、Ｃｅ１ｌ　４旦−２６３（１９８７）；ＭａｃＤｏｎａｌｄ、Ｈ，Ｒ，、ｅｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ　３３２：４０　（１９８８）コは、Ｌｅｗｉｓラット［Ｏｗｈａｓｈｉ、Ｍ、、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、ＥＸＩ）。Ｍｅｄ、１６８　：　２１５３　（１９８８）］及びＰＬ／ＪＴウス［ＡｃｈａＯｒｂｅａ、Ｈ，、ｅｔ　ａｌ、、Ｃｅ１ｌ　５４：２６３　（１９８８）；Ｕｒｂａｎ。Ｊ、、ｅｔａｌｌ、Ｃｅ　ｌ　ｌ　５４　：　５７７　（１９８８）］の両方でＥＡＥの予防及び治療に有効であることが証明されている。従って、合成ＴＣＲＶＩ８（３９−５９）ペプチドに対して抗体が高められるか否か、もし高められるのであれば、これを辞床に用い得るか、を検討することは極めて重要なことである。このような抗体が事実高められ、臨床的にも有効であることが判明した。ＣＦＡ中のａペプチド１００ＪＪｇの１回の注射後、７日間でＬｅｗｉｓラットの血清中にＴＣＲｖ、ｓ　（３９−５９）に対する抗体が検出された（表８）。抗体応答には大きなバラツキが観察されたものの、抗体力価は時間とともに漸次増加した。ＴＣＲペプチド−免疫感作ラットのいずれも何らＥＡＥの兆候を示さなかったし、全動物は４１日間の観察期間を通して儂康であった。遊離またはＫＬＨ−結合ＴＣＲＬ８　（３９−５９）ペプチドのいずれかで免疫感作したウサギは、ラットよりもはるかに高い抗体力価をもたらした（表８）。抗体力価は６カ月以上高いままであり、１／３２０．０００までの希釈でも検出し得る反応性を示した。］　８ＬｅｗｉｓラットおよびウサギにおけるＴＣＲペプチド■β８　（３９−５９）に対する抗体応答ＴＣＲＶ／？８（３９−５９）−ＫＬＨ結合物ニア５　１：４０．ＯＯｏ　４８２　なし１６０　１：（資）、　０００　３９９ＴＣＲＶＦ６（３９−５９）　遊離ペプチドｆｉＬｅｗｉｓラット（２２５−２５０ｇ）を、ＣＦＡ中のＴＣＲＶＦ６（３９−５９）１００ａｇ十Ｍ、ｂｕｔυユｃｕ＋＋　１００　Ｒで皮下チャレンジした。チャレンジ後、表示の日に各ラットの尾静脈から採血した。ウサギ（５ポンド）は“材料及び力演”の項で記載したように免疫感作した。ＴＣＲＶβ８　（３９−５９）に対す４、起脳炎ペプチド５４９Ｓに対する抗体応答ＬｅｗｉｓラットをＧＰＢＰまたはＧｐ−３４９Ｓ（残基）ペプチドで免疫感作すると、いくつかの異なるエピトープを認識する抗体を誘導し、そのうちの１つは残基８２−８４　（Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ）からなり、Ｇｐ−Ｓ５３（残基７５−８４）に結合する抗体によって証明される［ｐａｙ、Ｅ、　Ｄ、　、ｅ　ｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｒｅｓ、１７：３７５　（１９８７）］、この抗体応答はＴ細胞の助けに依存し、この助けはＧｐ−Ｓ４９Ｓに対して特異的な起脳炎Ｔ細胞によって提供される。ＴＣＲＶ、８　（３９ −５９）ペプチドによる免疫感作は、ヘルパー表現型のＧＰ−Ｓ　４９　Ｓ−特異的Ｔ細胞によって仲介されるＥＡＥを阻害し、抑圧するけれども、抗−５４９Ｓ抗体形成におけるかかる免疫感作の効果を決定することが重要である。ＣＦＡ中のＧｐ−３４９Ｓによる免疫感作後７日で、Ｇｐ−３４９Ｓに対する抗体応答が検出された（表９）。免疫感作したラットからの定期的採血は、続く４８時間にＧｐ−Ｓ４９Ｓ及びＧｐ−８５３に対する抗体力価がいずれも顕著に増加したことを示したが、抗−Ｇｐ−５５３応答はＥＡＥの進展及び終局的回復後に現れた。ＴＣＲＬ８　（３９−５９）によるＥＡＥに対する前免疫感作及び保護の後、Ｇｐ−８４９Ｓ及びＧｐ−３５３に対する２６日目の抗体応答は、ＴＣＲペプチドで処理しなかったラットにおけるそれに比べて２から４倍上昇した（表９）。同様に、ＴＣＲＶＪ８　（３９５９）ペプチドで前免疫感作及び保護したラットでは、抗−３８７−９９応答は４倍以上増加した（表９ン。かくして、■、８′ ″工作用に対する免疫応答は、ＧＰＢＰのある種のＢ細胞エピトープに対する抗体応答を増強した。」　９ＥＡＥの進展中にＴＣＲＶＦ６　（３９−５９）ペプチドで免疫感作したラットにおける、起脳炎ペプチドに対する抗体応答食塩水を注射し、表示の日にＣＦＡ中にＭ、−ｂ虱壮匹２１００尾を含む懸濁液で皮下に、Ｇｐ−３４９ＳまたはＧｐ（Ｓ８７−９９）でチャレンジした。ＴＣＲＶβ８　（３９−５９）で免疫感作し、ｃｐ−３４９ＳまたはＧｐ　（Ｓ８７−９９）でチャレンジした群を、チャレンジの２６及び２１日目にそれぞれ殺した６個々の血清の（ペプチド２５ｎｇ／ウェルに結合した）抗体反応性を直接ＥＬＩＳＡで測定した。結果は４５０　６５０　ｎ＋＋　（ハックグランドに自動的に補正）での平均眼光度Ｃ×ｌＯ ″）で示す、理論的吸光度（力、コ内に示す）はｌ：４０の希釈に標準化した。後脚麻痺（ＨＬＰ）は失禁を伴った。病気の重症度の１こめに２匹のＧｐ−３４９Ｓ−チャレンジラットが１４及び１８日目にそれぞれ死亡し１０．２＋３サンプルの群内のバラツキは５％以内であった。５、抗−ペプチド抗体の特異性各種抗血清の特異性を検討するために、一連の合成ＴＣＲ及びＧＰＢＰペプチドへの結合を評価した。結果（表１０）は、Ｇｐ−３４９Ｓ及びそのＣ−末端断片、Ｇｐ−３５３を認識する抗−Ｇｐ−３４９抗血清は、Ｇｐ−３４９のＮ−末端断片（即ちＧｐ−３６７）とも、ＧＰＢＰの他のいかなる萌域とも、またいかなるＴＣＲＶｆ域ペプチドとも反応しなかった。同様に、ＴＣＲＶＦ８　（３９− ５９）ペプチドに対するラットまたはウサギ抗血清は、免疫原のみを認識し、他のＴＣＲ配列［ＴＣＲＬ８　（２５−４１）に存在する３重複残基−ＡｓｎＭｅｔＧｌｙ−を含む］またはＧＰＢＰペプチドを認識しなかった。ＴＣＲＶ、８　（３９−５９）ペプチドとＧｐ−３４９ＳまたはＧｐ−３８７−９９で同時に免疫感作したラットからの抗血清は、単一免疫感作ラットからの抗血清（表５）と同様に、それぞれの免疫原に対して同じ特異性を示した。ＴＣＲＶＦ８　（３９ −５９）及びＧｐ−５４９Ｓに対する抗体反応性の特異性は、ペプチド特異的でＥＬＩＳＡにおける結合の用量依存性阻害によって確認した（図１）。６、ＴＣＲＶＩ８　（３９−５９）認識Ｖｄｌ”Ｔ細胞に対する抗体ＴＣＲＶ、８　（３９−５９）に対する抗体の調節効果を検討するためには、ペプチド−特異的抗体がＶ１８”Ｔ細胞と直接相互作用をするか否かを知ることが絶対に必要である。このような反応性を評価するために、■、８゛起脳灸Ｔ細胞、またはｖ、ａ”が大半を占める正常胸腺細胞を、ラットまたはウサギ抗−ＴＣＲＶｎ８　（３９５９）ＩｇＧ抗体と一緒にインキュベーションし、次いでマウス抗−ラットまたは抗−ウサギ促進抗体、及び蛍光標識したヤギ抗−マウスＩｇＧ抗体とインキュベージシンした。図２に示すように、ＫＬＨ−結合ＴＣＲＶ＃８　（３９ −５９）ペプチドに対して高められたウサギＩｇＧは、すべての■、８４起脳炎Ｔ細胞票団で蛍光強度を増加（対照抗血清に対して〉９０％ポジティブ）したが、一方正常胸腺細胞では約５％であった。非結合ＴＣＲペプチドに対して高められたうγト１ｇＧ及びウサギＩｇＧもまた、より少ない強度ではあるが、Ｖ、８ ”Ｔ細胞を選択的に染色した。これらの結果はＴＣＲＶ、８　（３９−５９）ペプチドかＶ、８”Ｔ細胞と選択的に結合しうろことを示している。クロム放出及び染料排除のいずれて１１］定しても、いずれの抗血清も補体の存在下でＶＦ８ ”Ｔ細胞にとって細胞毒性ではなく、これは抗体結合か細胞を殺すことなく、Ｔ細胞の機能を変えたことを示している。表１０ＴＣＲＶＦ６　（３９−５９）およびＧＰＢＰペプチドに対する抗体と、一連の合成ミニリン基礎タンパク質およびＴＣＲβ鎖ペプチドとの反応性１４　２０　２１　１８　２２］１　１５３５　１６　＋７　７　１４４２１　１６　２０　１１　２１９０　１６３９　ｇ　１４　５　１２６２１　１３　・　１８　３８　６　８　１４　３４８　１２Ｇｐ−５４９Ｓ、ＴＣＲＶＦ６　（３９−５９）または両方１００ｇで皮下に免疫感作した。免疫感作後５４から６２日目に抗血清を調製し、高力価抗血清プールを２−４匹の免疫ラットから得た。ウサギ抗血清はＫＬＨに結合したＴＣＲペプチドで免疫感作後４３日目に単離した。全抗血清は５７℃、３０分間、加熱不活性化した。各種ペプチド抗原に対する表示の希釈度での抗体反応性は〜ウサギ抗−ラットまたはヤギ抗−ウサギＴ　ｇＧ　（Ｌ＋Ｈ）−パーオキシダーゼ標識を用いる直接ＥＬＩＳＡで測定した。４５０−６５０ｎｍ　（ＸＩＯ”）における吸光度で示した。すべての数値はペプチドなしのハックグランドに自動的に補正しである。カッコ内の数値は、１：＋６０の希釈度で計算した理論的吸光度を表す。７、抗−ＴＣＲＶ、８　（３９５９）抗体１：Ｊ：るＥＡＥの抑圧ＴＣＲＶｉＢ　（３９−５９）で免疫感作したＬｅｗｉｓラットはＥＡＥに対して保護されただけでなく、免疫ペプチドに特異的な循環性抗体を形成した。この抗体のダウンレギュレーション的ＥＡＥにおける役割を評価するために、ＬｅｗｉｓラットをＣＦＡ中のＧｐ−５４９Ｓでチャレンジし、次いでＴＣＲＶ。８　（３９−５９）−特異的ＩｇＧ（ラットまたはウサギ）で処理した。ＬｅｗｉＳラット■ラッを１日おきに１２日間与えられたラットは、脳における組織学的減少を伴うＥＡＥの緩和な臨床兆候を示したが、を髄の病害は対照群に比べてはるかに大きかった（表１１）。ウサギＩｇＧを与えられたラットは、組織学的スコアにほとんど変化が見られず、最小の臨床兆候を示した０表６）。かくして、抗−ＴＣＲＶｉＢ　（３９５９）抗体を１２日以上にわたって受動投与すると、ＥＡＥの兆候を臨床的のみでなく組織学的にも抑圧した。Ｃ１検討ここに示す結果は、合成ＴＣＲＶ−６］Ｎ域ペプチドがＥＡＥの誘導を抑圧しうる特異的抗体を誘導することを初めて示すものである。このＴＣＲＶｉＢ　（３９−５９）ペプチド−特異的抗体は、全体的かつ完全なＴＣＲを有するＴ細胞に結合することができ、そしてこれによってこれらの細胞を溶菌することなく、細胞の機能を変化させる。実施例Ｉに記載の結果と併せて、抗体及び細胞媒介免疫応答のいずれもが、起脳灸Ｔリンパ球（これはＭＢＰのエピトープに応答して共通ｖ佃域道伝子を利用する）における独立した免疫調節作用を提供することができる、ということをこの結果は示している。いずれの調節メカニズムも、自動免疫性疾病の臨床兆候の誘導に対して顕著な阻害的並びに抑圧的効果を有す。表１１ルイスラットにおける受動転移した抗ＴＣＲＶｉＢ（３９〜５９）抗体チリクム（Ｍ、ｂｕｔｙｒ　ｉ　ｃｕｍ）を１００μｇ含むエマルジョン１００μｌを足踵に注射することによって誘発された。誘発の日に開始し且つ隔日に１２日えられた。ＩｇＧを滅菌生理食塩水に溶解させ且つ腹腔内に注射した。非免疫う後２４日目に層殺し、脳（Ｂｒ）およびを髄を、表７についての説明文に記載の組織学的評価のために採取した。マルガリット（Ｍ２　ｒｇａ　ｌ　ｉ　ｔ）らおよび０７．バード（Ｒｏｔｈｂａｒｄ）ら（上記）のアルゴリズムに基ついて優れたＴ細胞免疫原であると予＠された下る）免疫性ペプチドに極めて特異的であり、■β８　Ｔ細胞のみを染色し、そしいてＴ細胞免疫および抗体産生の双方を誘発した。Ｔ細胞および抗体の双方は、単独でかまたは一緒に、脳炎誘発性刺激に対する免疫応答を調節することかできる。調節Ｔ細胞を活性化し且つ抗体を保護するこのＴＣＲペプチドの能力により、ヒト自己免疫疾患の制御のためにこの方法が有用であることが実証される。実施例ＩＩＩ発病の前または後にＴＣＲＶｉＢ（３９〜５９）ペプチドで処置されたラットにおける臨床的ＥＡＥＧＰＢＰによるＥＡＥ誘発後の種々の時間で与えられた場合に、皮下（アジュバント中）かまたは皮肉（生理食塩水中）に与えられたＴＣＲＶｉＢ（３９〜５９）の疾患の進行を中断させる能力を試験した（表１２）。実験１において、ＴＣＲペプチドを１０日目（第２行）かまたはグループ内の最初のラットがＥＡＥの臨床的徴候を示した場合の開始時点に（第３行および第４行）投与した。双方の場合において、ペプチドの双方の注射経路を用い、罹患期間に有意の減少があったが、発病の苛酷さまたは開始時間にはなかった。皮肉経路によって生理食塩水中で与えられたペプチドの効力は、それがアジュバント中での皮下注射よりも好ましいので、ヒトの治療法に対して特に重要である。表１２発病の前または後にＴＣＲＶｉＢ（３９〜５９）ペプチド対照　−＋３０土０　３．０±０　６．８±［１，８５１５７ＣＲ（１００μｇ）　１０　１４．０± ０．４　２．８±０．４　３．２±０．４　５１５（ＣＦＡ中で皮下）ＴＣＲ（１００μｇ）　１３　１３．０±０　３．０±０　４０土０５１５（ＣＦＡ中で皮下）ＴＣＲ（５０μｇ）　１３　１３．４±０．５　２．６±Ｑ、４　３．２±０．５　５１５対照　−１３０±０．５　３．０±０　５８±０．４　６／６ＴＣＲ（２００μｇ）　１３　１４．０±１．４　２．３±０．８　３．０±１．２　６／６（皮肉）ＴＣＲ（５０μｇ）　１４　１６１１±１．０　１．７±１．５　２ｊ±２．０　４／６（皮肉）ＴＣＲ（５０μｇ）　７　１５．０±０．８　１．７±１．４　２．０±２．０　４／６（皮肉）ＴＣＲ（５Ｑμｇ）　０　１５．６±２．６　１．８±１．０　２．３±１．６　５／６対照ＴＣＲ１３１３，７±０．５　２．５±０．８　３．５±０．５　５１５実験２において、ＴＣＲペプチドの皮内投与時間を投与量にしたがって変更した。表１２に示したように、ペプチド５０μｇを０日目（ＥＡＥ誘発の日）が、７日目かまたは１４４日目投与した結果、罹患期間に有意の減少が生した。発病の遅れも観察された。更に、疾患の徴候を示す被験動物の百分率が減少した。一層多量のペプチド投与量（２００μｇ）は、恐らくは、ＴＣＲに対して生じた免疫応答に含まれることがあるペプチドの短期超過荷重によって、一層少量の投与量よりも有効性が少ないと考えられた。不適当なＴＣＲに対応する同様の量のペプチドによる処１では、ＥＡＥの開始、苛酷さまたは発生率に対する影響はなかったが、ある程度罹患期間を減少させることができる（表１２の最後の列）。実施例ＩＶＴＣＲペプチド療法を受けているラットからのＬＮ細胞およびＴＣＲペプチドで選択されたＴ細胞系のＴ細胞応答疾患誘発後１３ヤシにＥＡＥのためにＴＣＲＶＢ２（３９〜５９）ペプチドで処置したラットのトレーニング（ｄｒａｉｎｉｎｇ）ＬＮ（膝窩〕でのＴ細胞の増殖反応および特異性を試験した（表１３）。０日目に、ルイスラットに、ＧＰ−ＢＰ＋ＣＦＡをラットの後足跡の皮下に与えるＥＡＥ誘発養生法を行った。１３３日目、それらを３群に分け、生理食埴水（第１列）か、ＴＣＲＶＢ２（３９−５９）ペプチド（＋ＣＦＡ）１００ｍｇ後足２の皮下に（第２列）カマたは生理食塩水中ＴＣＲＶＢ２（３９〜５９）５０μｇを耳翼の皮肉に与えた。ＥＡＥ開始開始後約７マ目る２００日目、膝窩ＬＮを取出し、指定された抗原またはマイトジェンに対する反応のＴ細胞増殖活性を直接的に試験した。表１３ＥＡＥ誘発およびＴＣＲペプチドによる処置の後のルイスラットからのＬＮ細胞の増殖反応Ｔ細胞の増殖（ｃｐｍｘｌＯ）インビトロ刺激薬　対照　ＴＣＲＶＢ２（３９〜５９）１００μｇ皮下　５０μ ｇ皮内培地　２８　４７　３１ＴＣＲＶＢ２（３９〜５９）　３１　３９　３０ＧＰＢＰ（１１７〜９９）　３７　３６　３４ＧＰＢＰ（４５〜１ｔ９）　４８　５０　４９ＧＰＢＰ　（１〜３１１）　３０　４７　３４ＧＰＢＰ（９０〜１７０）　３６　５４　４４ＴＣＲＶＢ１１（３９〜５９）　５０　５９　４８ジン取り込みとして示す。対照ラットからのＬＮ細胞はＣｏｎＡ、ＰＰＤＳＧＰＢＰおよびＧＰＢＰ　（７２〜８９）並びに（７２〜８９の配列および非脳炎誘発性ペプチド以外の他の免疫原性ペプチドを含む）ＧＰＢＰ　（４５〜８９）に対して最もよく反応した。逆に、ＣＦＡ中で皮下にＴＣＲペプチドを与えたラットからのＬＮ細胞は、ＧＰＢＰに対するまたは何らかのＢＰ断片に対する有意の増殖反応を示さなかった。丁ＣＲペプチドを皮肉に処置したラットからのＬＮ細胞は、ＧＰＢＰ　（７２〜８９）に対する低下した反応を除き、対照の細胞と同様に反応した。更に、後者の群は、脳炎誘発性であることか知られていないＧＰＢＰ　（９０〜１７０）に対する増加した反応を示した。これは、エピトープスイッチング（ｓｗｊ　ｔ　ｃｈ　ｉ　ｎｇ）が生じたことを示している。上記３群のＬＮ細胞それぞれの一部分をＧＰＢＰかまたはＴＣＲペプチドを用いて培養物中で３日間刺激し、そして細胞をＩＬ−２中で更に５日間増殖させた。これらの選択されたＴ細胞の種々の抗原およびマイトジェンに対する増殖反応を前記のように試験した。結果を表１４に示す。対照のＴ細胞は（表１４、第１列）　、ＧＰＢＰ、ＧＰＢＰ　（７２〜８９）、ＰｌおよびラットＢＰ　（ＣＮＳにおいて同種認識を示す）に対して十分に反応した。表の最後の列は、この群のＴ細胞を無経験ラットに注射した場合に、それらが脳炎誘発性であったことを示している。ＣＦＡ中のＴＣＲペプチドを皮下に処置した被験動物群からの、ＧＰＢＰを用いて培養物中で選択されたＴ細胞は（第２列）　、ＧＰＢＰ、ＧＰＢＰ　（７２〜８９）およびラットＢＰに対して十分に反応しなかった。ＧＰＢＰ　Ｐｉに対する反応は、ＧＰＢＰ　（７２〜８９）エピトープに対する反応が弱かったことから、第二の（非脳炎誘発性）エピトープによると考えられた。ＴＣＲペプチドに対する強力な反応は、７日間の暴Ｎ（このペプチドによるこれ以上の選択を行わない）は抗ＴＣＲペプチド免疫に十分であったことを示した。これらの細胞がＥＡＥを転移することができなかったという観察は極めて有意であり、脳炎誘発性クローンをＧＰＢＰ抗原存在下で培養中に選択することはできないことを示している。前記のＴＣＲ免疫した動物からの細胞は、それをＧＰＢＰよりもむしろＴＣＲペプチドを用いてインビトロで選択した場合に（第３列）　、ＴＣＲペプチドに対してのみ（そして当然ながら、Ｔ細胞マイトジェン、ＣｏｎＡに）反応下ると考えられた。最終的に、ＴＣＲペプチドを皮肉に処置したラットからの、ＧＰＢＰを用いて培養物中で選択さｎた細胞（第４列）は、対照の細胞とほぼ同様に挙動した。すなわち、それらはＧＰＢＰ　（７２〜８９）の脳炎誘発性クローンを認識し且つＥＡＥを転移することができた。これは、脳炎誘発性Ｔ細胞前駆体がなお、この方法で処置されたラットに存在していて且つ培養物中で選択されることができたということを示している。これげにより、ＴＣＲペプチドを皮肉に処置したラットで見られた減少したＥＡＥ期間（実施例ＩＩＩおよび表１２を参照されたい）は、トレーニングＬＮ細胞の調節に関与しないことが示唆される。しかしながら、皮肉注射部分をトレーニングするＬＮ（すなわち、皮肉注射が耳翼である場合、頚部ＬＮ）は、異なる調節性を示してもよいということに留意することは重要である。表１４ＥＡＥｉ発およびＴＣＲペプチドによるインビベでの処置の後！ニジーーー冴− ソーヨピＢＰＶ８（３９二±−−４７μｍインビトロＧＰＢＰ＋ＴＣＲ１１０８２１０５１２７ＧＰＢＰ（７２〜Ｈ）　５１　２０　１２　５２ＧＰＢＰ（４５〜８９）７３３８　９　７８ＧＰＢＰ　（１〜３８）　１３　１９　１１　１２ＧＰＢＰ　（Ｈ−１７０）　２３　２５　１０　１１ＧＰＢＰ（８７〜９９）　１５　１８　１５　９ラツトＢＰ　４６　１４　４　３６ＥＡＥを転移　有り　無し　有り実施例ＶＴＣＲペプチドに対する毒素結合抗体による自己免疫疾患の治療本実施例において、ｍＡｂを、ＴＣＲｖβ８（３９〜５９）ペプチドでマウスを免疫し且つ前記に記載のハイブリドーマを製造する方法を行うことによって製造する。次に、ｍＡｂをリシンＡ鎖に結合させて、免疫毒素を生成する。毒素結合抗体をラットに、脳炎誘発性用量のＧＰＢＰと同時に注射しく予防）、他のラットにはＥＡＥ開始後に注射する（治療）。リシンＡ鎖に結合した抗ＴＣＲペプチド抗体による予防処置の結果（投与量０．０５〜０．２ｍｇ／ｋｇで１〜４回注射）、ＥＡＥの発生率および苛酷さが有意に減少した。同様の用量のコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を用いる治療処置の結果、罹患期間の有意の短縮および疾患の苛酷さの軽減が生じる。実施例ＶＩＴＣＲペプチドによる関節炎の処置本実施例で、ヒト慢性関節リウマチを本発明の組成物および方法によって処置する方法を記載する。２種類の動物モデル、すなわち、（１）ＩＩ型コラーゲンの注射により感受性マウスで誘発された関節炎［スチュアート（Ｓｔｕａｒｔ。Ｊ、Ｍ）　ら、Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、、２　：１９９〜２１８頁（１９８４）］および（２）ミコバクテリアの熱シヨツクタンパク質（Ｈ８Ｐ）の注射によって感受性ラットで誘発された関節炎［ヴアン・エデン・ダブリュー（Ｖａｎ　Ｅｄｅｎ、Ｗ、）　ら、Ｎａｔｕｒｅ、３３１：１７１〜１７３頁（１９８８）Ｊで示す。コラーゲンまたはＨＳＰに反応性で且つ疾患を転移させることが可能な関節炎誘発性Ｔ細胞を、前記に記載した方法を用いて、コラーゲンまたはＨ３Ｐ存在下のインビトロで選択する。疾患を媒介するＴ細胞に関係したＴＣＲを同定し、そして推定上のアミノ酸配列を、前記のように、核酸の配列順序を決定することによって決定する。マルガリットらおよびロスバードら（上記）のアルゴリズムを用いて、ＣＤＲまたは超可変部に関与するＴＣＲの免疫原性部分を合成し且つ用いてマウス（コラーゲン関節炎用）またはラット（アジュバント関節炎用）を免疫する。発病と同時にＴＣＲペプチドで処置された被験動物は、関節膨化２よび関節炎誘発物質に対するＴ細胞反応性によって測定したところ、関節炎の発症から有意に防御される。発病後にＴＣＲペプチドで処置された被験動物では、罹患期間の有意の短縮および関節炎の症状の苛酷さの軽減が示される。関節炎に関連したＴＣＲペプチドに対して誘発された抗体による受動免疫でも、関節炎の誘発に対する同様の予防効果および治療効果が示される。好結果の処置は、多クローン性抗体、ｍＡｂｓ、キメラ抗体および免疫毒素結合抗体によって得られる。関節炎関連ＴＣＲペプチドに特異的なＴ細胞による受動免疫は、関節炎の発症および進行に対する予防および治療双方のための感染防御免疫を誘発する。実施例ＶＩＩＴＣＲペプチドによる甲状腺炎の処置橋本甲状腺炎およびグレーヴズ病などのヒト甲状腺炎を、本実施例で記載の本発明の組成物および方法によって処置する。標的自己抗原の正確な性質は不確定であるが、チログロブリンレセプターおよびチロトロピンレセプターそれぞれに対する免疫反応性は、これらの疾患に関係している。甲状腺炎を、チログロブリンの投与によるマウスのモデルで示す［マロン・アール（Ｍａ　ｒ　ｏ　ｎ、Ｒ，）ら、が可能なＴ細胞を、前記に記載した方法を用いて、チログロブリンか、甲状腺細胞かまたは甲状腺細胞膜調製試料存在下のインビトロで選択する。疾患を媒介するＴ細胞に関連したＴＣＲを同定し、そして推定上のアミノ酸配列を、前記のように、核酸の配列順序を決定することによって決定する。マルガリットらおよびロスバードら（上記）のアルゴリズムを用いて、ＣＤＲまたは超可変部に関与するＴＣＲの免疫原性部分を合成し且つ用いてマウスを免疫する。発病と同時にＴＣＲペプチドで処置された被験動物は、甲状腺炎の発症および甲状腺抗原に対するＴ細胞反応性の発生から有意に防御される。発病後にＴＣＲペプチドで処置された被験動物では、罹患期間の有意の短縮および甲状腺炎の症状の苛酷さの軽減が示される。甲状腺炎に関係したＴＣＲペプチドに対して誘発された抗体による受動免疫でも、発病に対する同様の予防効果および治療効果が示される。好結果の処置は、多クローン性抗体、ｍＡｂｓ、キメラ抗体および免疫毒素結合抗体によって得られる。甲状腺炎関連ＴＣＲペプチドに特異的なＴ細胞による受動免疫は、甲状腺炎の発症および進行に対する予防および治療双方のための感染防御免疫を誘発する。実施例ＶＩＴＩＴＣＲペプチドによる糖尿病の処置インスリン依存真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、すなわちＩ型糖尿病は、すい臓のランゲルハンス島（またはβ）細胞に対して向けられた免疫反応性の結果、その細胞の破壊およびインスリン産生の停止を引き起こすことを特徴とする自己免疫疾患である。この免疫攻撃の標的抗原は確実に特徴化されていなかった。本実施例で、ＩＤＤＭを本発明の組成物および方法によって処置する方法を記載する。疾患を、天然に存在するまたはある種のマウスで誘発することができる動物のモデルで示す［カナサヮ（Ｋａ　ｎ　ａ　ｓ　ａｗａ）ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ。２７・１１３（１９８４）］。他のマウス種は、感受性種からのリンパ球を転移することによってこの疾患を発症させることができる。ランゲルハンス島細胞抗原に対して反応性で且つ疾患を転移させることが可能なＴ細胞を、前記に記載した方法を用いて、ランゲルハンス島細胞かまたはランゲルハンス島細胞膜調製試料存在下のインビトロで選択する。疾患を媒介するＴ細胞に関関連たＴＣＲを同定し、そして推定上のアミノ酸配列を、前記のように、核酸の配列順序を決定することによって決定する。マルガリットらおよびロスバードら（上記）のアルゴリズムを用いて、ＣＤＲまたは超可変部に関与するＴＣＲの免疫原性部分を合成し且つ用いてマウスを免疫する。発病と同時にＴＣＲペプチドで処置された被験動物は、糖尿病の発症およびランゲルハンス島細胞抗原に対するＴ細胞反応性の発生から有意に防御される。発病後にＴＣＲペプチドで処置された被験動物では、罹患期間の有意の短縮および糖尿病の症状の苛酷さの軽減が示される。糖尿病に関連したＴＣＲペプチドに対して誘発された抗体による受動免疫でも、発病に対する同様の予防効果および治療効果が示される。好結果の処置は、多クローン性抗体、ｍＡｂｓ、キメラ抗体および免疫毒素結合抗体によって得られる。糖尿病関連ＴＣＲペプチドに特異的なＴ細胞による受動免疫は、糖尿病の発症および進行に対する予防および治療双方のための感染防御免疫を誘発する。実施例ＩＸＴ細胞レセプター■領域ペプチドによる実験的自己免疫脳を髄炎の処置ラットおよびマウスをミニリン塩基性タンパク質（Ｍ、ＢＰ）で免疫して、ある一定の種類のＴ細胞レセプターＶ領域遺伝子を発現する脳炎誘発性Ｔ細胞を誘発させる。前の実施例で、大部分のラット脳炎誘発性Ｔ細胞クローンによって共有されたＶ β８配列からの合成ペプチドは、特異的調節のＴ細胞および抗体を刺激することによってＥＡＥに対する防御を誘発することが実証されている。本実施例において、Ｖβ８配列の３９〜５９残基に対応し且つ第二の相補性決定領域を含む同一のＴＣＲペプチドは、ＥＡＥを治療する場合に極めて有効であることを実証する。ＴＣＲＶＢ２（３９〜５９）ペプチドは、中程度のＥＡＥのラットに対して完全フロインドアジュバント中で皮下に与えられた場合、疾患の進行を停止させ且つ疾患の経過を有意に短縮した。ＴＣＲペプチドを耳の皮肉に与えた場合、その効果は１日遅れたが、再度、一層速く臨床的徴候の緩和を導いた。処置されたうｙトからのＭＢＰで選択されたＴ細胞系はＭＢＰに対して十分に反応しなかったが、ＴＣＲペプチドに対する反応性を保持し且つ正常の被験動物に転移することができなかった。ＴＣＲペプチドの迅速な臨床的効果により、ＥＡＥ発生に対する応答を誘発した既存の調節ネットワークの刺激が示唆された。この概念を支持するものとして、ＥＡＥを経験している未処置ラットにおけるＴＣＲペプチドのＴ細胞認識について本実施例で直接の根拠を示す。 −（Ｈａｒｌａｎ　５ｐｒａｑｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）（インディアナ州、インディアナポリス）から入手した。ラットを、米連邦および研究機関のガイドラインしたがってポートランドＶ　、Ａ　Ｍ　Ｃ動物供給機関（Ｐｏｒｔｌａｎｄ　ＶＡＭＣＡｎｉｍａｌ　Ｒｅ５ｏｕｒｃｅ　Ｆａｃｉｌｉｔｙ）で飼育し且つ維持した。抗原　ＧＰ−ＭＢＰまたはＲｔ　−ＭＢ　Ｐを、アイラーの方法［アイラー・イー・エイチ（Ｅｙ　ｌａ　ｒ、Ｅ、Ｈ，）ら、Ｊ、Ｂｉａｓ、Ｃｈｅｍ、、２４６：５７７０　（１９７１）］にしたがって抽出し且つ精製した。残基１〜３７．４３〜８９および９０〜１６９を包含するＧＰ−ＭＢＰの酵素による開裂断片と、残基７２〜８９に対応するＧＰ−ＭＢＰの合成ペプチドと、ＴＣＲＶＢ２およびＴＣＲＶＢ１４の残基３９〜５９に対応する合成ペプチドとを、従来記載されたように合成し且つ精製した［ヴアンデンバーク・エイ・エイ（Ｖａｎｄｅｎｂａｒｋ、Ａ、Ａ、）　ら、Ｎａｔｕｒｅ、３４１：５４１（１９８９）；アイラー・イー・エイチら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、λ４旦５７１０　（１９７１）　コ。これらのペプチドは、高速液体クロマトグラフィー分析により９０％を越える純度であった。　。臨床的プロトコル：　ＥＡＥは、全実験において、熱殺菌したヒト型結核菌（Ｍ。ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７ＲＡ［ディフ：ｌ　（Ｄ　Ｉ　ＦＣＯ）　、ミシガン州、デトロイト］１００μｇを含む完全フロインドアジュバント中ＧＰ −ＭＢＰ５０μｇを一方の後足跡に１回皮下（Ｓ、Ｃ，）注射することによって誘発させた。予防プロトコルにおいて、ラットに、ＥＡＥの誘発の４０日前に、ヒト型結核菌１００μｇを含むＣＦＡ中、ＴＣＲＶＢ２−３９〜５９ｔた１ｉＴＣＲＶＢ２４ −３９〜５９を１００μｇ用いて一方の後足跡に皮下注射した。抑制プロトコルにおいて、ＴＣＲペプチドを、ＧＰ−ＭＢＰによる刺激と同時に（耳の皮下に、ＣＦＡ中で１００μｇまたは皮肉に、生理食塩水Ｑ、１ｍｌ中５０μｇ）、刺激後７日目（皮肉）または１１日目（皮肉）に注射した。処置プロトコルにおいて、ＴＣＲペプチドを、皮下にＣＦＡ中でかまたは耳の皮肉に、ＥＡＥの臨床的徴候が示された第−日月（通常、ＧＰ−ＭＢＰによる刺激後１２日目）に与えた。被験動物のＥＡＥの臨床的徴候について、０〜４の等級基準、但し、０は、徴候なし、１は、柔弱な尾：２は、後足の弱ざ、運動失調、３は、後４分の１の麻痺、４は、前および後４分の１の麻痺、瀕死状態；を用いて毎日記録した。処置群を、最大限の疾患の苛酷さおよび臨床的徴候の期間の差異について、スチューデント不対を検定によって対照群と比較した。遅延型過敏症反応を、抗原５０μｇを皮肉に注射して２４時間後および４８１１間後の耳の膨化検定によって測定した［オフナーーｘイチ（Ｏｆ　ｆｎｅ　ｒ、Ｈ，）ら、Ｊ、Ｅｘｐｅｒ、Ｍｅｄ、。１７０　：　３５５　（１９８９）ｌ。ＧＰ−ＭＢＰ特異性Ｔ細胞系は、従来記載されたように、ＴＣＲペプチド処置ラットおよび非処置ラットから選択された（ヴアンデンバーク・エイ・エイら、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、、１３５：２２３（１９８５））。１０００万個のＧＰ−ＭＢＰ活性化系細胞を無経験ラットの腹腔内転移させて、脳炎誘発活性について試験し、前記に記載したように、活発に誘発されたＥＡＥについて記録した。た。５００，０００個のリンパ節細胞または２０，０００個の系細胞を、１００万個の放射線照射した胸腺補助細胞存在下で、マイクロタイターウェル中の培地および抗原と一緒に１８時間インキュベートした後、０．５μＢｑの標識チミジンを加えた。細胞培養物をガス繊維フィルター上に取出し且つ液体シンチレーション法によって計数した。平均ＣＰＭを３重の培養物から計算した。複製培養物からの標準偏差（ＳＤ）は平均値から１０％未満であった。ｂ、結果ＴＣＲペプチドの、ＥＡＥに対する調節効果を評価するために、ＶＢ２−３９〜５９ペプチド、対照ペプチド■β１４−３９〜５９または生理食塩水を注射した後、同時にまたはその前に、脳炎誘発性エマルジョンであるＧＰ−ＭＢＰ／ＣＦＡを注射した。最も有効な予防プロトコル、抑制プロトコルおよび処置プロトコルの毎日の平均の臨床的記録を図３〜５に示し且つ試験した群全部を表１５に要約する。前に注射して、臨床的Ｅ　Ａ　Ｅに対する完全な防御を誘発させた（図３）。更に、ＣＦＡ中ペジペプチド炎誘発性エマルジョンと同時に注射することは、ＥＡＥを抑制し、臨床症状の発生率（処置群の８／１３に対して対照では２５／２６）、苛酷ｓ　（１，３対３．４の評点）および期間（２，０日間対６．６日間）を減少させた（図３、表１５）。ＥＡＥ誘発の４０日前にまたは同時に、ＣＦＡ中の表１５その治療的効果を評価するために、ＣＦＡ中のＴＣＲＶβ８−３９〜５９ペプチドを、第−ヤシまたは臨床的徴候の開始時にラットに皮下注射した。この処置の時点でのラットは、後足の弱さ、運動失調および失禁を示した（平均等級１．８）。図３に示すように、ＴＣＲペプチド／ＣＦＡによる処置は、臨床的徴ＴＣＲペプチド５０μｇを脳炎誘発性刺激と同時に（０日）または刺激後７日目または１１１日目皮肉投与することは、いずれもＥＡＥに対する同様の抑制効果があり、最大限の臨床的苛酷さを３．４〜１４７〜１．８に減少し、モしてＥＡＥの期間を６．６日間〜３〜４日間に短縮した（表１７）。ＴＣＲペプチドを、臨床的徴候（平均の一体ｎ評点１．’ｉ）ｕ・取υＪ１−小Ｃ’４Ｍ−ド投与量１０μｇ／ラット（４，０日間）よりも急速なＥＡＥの緩和が生じ（３゜る反応の大きさが、ＣＦＡ中ＴＣＲペプチドの防御養生法で予め免疫されたラットでの反応よりも小さかったことは理解できる（表１６）。ＣＲＶ　８−３９〜５９で選択されたＴ細胞系（Ｖβ８／第一）で観察されたβ て転移した（表１７）。ＧＰ−ＭＢＰ及び５７２−８９に対する低レベル反応が持続したけれども、ＴＣＲＶβ８ペプチドでの再選択に関して、このＴＣＰペプチドに対する特別な反応が拡大された。ＴＣＲＶβ１４ペプチドを用いたその後の選択は■β１４反応性Ｔセルだけを拡大させた。したがって、両ＴＣＲ−選択さｎた列（ｌｉｎｅｓ）において、反応パターンは、ＥＡＥ−回復ラントのＬＮがらのＴＣＲ反応性Ｔセルの存在を立証した０図８に示されるように、強力なりＴＨ及び増殖反応は、反応性ＴＣＰペプチド／ＣＦＡで予め免疫性を与えられた動物中に観察された。ＴＣＲＶβ８−ペプチドに対する重大なりＴＨ及び強力な増殖反応は、合成ペプチドで免疫性を与えられなかったＥＡＥから回復しつつあるラット中にも観察され、ＴＣＲＶβ８−ペプチドに対する自然調整反応がＥＡＥ病状過程の結果として誘導された。追加的によく知られたＭＳモデル（鋤。ｄｅｌ）は、マウス中のＥＡＥであり、ラット（ｒａｔｓ）に対して、再発する臨床的進行によって特徴付けられている。６匹のＳ　Ｊ　Ｌ／ＪマウスのグループがＣＦＡ中においてプロテオリピンド　アポプロティン（ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ　ａｐｏｐｒｏｃｅｉｎ）　（Ｐ　Ｌ　Ｐ　）の１３９−１５１ペプチドを圧入された。臨床サイン（ｓｉｇｎｓ）　（１５日）の襲来の最初の日に、そのマウスは、ｉ−ｖ、。１、ｄ、又はｓ、ｑ、投与によるＴＣＲＶ５１７シーケンス（、ｅｑｕｎｃｅ）の残りの１−１７匹に相当する５０．の合成ペプチド′を受け入れた０図９に示されるように、ＴＣＲの５−ｑ−及び１−ｄ−注入の両者が苦しさを減少させ、そして初期エピソード及び再発するＥＡＥにおける病気の存続を短がくした。Ｃ０論考この実施例は、ＥＡＥ中のＴＣＲＶβＢ−３９−５９ペプチドの治療配剤を明示してδつ、それはＥＡＥを防止及び抑制することにδけるＴＣＰペプチドの効力を証明する前の実施例と調和している。ＴＣＰペプチドに対するＤＴ＋（及びリンパ球増殖反応と同様に、その急速な臨床効果は、ＴＣＲＶβ８ペプチドに対するＴセル（ｃｅｌｌ）反応が合成ペプチドで故意に免疫性を与えられながったＥＡＥにかかっているラット中にはすでに存在していないことを示している。ＣＰ−ＭＢＰチャレンジ（ｃｈａ　Ｉ　Ｉｅｎｇｅ）前に４０日間ＣＣＦＡ中ｖＢＢペプチドで予め免疫性を与えられることが試験された最も効果的なプロトコル＜ｐｒｏｔｏｃｏｌ）であった、この免疫付与期間は保ｆｉＴセルとＴ　ＣＲＶ　、Ｂ　８ペプチドに対する抗体との両方の分化誘導に通していることが明らかである。ＣＰ−ＭＢＰチャレンジと同時にＴＣＲＶβ８ペプチドを注射することは、免疫性を付与するよりも保護的ではないが、このプロトコルは、ラット（ｊｔ１５）の３０％（６／１９）以上においてＥＡＥの全臨床サイン（ｓｉｇｎｓ）を依然として抑制する。その残りにおいては、ＥＡＥの臨床ツース（ｃｏｕｒｓｅ）はより短く、且つよりマイルド（需１１ｄｅｒ）である、ＣＰ−ＭＢＰチャレンジ後である力喀床ＥＡＥの襲来前にＴＣＲＶβ８ペプチドを注射することは効果的であり、４／１９ラフト（ｒａｔｓ）中のＥＡＥの襲来を完全に防止し、又病気の苦しさ及びその残り（表１５）の期間を一般的に減少させている。この実施例の驚くべき状況は、病気の動物に注射したＴＣＲＶβ８ペプチドの殆んど瞬時的な臨床効果である。ＴＣＰペプチド治療を受けた全部のラットは対照（ｃｏｎＬｒｏＩｓ）よりも早＜ＥＡＥから回復した。ＣＦＡ中でＴＣＰペプチドを注射されたものは回復前に臨床的には進行しなかった。皮肉にＴＣＰを注射されたものは、最初の日には進行したが、ＴＣＲ／ＣＦＡが注射されたラットと同じように早く回復した。ペプチドの１０ｇ及び５０尾投与は回復を早めたが、より高い投与はより低い投与より１日早＜ＥＡＥを解消した。ＴＣＰペプチド治原は、ＣＰ−ＭＢＰの脳炎症決定因子に対するＴセル（ｃｅｌｌｓ）反応を下方調整することにより効果的であるように見える。ＣＰ−ＭＢＰ −チャレンジさｍＴｃＲペプチド処理されたラットからのリンパ節セル（ｃｅｌ　Ｉｓ）は、高レベルの増殖セルを有したが、特別なりＰ反応（表１７）を有していなかった。しかしながらＣＰ−ＭＢＰと共に選択されたＴセルライン（Ｔｃｅｌｌ　１ｉｎｅｓ）は、ＧＰ−ＭＢＰ及びＴＣＲＶβ８ペプチドの存在下で増殖したが、ＴＣＲＶβ８ペプチドの存在下で増殖しな刀１ったが、これは作動体（ｅｆ　ｆｅｃＬｏｒ）及び調整Ｔセル特性体の存在を示している。このセル混合物がＥＡＥを移動させることが出来なかったことは、ＧＰ−ＭＢＰ反応性セル（ネット１２．０００ＣＰＭ）又は５７２−８９反応性＋セルネ−ｉ　）３．ＯＯＯＣＰＭ）　上ノＴｃＲＶ、ｙ８反応性セル（ネ７　）４９，０ＯＯＣＰＨ）の明らかな優性に帰因している。これに対し、最初Ｃ，Ｐ−ＭＢＰにチャレンジしたが、ＴＣＲＶβ８ペプチドで処理されなかったＥＡＥ−回復ラットからのＬ　Ｎ　Ｃハ、ＧＰ−ＭＢＰ、Ｒｔ−ＭＢＰ及び５７２−８９、より少ナイ程度でＴＣＲＶβ８及びＶβ】４ペプチドを認めた。ＣＰ−ＭＢＰで選択されたＴセルライン（Ｔｃｅｉｌ　１ｉｎｅｓ）は、ＴＣＲＶβ８−反応性Ｔセル（ネット９．　ＯＯＯＣＰＭ）上のＧＰ−ＭＢＰ−反応性Ｔセル（ネット８４　、　ＯＯＯＣＰＭ）の優性のために、非常に脳炎症的（ｅｎｃｅｐｈａ　ｌ　ｉ　ｔｏｇｅｎ　ｉｃ）であった。ＣＰ−ＭＢＰで選択されたライン中のＴＣＲＶβ８−ペプチド−反応性Ｔセルの持続性は、１つの抗原で選択されたＴセルラインが全ての他の抗原に対する反応を典型的に失う点において幾分通常的でない。クロス−反応性（ｃｒｏｓｓ−ｒａａｃｔｉｖｉ　ｔｙ）はＧＰ−ＭＢＰ及びＴＣＲＶβ８ペプチド間で検知された。ＥＡＥがＭＢＰ／ＣＦＡで誘導される時、ルイス（Ｌｅｗｉｓ）ラットは自発的に再発しない、ＥＡＥのかかる単−相的な進行は病気を再発させることに関してＴＣＲＶβＢ−３９−５９ペプチド治反の試行を行わせないけれども、それはこの作用における強力な回復メカニズムがＴＣＲＶβ８ペプチドに対する免疫反応を包含しているかどうかを決定する機会を提供する０ＭＢＰのいずれかの脳炎症（ｅｎｃｅｐｈａｌｉ　ｔｏｇｅｎｉｃ＞決定因子（７２−８４又は８７−９９シーケンス）に感応するルイスラフトＴセルは、それらのＴＣＲ中におけるＶα ２／Ｖβ８遺伝子結合を優先的に利用する。ｌｉきている或いはやせ細った脳炎症（ｅｎｃｅｐｈａｌｉ　ｔｏｇｅｎｉｃ）Ｔセルの注入は、０痴（ｉｄｉｏｔｙｐｉｃ）及び変角病的（ｅｒｇｏＬｙｐｉｃ）反応と同様に、ＥＡＥに対する保護を誘発する。ＥＡＥ期間に誘導された脳炎症状Ｔセルの増加頻度は、調整ネットワークを混乱させる同じ効果を有するかも知れないし、且つこのネットワークの少なくとも１部がＴＣＲＶβ８−３９−５９シーケンス（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）において自然に向けられる。現在のデータがこの王張を支持している。ＴＣＲＶβ８ペプチドを与えられた病気の又は回復したラットは小さいが、このペプチドに対する重大なりＴＨ反応を持っていたが、対応するＶβ１４（表１６）に対するＤＴＨを持ってぃなかった。更に、回復したラットからのリンパ節セルはＶβ８ＴＣＲペプチドによりよく反応し、そしていずれかのペプチドに特有のＴセルはインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）選択技術（表１７）により富化された。同時に、これらの発見は、脳炎症状Ｔセルによって表わされたＴＣＲＶβ８ペプチドへの免疫性の自然な誘導のための直接的証拠となっている。ＴＣＲα又はβｌｊ　（ｃｈａｉｎｓ）もまた調整セル及び抗体を誘導するので、これはＴＣＰに関する唯一の重要な優性ではないかも知れない。ＴＣＲＶβ８−３９−５９領域の予防的、抑制的且つ治療的効果は、ＥＡＥの白痴症調整のための優性としてその重要性を明らかに示している。更に、ＥＡＥの二相面臨床コース（ｃｏｕｒｓｅ）を経験するＳ　Ｊ　Ｌ／Ｊマウス用に示されたデータは、臨床的サイン（ｓｉｇｎｓ）におけるＴＣＲＶβ１７ペプチドの管理が初期のエピソード（ｅｐｉｓｏｄｅ）及び再発の雨期間中にある症候の苦しさ及び存続期間を減少させることを示している。これは、ＥＡＦ −によって発生される自動的免疫性の処理におけるツール（ｔｏｏｌｓ）としてＴ　ＣＲＶ　ＳＩ域のペプチドの重要性に対する追加的支持を提供する。一実施例Ｘ− 髄素塩基性プロチインの免疫優性に反応的な人間Ｔセル分枝群（ｃｌｏｎｅｓ）の特性Ｊ髄素塩基性プロティン（ＭＢＰ）は、非常に抗体性であり、且つ補薬と共に注入された際に種々の動物種（ｓｐｅｃｉｅｓ＞に実験的な自動的免疫性の脳を髄炎を引き起してい”ｙ　（Ａｌｖａｒｄ、Ｅ、Ｃ，、Ｊｒ、、Ｉｎ　Ｅｘｐｅｒｉｓｅｎｔａｌ　Ａｌｌｅｒｇｉｃ　Ｅｎｃｅｐｈａｌｏ＊ｙｅｌｉ狽奄刀F Ａｕｓｅｆｕ１ｍｏｄｅｌｆｏｒａｕＨｉρ〕ｅｓｃｌｅｒｏｓ：ｓ、ＡＩｖａｒｄ、Ｅ、Ｃ，、Ｊｒ、、ｅＬａｌ（ｅｄｓ＞、ＡＩａｎＲ，Ｌｉ５ｓ、　Ｉｎｃ、、　ＮｅｗＹｏｒｋ、　ＰＰ、５２３　５３７　（１９８４）　）。ＭＢＰの脳炎誘発（ｅｎｃｅｐｈａｔｉ　Ｉｏｇｅｎｉｃ）特性は、免疫優性エピトープ（ｅｐｉｔｏ−ｐｅ）　（約１０）の別個のナンバー（ｎｕ■ｂｅｒ）内に包囲される。各ストレイン（ｓｔｒａｉｎ）以内で、有効なりラスＩＩＭＭＣ分子と共同して１つ以上のこれらのエピトープ（ｅｐｉ　Ｌｏｐｅｓ）は、中央神経系（ＣＮＳ）に帰るＣＤＡ　土Ｔ作働体リンパ球を誘導し、興奮しやすい損害及び神経的ｍ能障害を引き起している（Ｚａｍｖｉｌ。Ｓ、Ｓ、、　ｅｔ　ａｔ、、　Ｊ、Ｉｓｍｕｎｏｌ、１３９　：　１０７５　（１９８７）　；０ｆｆｎｅｒ、　Ｈ，、ｅｔ　ａｌ、。 ξ巨ｘｐ、Ｎｅ東　１７０　：３５５　（１９８９））。ＭＨＣ及び葬ＭＨｃｉ伝子の両方を含む遺伝学のパフククラント′は、ＭＢＰエピトープ（ｅｐｉ　Ｌｏｐｅｓ）が脳炎誘発性であるが（Ｂｅｒａｕｄ、Ｅ、、ｅＬ　ａム、　Ｊ、　１ｍ５ｕｎｏ１．−１ニジ」Σ　：　５　］　１　（１９８６）　；Ｚａｍｖｉｌ、Ｓ、Ｓ、、ｅＬａｊ、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、　１　６２　：　２　１０７（１９８５）Ｌその病気の臨床的コース（ｃｏｕｒｓｅ）及び苦し３　（ＦｒｉＬｚ、Ｒ。Ｂ、、　ｅｔ　ａｌ−＋　Ｊ、ｌ５ｓｕｎｏｌ、工３４　：２３２８　（１９８５）　；Ｈｉｎｒｉｃｈ、Ｄ、Ｊ、、　ｅｔａｌ、。Ｌ枢ＬＭｅｄ、上６６　：１９０６　（１９８７）　；Ｌｉｎｔｈｉｃｕ＋ｍ、ＤＪ、、　ｅｔａｌ、、　Ｊ、Ｅｘ３Ｍｅｄ、　１　５５　：　３　１　（１９Ｂ　２）　；Ｄｉｅｔｓｃｈ、Ｇ、Ｅ、、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、［ｍｍｕｎｏｌ、　」−４−Ｚ　：１　４７６　（１９８９）　；　１ｓｌ（性」（１

【１３■！１に一一、　ｅｔ　ａｌ、、〜’ａｃａｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ＞　３０　！ツ[ ：３５６　（１９８４）Ｌ非髄素症（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ）　（Ｍｅｋｈｔａｒｉａｎ＋Ｆ、、ｅｔ　ａｌ、。Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）　３０９　：　３５６　（１９８４）　）及び抵抗メカニズム（Ｂｅｒｎａｒｄ。Ｃ，Ｃ，、Ｃｌ１ｎ、Ｅｘｐ、　１ｓｓｕｎｏｊ　２９　：　１００　（１９７７）　；　Ｗｅｌｃｈ、Ａ、Ｍ、　、　１１し。Ｌうｍｕｎｏｌ、上２５　：　１８６　（１９８０）　；Ｖａｒｒｉａｂｌｅ、Ｓ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、加町ｏ１゜１　２５　：　Ｉ　８　６　（１９８６）　；Ｗｈｉｔｈａ−、Ｒ，Ｈ，、ｅｔ　ａｊ、Ｃｅ１１．Ｉｍ＋＋ｕｎｏ↓ 、ｊ２６：２９０　（１９９０））に影響を与える。ＭＢＰ−特性Ｔセルによって誘導された臨床的且つ組織学的サイン（ｓｉｇｎｓ）のスペクトルは、人間が多様の硬化症（ＭＳ）及び激しく広がった脳を髄炎（ＡＤＥ）にかかる多くの方法に偵でいる（Ｐａｔｅｒｓｏｎ、Ｐ−Ｙ、　、＾ｄｖ、ｌｍ５ｕｎｏ１．　５　：　１３１　（１９６６）　Ｊａｋｓｓａｎ　Ｂ、）１．、ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ　ｊ　７５　：２８２　（１９８４）Ｌ、その結果、ＭＢＦの人間のＴセルの認知はかなりの興味的なものであった。ＭＳの病因におけるＴセル（人間ＭＢＰにとって特別なものも含んでいる）の包含を示唆する一連の証拠がある。遺伝学的研究は、ＭＳを持った家族間の又は一般に愚者間のＣ領域遺伝子とＴセルレセプター（ｒｅｃｅρｔｏｒ）Ｖと間には連関不安定（ｌｉｎｋａｇｅ　ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉ−を示している（前記Ｍ　Ｓ　：　Ｈａｕｓｅｒ、Ｓ、Ｌ、　、ｅｔ　ａｌ。 □９　：２７５　（１９８９）　；Ｂｅａｌｌ、Ｓ、Ｓ、、蜆ａ１．．　Ｊ、Ｃｅ１１．Ｂｉｏｃｈｅｍ。Ｔセルの選択的調整又は除去が病気の進行に効果があるならば、ＭＳの病原中のＭＢＰ−反応性Ｔセルの実際の包含が証明されることができる。このような選択的調整はＥＡＥ中において現在可能である。この実施例において、合成ＴＣＰペプチドは、有毒なＴセル上のＴＣＰに対して向けられた調整Ｔセル及び抗体を誘導するために使用された。この方法がＥＡＥの誘導を防止した。更に、前実施例に８いて示されるように、臨床上の病気ラットにＴＣＰペプチドを投与すると病スの進行を止め、その回復を早めた。ＭＳ愚者中の脳炎症状Ｔセルを調整するためのこの方法を採用することは、人間ＭＢＰの免疫優性に感応する制限さｎｋ数のＴＣＲＶ頭域遺伝子を好適に使用するか、或いは使用しないかに依存している。最後に、ＭＳ愚者及び対照からのＴセル列（ｌｉｎｅｓ）は、免疫優性のＭＢＰエピトープを認めるＴセルの現出を許可する方法において選択された。これらの列（ｌｉｎｅｓ）から、１０９ＭＢＰ−特性　Ｔセル分枝群（ｃｌｏｎｅｓ＞は分離され、そして表現型（ｐｈｅｎｏｔｙＩ）ｅ）、エピトープ特性（ｅ＋＋１ｔｏｐｅ　５ｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ＞、ＭＨＣ制限及びＴＣＲＶ遺伝子表現（ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）のために特徴付けられた。このデータは、ＭＳ愚者からのＴセルが普通のドナー（ｄｏｎｏｒｓ）からのＴセルを認知するよりもより多くの相違するＭＢＰエピトープを認知することをクロナールレベル（ｃｌｏｏａｌ　１ｅｖｅｌ）に８いて示している。更に、病気−共働ＨＬＡ−ＤＲ２／ＤＱＷ１塩生植物（ｈａｐ　ｔｏ　ｔｙｐｅ）を有する１つのＭＳドナー（ｄｏｎｏｒ）において、試験された８丁セル分技群（ｃｌｏｎｅｓ）はＶ、９５．２表現型（ｐｈｅｎｏｔｙｌ）ｅ）を示し、ＭＢＰに感応する好適なＴＣＲＶ遺伝子の使用を示している。Ａ、初賞及び方法牡被験ｉ　（Ｈｕｍａｎ　５ｕｂｊｅｃｔｓ）この研究に８いて検討されたＭＳ愚者は、オレゴン健康科学大学ＭＳ病院に参加した臨床上又実験室で保持された一定数のＭＳを持った１１人の患者を含んでいた。７人の女性及び４人の男性（平均年令４６．３４−６７年令範囲）で、彼らは６−３５年間ＭＳを有していた。この愚者達は、３．４＋１．６　（１−６の範囲）の平均アンビュレインヨン　インデックス（ａ■ｂｕｌａｔｉｏｎ　１ｎｄｅｘ）　（Ａ　Ｉ）及び４．３ ±１　（２−４の範囲）の平均カーンク　ディスアビリティ　スティタススコアー（ｋｕｒｔｚｋｅ　ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ　５ｔａｔｕｓ　５ｃｏｒｅ）　（ＫＤ　Ｓ　Ｓ）を有していた（Ｋｕｒ−ｔｚｋｅ、Ｊ、Ｆ、Ｊｅｕｒｏｌｏｇｙ　Ｉ　５　：　６５４　（１９６５）　）。ｊＩｌ常の個々人は、ベテラン　アフェアーズ医学センター（Ｖｅｔｅｒａｎｓ　ＡｆｆａｉｒｓＭｅｄｉｃａｌ　Ｃｅｎｔｅｒ）及びオレゴン健康科学大学からの６人の女性及び３人の男性従業員（平均年令３６．２５−５５の年令範囲）を含んでいた。これらの通常の個々人は、前述した様な人間ＭＢＰに対する積極的ＰＢＬ増殖反応に基いて選択された（ｖａｎｄｅｒｂａｒｋ、Ａ、Ａ、、ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ−Ｒｅｓ、　２３　：２１　（１９８９）　）。全被験者は、オレゴン健康科学大学移植ラボラトリ−によって使用された標準的血清学的方法によるＴセルライン選択にそ反力を有するＨＬＡ−型であった。ＨＬＡクラス■相対形質（ＤＲ，ＤＱ）の頻発は、ＤＲ２（ｌ　１人の患者の中の７人−６３％がＤＲ２陽性であり、９人の通常人の中の３人−３３％がＤＲ２陽性であった）に対して不ぞろいな分配を示し、それは一般にこれら２群に対する予期された発生を示した（Ｔｈｅｏｆｉｌｏｐｏｕｌｏｓ、Ａ、Ｎ、、　ｉｎ　Ｂａ５ｉｃ　ａｐｄ　Ｃ１１ｎｊｃ、ａｌ　＋ｓｓｕ−ｎｏｊｇｙ、　５ｔｉｔｅｓ、Ｄ、Ｐ、、　ｅｔ　ａｌ、、　（ｅｄｓ、ハＡｐｐｌｅｔｏｎ　ａｎｄ　Ｌａｎｇｅ　ＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓA　［、ｏｓＡｌｔａｓ、Ｃ＾、ＰＰ、１５１−１５４　（１９８７））。抗原：ヒト（Ｈｕ　−）ＭＢＰはスナップ（ｓｎａｐ）凍結ヒトの脳から抽出されそして精製された（Ｅｙｌａｒ、　Ｅ、Ｈ−、ｅｔ　ａｌ、、　Ａｒｃｈ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、見頃的ｙｓ、１３２　：　３４（１９６９））、ＰＩ　（残分４５−８９）、Ｐ２　（残分１−３８）及びＰ４（残分９Ｏ−１７０）を含むＨｕ −ＭＢＰのペプチドは、消化性の分解によって得られ、そしてセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）イオン交換クロマトグラフおよび高圧液体り０７トグラフによって精製された（Ｃｈｏｕ、Ｃ−Ｈ，−Ｊ、、　ｅｔ　ａｔ−、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｓ。ｉ旦：　１１５　（１９７７））、Ｈｕ−ＭＢＰシークエンク１３−１８．３９ −５４．５５−７４．７２−８４．８７−９９．９０−１０９．１１０−１２９．１３０−１４９及び１４９−１７０に対応する一連の合成ペプチドは、メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）固体相方法によって合成されそして上述の方法によるＨＰＬＣによって精製された（Ｈａｓｈｉ＋＊＋Ｇ、＾、、ｅｔ　ａｌ、、ムＮｅｕｒｏｓｃｉ、Ｒｅｓ、１６　：　４６７のスクリーニングテスト（Ｖａｎｄｅｎｂａｒｋ、Ａ、Ａ、、ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｒｅｓ、　２３．　：２１　（１９８９））においてＨｕ−ＭＢＰに感応性である９人の正常者の血から選択された。血中の単核の細胞（ＭＮＣ）はＦｉｃｏｌｌ密度勾配遠心分離により分離さルそして５％ＣＯ□雰囲気中で３７℃で５日間平底９６−ウェルプレートのウェル毎に、セル密度５Ｘ１０’で完全媒地（１０％ヒトのＡＢ血清、Ｌ−グルタミン、ピルビン酸ナトリウム及び抗生物質を含むＲＰＭＩ）中で、５０Ｑ／ｄ）ｌｕ−ＭＢＰで培養された。その刺激されたセルは、活性化されたＴセルを増やすだめのＩ　Ｌ−２リフチ媒地（５０ｇ／ｄ組換えＩ　Ｌ−２、ＡＭＧＥＮ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、　Ｔｈｏｕｓａｎｄ　０ａｋｓ、　ＣＡ金含有に移された。１．−２中での生長が遅くなる時、そのＴセルは、１：　ｌＯ（Ｔ：ＭＮＣ）の比で放射された＜４．５００ランド）末梢の血液ＭＮＣに含まれた自己の単核細胞により提供された２　５ｇ／ａｅＨｕ−に４Ｂ　Ｐで再％！ｔされた。そのセル数がＭＢＰエピトープ特異性、ＭＨＣ限定及び表現型を保持するために十分になるまで、そのＴ−セルラインは４〜５回再刺激された。Ｔ　セル　臼三４外違ホ川ＪＬＴセルクローンはＨｕ　−ＭＢ　Ｐで２回再刺激されたＭＢＰ４Ｉ定のＴセルラインを限定稀釈することによって得られた。ｒＬ−２富化媒体中で４日間Ｔリンパ表球は、Ｈｕ−ＭＢＰ　（５０ｇ／ｄ）、［Ｌ−２（５０ｕ／ａｔ）及び放射されたＭＮＣ（］、５ｘ　！０’　）を含む培養媒体ｌ、１０及び３０セル／２０４にまで稀釈さルそしてそのセル混合物は、６０ウエルＴａｒａｓａｋｉミクロテストトレイ（ＮＵ）ｉｃＩｎｃ、、Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ、ＩＬ）（Ｌａｍｐ、Ｊ、Ｒ，、ｅｔ　ａｌ、、ＪＡａｍｕｎｃす、　１２８ミニ２３３（１９８２））の各ウェルの中に置かれた。ヒトのＭＢＰ特異なりローンの回収は、少なくとも１０個のＨｕ−ＭＢＰ反応性ラインセルが２０％回収率を生しさせるウェル毎の種づけされる時、もっとも効率的であった。ただ１個のラインセルを、各ウェル毎に種づけされる時、その回収率は２％であった。そのＴａｒａｓａｋｉ　）レイは、ｌセル／ウェルで種づけにより再クローン化された。そのＴａｒａｓａｋｉ　トレイは７日間３７′Ｃ及び５％ＣＯ□で７日間培養された。再カ１激のため各ポジティブウェルからのそのセルは、丸底９６ウエルプレートの単一ウェルに移され、その中に２５尾／ｄＨｕ　−Ｍ　Ｂ　Ｐ及び２ＸＩＯＳの放射されたＭＮＣを持った完全媒体２００ｐ／を加えた。ＩＣ−２５０ｕ／ｄは、↑ す激の後第３ヤシにそのセルに加えられ、そしてそのセルはさらに４日間ＩＬ− ２中で保持され１こ、そのセル数が２〜４Ｘ１０’に達した時、１Ｍｉ中の２４ウエルプレートに移されそして３ＸＩＯ６の自己の放射ＭＮＣの存在においてＨｕ−ＭＢＰで再刺激され、そして後にＩＬ−２リンチ媒体中で増やされた。増殖検定セルの悪巧の特異性は、抗原の不存在及びＣｏｎＡ　２尾／ａＬ　Ｈｕ−Ｍ［３Ｐ５０ｇ／−２Ｈｕ−ＭＢＰフラグメント（Ｐｉ、Ｐ２及びＰ　４　）　５０　Ｈ１／ｄ−Ｈｕ　−ＭＢＰの合成ペプチド５０Ｒ／ａｔ及び１　／２００に稀釈された）ｌｅｒｐｅｓ　５ｉＢｌｅｘウイルス（ＨＳＶ）抗原（Ｊｈｌｔｔａｋｅｒ　Ｍ、Ａ、　Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ、　ＷａＩｋｅｒｓｖｌｌｌｅ、　ＭＤ＞の存在において９６ウエル丸底ミクロタイタープレート中の培養液中でｌＸｌ０Ｓ放射（４５００ラド）自己車ｉＭＮｃで２Ｘ１０’Ｔセルを培養することによって三重反復で評価された。ミクロタイター培養は、３７°Ｃ５％ＣＯ２中で３日間培養さＬそして最後の１８時間ｕＢｑ　’Ｈ−ＴｄＲでパルス化された。そのセルは、ガラス繊維フィルター上で収穫２へそして取り込まれた”Ｈ−ＴｄＲは〜シンチレーシタン計数器を使用して数えられた。増殖は、刺激された培養物量ＳＤ（ハックグラウンドは差引いた）のＣＰＭとして表わされた。ハックグランドは２００〜２０００ＣＰＭの範囲であった９ＭＨＣ限定は−ＨＬＡ−ＤＰ、−ＤＱ又は−ＤＲ軌跡（ｌｏｃｕｓ）　（抗体はベクトン・デフキンソン・ファーマノヨーティカル。マウンティイン・ビューＣＡから売られている）からの分子の骨格決定子用の特異な抗体の存在において、そのＴセル十Ｈｕ−ＭＢＰ、Ｈｕ−Ｍ、ＢＰフラグメント、又はＨｕ−ＭＢＰの合成ペプチドを培養することによって評価された。表現型　ＴセルＴセル　ライン及びクローンは、上述のごと（（＋／ａｎｄｅｎｂａｒｋ、Ａ、Ａ、、ｅｔ　ａ栽１Ｊ、Ｎｅｕｒｏｌｍｍｕｎｏｌ、　８　：　１０３　（１９８５）　）　Ｌｅｕ３ａ　（アンチ−ＣＤ４十丁へルバー）及びＬｅｕ２ａ　（アンチ−ＣＤｇ　＋Ｔ細胞毒素／抑制剤）モノクロナール抗体ベクトンデイ７キンソン）を使用して表現型にされた。Ｔセルクローンは、ヒトのＴＣＲＶ、ｒ５ −２１５．３　（５Ａ）、ＶＨ２−３（５Ｂ）、ＶＳ２−７、Ｖ、！？８．１゜ＶＳ１２　（ＤＩＶＥＲ３Ｉ　Ｔ−ａｓ　ＴｃＲＳｃｒｅｅｎｉｎｇＰａｎｅｌ　ＩＡ、　Ｔ　Ｃｅ１ｌＳｃｉｅｎｃｅｓ　Ｉｎｃ、、　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、　ＭＡ）用の特定のマウスモノクローナル抗体を使用してＴＣＲＶＢチェーン遺伝子の表現のために表現型にされた一２Ｘ１０″′Ｔセルは４℃で１時間各抗体の５ｔＩＩで培養さル次いで５％ヒトのＡＢリンパ液を含む媒体で３回洗浄しそしてＦＩＴＣ結合ヤギ抗マウスマウＧで３０分間培養した。２回の洗浄の後、２％ホルムアルデヒドで定着し、その汚れたセルは、ＦＡＣ５ｃａｎフロー血球計算器を使用して免疫蛍光用に評価された。Ｙ〉愚者及び正常者力伝Ｑ町隻二に曵ヒ特定工火少う−イン９−特異性Ｈｕ　− ＭＢ　Ｐ特異なＴセルラインは１１人のＭＳを持った愚者及びＨｕ−ＭＢＰに対し前に証明した増殖感応性を持った９人の正常者の血液から選択された。各ラインは、全Ｈｕ−ＭＢＰでの繰返しの刺激及びＩＬ−２での膨張により３千万〜５千万血液セルから選択された。げっし動物Ｔセルラインの選択における前の経験からこれらの条件は、膨張及び免疫優性Ｈｕ　−Ｍ　Ｂ　Ｐエピトープへの代表的なＴセル対応性の焦点合わせを許した。ＭＳ愚者及び正常ドナーからのそのＴセルラインは、Ｈ５Ｖ抗原（図６）に対する無視できる対応性を持った両方のＨｕ−ＭＢＰおよびＣｏｎＡに十分に等しく対応した。Ｔセルラインは、ＰＩ（残り４５−８９）、Ｐ２　（残り１−３８）及びＰ４（残り９Ｏ−１７０）を含むＨｕ−ＭＢＰの全ンークエンスをスパーニング（５ｐａｎｎ　ｉｎｇ）する高等にＭ製さｎた酵素分割に対応のために評価された。１１Ｍ５ラインのうち８ラインはすべて３つのＨｕ−ＭＢＰフラッグメントに対応し、２つのラインは、３つのフラッグメントのうち２つに対応しそしてただ１つのラインが単一のフラッグメントに対応した。対照的に９つの正常者のラインのうち５つのラインは単一のフラッグメントに対応し、３つのラインはすべてのフラッグメントに対応しそして１つのラインはどのフラッグメントにも対応しなかった。その４５−８９フラツグメントに対する回答者の割合はＭＳグループ対コントロールにおいて十分に大きく、そして平均してそのＭＳ　ＴセルラインはＨｕ−ＭＢＰ（図６）の４５−８９　（ＰＩ）および１−３８　（Ｐ２）のフラッグメントの両方に対し意義ある程度に十分に反応性であった。しかしながら、９０−１７０　（Ｐ４）フラッグメントに対する回数又は等級において相違はな刀・った。ヒトのＴセルラインのすべては、ＣＤＪ＋及びＣＤ８＋Ｔセルの混合した表現型を持っていた。しかしながら、Ｍｓ、ａ４者からのそのＴセルラインは、正常なドナー（ＣＤ４セル用の７８±１３％対５８±８％；ＣＤ３十セル用の１５±６％対３０±１２％、表４８）に比較してＣＤｄ十の比較的高割合及びサブポプレーンゴン（ｓｕｂｐｏｐｕｌａｃｉｏｎ）の低割合を有していた。Ｈｕ−ＭＢＰ４峯異工上火９選択及のケル性Ｈｕ−ＭＢＰの免疫優性のＴセルエピトープの一般的な範囲はＨｕ−ＭＢＰペプチドに対するＴセルラインの反応性のパターンから推断できるけれども、Ｔセル認識の証拠は、クローンの分析から誘導されなければならない。この目的に対し、７つのＴセルライン（５０クローン及び６）の正常なＴセルライン（５９クローンＪからの総計１０９のヒトのＭＢＰ−特定ＴセルクローンはＨｕ−ＭＢＰ及びＨｕ−ＭＢＰフラッグメント及び合成ペプチドに対応のため評価さ、Ｔ−１，た、そのＴセルドナーはＨＬＩ−ＤＲ２分布（ＭＳＳ愚者８亢プラスであった（表１９参照））のためを除いて比較可能であった。ＴセルクローンのすべてはＨ　ｕ　−ＭＢ　Ｐに対応したが、し力１し、両方のグループの類イ９の対応レベルでＨｅｒｐｅｓ華体ウィルス（ＨＳＶ）抗原に対応しなかった。総計において、４８Ｔセルクローン（２つのグループ間に等しく分布された）はＣＤ４およびＣＤ８マーケツト用に表現型にされた．これらのうち４５クローンはＣＤＡすであり、そして３クローン（１つの正常Ｆ′ナナ−らの）はＣＤ８す（表１８）であった、ＣＤｄ十クワクローンの優性はラット及びマウスにおける前の実験で予測されたが、しかしそのクローンが誘導されたＴセルラインにおいてこれらの部分集合の相対割合を反映しなかった。久二九二火吸梃ｑ工立火ｉ随Ｚ９ぺ久二Ｚ仝虫反携クロナール分析の有効性を確立するために、そのＴセルクロナール特異性がそのＴセルライン対応をいかに十分に表わすかを評価することが重要である，比較のため十分なりローンを生ずるラインにおいて、ＭＢＰの明白なフラッグメントに詳細に対応するクローンの数は、その親ＴセルラインのＨｕ−ＭＢＰフラッグメントに関係した対応と十分な相互関係を示したＣ対になったＣｈｉ　５ｑｕａｒｅテスト、Ｐ＜０．０５）。表−」ＭＳ患者及び正常者からのＭＢＰ−特Ｔセルラインの表現型分布３ＭＳドナーと２正常ドナーからの代表的比較を図７に示す。Ｔ細胞系統の応答パターンに基づいて、Ｐｌ及び２２反応性のクローンは対照系玩からよりもＭＳＴ細胞系統から多く選択されるが、２４反応性クローンの頻度は相対的に等しいと予期された。表１９に示すケースが実にそうであった。予期に反し、ＭＢＰ−反応性Ｔ細胞クローン１０９種のうち４６種はヒ）−ＭＢＰのどの単一断片にも応答しなかった。ヒト−ＭＢＰに対する応答は激しく、背景が１，０００−２゜０００ｃｐｍＬかなかったのｌ：対し、１０，０００−２７，０００ｃｐｍの範囲であった。この知見は、大部分、単一正常ドナー基準であるが、ＭＳ群よりも正常群のほうが高頻度であった（表１９）。に反応性のクローンの約２／３（６３中４１）がこの断片に応答した。エピトープ特異性を同定するため、４正常ドナー及び４ＭＳドナーからの２３クローンをＰ４域の相異なる部分に対応する一逼の合成ペプチドに対する増殖試験に付した。表２０に示すように、クローン分布は、正常ドナーでは１１０−１２９配列側に、ＭＳドナーでは１３０−１４９配列側に偏寄した。１４９−１７１配列に対する応答は両群とも同様であり、ＭＳクローンの一種のみが８７−９９配列に応答し！こ　（表２０）　。特にＤＲ２がＣＮＳ自己抗厚に対するＣＤ４＋Ｔ細胞応答を制限するうえに重要な役割を果たすことができることを示唆している。この目的で、３）（ＬＡ−ＤＲ２／ＤＱｗｌドナーからの１７種のＴ細胞クローンにより認識されるヒトーＭＢＰエピトープを表２１に要約する。全体として、このＴＪＩ胞の組はＰ２（３クローン）、ＰＩ（１クローン）、Ｐ４（８クローン）又はペプチドなしく５クローン）を認識した。Ｐ４内で、１ＭＳクローンが８７−９９エピトープを認識し、ｌ正常クローンが２１０−１２９エピトープを認識し、１ＭＳクローンが１３０−１４９エピトープを認識し、４クローン（３ＭＳ及び１正常）が１４９− １７あることを明らかに示唆している（表２１）。ＭＢＰに対する制限ヒトＴ細胞応Ｒ２制限されたことはあり得ることである。どの場合も、ＤＲ２がヒトの広範種のヒトーＭＢＰエピトープを制限し得ることは明らかである。いる（表２２）。【表２０】ＭＳ患者及び正常個体からのＰ４−反応性Ｔ細胞クローンのエピトープ特異性ドナー数　下記に応答するクローン数合計（ＤＲ２＋）　Ｈ二９９　９＋−１０９１１０−１２９１３０−１１９１１９−１７１辻ＭＳ　１（４）　Ｉ　Ｏ＋零零　３ｌ本（２）本　＋（３）＊　９正常　１（２）　ＯＯ９（Ｄ本ｏ　ｓ（Ｄ　＋＋【表２１］ＤＲ２／ＤＱｗｌホモ接合ドナーにおけるヒトーＭＢＦエピトープ特異性増Ｎ　（ｃｐｍ／１００Ｏマイナス背景）Ｖ−ｔ−りＣ７一ンＭ８Ｐ　Ｐ２（１−３３）　ＰＩ（４５−４９）　Ｐ４（９０−ｎＤ）　ｓ−ピトープ／対立〔表２２〕ＭＢＰ−反応性Ｔ細胞クローンのＴ細胞レセプタＶβ鎖発現合計５１９６合計　５１９０本例は、このクローン水準で、ＭＳ患者の免疫優勢（ｉｍｍｕｊｏ　ｄｏｍｉｎａｎｔ）ヒトーＭＢＰエピト〜プのＴ＠胞認識が、正常ヒト−ＭＢＰ応答体よりも複雑且つそれから変更されたパターンを有することを明らかに示している。これらのデータは、ＭＳ患者のヒト−ＭＢＰの免疫原に多く露出すると、起脳炎Ｔ細胞の誘起又は永続化の可能性を増大することを示唆している。ＭＳ等ヒトの麻痺状態におけるヒト−ＭＢＰのＴ細胞認識の潜在的関係は、動物におけるＭＢＰ −反応性Ｔ細胞の潜在的な起脳炎作用及びＭＳ患者の血液及びＣ５Ｆ中の活性化されたＭＢＰ−反応性Ｔ細胞の頻度増加に照して考察されなければならない。（アレブレット（ＡｌｌＢｒｃ山、Ｍ）等、５ｃｉｅｎｃｅ　０７山Ｋ（＋９９０）；リンク（Ｌｉｎｋ、Ｈ，）等、Ｎｅ１ｒｏｌｏ（７１０（Ｓ。ｐｐｌ、ｌ）：２８３（１９９０））。本研究で評価したＴ細胞クローンは、免疫優勢エピトープに向けられる特異性が出現するようインビトロで選択されたヒトーＭＢＰ特異性Ｔ細胞系統から単離された。起脳炎抗π決定基は、全ＭＢＰによるラット及びマウスＴ細胞系統の選択時に免疫優勢を示しくブルデ７ト（Ｂｏｕｒｄｅｔｔｅ、Ｄ）等、Ｃａ１ｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｉ１２：３５１（１９Ｈ）　；ヴアンデンバーク（Ｖｉｎｄｅｎｂｓ＋に、Ａ、Ａ、）等、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｉ３Ｓ：０９（１９８５））　、Ｔ細胞が免疫優勢のヒトーＭＢＰ決定基に対して許容状態で起脳炎性になり得る可能性もある。本研究では、Ｔ細胞系統の応答から推定される免疫優勢エピトープは、クローン分析により同定された特異性との顕著な相関を示した（図７）。上記の結果は、特異性に関する系統データから導かれる結論を裏付けるし、選択処決で生き残ったクローンがその系統内のヒ）−ＭＢＰ応答性Ｔ細胞集団の代表だったという記録も裏付けている。しかしながら、このクローンの表現型は、Ｔ細胞系統が全てかなりの水準のＣＤ８＋Ｔ細胞を含んでいたにもかかわらず、（単一正常ドナーからの３クローンを除いて）一様にＣＤ４＋であった。その系統内のＣＤ　８　＋Ｔ細胞がヒトーＭＢＰ特異性であったかどうか、或いは培養物に加えられたＩ　Ｌ−２水準が比較的高かったため単に系統内に運び込まれたものかどうかは明らかではない。しかしながら、正常Ｔ細胞系統が一貫してＭＳ系統よりも高率のＣＤａ＋細胞を含有したことは明らかであった。ＣＤＳ＋クローンの一種が同じ正常ドナーからのＣＤ４＋クローンのＭＢＰ−誘起増殖を禁止できることは興味あることであり、Ｔ細胞機能の制御の可能性も与える。このような調節ＣＤ８＋Ｔ細胞は、生体内に多数存在する場合には、正常個体でヒトーＭＢＰ反応性ＴＪＩ胞による病気の臨床例が少ないことを説明できるであろう。これらＣＤｇ＋Ｔ細胞が臨界水準にあり且つ付着性サプレッサ細胞の水準が増加することが（マウスで観察されたものに類似して（ホイットハム（ＷｈｉＬｈ＊ｍ、Ｒ，Ｈ，）等、Ｃｓ１１．Ｉｍ＋ｕｎｏ１．１２６：Ｎｏ（＋９９０）））、６０％以上の正常ドナーからヒトーＭＢＰ特異性Ｔ細胞系統を選択できなかった理由であろう（ヴアンデンパーク（Ｖｉｎｄｅｎｂ！ｒｋ、Ａ、Ａ−）等、Ｊ、Ｎ５ｕｒｏｓｃｉ、Ｒｓｓ、２３：２１（１９に９））。これとは対照的に、Ｔ細胞系統は８０％以上のＭＳ患者から選択することができる。これらの調節細胞タイプは、別の報告（バフラ−（Ｈ＊ｆｆ１ｅｒ、Ｄ、人、）等、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１３９：６１（ｌＨ７）　；リチャート（Ｒｉｃｈａｒｌ、Ｊ、Ｐ、）等、Ｊ、Ｎｅａｒｏｉ＋ｕｏｎｏ１．２３：５５（１９W ｇ）：リチャート等、Ａｕ、Ｎｃａｒｏｌ、、２６：３Ｎ（１９０））にあるように、系統選択を先行させずに血液からの希釈を直接制限することによりＭＢＰ −特異性Ｔｊｌ［Ｉ胞りローンを回収する効率に影響を及ぼすとは予期されないだろう。ＭＳ患者におけるヒト−ＭＢＰに対するＴ細胞の応答には、正常個体における応答よりも広範な特異性が包含された（図６）。共通エピトープのほかに、ＭＳ患者のＴ細胞は、ＭＢＰのＮ末端半分に対する応答が、その分子のＣ末端半分にある１以上のエピトープに向かう偏寄応答であることを示した。ＭＳドナーと正常ドナーとの応答間で最も一貫した差異は、Ｐｌ（残基４５−８９）に対応する応答であった。これまでの研究は、ＭＳ患者ではヒ）−ＭＢＰ様物質の免疫反応性断片が脳を髄液（ＣＳ　Ｆ）中に存在し、優勢抗厚形悪は残基４５−８９にまたがっていることを示している。（ライテーカ−（Ｗｈｉ）ｚｋｅｒ、Ｊ、Ｎ）、Ｊ−１ｉＩＩｕｎｏ１．１２９：２７２９（１９Ｎ））。この断片のＣ５Ｆ中での検出可能濃度は中枢神経系の傷害後に増加し、これはＭＳ患者のＰｌ−反応性Ｔ細胞が増加することの可能な説明を与えるものである。Ｐ２及びＰ４内の１３０−１４９エビドーグに対するＭＳ応答の偏寄も、ＭＭＣ制限効果を除くことはできないものの、脱会時にヒト−ＭＢＰの免疫反応性断片を放出するとして説明することができよう。動物研究から、ＭＢＰによる長期の免疫感作がＴ細胞のレパートリ−をより優勢度の低いＭＭＣ及びＭＢＰエピトープの組み合わせまで拡大させることは明らかである（オ７ナー（Ｏｆｆｎｅｔ、Ｈ）等、Ｊ、Ｅｃｐ、Ｍｅｄ、Ｉ７０：３５５（１９１９））。これらのＴ細胞の追加特異性は、それらが同−ＭＢＰを認識する能力に応じて起脳炎性であってもなくてもよい。ＭＳ患者のと）−ＭＢＰ応答性Ｔ細胞の特異性がより複雑になることは、脱会時に放出されるＭＢＰの免疫抗原断片への露出の増加と一致しており、ＭＳの長期慢性的な性質は、起脳炎Ｔ細胞特異性の連続的な誘起又は再刺激に関係すると思われる。ヒトーＭＢＰ反応性Ｔａ胞クローン、特に正常Ｔ＠胞系絖のクローンの約４０％は、どのヒトーＭＢＰ断片にも応答しなかった。このような応答は、ヒト−ＭＢＰの開裂部位（例えば残基３０−５５又はｇｏ−１ｏｏ）にまたがる結合エピトープ（」＋＋ｅｔｉｏｎａｌ　５ｐｉｌｏｐｅｓ）　％開裂により破裂される配座エピトープ（ｃｏｎｌ。ｒｍｘｔｉｏｎｘｌ　！ｐｉｔｏｐｓ）又は開裂断片の精製時に失われるヒト− ＭＢＦの同形（ｉｓ。ｆｏｒ■）若しくは翻訳後変移体に関係することもあるだろう。これらの細胞のヒトにおける機能は明らかではないが、同様な細胞はＥＡＥ−回復ルイス（Ｌｅｖｉｓ）ラットに高頻度（５０％）で存在する。このようなＴ細胞はＭＢＰに対する遅延型過敏症応答を伝達するが、ＥＡＥ又はＥＡＥに対する防御を伝達することはない。ＭＳ及び正零Ｔｍ胞クローンの両者における応答は、ＨＬＡ−ＤＲにより専ら制限されたが、所与のＤＲ対立遺伝子と任意の特異的エピトープとの間に強い会合は見出されなかった。ＭＳ患者に見出されるＨＬＡ−ＤＲ２はヒト−ＭＢＰのマルチプルユピトープを制限することができたし、幾つかのＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子は一部のユピトープ（例えば１４９−１７１）を制限することができた。これまでのＴＭＪ胞系統の研究では（チャウ（Ｃｂｏａ、Ｙ、に６）等、Ｊ、Ｎｅｒｏｓｅｉ、Ｒｅｓ、２１２０７（１制限され、ＨＬＡ−ＤＰは巣−正常ドナーのＰ２応答に対して制限されると報告このＴ細胞クローンに関するデータは、ヒトーＭＢＰ認識に及ぼすＨＬＡ−ＤＲ分子の圧倒的な制限機能を確認するものであり、かつまた、未定にＨＬＡ−Ｄ限する能力を確認するものである。しかしながら、ＨＬＡ−ＤＱで制限されるクローンは見出されなかった。ヒトのＴ細胞応答を調節するためＴＣＲＶβペプチドを使用することに関する用いたものであるが、ＭＳドナーからのクローン３８種に対し６種が陽性であるレセプタ中の同−Ｖβ５．２選伝子を発現した（ＰｃＲにより全ての表現型でＶている。別のヒトーＭＢＰエピトープに対する応答で同じＴＣＲＶ域遺伝子を使用することは、ラット及びマウスにおけるＭＢＰ応答と同様であり、ＴＣＲの表２３は、ヒトＭｓ患者のＭＢＰ−特異性Ｔ細胞クローンが、そのＴＣＲＶβ遺伝子を使用する際にはねじれ舟形配座にあることを示すＰｃＲデータを与えるものである。ＭＳ患者及び正常ドナーのヒトＭＢＰに特異的な各Ｔ細胞クローンから全ｍＲＮＡ抽出し、再配列されたＴＣＲＶββメツセージＰｃＲにて増幅し、特異的プローブにより同定した。ＭＢＰ−特異性Ｔ細胞クローンによりＭＳｌ　ドナーＭＳ−１及びＭＳ−２ではＶβ５．２が優先使用されること及び正常ドナーＮ −１ではＶβ１４が有線使用されることが証明された。これは、ヒトもＭＢＰ等の自己抗原に対するＶ域遺伝子と優先的に応答するという結論を更に支持するものである。【表２３］特異性ＴＣＲＶβ遺伝子のｆ！月結論：ＢＰ−特異性Ｔ細胞クローンは、そのＴＣＲＶβ遺伝子使用の際にはねじれ舟形になり、ＭＳクローンによるＶβ５．２の発現は１８／２４の割合で生起する。以上、本発明の詳細な説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱する事なく、かつまた、過度の実験を行わなくても、広範囲にわたる均等なパラメータ、濃度及び条件内で本発明を実施できることは当業者の理解するところであろう。特定実施態様を用いて本発明を説明してきたが、更なる変更が可能であることも了解されるであろう。本願は、一般に本発明の原理に従う本発明の変法、使用又は適用も含むものであり、本発明が関連する技術分野の常法に属するような本開示からの逸脱及び特許請求の範囲に示す前記の本質的に適用可能な本開示からの逸脱も包含するのである。 ■増　殖（％）　Ｓクローン（％）ＦＩＧ、　７ＴＣＲＣＤＲ２ペプチドに対する反応口ＴＣＲ１ＣＦＡのＢＰ／ＣＦＡＴＣＲＣＤＲ２ペプチドに対する反応Ｖβ９　Ｖ１３ｊ４区ＴｃＲ／ｃＦＡ＠　ＢＰ／ＣＦＡ手続補正書（ｊ５炙平成　４年り１月／と日１

Claims

【特許請求の範囲】

１．免疫関連の疾患に特有のマーカーＴ細胞リセプターのアミノ酸配列を含む約１５−３０アミノ酸を有し、該疾患からの防御を誘発することができるペプチドまたは該ペプチドの機能的誘導体。
２．前記アミノ酸配列がＴ細胞リセプターＶ遺伝子によりコードされる、請求項１記載のペプチド。
３．前記アミノ酸配列が前記Ｖ遺伝子のＶＤＪ領域によりコードされる、請求項２記載のペプチド。
４．前記アミノ酸配列が前記Ｖ遺伝子のＶＪ領域によりコードされる、請求項２記載のペプチド。
５．前記アミノ酸配列が補体決定領域の少なくとも一部を含む、請求項２記載のペプチド。
６．前記補体決定領域が第二補体決定領域のＣＤＲ２である、請求項５記載のペプチド。
７．前記アミノ酸配列が超可変領域の少なくとも一部を含む、請求項２記載のペプチド。
８．前記アミノ酸配列が、【配列があります】である、請求項１記載のペプチド。
９．キャリアーに結合されている、請求項１記載のペプチド。
１０．抗体に結合されている、請求項１記載のペプチド。
１１．抗体がモノクローナル抗体である、請求項１０記載のペプチド。
１２．請求項１−１１のいずれか１項記載のペプチドを、薬学的に許容される助剤とともに含む、薬剤組成物。
１３．前記疾患が自己免疫疾患である、請求項１記載のペプチド。
１４．前記自己免疫疾患が、関節リューマチ、アジュバント関節炎、重症筋無力症、脳脊髄炎、多発性硬化症、甲状腺炎、糖尿病、炎症性腸疾患及び紅班性狼癒からなる群から選択される、請求項１３記載のペプチド。
１５．前記疾患が悪性の疾患である、請求項１記載のペプチド。
１６．前記悪性の疾患がＴ細胞リンホーマである、請求項１５記載のペプチド。
１７．有効量の請求項１記載のペプチドを患者に投与することよりなる、免疫関連疾患の防止方法。
１８．有効量の請求項１２記載の薬剤組成物を患者に投与することよりなる、免疫関連疾患の防止方法。
１９．有効量の請求項１記載のペプチドを患者に投与することよりなる、免疫関連疾患の抑制方法。
２０．有効量の請求項１２記載の薬剤組成物を患者に投与することよりなる、免疫関連疾患の抑制方法。
２１．有効量の請求項１記載のペプチドを患者に投与することよりなる、免疫関連疾患の治療方法。
２２．有効量の請求項１２記載の薬剤組成物を患者に投与することよりなる、免疫関連疾患の治療方法。
２３．前記疾患が自己免疫疾患である、請求項１７ないし２２のいずれか１項記載の方法。
２４．（ａ）免疫関連疾患にかかり易い患者のＴ細胞を取り出し、（ｂ）工程（ａ）からのＴ細胞を自己抗原の存在下で培養して増やし、（ｃ）工程（ｂ）で増やしたＴ細胞により発現されたＴ細胞リセプターを同定し、そして（ｄ）該Ｔ細胞リセプターのアミノ酸配列から目的ペプチドを選択することよりなる、免疫関連疾患に特有のマーカーＴ細胞リセプターのアミノ酸配列を含む約１５− ３０アミノ酸を有し、該疾患からの防御を誘発することができるペプチドの選択方法。
２５．同定工程（ｃ）が、前記Ｔ細胞リセプターをコードするＶ遺伝子の少なくとも一部のヌクレオチド配列を決定することを含む、請求項２４記載の方法。
２６．同定工程（ｃ）が、前記Ｔ細胞リセプターの少なくとも一部のアミノ酸配列を決定することを含む、請求項２４記載の方法。
２７．（ａ）請求項２４−２６のいずれか１項記載の方法によりペプチドを選択し、そして（ｂ）該ペプチドを合成することよりなる、免疫関連疾患に特有のマーカーＴ細胞リセプターのアミノ酸配列を含む約１５−３０アミノ酸を有し、該疾患からの防御を誘発することができるペプチドの製造方法。
２８．合成が化学合成である、請求項２７記載の方法。
２９．合成が該ペプチドをコードするヌクレオチド配列の発現による、請求項２７記載の方法。
３０．（ａ）動物に請求項１または９記載のペプチドを投与し、そして（ｂ）該動物の体液から抗体を調製することよりなる、免疫関連疾患から患者を防御できるポリクローナル抗体の製造方法。
３１．（ａ）動物に請求項１または９記載のペプチドを投与し、（ｂ）該動物から脾臓細胞またはＢ細胞を取り出し、（ｃ）該脾臓細胞またはＢ細胞を融合相手細胞ラインと融合させて、モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを得、そして（ｄ）分泌されたモノクローナル抗体を調製することよりなる、免疫関連疾患から患者を防御できるモノクローナル抗体の製造方法。
３２．動物が免疫関連疾患にかかり易い患者である、請求項３０または３１記載の方法。
３３．請求項１記載のペプチドに特異的な抗体。
３４．ポリクローナル抗体である、請求項３３記載の抗体。
３５．モノクローナル抗体である、請求項３３記載の抗体。
３６．キメラ抗体である、請求項３３記載の抗体。
３７．細胞毒性剤に結合された請求項３３ないし３６のいずれか１項記載の抗体。
３８．細胞毒性剤がリボソーム阻害蛋白質である、請求項３７記載の抗体。
３９．リボソーム阻害蛋白質がリシンＡ鎖である、請求項３８記載の抗体。
４０．請求項３３ないし３９のいずれか１項記載の抗体の有効量を患者に投与することよりなる、自己免疫疾患の防止方法。
４１．請求項３３ないし３９のいずれか１項記載の抗体の有効量を患者に投与することよりなる、自己免疫疾患の抑制方法。
４２．請求項３３ないし３９のいずれか１項記載の抗体の有効量を患者に投与することよりなる、自己免疫疾患の治療方法。
４３．（ａ）患者からＴ細胞を取り出し、（ｂ）工程（ａ）からのＴ細胞を請求項１記載のペプチドの存在下で培養して増やして、防御性Ｔ細胞を生じさせ、（ｃ）工程（ｂ）で増やしたＴ細胞中から防御性Ｔ細胞を調製することよりなる、自己免疫疾患から患者を防御することができる防御性Ｔ細胞の製造方法。
４４．工程（ａ）の前に、患者に請求項１記載のペプチドを投与することを含む、請求項４４記載の方法。
４５．請求項４３または４４記載の方法で製造した防御性Ｔ細胞の有効量を患者に投与することよりなる、自己免疫疾患の防御方法。
４６．請求項４３または４４記載の方法で製造した防御性Ｔ細胞の有効量を患者に投与することよりなる、自己免疫疾患の抑制方法。
４７．請求項４３または４４記載の方法で製造した防御性Ｔ細胞の有効量を患者に投与することよりなる、自己免疫疾患の治療方法。
４８．請求項４３記載の方法で製造した防御性Ｔ細胞の有効量と請求項３３記載の抗体の有効量とを組み合わせて患者に投与することよりなる、自己免疫疾患の防御方法。
４９．請求項４３記載の方法で製造した防御性Ｔ細胞の有効量と請求項３３記載の抗体の有効量とを組み合わせて患者に投与することよりなる、自己免疫疾患の抑制方法。
５０．請求項４３記載の方法で製造した防御性Ｔ細胞の有効量と請求項３３記載の抗体の有効量とを組み合わせて患者に投与することよりなる、自己免疫疾患の治療方法。