JPH05504968A

JPH05504968A - グリシンアミド誘導体、その製造及びそれを含む医薬品

Info

Publication number: JPH05504968A
Application number: JP3505782A
Authority: JP
Inventors: ブルザ，ジヤン―ドミニク; カペ，マルク; コトレル，クロード; ギユイヨン，クロード; マンフル，フランコ; ルーセル，ジエラール
Original assignee: ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1990-03-07
Filing date: 1991-03-05
Publication date: 1993-07-29
Also published as: AU7454191A; PT96970A; IE910745A1; EP0518961A1; NZ237339A; HUT61731A; IL97475A0; AU650261B2; HU9202864D0; CA2074357A1; WO1991013874A1; HU210581B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】グリノンアミド誘導体、その製造及びそれを含む医薬品本発明は、次式の誘導体、その製造法及びそれらを含む医薬品に関する。

式（１）において、 −Ｒ，は・・フェニル基、又はハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロならびにシアノ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換したフェニル基、・４１　ＣＨ（Ｒ４）　−ＣＯ−Ｒｓ、ここでＲ４は、水素原子、フルキル又はアルコキシカルボニル基、あるいは（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ及びニトロ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル基であり、Ｒ６は、アルコキシ、（任意に少なくとも１個のアルキル基で置換されてもよい）シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ、ポリフルオロアルキルオキシ又はシンナミルオキシ基、あるいは残基−Ｎ　Ｒａ　Ｒ７であり、ここでＲ６及びＲ７は、同−又は異なることができ、水素原子あるいはアルキル、（任意にハロゲン原子及びアルキル、アル：キシ及びアルキルチオ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、インダニル又はフェニルアルキル基であるか、あるいは別の場合Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和単一あるいは多環状複素環を形成し、それは、炭素数が４−９であり、１ｍ又はそれ以上の複素原子（０，Ｎ、Ｓ）を持ち１．任意に１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、アルコキンカルボニル、ジアルキルカルバモイル又はフェニル基により置換されてもよく、あるいは複素環の炭素原子と組み合わせて任意に１ｍ又はそれ以上の複素原子（０，Ｓ、　Ｎ）を含む４−又は５−員スピロ鳳環系で任意に置換されてもよく、 −Ｒ，は、ピリジル、イソキノリル、キノリル、キノキサリニル（これらの複素環は、アルキル及びフェニル基又はハロゲン原子から選んだ１個又はそれ以上の置換基により任意に置換されてもよい）、アルキル、フェニルアルキル、ナフチル、５．　６．　７．　８−テトラヒドロナフチル、１、　２．　３．　４−テトラヒドロナフチル、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロアルキル基であり、 −Ｒ３は、（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル、ナフチル、インドリル又はキノリル基、あるいはフェニル環が任意にハロゲン原子、及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ベンゾイル、フェニルヒドロキシメチル、ピペリジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキンイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａ　Ｉ　ｋ−０−Ｃｏ−ａ　ｌ　ｋ、　−ａ　１　ｋ−Ｃ００Ｘ、−ａ　］　］ｋ−０−ａＩ、に、　ａ　Ｉ　ｋ’　−ＣＯＯＸ、　−０ −ａ　Ｊ　ｋ　−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−Ｃｏ−ＣＯＯＸ、　− ａ　１　ｋ−５ＯｓＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−ａ］　ｋ’　、−Ｃ（＝ＮＯＨ）　Ｃ００Ｘ及び−３−ａ　Ｉ　ｋ−ＣＯＯＸ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアミノ基であり、−Ｘは、水素原子又はアルキル基であり、−ａｌｋは、アルキル又はアルキレン基であり、−ａｌｋ’　は、ヒドロキシアルキレン又はヒドロキシアルキル基である。

前記の、及び下記に言及するであろう定義において、他に記載がなければアルキル、アルキレン及びアルコキシ基ならびにアルキル、アルキレン及びアルコキシ部分は、直鎖又は分枝鎖に１−４個の炭素原子を含み、シクロアルキル基及び部分は、３−６個の炭素原子を含み、アシル基は、２−４個の炭素原子を含む。

式（１）においてハロゲン原子は、塩素、臭素又はフッ素原子であることが好ましい。

Ｒ６及びＲｙが、それらが結合する窒素原子と共に複素環を形成する場合、後者は、（任意に少なくとも１個のアルキル、フェニル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイル基により置換されてもよい）ピペリジノ環１、あるいはベルヒドロ−１−アゼピニル、１．２．３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル、１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル、３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル、Ｎ−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノキサリニル、ベルヒドロ−１−キノリル、１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、８−アザスピロ−［４，５］デカン −８−イル、２−又は３−フェニル−１−ピロリジニル、８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル、（任意に少な（とも１個のアルキル基により置換されてもよい）チオモルホリノ又はｌ−インドリニル理系であることが好ましい。

１個又はそれ以上の不整中心を含む式（１）の化合物は、異性体の形態を有する。これらの化合物のラセミ体及びエナンチオマーも本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）においてＲ８が、フェニル環が任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、−ａ　１　ｋ−０−ａ　１　ｋ。

５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル及びトリフルオロメチルスルホンアミド基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアミノ基である化合物は、次式０式％）［式中Ｒ３は、任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、−ａｌｋ−０−ａｌｋ、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル及びトリフルオロメチルスルホンアミド基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよいフェニル基である〕のイソシアナートへの、次式［式中Ｒ１及びＲ２は、式（１）の場合と同義である］の誘導体の作用により製造することができる。

この反応は一般にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒（例えばクロロホルム、ｌ、２−ジクロロエタン）あるいは芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン）などの不活性溶媒中で、１０℃から溶媒の沸点の間の温度で行う。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のイソシアナートは、Ｒ，ＲＩＣＨＴＥＲ等、ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃｙａｎａｔｅ　［原文のまま］　ａｎｄｔｈｅｉｒ　ｔｈｉｏ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、Ｓ、ＰＡＴＡＩ。

Ｐａｒｔ２．Ｗｉ　Ｉｅｙ　Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ　（１９７７）に記載の方法を適用又は応用することにより得ることができる。

式（Ｉ　Ｉ）の誘導体は、Ｔ、ＷＩＥＬＡＮＤ等、Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、６１３．８４　（１９５８）を適用又は応用することにより、あるいはガブリエル法（Ｍ、Ｓ、ＧＩＢＳＯＮ等、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、、７．９１９　（１９６８））の応用により得ることができ、ガブリエル法は、次式０式％（）［式中Ｒ９は、水素原子又はメチル基であるコのヒドラジンと、次式［式中Ｒ，及びＲ２は、式（１）の場合と同義であるコの誘導体との反応を含む。

この反応は、アルコール（例えばメタノール、エタノール）又は塩素化溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン）などの不活性溶媒中で、０℃から溶媒の沸点までの温度で行うのが好ましい。

式（Ｖ）の誘導体は、次式［式中Ｒ２は、式（１）の場合と同義である］の誘導体への、次式Ｈａ　Ｉ　− Ｒ＋　（Ｖ　Ｉ　）［式中Ｒ１は、式（１）の場合と同義であり、Ｈａｌは、ハロゲン原子（好ましくは塩素又は臭素）である］の誘導体の作用により得ることができる。

この反応は一般にアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、アルキル金属ハイドライドなどの塩基の存在下、０℃ から反応媒体の還流温度の間で行う。

式（ＶＩＩ）の誘導体は、２−フタルイミドアセチルクロリドへの、次式％式％）［式中Ｒ７は、式（Ｉ）の場合と同義である〕のアミンの作用により得ることができる。

この反応は一般に、塩素化溶媒（例えばクロロホルム、ｌ、２−ジクロロエタン）などの不活性溶媒中で、例えばトリアルキルアミンなどの第３アミン又はアルカリ金属炭酸塩あるいは重炭酸塩などの塩基の存在下で、２０℃近辺の温度で行う。

２−フタルイミドアセチルクロリドは、Ｗ、ＧＲＡＳＳＭＡＮＮ等。

Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、８３．２４４　（１９５０）に記載の方法を適用することにより製造することができる。

式（Ｖ）の誘導体も、２−フタルイミドアセチルクロリドへの次式Ｒ，−ＮＨ− Ｒ，（ＩＸ）［式中Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）の場合と同義であるコのアミンの作用により得ることができる。

この反応は、式（ＶＩＩ）の化合物の製造に関して上記に記載した条件下で行う。

式（ＩＸ）のアミンは、商業的に入手できるか、又は実施例に記載の方法の適用又は応用により得ることができる。

特にこれらの化合物は、次式Ｅ式中Ｒ，及びＲ２は、式（１）の場合と同義である］の誘導体の加水分解により得ることができる。

この加水分解は一般に、水、アルコールなどの不活性溶媒又はこれらの溶媒の混合物中で、アルカリ金属ヒドロキシド（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）又はアンモニウムヒドロキシドなどの塩基を用いて、２０℃から反応媒体の還流温度の間で行う。

式（Ｘ）の誘導体は、式（ＶＩ）の誘導体への、次式Ｒｔ−ＮＨＣ０ＣＦ！　（ＸＩ）［式ｔｈＲ，は、式（１）の場合と同義であるコの誘導体の作用により得ることができる。

この反応は一般に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルなどの不活性溶媒中で、アルカリ金属ハイドライド又はアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下で、１０℃から反応媒体の還流温度の間で行う。

式ＯＮ）誘導体は、式（ＶＩＩＩ）のアミンへの三フッ化酢酸無水物の作用により得ることができる。

この反応は一般に、ピリジンなどの不活性溶媒中で、−２５℃から１０℃の温度で行う。

式（１）において、Ｒ８が、フェニル環が任意に置換れさたフェニルアミノ基である化合物は、次式％式％）［式中Ｒ１゜は、任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキン、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ベンゾイル、フェニルヒドロキシメチル、ピペリジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキノイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−又はポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａ　Ｉ　ｋ−０− Ｃｏ−ａ　］　ｋ、　−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａ　１ｋ−０−ａ　ｌｋ、ａ　Ｉ　ｋ’−ＣＯＯＸ、−０−ａ　］　ｋ　Ｃ００Ｘ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ００Ｘ、ａ　ｌ　ｋ−５Ｏ３Ｈ１−ｃｏ−ｃｏｏｘ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａ　ｌｋ’　、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｃｏ。

Ｘ及び−Ｓ−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＸ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよいフェニル基である］の誘導体への、次式　５［式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）の場合と同義であるコの誘導体の作用によっても製造することができる。

この反応は一般に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒又は芳香族溶媒などの不活性溶媒中で、２０℃から溶媒の沸点の間の温度で行う。

式（Ｘｌｌｌ）の置換アニリンは、商業的に入手できるか、又はＲ９５ＣＨＲＱＴＥＲ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ、Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｉｌ、Ｖｏｌｕｍｅ　Ｘ／ｌ。

ｐ、３６０に記載の方法の適用又は応用により得ることができる。

式（Ｘｌｌ）の誘導体は、Ｎ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールへの式（Ｉ　Ｉ）の誘導体の作用により得ることができる。

式（１）において、Ｒ８が、フェニル環が任意に置換されてもよいフェニルアミノ基である化合物は、式（ＸＩＩＩ）の誘導体への、次式［式中Ｒ１及びＲ１は、式（Ｉ）の場合と同義であるコの誘導体の作用によっても製造することができる。

この反応は一般に、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒（例えばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン）又は芳香族溶媒（例えばベンゼン、トルエン）などの不活性溶媒中で、１０℃から溶媒の沸点の間の温度で行う。

式（ＸＩＶ）のイソシアナートは、イソシアナートアセチルクロリドへの式（ＩＸ）のアミンの作用により得ることができる。

この反応は一般に、エーテル（例えばジエチルエーテル）又は芳香族溶ｇ　（例えばベンゼン、トルエン）などの不活性溶媒中で、アミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンなどの酸受容体の存在下で、約５℃から３０℃の温度で行う。

式（１）において、Ｒ３が、任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、−ａｌに−０−ａｌｋ１５−テトラゾリルアルキル、５−テトラゾリル及びトリフルオロメチルスルホンアミド基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されたフェニルアミノ基である化合物は、次式％式％（）［式中Ｒ３は、上記と同義であるコの酸又はこの酸の活性誘導体への式（ＩＸ）のアミンの作用によっても製造することができる。

酸を用いる場合反応は、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）又は塩素化溶媒（例えばメチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム）などの不活性溶媒中で、カーポジイミド（例えばジシクロへキシルカーポジイミド）又はＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールなどのペプチド縮合剤の存在下で、０℃から反応混合物の還流温度にて行う。

酸の活性誘導体を用いる場合、無水物、混合無水物、酸ハライド又はエステル（酸の活性化又は不活性化エステルから選ぶことができる）を反応させることができる。

反応は、有機媒体中で、窒素性有機塩基（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］　−７−ウンデセン又は１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン）などの酸受容体の存在下で、上記の溶媒又はそれらの混合物中で、０℃から反応媒体の還流温度の間で行うか、又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は重炭酸塩の存在下の二相水 −有機媒体中で、０から４０℃の温度で行う。

式（ＸＶ）の酸は、グリシンへの式（ＩＩＩ）のイソシアナートの作用により得ることができる。

この反応は一般に、水溶液中、アルカリ金属重炭酸塩などの塩基の存在下で、２０℃の範囲の温度にて行う。

式（Ｉ）においてＲ２が、フェニル環が少なくとも１個のカルボキシル、−ａ　１　ｋ−ＣＯＯＨｌ−０−ａ　ｌ　ｋ−ＣＯＯＨｌ−ａ　１　ｋ’　−Ｃ０ＯＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０ＯＨ，−Ｃｏ−ＣＯＯＨ，−９−ａ　１ｋ−Ｃ００Ｘ又は −Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＨ基により置換されたフェニルアミノ基である化合物は、対応するエステルの加水分解によっても製造することができる。

この加水分解は一般に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水などの不活性溶媒、又はこれらの溶媒の混合物中で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基を用いて、２０℃から４０℃の温度で行うか、又は塩素化溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、ｌ、２−ジクロロエタン）などの不活性ｉ媒中で三フッ化酢酸を用いて、２０℃から溶媒の沸点の温度で行う。

式（Ｉ）において、Ｒ３が任意に置換されてもよいフェニル基、又はナフチル、インドリルあるいはキノリル基である化合物は、次式％式％（）［式中Ｒ３は、上記と同義である］の酸又はこの酸の活性誘導体への、式（Ｉ　Ｉ）の誘導体の作用により製造することができる。

この反応は、式（ＩＸ）のアミン及び式（ＸＶ）の酸の反応に関して上記に記載した条件下で行う。

同業者の場合、上記の本発明の方法を行うために、アミン官能基を保護する基を導入して副反応を避けることが必要であることが理解できるであろう。これらの官能基は、例えばトリフルオロメチルアセトアミドの形態で保護し、その後本発明の方法を行った後にアンモニア性メタノールの作用により再生することができる。

少なくとも１！の不整中心を持つ式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを、例えばＷ、Ｈ，ＰＩＲＣＫＬＥ等、Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖｏｌ、１．Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（１９８３）に従ったキラールカラム上のクロマトグラフィーによるラセミ体の分割により、又はキラール前駆体からの合成により得ることができる。

式（Ｉ）の化合物は、通常例えば結晶化、クロマトグラフィー、抽出などの周知の方法により精製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物は、コレシストキニン（ＣＣＫ）レセプター及びガストリンレセプターに対する強い親和力を有し、従って神経系及び胃腸系レベルでＣＣＫ及びガストリンと結合した病気の治療及び予防に有用である。

従ってこれらの化合物は、精神病、うつ病、パーキンソン病、遅延性運動障害、過敏性大腸症候群、急性膵炎、潰瘍及び腸運動の不良、ならびに食道下部、大腸及び縞のある種の腫瘍の治療及び予防、ならび１こ食欲調節剤として使用することができる。

これらの化合物は又、麻薬及び非−麻薬性医薬品の砿痛活性へのブースター効果を有する。

式（１）の化合物の、ＣＣＫレセプターへの親和性は、Ａ、５ＡＩＴＯ等、（Ｊ、Ｎｅｕｒｏ、Ｃｈｅｍ、、３７．４８３−４９０　（１９８１））の方法に基づいて、大脳皮質レベル、及び膵臓レベルで決定した。

これらの試験において、式（Ｉ）の化合物の■ｃｓｏは一般に、１，０００ｎＭ以上ではない。

さらに、中心ＣＣＫレセプターを認識する生成物は、胃腸管のガストリンに対して類似の特異性を有することが知られている（ＢＯＣＫ等。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３２．１６−２３　（１９８９）；ＲＥＹＦＥＬＤ等、Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓ　ｉｏｌ、、２４０．Ｇ２５，５−２６６　（１９８１）：ＢＥＩＮＦＥＬＤ等、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、３．４１１−４２７　（１９８３））。

式（Ｉ）の化合物は、低毒性である。マウスに皮下から投与すると、そのＬＤｓｏは一般に、４０ｍｇ／ｋｇ以上である。

特に興味深イノは、式（Ｉ）１１ｍおいｃＲＪ＜鎖−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯＲ。

であり、ここでＲ４が水素原子であり、Ｒ３がアルコキシ、好ましくはｔｅｒｔ −ブトキシ基であるか、又は残基−ＮＲａＲＴであり、ここでＲ６がアルキル基であり、Ｒ７がフェニル基であるか、あるいはＲ１及びＲ７が、それらが結合している窒素原子と共に１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−１−キノリル基を形威し、Ｒ２かキノリル又はイソキノリル基であり、Ｒ２が、フェニル環がアルキル、カルボニル、ヒドロキシイミノアルキル又はヒドロキシアルキル基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されたフェニルアミノ基である化合物である。

以下の化合物が特に有利である・ −（Ｅ）−２−＋３−　［３−’　（ヒドロキシイミノメチル）フェニルコラレイドｌ　−Ｎ−（８−キノリル’）−Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ− １−キノリル）−カルポニルメチルコアセトアミド−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコーＮ−［２−（１，２゜３．４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド −３−１３−ＩＮ−（８−キノリル）−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル）カルバモイルメチル）ウレイド）安息香酸 −ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（４−インキノリル）アセトアミド）アセテート−２−＋３−　［３− （ヒドロキシメチル）フェニルコラレイド）−Ｎ−（８−キノリル’）−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］アセトアミド−ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミド〕アセテート−ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルフェニンリウレイドコーＮ−（８−キノリル）アセトアミド］アセテート−ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋２−　［３−［３− （１−ヒドロキシエチル）フェニルコラレイド）−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド）アセテート −ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−＋３−　［３−（ヒドロキシメチル）フェニルコラレイド１−Ｎ（４−イソキノリル）アセトアミド］アセテート −３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ− （８−キノリル）カルバモイルメチル〕ウレイド）安息香酸−３−（３−［Ｎ− ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−（８−キノリル）−カルバモイルメチルコウレイド）安息香酸。

以下の実施例は、本発明を例示すものであり、制限するものではない。

実施例１ジクロロメタン（９０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド −Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミド］アセテート（６，１ｇ）の溶液に、０！近辺の温度にてメチルヒドラジン（２，１３ｇ）を加える。反応混合物を２０℃ 近辺にて３０分、その後還流下にて１時間撹拌する。冷却後、水（１００ｃｃ）を加え、混合物を撹拌し、沈降の開始後水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ６０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄しく２ｘ１５ｃｃ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。

これにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミド］アセテート（３，７５ｇ）が、黄色油状で得られ、それを無水テトラヒドロフラン（４０ｃ　ｃ）に溶解する。この溶液に３−メチルフェニルイソシアナート（１，９ｇ）を加え、その後反応混合物を２０℃近辺の温度で１時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル中で再結晶した後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミトコアセテート（２，２５ｇ）、融点１７３℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる：アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（１００ｃ　ｃ）中の２−フタルイミド−Ｎ−（３ −ピリジル）アセトアミド（１１，４ｇ）の溶液に、１０℃近辺の温度にてナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（２，１３ｇ）を加え、得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で１時間撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（２０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（９，５ｇ）の溶液を加え、２０℃近辺の温度で３時間、その後４０℃近辺の温度で４５分間撹拌を続ける。その後反応混合物を０℃近辺の温度に冷却してから０℃にて水（１５０ｃ　ｃ）及び酢酸エチル（２００ｃ　ｃ）の混合物に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチルで再抽出する（２ｘ４０ｃｃ）。有機相を合わせ、水で洗浄しく３ｘ５０ｃｃ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（３−ピリジル）−アセトアミトコアセテート（７，８ｇＬ融点１５４℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミドは、以下の方法で製造することができる：アルゴン雰囲気下に保ったジクロロメタン（８０ｃｃ）中の３ −アミノピリジン（４，７ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（５，６ｇ）を加え、その後温度を２０℃近辺に保ちながら、ジクロロメタン（７０ｃｃ）中の２− フタルイミドアセチルクロリド（１１，２ｇ）の溶液を加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、水（３００ｃｃ）で処理する。形成する固体を濾過により分離し、ジイソプロピルエーテル（３ｘｌＯｃｃ）及び水（３ｘ２０ＣＣ）で洗浄し、空気乾燥する。沈降の開始後、濾液の有機相を分離し、水（２ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた固体を上記の固体と合わせ、全体を酢酸エチル中で再結晶する。それにより２−フタルイミド−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミド（１１，４ｇ）、融点２２９℃を得る。

２−フタルイミドアセチルクロリドは、Ｗ、ＧＲＡＳＳＭＡＮ等、Ｂｅｒ、、８３．２４４　（１９５０）に記載の方法に従って製造すること実施例１に記載の方法と類似方法を用いるが、ｔｅｒｔ−ブチル　２−Ｃ２−フタルイミド−Ｎ− （８−キノリル）アセトアミトコアセテート（９，３ｇ）　、メチルヒドラジン（２，９ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（２，８ｇ）を用いて出発し、酢酸エチル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミトコアセテート（５，６ｇ）、融点１３１℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミトコアセテートは、実施例１にて２−［２−フタルイミド−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミトコアセトアミドの製造に関して記載の方法と類似方法を用いるが、２−フタルイミド−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（１２，３ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（２ｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（８，８ｇ）を用いて出発する。酢酸エチル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミトコアセテート（１２，３ｇ）、融点１９６℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミドは、８−アミノキノリン（５，８ｇ）、トリエチルアミン（４，４ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（８，９ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１にて２−フタルイミド− Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミドの製造に関して記載したと類似の方法で製造することができる。それにより、２−フタルイミド−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（４，３ｇ）、融点２２４℃を得る。

実施例３実施例１に記載の方法と類似方法を用いるが、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミトコアセテート（３，４５ｇＬメチルヒドラジン（１，２ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（１，１６ｇ）を用いて出発し、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチル（９５：５体積比）の混合物中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコ−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミトコアセテート（０，４５ｇ）、融点１１２℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミトコアセテートは、実施例１にて２−［２−フタルイミド−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミトコアセトアミドの製造に関して記載の方法と類似方法を用いるが、２−フタルイミド−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（４，３ｇＬナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）　（０，８ｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（３，５ｇ）を用いて出発する。酢酸エチル中の再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミトコアセテート（３，５ｇＬ融点１２０℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミドは、２−アミノピリジン（２，４ｇ）、トリエチルアミン（２，８ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（５，６ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１にて２−フタルイミド− Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミドの製造に関して記載したと類似の方法で製造することができる。それにより、２−フタルイミド−Ｎ−（２−ピリジル）アセトアミド（４，３ｇ）、融点１９３℃を得る。

実施例４２０℃近辺の温度にて３−メチルフェニルイソシアナート（０，７２ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−アミノ−Ｎ− （８−イソキノリル）アセトアミトコアセテート（１，６ｇ）の溶液に加える。

得られた溶液を２０℃近辺の温度にて４時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾固する。

残留油を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０゜ｍｍ）（１５０ｇ）上のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロヘキサ／酢酸エチル（７５：　２５体積比）〕により精製し、２０ｃｃ留分をめる。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ４０℃にて濃縮乾固する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチ２−　［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（８−ツキノリル）アセトアミド］アセテ−）　（０，８５ｇ）　、融点１７０゛ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（８−インキノリル） ′セトアミド］アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイド−Ｎ− （８−インキノリノリＺセトアミドコアセテート（２，６ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０，９３ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−Ｃ２−アミノ−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似の方法１製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（８−イソキノリル）アセトアミトコアセテート（１，７５を、油状で得、それをさらに処理することなくその後の合成に使用すイｔｅｒｔ−ブチル　２−〔２−フタルイミド−Ｎ−（８−イソキノリル）アセトアミトコアセテートは、２−フタルイミド−Ｎ−（８−インキノリル）アセトアミド（４，３ｇＬナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０１量％）（０，７６ｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（２，６５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル２　ることができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド　ミド−Ｎ−（８−イソキノリル）アセトアミトコアセテート（２，６ｇ）＝集　を油状で得、それをさらに処理することなくその後の合成に使用する。

）　２−フタルイミド−Ｎ−（８−イソキノリル）アセトアミドは、８−′ル　アミノイソキノリン（３，４ｇＬ　トリエチノげミン（２，６３ｇ）及イ　び２ −フタルイミドアセチルクロリド（５，７５ｇ）を用いて出発する℃　以外は、２−フタルイミド−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミドの製造に関して実施例１に記載したと類似の方法で製造することができる。そア　れにより、２−フタルイミド−Ｎ−（８−インキノリル）アセトアミド（４，３ｇ）を得る。

）　実施例５ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（５−キノリル）アセドア　アミド］アセテート（３，３ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナーで　ト（１，３７ｇ）を用いる以外は、実施例４と類似の方法を用い、ジイア　ソプロピルエーチル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３ｇ’）　−（３−メチルフェニル）ウレイド〕−Ｎ−（５−キノリル）アセトする。　ミド］アセテート（３，９ｇ）、融点１２１℃を得る。

リ　ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（５−キノリル）アセトン　アミド］アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−生　Ｎ−（５−キノリル）アセトアミトコアセテート（５，５ｇ）及びヒトｅ　ラジンハイドレート（１，８５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔｊし　−ブチル　２ −［２−アミノ−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミトコアセテート（３，３ｇ）を、油状で得、それをさらに処理することなくその後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミトコアセテートは、２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミド（８ｇＬナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，１６ｇＬ及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（４７ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似の方法により製造することができる。ジイソプロピルエーテル中の再結晶後１、ｔｅｒｔ−ブチル　２−Ｃ２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミトコアセテート（５゜５ｇ）、融点１６８℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミドは、５−アミノキノリン（３，６ｇ）、トリエチルアミン（２，８ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（５，６ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１にて２−フタルイミド− Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミドの製造に関して記載したと類似の方法で製造することができる。それにより、２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミド（８ｇ）を得る。

セトアミドコアセテート（１，９５ｇ）及び３−メチルフェニルイソンアナート（０，８２ｇ）を用いる以外は、実施例４と類似の方法を用い、ジイソプロピルエーテル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（５−イソキノリル）アセトアミトコアセテート（１，３ｇ）、融点１８８℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（５−インキノリル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（５−イソキノリル）アセトアミド］アセテ−ｈ　（３，６５ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，２３ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（５−インキノリル）アセトアミトコアセテート（１，９５ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなくその後の合成に使用すｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（５−イソキノリル）アセトアミトコアセテートは、２−フタルイミド−Ｎ−（５−イソキノリル）アセトアミド（６，１５ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，０７ｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（３，６ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−フタルイミド−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似の方法により製造することができる。酢酸アミド中の再結晶後１、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（５−インキノリル）アセトアミトコアセテート（３，６５ｇ）　、融点１７６℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（５−インキノリル）アセトアミドは、５−アミノイソキノリン（３，６ｇ）、トリエチルアミン（２，８ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（５，６ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１にて２−フタルイミド−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミドの製造に関して記載したと類似の方法で製造することができる。それにより、２−フタルイミド−Ｎ−（５−イソキノリル）アセトアミド（６，２ｇ）を得る。

実施例７ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（４−フェニル−８−キノリル）アセトアミトコアセテート（１，８ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（０，６７ｇ）を用いる以外は、実施例４と類似の方法を用い、アセトニトリル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（４−フェニル−８−キノリル）アセトアミトコアセテート（０，９５ｇ）、融点２２８℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（４−フェニル−８−キノリル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２＝　［２−フタルイミド−Ｎ −（４−フェニル−８−キノリル）アセトアミトコアセテート（２，５ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０，７７ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（４−フェニル−８−キノリル）アセトアミトコアセテート（１，９＋ｇ）を油状で得、それをさらに処理することな（その後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（４−フェニル−８−キノリル）アセトアミトコアセテートは、２−フタルイミド−Ｎ−（４−フェニル−８ −キノリル）アセトアミド（４，９ｇＬナトリウムハイドライドの油性！濁液（５０重量％）（０，７ｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（２，４５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド− Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似の方法により製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（４−フェニル−８−キノリル）アセトアミトコアセテート（２，６ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく、その後の合成に使用する。

２−フタルイミド−Ｎ−（４−フェニル−８−キノリル）アセトアミドは、８− アミノ−４−フェニルキノリン（５ｇ）、トリエチルアミン（３，０５ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（５，４ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１にて２−フタルイミド−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミドの製造に関して記載したと類似の方法で製造することができる。それにより、２−フタルイミド −Ｎ−（４−フェニル−８−キノリル）アセトアミド（５ｇ）、融点２００℃を得る。

実施例８１．２−ジクロロエタン（５０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミドアセテート（４，８ｇ）の溶液を、２０ ℃近辺の温度にて１．２−ジクロロエタン（４０ｃｃ）中のＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（２，７ｇ）の溶液に加え、混合物を２０℃近辺の温度で２時間撹拌する。その後１．２−ジクロロエタン（５０ｃ　ｃ）中の３−（１− ヒドロキシエチル）アニリン（２，１ｇ）の溶液を加え、混合物を溶媒の還流温度まで６時間加熱する。反応混合物を１０℃近辺の温度に冷却し、その浸水（１００ｃｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ８０ＣＣ）を用いて再抽出する。有機相を合わせ、水（５０ｃｃ）、その後０．５Ｎの塩酸水溶液（１００ＣＣ）及び水（２ｘ８０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られる油を、直径が２．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（１５０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤・ジクロロメタン／メタノール（９８：　２体積比）コにより精製し、３０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾固する。アセトニトリル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋２−　＋３−　［３− （１−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレイドｌ　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド）アセテート（０，４ｇ）、融点２００℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる：ヒドラジンハイドレート（４，８ｇ）を、メタノール（３００ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−〔２−フタルイミド−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミトコアセテート（１５ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で４時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を酢酸エチル（４００ｃ　ｃ）に溶解し、得られた溶液を水（１００ｃｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、その後酢酸エチル（２ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄しく２ｘ６０ｃｃ）　、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２− アミノ−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド］アセテ−４（１０，２ｇ）を油状で得、それをさらに処理することな（その後の合成に使用する。

実施例９３−メチルフェニルイソシアナート（１，２ｇ）を、２０℃近辺の温度にて無水テトラヒドロフラン（３０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ −（５−クロロ−８−インキノリル）アセトアミトコアセテートの溶液に加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度にて４時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（７５ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９８：２体積比）コにより精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾固する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　ＩＮ−（５− クロロ−８−イソキノリル）−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセトアミド）アセテート（２，１ｇ）、融点１６０℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−８−イソキノリル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる：ヒドラジンハイドレート（０，５４ｇ）を、メタノール（８０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（５−クロロ−８−イソキノリル）−２−フタルイミドアセトアミド］アセテ−）　（４，０ｇ）の溶液に加える。反応混合物を３時間加熱還流し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を酢酸エチル（１５０ｃｃ）に溶解し、得られた溶液を水（５０ｃｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、その後酢酸エチル（２ｘ３０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄しく３ｘ１５ｃｃ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾固する。それにより、ｔｅｒｔ− ブチル　２−Ｅ２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−８−イソキノリル）アセトアミド〕アセテート（３，０ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなくその後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ−（５−クロロ−８−イソキノリル）−２−フタルイミドアセトアミド］アセテートは、以下の方法で製造することができる＝ｌＯ ℃近辺の温度にてナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，３ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（１５０ｃｃ）中のＮ−（５−クロロ−８−イソキノリル）−２−フタルイミドアセトアミド（７，８ｇ）の溶液に加え、得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で２時間撹拌する。無水テトラヒドロフラン（１０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（５，５ｇ）の溶液を加え、２０℃近辺の温度で１６時間撹拌を続ける。その後反応混合物を水（５０ｃ　ｃ）中に注ぎ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃で蒸発させて溶媒を除去し、酢酸エチル（５００ｃｃ）及び水（１００ＣＣ）の混合物を加える。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ１００ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄しく３ｘ８０ｃｃ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾固する。得られた油を直径が２．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（２００ｇ）上のり０７トグラフイー［溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９８：２体積比）］により精製し、３０ｃｃの留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０’Ｃにて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ−（５−クロロ−８−イソキノリル）−２−フタルイミドアセトアミド］アセテート（４，７ｇ）、融点２００℃を得る。

Ｎ−（５−クロロ−８−インキノリル）−２−フタルイミドアセトアミドは、以下の方法により製造することができる。温度を２０℃近辺に保ちながら、ジクロロメタン（５０ｃ　ｃ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（７，４ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に保ったジクロロメタン（１３０ｃｃ）中の８−アミノ−５−クロロイソキノリン（５゜４ｇ）及びトリエチルアミン（３ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で４時間撹拌し、水（５０ｃｃ）で処理する。不溶性の生成物を濾過により分離し、ジイソプロピルエーテル（２ｘ２５ｃｃ）及びその抜水（５ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、空気乾燥する。それによりＮ−（５−クロロ−８−イソキノリル）−２−フタルイミドアセトアミド（７，９ｇ）を得る。

８−アミノ−５−クロロイソキノリンは、Ｊ、Ｈ，Ｈ，ＦＲＡＥＮＫＥＬ、ａｎｄ　Ｅ、５ＣＨＲＯＥＤＥＲ，Ｌｉｅｂｉｇｓ、Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、３９６．５３−７５　（１９１３）に記載の方法により製造することができる。

実施例１０ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（５−キノキサリニル）アセトアミド］アセテート（２，６ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（１，２ｇ）を用いる以外は、実施例９と類似の方法を用い、酢酸エチル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋２−　［３＝　（３−メチルフェニル）ウレイド］− Ｎ−（５−キノキサリニル）アセトアミド］アセテート（１，１ｇＬ融点１３２ ℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（５−キノキサリニル）アセトアミド］アセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノキサリニル）アセトアミド］アセテート（７，４ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，７ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−８−インキノリル）アセトアミド］アセテートの製造に関して実施例９に記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（５−キノキサリニル）アセトアミド］アセテート（２，６ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなくその後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノキサリニル）アセトアミド］アセテートは、２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノキサリニル）アセトアミド（８，７ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，３ｇ）、及びｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（５，１ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−フタルイミド−Ｎ−（５−クロロ− ８−イソキノリル）アセトアミド］アセテートの製造に関して実施例９に記載の方法と類似の方法により製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノキサリニル）アセトアミド］アセテート（７，４ｇ）、融点１９５℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノキサリニル）アセトアミドは、５−７ミノキノキサリン（５，６ｇ）、トリエチルアミン（３，９ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（８，６ｇ）を用いて出発する以外は、実施例９にて２−フタルイミド−Ｎ−（５−クロロ−８−イソキノリル）アセトアミドの製造に関して記載したと類似の方法で製造することができる。それにより、２−フタルイミド −Ｎ−（５−キノキサリル）アセトアミド（１０，８ｇＬ融点２６１℃を得る。

５−アミノキノキサリンは、ＰＬＡＴＴ　Ｂ、Ｃ，及び５ＨＡＲＰＴ、Ｍ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、２１２９−２１３４　（１９４８）に記載の方法に従って製造することができる。

実施例１１２０℃近辺の温度にてＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル） −インシアナートアセトアミトコアセトアミド（３ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（３０ｃｃ）中の３−（１−ヒドロキシエチル）アニリン（０，４１ｇ）の溶液に加える。

得られた溶液を２０℃近辺の温度にて１６時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を、直径が２．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（７５ｇ）上のクロマトグラフィー〔溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９８：２体積比）コにより精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、２−　（２−（３−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニルコラレイドｌ　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（０，８０ｇ）、融点１８８℃を得る。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）−イソシアナートアセトアミド］アセトアミドは、以下の方法で製造することができる。５℃近辺の温度に保ちながら、無水ジエチルエーテル（２００ｃｃ）中のＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［（８−キノリル）アミノコアセトアミド（２，９ｇ）及びピリジン（０，８ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に保った無水ジエチルエーテル（２５ｃ　ｃ）中のイソノアナートアセチルクロリド（１，６ｇ）の溶液に加える。

反応混合物を２０℃近辺の温度で４時間撹拌し、不溶性の生成物をｌｌ！過により分離し、無水テトラヒドロフラン（３ｘｌＯｃｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それによりＮ−メチル−Ｎ −フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）−イソシアナートアセトアミトコアセトアミド（２，３ｇ）が油状で得られ、それをさらに処理することなくその後の合成に使用する。

イソシアナートアセチルクロリドは、ＹＯ５ＨＴＯＩＷＡＫＵＲＡ。

ＫＥＩＫＩＣＨＩ　ＵＮＯ，ＳＡＮＡＭ　ＫＡＮＧ、Ｊ　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３０．１１５８−１１６１　（１９６５）に記載の方法により製造することができる。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−ＣＣ８−キノリル）アミノコアセトアミドは、以下の方法で製造することができる・２０℃近辺の温度にて２Ｎの塩酸水溶液（６，２ｃ　ｃ）をエタノール（４０ｃ　ｃ）中のＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２ −［Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミトコアセトアミド（２，４ｇ）の溶液に加える。反応混合物を３０分間加熱還流し、その後エタノールを減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて蒸発により除去する。残留物を水（５０ｃ　ｃ）と共に撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離し、エタノール中で再結晶する。

それによりＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［（８−キノリル）アミノコアセトアミド（１，６ｇＬ融点１６９℃を得る。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミトコアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：１０℃近辺の温度でナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０，２５ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（２０ｃｃ）中の８−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリン（１，２ｇ）の溶液に加え、得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で３０分間撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（１５ｃ　ｃ）中の２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１，８ｇ）の溶液を加え、混合物を５時間加熱還流する。その後反応混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、水（２５ｃｃ）及び酢酸エチル（５０ｃｃ）の混合物中に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄しく３ｘ２０ｃｃ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた油を直径が２．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０゜０６３７０．２ｍｍ）（７５ｇ）上のクロマトグラフィーにて（溶離剤、ジクロロメタン）精製し、１０ｃｃの留分を集める。

所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それによりＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミトコアセトアミド（０，７ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなくその後の合成に使用する。

２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、以下の方法で製造することができる。−５℃近辺の温度で、トリエチルアミン（１１，１ｇ）及びジクロロメタン（１０ｃ　ｃ）中のブロモアセチルプロミド（２０，４ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（６５ｃｃ）中のＮ−メチルアニリン（１０，７ｇ）の溶液に連続的に加える。懸濁液を２０℃近辺の温度で２時間撹拌し、その復水（２５ｃ　ｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｃｃ）で再抽出する。

有機相を合わ１せ、水で洗浄しく３ｘ２５ｃｃ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を無水ジエチルエーテル（１００ＣＣ）で処理し、不溶性生成物を濾過により分離し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｃｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２０，５ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

８−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリンは、以下の方法で製造することができるニー２０℃近辺の温度にて三フッ化酢酸無水物（４゜２ｇ）を、ピリジン（２５ＣＣ）中の８−アミノキノリン（２，９ｇ）の溶液に加える。反応混合物を一２０℃近辺の温度で３０分間、その後０℃近辺の温度で１時間撹拌し、０℃ 近辺の温度に冷却した水（１５０ＣＣ）に注ぐ。不溶性生成物を濾過により分離し、水（５ｘｌＯｃｃ）で洗浄し、空気乾燥する。それにより８−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリン（４，７ｇ）、融点８４℃が得られる。

実施例１２３−（ヒドロキシメチル）アニリン（０，３７ｇ）及びＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（５−キノリル）イソシアナートアセトアミトコアセトアミド（１，１ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１１に記載の方法と類似の方法を用い、酢酸エチル中で再結晶した後、２−１２−　ｆ３−　［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレイド）−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（０，８０ｇ）、融点２０５℃を得る。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（５−キノリル）イソシアナートアセトアミトコアセトアミドは、イソシアナートアセチルクロリド（１，７ｇ）、Ｎ− メチル−Ｎ〜フェニル−２−Ｅ（５−キノリル）アミノコアセトアミド（３，５ｇ）及びピリジン（０，９６ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）イソシアナートアセトアミトコアセトアミドの製造に関して実施例１１に記載した方法と類似の方法で製造することができる。それにより、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２〜［Ｎ−（５−キノリル）インシアナートアセトアミトコアセトアミド（２，３ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［（５−キノリル）アミノコアセトアミドは、以下の方法で製造することができる＝２０℃近辺の温度にて２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１６ｃ　ｃ）を、エタノール（２０ｃ　ｃ）中のＮ−メチル−Ｎ− フェニル−２−［Ｎ−（５−キノリル）トリフルオロアセトアミトコアセトアミド（６，２ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で１時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて蒸発させてエタノールを除去する。残留物を水（７５ｃ　ｃ）と共に撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離し、エタノール中で再結晶する。それによりＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［（５−キノリル）アミノコアセトアミド（３，６ｇ）、融点１６５℃を得る。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−ＣＮ−（５−キノリル）トリフルオロアセトアミド］アセトアミドは、以下の方法で製造することができる：０℃近辺の温度でナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，０ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（６０ｃｃ）中の５−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリン（４ｇ）の溶液に加え、得られた懸濁液を０℃近辺の温度で３０分撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（３０ｃｃ）中の２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，７ｇ）の溶液を加え、混合物を撹拌しながら５時間加熱還流する。その後反応混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、水（３０ｃｃ）及び酢酸エチル（２００ｃｃ）の混合物中１＝注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄しく５ｘ２５ｃｃＬ硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた油を直径が３ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−領　２ｍｍ）（１２５ｇ）上のクロマトグラフィーにて（溶離剤ニジクロロメタン）精製し、２０ｃｃの留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。

それによりＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（５−キノリル）トリフルオロアセトアミド］アセトアミド（６，２ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなくその後の合成に使用する。

５−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリンは、以下の方法で製造するニー２０℃近辺の温度にて三フッ化酢酸無水物（４，２ｇ）を、ピリジン（２５ｃ　ｃ）中の５−アミノキノリン（２，９ｇ）の溶液に加える。反応混合物を一２０℃ 近辺の温度で３０分間、その後０℃近辺の温度で１時間撹拌し、Ｏ℃近辺の温度に冷却した水（２００ｃｃ）に注ぐ。

不溶性生成物を濾過により分離し、水（５ｘｌＯｃｃ）で洗浄し、空気乾燥する。それにより５−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリン（４，７ｇ）、融点１２４℃が得られる。

）　実施例１３３−（ヒドロキシメチル）アニリン（０，３１ｇ）及びＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）イソシアナートアセトアミド］アセトアミド（１，０ｇ）を用いる以外は、実施例１１に記載の方法と類似方法を用い、アセトニトリル中で再結晶した後、２−　［２−（３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニルコラレイド］　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ −フェニルアセトアミド（０゜４７ｇ）、融点１９０℃を得る。

実施例１４トルエン（２５ｃｃ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　＋２−　［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミド）アセテート（１，５ｇ）及び３−アミノベンジルアルコール（０，９ｇ）の溶液を２４時間加熱還流し、減圧下（２，７ｋＰａ）７０℃にて反応媒体を濃縮乾燥する。残留物を酢酸エチル（１５０ｃｃ）で処理し、得られた溶液を水（１００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）７０℃にて濃縮乾燥する。得られた生成物を、直径が１．ｇｃｍのカラムに詰めたシリカ（０゜０６３−０．２００ｍｍＭ３０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタンメメタノール（９８：２体積比）〕にかけ、１５ｃｃ留分を集める。留分５４から６０を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）６０℃にて濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２ −（３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニルコラレイドＩ　−Ｎ−（４−インキノリル）アセトアミトコアセテート（０゜１７ｇ）、融点１５３℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２〜［（１−イミダゾリル）カルボキシアミドＥＮ− （４−イソキノリル）アセトアミド）アセテートは、以下の方法で製造することができる：テトラヒドロフラン（２５ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２− アミノ−Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミトコアセテ−）　（２，７ｇ）及びＮ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（１，４ｇ）の溶液を２０℃近辺の温度で２４時間撹拌する。不溶性生成物を濾過により分離し、無水テトラヒドロフラン（５ｃ　ｃ）で洗浄する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−　（２−［（１−イミダゾリル）カルボキシアミド］　−ＮＬ−（４−イソキノリル）アセトアミド）アセテート（１，４ｇＬ融点１３０℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる：２０℃近辺の温度で、ヒドラジンハイドレート（１，３ｇ）を、メタノール（１００ｃｃ）中のｔｅｒｔ −ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（４−イソキノリル）−アセトアミトコアセテ−）　（３，９ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２０℃にて２４時間撹拌し、その後水（３０ｃｃ）を加える。混合物を減圧下（２，７ｋＰａ）６０ ℃にて濃縮乾燥し、水（１００ｃ　ｃ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘｌＯＯｃｃ）で抽出する。相を合わせ、水（１００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して減圧下（２，７ｋＰａ）５０℃にて濃縮乾燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（４−インキノリル）アセトアミトコアセテートが油状で得られ、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（４−インキノリル）−アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる：２０℃近辺の温度でナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０，’７３ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（１５０ｃｃ）中の２−フタルイミド−Ｎ−（４−イソキノリンル）アセトアミド（８ｇ）の溶液に加える。

得られた懸濁液をこの温度で３時間撹拌する。その後ｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（４゜７ｇ）を加え、２０℃近辺の温度で撹拌を１８時間続ける。その後水（１０ｃ　ｃ）を加え、その後反応混合物を水（４００ｃ　ｃ）中に注ぐ。

混合物を酢酸エチル（２ｘ２５０ｃｃ）で抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄しく１００ｃｃ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）７０℃にて濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル中の再結晶により、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ　−（４−イソキノリル）−アセトアミトコアセテート（６，１ｇ）、融点１８３℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミドは、以下の方法で製造することができるニトリエチルアミン（４，８５ｇ）、及びその後ジクロロメタン（７０ｃ　ｃ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（１０，９ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（８０ｃｃ）中の４−アミノイソキノリン（７，０ｇ）の懸濁液に加える。得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で１８時間撹拌し、水（６００ｃｃ）中に注ぐ。形成した固体を濾過により分離し、水（３ｘｌＯＯｃｃ）で洗浄する。２−フタルイミド−Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミド（８，０ｇ）、融点２６０℃を得る。

実施例１５Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）−イソシアナートアセトアミド］アセトアミド（２，９ｇ）及びエチル　３−アミノベンゾエート（１，０ｇ）を用いる以外は実施例１１に記載の方法を用い、イソプロパツール中で再結晶の後、３１３ＥＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）− Ｎ−（８−キノリル）カルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエート（１，０５ｇ）、融点１７３℃領　ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｃｃ）　、１．４ −ジオキサン（１０ｃｃ）及びテトラヒドロフラン（１０ｃ　ｃ）中のエチル　３−＋３−　［Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−（８−キノリル）カルバモイルメチル］ウレイド）ベンゾエートの溶液を、２０℃ 近辺の温度で４６時間撹拌する。反応媒体を、減圧下（２゜７ｋＰａ）４５℃近辺の温度にて体積１０ｃｃまで濃縮する。得られた残留物を濾過により分離し、０．ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（１０ＣＣ）及び水（１０ｃ　ｃ）で処理する。水相を合わせ、酢酸エチル（２ｘｌｏｃｃ）で洗浄し、ＩＮの塩酸水溶液（２ｃｃ）で酸性化してｐＨ３近辺とし、ジクロロメタン（３ｘ２０ｃｃ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｃ　ｃ）で洗浄する。固体を濾過し、ジクロロメタン（２ｘ５ｃｃ）で洗浄し、水（３０ｃ　ｃ）に再呼濁し、濾過し、水（３ｘｌＯｃｃ）で濯ぐ。それにより３−　＋３−［Ｎ −（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−Ｎ−（８−キノリル）カルバモイルメチル］ウレイド）安息香酸（０，２６ｇ）、融点１８０℃を得る。

実施例１７２−イソシアナートーＮ−（８−キノリル）−Ｎ−ｒ２−　（１，２゜３．４− テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル）アセトアミド（２，０ｇ＞及び３−アミノベンジルアルコール（０，６１ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１１に記載の方法を用い、２−　（３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレイドｌ　−Ｎ−、（８−キノリル）　−Ｎ−［２−（１，２，３，４− テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］アセトアミド（０，１３ｇ）、融点１２５℃を得る。

２−イソノアナート−Ｎ−（８−キノリル）−Ｎ−［２−（１，２゜３．４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル）アセトアミドは、イソノアナートアセチルクロリド（２，０ｇ）及び１−＋２．−［（８−キノリル）アミノコアセチルｌ　−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５，３ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−ＥＮ−（８−キノリル）イソシアナートアセトアミド］アセトアミドの製造に関して実施例１１に記載した方法と類似方法で製造することができる。それにより２−インシアナート−Ｎ−（８−牛ノリル）−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル） −２−オキソエチル）アセトアミド（６，６ｇ）を油状で得、さらに処理することな（後の合成に使用する。

１−　［２−［（８−キノリル）アミノコアセチルｌ　−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６５ｃｃ）及びＮ−（８ −キノリル）　−Ｎ−［２−（１，２，３，、４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチルコ　トリフルオロアセトアミド（２７ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［（８−キノリル）アミノコアセトアミドの製造に関して実施例１１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより１−　（２−［（８−キノリル）アミノコアセチルｌ　−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７ｇ）、融点１３４℃を得る。

Ｎ−（８−キノリル）−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチルコ　トリフルオロアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：炭酸カリウム（１２，ｇ）及びそのＩＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｃｃ）中の１−ブロモアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２２ｇ）の溶液を連続的に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１０ｃｃ）中の８−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリン（２１ｇ）の溶液に加える。それにより得られた懸濁液を、２０℃近辺の温度で１８時間撹拌する。その後反応混合物を水（１１）中に注ぎ、混合物をジエチルエーテル（３ｘ５００ｃｃ）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）５０℃にて濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶後、Ｎ−（８−キノリル）−Ｎ−［２−（１，２，３゜４−テトラヒドロ− １−キノリル）−２−オキソエチルコ　トリフルオロアセトアミド（２２，６ｇ）、融点１３２℃を得る。

１−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、１．　２．　３゜４− テトラヒドロキノリン（４０ｇ）及びブロモアセチルプロミド（６４ｇ）を用いて出発する以外は２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造に関して実施例１１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、１−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６７ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

実施例１８２−イソシアナート−Ｎ−（８−キノリル）−Ｎ−［２−（１，２゜３．４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル〕アセトアミド（４，５ｇ）及びエチル　３−アミノベンゾエート（１，９ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１１に記載の方法と類似方法を用いて、エチル　３−　［３−（Ｎ−（８−キノリル）−Ｎ−［２−（１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２− オキソエチルコカルバモイルメチル１ウレイド）ベンゾエート（０，７ｇ）、融点１４０℃を得る。

実施例１９２０℃近辺ノ温度でｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド］アセテート（２，７ｇ）及びＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（１，５ｇ）及び１．２−ジクロロエタン（３０ｃｃ）の溶液を３０分間撹拌する。その後３−アミノベンジルアルコール（１，１ｇ）を加え、混合物を８時間加熱還流する。その後反応媒体を２０℃近辺の温度に冷却し、ジクロロメタン（１５０ｃｃ）で希釈する。有機相を水（２ｘ８０ｃｃ）″′Ｃ′、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）６０℃にて濃縮乾燥する。得られた残留物を、直径が２．２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２００ｍｍ）（９０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：ジククロメタン／メタノール（９９，５：０．５体積比）コにかけ、１０ｃｃ留分を集める。留分４０−６０を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）６０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中の再結晶後、エチル　３−　（３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−（８−キノリル）カルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエート（０，６５ｇ）　、融点２００℃を得る。

実施例２０ｔｅｒｔ−ブチル　２−［アミノ−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド３アセテート、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（１，５ｇ）及び３−アミノベンジルアルコール（１，１ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１９に記載の方法と類似方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−＋３−　［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレイド）−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミトコアセテート（０，８５ｇ）、融点１１５℃を得る。

実施例２１エチル　３−　＋３−　（Ｎ−（８−キノリル）−Ｎ−［２−（１，２゜３．４ −テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチルコカルバモイルメチル）ウレイド）ベンゾエート（１，０ｇ）及びＯ，ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（１８ｃｃ）を用いて出発する以外は、実施例１６に記載の方法を用いて、３−　＋３−　ｉＮ−（８−キノリル）　−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ −１−キノリル）−２−オキソエチルコカルバモイルメチル）ウレイド）安、山、番数（０，８１ｇ）、融点１６４℃を得る。

２−インシアナート−Ｎ−（８−キノリル）　−Ｎ−［２−（１，２゜３．４− テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル〕アセトアミド（２，７５ｇ）及び３−アミノベンズアルデヒド（０，９３ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１１に記載の方法を用いて、（Ｅ）　−２−＋３−　［３−（ヒドロキシイミノメチル）フェニル〕ウレイド１−Ｎ−（８−キノリル）　−Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルバモイルメチルコアセトアミド（０，７６ｇＬ融点２２１℃を得る。

３−アミノベンズアルデヒドは、Ｓ、Ｇａｂｒｉｅｌ、Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、、１６．１９９７　（１８８３）に記載の方法に従って製造することができる。

実施例２３メチル　３−　［３−［Ｎ−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ− （８−キノリル）カルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエート（０゜４ｇ）及び０．ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（５，８ｃｃ）を用いて出発する以外は、実施例１６に記載の方法を用いて、３−　＋３−　［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−（８−キノリル）カルバモイルメチルコラレイド）安息香酸（０，０４ｇ）、融点１８０℃を得る。

メチル　３−　（３−ＩＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−（８− キノリル）カルバモイルメチルコラレイド）ベンゾエートは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−イソシアナート−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（４，２ｇ）及びメチル　３−アミノベンゾエート（１，９ｇンを用いて出発する以外は、２−　＋２−＋３−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル〕ウレイドｌ　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミドｌ　−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの製造に関して実施例１１に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、メチル　３−　（３−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル −Ｎ−（８−キノリル）カルバモイルメチルコラレイド１ベンゾエート（１，８ｇ）、融点９６℃を得る。

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキノカルボニルメチル−２−イソ／アナ−）−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミドは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［（８−キノリル）アミノコアセテート（３，２ｇ）、イソシアナートアセチルクロリド（１，５ｇ）及びピリジン（１，０ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２ −［Ｎ−（８−キノリル）イソシアナートアセトアミトコアセトアミドの製造に関して実施例１１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−イソシアナート−Ｎ−（８− キノリル）アセトアミド（４−４ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（８−キノリル）アミノコアセテートは、ｔｅｒｔ− ブチル　２−　［Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミトコアセテート（１８，７ｇ）及び２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５３ｃ　ｃ）を用いて出発する以外は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［（８−キノリル）ブミノ〕アセトアミドの製造に関して実施例１１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（８−キノリル）アミノコアセテート（３，５ｇ）、融点６２℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる＝２０℃近辺の温度で、炭酸カリウム（８，６ｇ）及びその後無水ジメチルホルムアミド（５０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（１２ｇ）の溶液を連続的に、無水ジメチルホルムアミド（１５０ｃｃ）中の８−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリン（１５ｇ）の溶液に加える。

反応混合物を、２０℃近辺の温度で１７時間撹拌し、水（１リツトル）中に注ぐ。水相をジ酢酸エチル（３ｘ２５０ｃｃ）で抽出する。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄しく１００ｃｃ）、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた固体をジイソプロピルエーテル（３０ｃ　ｃ）に懸濁し、不溶性生成物を濾過により分離し、ペンタン（２ｘ３０ｃｃ）で洗浄し、減圧下（＋０ｋＰａ）２５℃にて乾燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−［Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミトコアセテート（１８，７ｇ）、融点９８℃を得る。

実施例２４２０℃近辺の温度で、２−インシアナー）−Ｎ−Ｃ２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（２，３ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（２５ｃ　ｃ）中の３−メチルアニリン（１，０７ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で２時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を、直径が２，５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９８：２体積比）］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。アセトニトリル中の再結晶後、２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（１，２ｇ）、融点１８０℃を得る。

２−イソシアナートーＮ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミドは、以下の方法で製造することができる。無水ジオキサン（２５ｃｃ）由の８−１［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチルコアミノ）キノリン（１，８ｇ）及びピリジン（０，４８ｇ）の溶液を、温度を５℃近辺に保ちながら、アルゴン雰囲気下に保ったジエチルエーテル（２５ＣＣ）中のインシアナートアセチルクロリド（０，８４ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で２時間撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離し、無水ジオキサン（２ｘ５ｃｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより２−イソシアナート−Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（２，３５ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

８−　ｆ　［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル〕アミノ）キノリンは、以下の方法で製造することができる：２０℃近辺の温度で、エタノール（５０ｃｃ）中のＮ−ｒ２−　（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミド（３ｇ）の溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（７゜５ｃｃ）を加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて蒸発させてエタノールを除去する。残留物を、水（５０ｃ　ｃ）及び酢酸エチル（１５０ｃｃ）の混合物で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ１５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、８−１　［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２− オキソエチル］アミ列キノリン（２，１ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−〔８− キノリル〕　トリフルオロアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０，６ｇ）を、１０℃ 近辺の温度にて、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（４０ｃｃ）中の８−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリン（２，４ｇ）の溶液に加え、得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で３０分撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（３０ｃ　ｃ）中の２−ブロモ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ） −１−エタノン（３，５ｇ）の溶液を加え、混合物を撹拌しながら５時間加熱還流する。

その後反応混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、水（２５ｃ　ｃ）及び酢酸エチル（１００ｃｃ）の混合物中に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた油を、直径が２．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２００ｍｍ）（１００ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン／メタ望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８−牛ノリル）トリフルオロアセトアミド（３，０ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

２−ブロモ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）−１−エタノンは、以下の方法で製造することができるニー５℃近辺の温度で、ジクロロメタン（６５ｃ　ｃ）中の３．３−ジメチルピペリジン（１１，３ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１１，１ｇ）及びジクロロメタン（１０ｃ　ｃ）中のブロモアセチルプロミド（２０，４ｇ）の溶液を連続的に加える。

得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で２時間撹拌し、その復水（２５ＣＣ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ１５　ｃ　ｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を無水ジエチルエーテル（１００ｃｃ）で処理し、不溶性生成物を濾過により分離し、ジエチルエーテル（３ｘ１５　ｃ　ｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にてａｖａ乾燥する。それにより、２−ブロモ−１− （３，３−ジメチルピペリツノ）−１−エタノン（６，５ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

８−トリフルオロアセチルアミノキノリンは、以下の方法で製造することができる・−２０℃近辺の温度で、三フッ化酢酸無水物（４，２ｇ）を、ピリジン（２５ｃ　ｃ）中の８−アミノキノリン（２，９ｇ）の溶液に加える。反応混合物を一２０℃近辺の温度で３０分間、その後０℃近辺の温度で１時間撹拌し、０℃近辺の温度に冷却した水（１５０ｃｃ）に注ぐ。不溶性生成物を濾過により分離し、水（５ｘｌＯｃｃ）で洗浄し、空気乾燥する。それにより８−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリン（４，７ｇＬ融点８４℃を得る。

実施例２５２０℃近辺の温度で、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）イソシアナートアセトアミトコアセトアミド（１，５ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（１０ｃｃ）中の３−メチルチオアニリン（０，５６ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。アセトニトリル中の再結晶後、Ｎ−メチル−２−［２−［３−（３−メチルチオフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド］−Ｎ−フェニルアセトアミド（０，６５ｇ）、融点１７４℃を得る。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）イソシアナートアセトアミトコアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：温度を５℃近辺に保ちながら無水ジエチルエーテル（２００ｃｃ）中のＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［（８−キノリル）アミノコアセトアミド（２，９ｇ）及びピリジン（０，８ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に保った無水ジエチルエーテル（２５ｃｃ）中のイソシアナートアセチルクロリド（１，６ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で４時間撹拌し、その後不溶性混合物を濾過により分離し、無水テトラヒドロフラン（３Ｘ１０ＣＣ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それによりＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）イソシアナートアセトアミトコアセトアミド（２，３ｇ）を油状で得、それをさらに処理することな（後の合成に使用する。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［（８−キノリル）アミノコアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：２０℃近辺の温度で２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６，２ｃ　ｃ）を、エタノール（４０ｃ　ｃ）中のＮ−メチル−Ｎ− フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミトコアセトアミド（２，−４ｇ）の溶液に加える。反応混合物を還流下で３０分間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて蒸発させてエタノールを除去する。残留物を水（５０ｃ　ｃ）と共に撹拌し、生成物を濾過により分離し、エタノール中で再結晶する。それによりＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［（８−キノリル）アミノコアセトアミド（１，６ｇＬ融点１６９℃を得る。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミトコアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０，２５ｇ）を、１０℃近辺の温度にて、アルゴン雰囲気下にだもった無水テトラヒドロフラン（２０ｃ　ｃ）中の８−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリン（１，２ｇ）の溶液に加え、得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で３０分撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（１５ｃｃ）中の２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（１，８ｇ）の溶液を加え、混合物を撹拌しながら５時間加熱還流する。その後反応混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、水（２５ｃ　ｃ）及び酢酸エチル（５０ｃｃ）の混合物中に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２Ｘ２５ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた油を、直径が２．５ｃｍのカラムに詰めたソリ力（領　０６３−０．２００ｍｍ）（７５ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤、ジクロロメタンつにより精製し、１０ｃｃ留分を集める。

所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にてａ縮乾燥する。それにより、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミトコアセトアミド（１，７ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、以下の方法で製造することができるニー５℃近辺の温度で、ジクロロメタン（６５ＣＣ）中のＮ−メチルアニリン（１０，７ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１１，１ｇ）及びジクロロメタン（１０ｃ　ｃ）中のブロモアセチルプロミド（２０，４ｇ）の溶液を連読的に加える。得られた！濁液を２０℃近辺の温度で２時間撹拌し、その復水（２５ｃｃ）で処理する。

沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｃｃ）で再抽出する。

有機相を合わせ、水（３ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を無水ジエチルエーテル（１００ｃ　ｃ）で処理し、不溶性生成物を濾過により分離し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｃｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。

それにより、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（２０，５ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

実施例２６２０℃近辺の温度で３−メチルフェニルイソシアナート（０，３４ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（７０ｃｃ）中の２−［２−アミノ−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミド］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（０，８ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（６０）上のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチルコにより精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、Ｎ−メチル−２−［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミトコ−Ｎ−フェニルアセトアミド（０゜６７ｇ）、融点２０６℃を得る。

２−［２−アミノ−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミド１ｆＮ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：ヒドラジンハイドレート（０゜７２ｇ）を、メタノール（１００ｃ　ｃ）中のＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミトコアセトアミド（２，３ｇ）の溶液に加える。

反応混合物を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより２−［２−アミノ−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミド］−Ｎ−メチルーＮ−フェニルアセトアミド（１，３ｇ）、融点１５７℃を得る。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミトコアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０，７２ｇ）を、１０℃近辺の温度にて、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（１０ｃ　ｃ）中の２ −フタルイミド−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミド（５ｇ）の溶液に加え、得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で１時間撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（１００ｃｃ）中の２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（５，１ｇ）の溶液を加え、２０℃近辺の温度で３時間撹拌を続ける。その後反応混合物をＯ℃近辺の温度に冷却した水（６０ｃｃ）及び酢酸エチル（２０ＣＣ）の混合物中に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾熾し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［２−フタルイミド−Ｎ −（５−キノリル）アセトアミトコアセトアミド（３，４ｇ）、融点２０８℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミドは、以下の方法で製造することができる：アルゴン雰囲気下に保ったジクロロメタン（６０ｃ　ｃ）中の５−アミノキノリン（４，３ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（３，９ｇ）を加え、その後温度を２０℃近辺に保ちながらジクロロメタン（６０ｃ　ｃ）中の２ −フタルイミドアセチルクロリド（８゜１ｇ）の溶液を加える。得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で１時間撹拌する。生成した固体を濾過により分離し、水（３ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、空気乾燥する。それにより２−フタルイミド−Ｎ−（５−キノリル）アセトアミド（９，９ｇ）を得る。

２０℃近辺の温度で１．２−ジクロロエタン（３０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミトコアセテート（３，２ｇ）の溶液を、１．２−ジクロロエタン（２５ｃ　ｃ）中のＮ、　Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール（１，８ｇ）の溶液に加え、得られた溶液を２０℃近辺の温度で２時間撹拌する。その後１．２−ジクロロエタン（１０ｃ　ｃ）中の３− メチルチオアニリン（１，４ｇ）の溶液を加え、溶媒の還流下にて撹拌を５時間続ける。その後反応混合物を１０℃近辺の温度に冷却し、水（１００ｃｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ８０ｃｃ）で再抽出する。

有機相を合わせ、水（５０ｃｃＬその後０．５Ｎの塩酸水溶液（１００ｃｃ）及び水（２Ｘ８０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた油を、直径が２．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０゜２ｍｍ）（２００ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン／メタノール９８二２体積比）〕により精製し、３０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。アセトニトリル中で再結晶後、ｔｅｒｔ −ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルチオフェニル）ウレイドコーＮ−（８−キノリル）アセトアミトコアセテート（３，０ｇ）、融点１６５℃を得る。

実施例２８３−メチルアニリン（４，４ｇ）及び２−イソシアナート−Ｎ−［２−オキソ− ２−（１−ピロリジニル）エチル］　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（４ｇ）を用いて出発する以外は、実施例２４に記載の方法と類似方法を用いて、アセトニトリル中で再結晶後、２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　 −Ｎ−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（０，７ｇ）、融点２２７℃を得る。

２−イソシアナート−Ｎ−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］　 −Ｎ−（８−キノリル）アセトアミドは、イソシアナートアセチルクロリド（０，６５ｇ）　、８−　（［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチルコアミカキノリン（１，１ｇ）及びピリジン（０，３４ｇ）を用いる以外は、Ｎ−［２ −（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル〕−２−イソシアナー） −Ｎ−（８−キノリル）アセトアミドの製造に関して実施例２４に記載の方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−イソシアナート−Ｎ− ［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（１，４ｇ）を油状で得、さらに処理することな（後の合成に使用する。

８−（［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチルコアミノ）キノリンは、Ｎ−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミド（１，９ｇ）及び２Ｎの水酸化ナトリウム水溶ｌ＆（５，８ｃｃ）を用いて出発する以外は、８−（、Ｃ２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチルコアミカキノリンの製造に関して実施例２４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、８−　（［２−オキソ −２−（１−ピロリジニル）エチルコアミノ）キノリン（１，１ｇ）、融点１７８℃を得る。

Ｎ−（２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチルコーＮ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミドは、２−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリン（２，５ｇＬナトリウムハイドライドの油状懸濁液（５０重量％）（０，６ｇ）及び２−ブロモ−１−（１−ピロリジニル）−１−エタノン（２，４ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−［２−（３゜３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８−キノリノリドリフルオロアセトアミドの製造に関して実施例２４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、Ｎ−（２− オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］−Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミド（１，９ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

２−ブロモ−１−（ｌ−ビロリジニノリー１−エタノンは、ピロリジン（７，１ｇ）、トリエチルアミン（１１，１ｇ）及びブロモアセチルプロミド（２０，４ｇ）を用いて出発する以外は、２−ブロモ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）エタノンの製造に関して実施例２４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−ブロモ−１−（１−ピロリジニル）−１−エタノン（９，１ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

実施例２９２０℃近辺の温度にて３−メチルフェニルイソシアナーｈ　（０，４ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（１５ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−【２−アミノ −Ｎ−（７−キノリル）アセトアミトコアセテート（０゜６ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（４Ｏｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−１３−（３−メチルフェニル）ウレイド〕−Ｎ−（７−キノリル）アセトアミトコアセテート（０，３７ｇ）　、融点１６５℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（７−キノリル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる：ヒドラジンハイドレート（０，６ｇ）を、メタノール（４０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（７−キノリル）アセトアミトコアセテート（１，３ｇ）の溶液に加える。反応混合物を３時間加熱還流し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０ ℃にて濃縮乾燥する。残留油を水（５０ｃｃ）に溶解する。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ３０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ１５ｃｃ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（７−キノリル）アセトアミトコアセテート（０゜６５ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成で使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（７−キノリル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる：ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０，５３ｇ）を、１０℃近辺の温度にて、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（１００ｃｃ）中の２−フタルイミド−Ｎ−（７−キノリル）アセドアミド（３゜４ｇ）の溶液に加え、得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で２時間撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（１０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（２，１ｇ）の溶液を加え、２０℃近辺の温度で１６時間撹拌を続ける。その後反応混合物を水（５０ｃｃ）に注ぎ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃で蒸発させることにより溶媒を除去し、酢酸エチル（１００ｃｃ）及び水（５０ｃ　ｃ）の混合物を加える。降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘｌＯｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ８０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（７−キノリル）アセトアミトコアセテート（１，４ｇ）、融点２１３℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（７−キノリル）アセトアミドは、以下の方法で製造することができる。アルゴン雰囲気下に保ったジクロロメタン（８０ｃ　ｃ）中の７−アミノキノリン（３，０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（２，１ｇ）を加え、その後温度を２０℃近辺に保ちながらジクロロメタン（５０ｃｃ）中の２− フタルイミドアセチルクロリド（４゜７ｇ）の溶液を加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で４時間撹拌し、水（５０ｃｃ）で処理する。生成した固体を濾過により分離し、ジイソプロピルエーテル（２ｘ２５ｃｃ）及びその復水（４ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、空気乾燥する。それにより２−フタルイミド−Ｎ−（７− キノリル）アセトアミド（３，５ｇ）、融点２５９℃を得る。

７−アミノキノリンは、Ｆ、ＬＩＮＳＫＥＲａｎｄ　Ｒ，Ｌ、ＥＶＡＮＳ、、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、６８．１４９−１５０（１９４６）に記載の方法に従って製造することができる。

実施例３０ｔｅｒｔ−ブチル　２−Ｆ２−アミノ−Ｎ−（６−キノリル）アセトアミトコアセテート（３、Ｏｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナー）　（１，０６ｇ）を用いて出発する以外は、実施例２９に記載の方法と類似方法を用い、ジイソプロピルエーテル中の再結晶後　ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（６−キノリル）アセトアミトコアセテート（０，９ｇ）、融点１０５℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２〜［２〜アミノ−Ｎ−（６−キノリル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２〜フタルイミド−Ｎ−（６−キノリル）アセトアミトコアセテート（３，３ｇ）及びヒドラジンハイドレート（１，２ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（７ −キノリル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例２９に記載した方法と類似方法で製造することができる。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−［２ −アミノ−Ｎ−（６−キノリル）アセトアミトコアセテート（３，０ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（６−キノリル）アセトアミトコアセテートは、２−フタルイミド−Ｎ−（６−キノリル）アセトアミド（９，７ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（１，５５ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（６゜０５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（７−キノリル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例２９に記載した方法と類似の方法で製造することができる。

これにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ’−（６−キノリル）アセトアミトコアセテート（３，４ｇ）を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（６−キノリル）アセトアミドは、６−アミノキノリン（４，３５ｇ）、トリエチルアミン（３，３ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（７，２ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド−Ｎ−（７− キノリル）アセトアミドの製造に関して実施例２９に記載した方法と類似方法により製造することができる。それにより、２−フタルイミド−Ｎ−（６−キノリル）アセトアミド（９，８ｇ）を得る。

実施例３１３−メチルアニリン（０，６４ｇ）及び２−イソシアナート−Ｎ−Ｆ２−　（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］　−’Ｎ− （８−キノリル）アセトアミドを用いて出発する以外は、実施例２４に記載の方法と類似方法を用い、アセトニトリル中で再結晶後、２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−［２−（１゜２、　３．　４−テトラヒドロ−１ −キノリル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（１，６ｇ）、融点１８７℃を得る。

２−インシアナート−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミドは、インシアナートアセチルクロリド（０，８５ｇ）　、８−　（［２−（ｘ、２．　ａ、４ −テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］アミ力キノリン（１，９ｇ）及びピリジン（０，４８ｇ）を用いて出発する以外は、２−イソシアナート −Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８−キノリツリアセトアミドの製造に関して実施例２４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−イソシアナート−Ｎ−［２−（１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８ −キノリル）アセトアミド（２，６ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

８−　＋［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチルコアミノ）キノリンは、Ｎ−（８−キノリル）−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル）トリフルオロアセトアミドＣ２，８ｇ）及び２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６，７ｃ　ｃ）を用いて出発する以外は、８−（［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］アミ力キノリンの製造に関して実施例２４に記載の方法と類似方法により製造することができる。酢酸エチル中の再結晶後、８−１　［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル］アミハキノリン（２，０ｇｌ、融点１２８℃を得る。

Ｎ−（８−キノリル）　−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル）トリフルオロアセトアミドは、８−（トリフルオロアセチルアミノ）キノリン（２，４ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０，６ｇＬ及び２−ブロモ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−１−エタノン（３，７５ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミドの製造に関して実施例２４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、Ｎ−（８−キノリル）−Ｎ −［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−２−オキソエチル）トリフルオロアセトアミド（２，８ｇ）を油状で得、それをさらに処理することな（後の合成に使用する。

２−ブロモ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−１−エタノンは、１．　２．　３．　４−テトラヒドロキノリン（１３，３ｇ）、トリエチルアミン（１１，１ｇ）及びブロモアセチルプロミド（２０，４ｇ）を用いて出発する以外は、２−ブロモ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）−１−エタノンの製造に関して実施例２４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−ブロモ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）−１−エタノン（２０，３ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

実施例３２３−メチルアニリン（０，４３ｇ）及び２−イソシアナート−Ｎ−（２−ピペリジノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（１，５ｇ）を用いて出発する以外は、実施例２４に記載の方法と類似方法を用い、アセトニトリル中で再結晶後、２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（２−ピペリジノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（０，８ｇ）、融点１８３℃を得る。

２−イソシアナート−Ｎ−（２−ピペリジノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（８− キノリル）アセトアミドは、イソシアナートアセチルクロリド（０，７５ｇ）　、８−　［（２−ピペリンノー２−オキソエチル）アミノコキノリン（１，４ｇ）及びピリジン（０，，４２ｇ）を用いて出発する以外は、２−イソシアナート　Ｎ−ｃ２−（３，ａ−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミドの製造に関して実施例２４に記載の方法ｉ類似方法で製造することができる。

それにより、２−イソシアナート−Ｎ−（２−ピペリジノ−２−オキソエチル） −Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド（１，５ｇ）を油状で得、それをさらに処理すことなく後の合成に使用する。

８−［（２−ピペリジノ−２−オキソエチル）アミノコキノリンは、Ｎ−（２− ビヘリジノー２−オキソエチル）−Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミド（２，５５ｇ）及び２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（７，０ｃｃ）を用いて出発する以外は、８−　（Ｅ２−　（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチルコアミノ）キノリンの製造に関して実施例２４に記載の方法と類似方法により製造することができる。

酢酸エチル中の再結晶後、８−［（２−ピペリジノ−２−オキソエチル）アミノコキノリン（１，５ｇ）、融点１３５℃を得る。

Ｎ−（２−ピペリジノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（８−キノリル）−トリフルオロアセトアミドは、８−（）リフルオロアセチルアミノ）キノリン（２，４ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重１％）（０，６ｇ）、及び２ −ブロモ−１−ピペリジノ−１−エタノン（３，１ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−［２−（３，３−ジメチルピペリジノ）−２−オキソエチル］　−Ｎ−（８−キノリル）トリフルオロアセトアミドの製造に関して実施例２４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、Ｎ−（２−ピペリジノ−２ −オキソエチル）−Ｎ−（８τキノリル）トリフルオロアセトアミド（２，５５ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

２−ブロモ−１−ピペリジノ−１−エタノンは、ピペリジン（８，５ｇ）、トリエチルアミン（１１，１ｇ）及びブロモアセチルプロミド（２０，４ｇ）を用いて出発する以外は、２−ブロモ−１−（３，３−ジメチルピペリジノ）−１−エタノンの製造に関して実施例２４に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−ブロモ−１−ピペリジノ−１−エタノン（７ｇ）を油状で得る。

実施例３３方法は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミトコアセテート（２，２５ｇ）　、ヒドラジン／Ｘイドレート（０，７５ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（０゜６８ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１の記載の方法と類似である。

得られた粗生成物を、直径が１．６ｃｍのカラム中に詰めたシリカ（０゜０６３ −０．２ｍｍ）（２５ｇ）上のり０７トグラフイー（溶離剤ニジクロロメタン）にかけ、１０ｃｃ留分を集める。留分４８−９７を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）５０℃にて濃縮乾燥する。石油エーテル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　（２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミドｊアでテート（０，３５ｇ）、融点１００℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミトコアセテートは、Ｎ−（４−イソキノリル）−２−フタルイミドアセトアミド（１，３ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（０，２４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０，７８ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（３−ビリジノリアセトアミトコアセテートの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド −Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミトコアセテート（０，８５ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

２−フタルイミド−Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミドは、４−アミノイソキノリン（１，４５ｇ）、トリエチルアミン（１，０ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（２，２５ｇ）を用いて出発する以外は、２−フタルイミド− Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミドの製造に関して実施例１に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−フタルイミド−Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミド（１，６ｇ）、融点２６０℃以上、を得る。

実施例３４ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（８−キノリル）アセトアミトコアセテート（４，４５ｇ）及び３−メトキシフェニルイソシアナート（１，３７ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１に記載の方法と類似方法を用い、ｔｅｒｔ −ブチル　２−　（２−［３−（３−メトキシフェニル）ウレイドコーＮ−（８ −キノリル）アセトアミトンアセテ−）　（１，６ｇ）　、融点１４９℃を得る。

実施例３５２０℃近辺の温度でｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−ベンジル−Ｎ−（イソシアナートアセチル）グリシネート（３，５ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った無水テトラヒドロフラン（１００ｃｃ）中の３−メチルアニリン（１，１ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物を酢酸エチル中で再結晶した後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−ベンジルアセトアミド］アセテート（２，２ｇＬ融点１１７℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−ベンジル−Ｎ−（イソシアナートアセチル）グリシネートは、以下の方法で製造することができる：無水ジエチルエーテル（２５ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−（ベンジルアミノ）アセテート（２，２１ｇ）及びピリジノ（領　８ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に保った無水ジエチルエーテル（５０ｃｃ）中のイソノアナートアセチルクロリド（１，２ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で２時間撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離し、無水ジエチルエーテル（１５ｃ　ｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２゜７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ −ベンジルーＮ−（イソシアナートアセチル）グリシネ−）　（３，５ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（ベンジルアミノ）アセテートは、以下の方法で製造することができる：　ｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（１９，５ｇ）を、アセトニトリル（２００ｃｃ）中のベンジルアミン（２１，４ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を４時間加熱還流する。冷却後、不溶性生成物を濾過により分離し、アセトニトリル（３ｘ２０ｃｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−（ベンジルアミノ）アセテート（４４，７ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

イソシアナートアセチルクロリトハ、ＹＯ５ＨＩＯＩＷＡＫｔＪＲＡ。

ＫＥＩＫＩＣＨＩ　ＵＮＯａｎｄ　ＳＡＮＡＭ　ＫＡＮＧ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３０．１１５８　（１９６５）ｌ記載の方法ニ従ッテ製造することができる。

実施例３６２０℃近辺の温度でヒドラジンハイドレート（２，１７ｇ）を、メタノール（１００ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミトコアセテート（６ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、減圧下＜２．７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を酢酸エチル（５０ＣＣ）に溶解し、得られた溶液を水（５０ｃ　ｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘ１５ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物をテトラヒドロフラン（３０ｃ　ｃ）中に溶解し、この溶液に３−メチルフェニルイソシアナート（１，８９ｇ）を加える。得られた溶液を２０℃の温度で１時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（１５０ｇ）上のクロマトグラフィーＣ溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（５０：５０体積比）］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミトコアセテート（１，７ｇ）、融点１２０℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる。アルゴン雰囲気下に保った１、２−ジクロロエタン（６０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２− 　［（１−フェニルエチノリアミノコアセテート（４，２ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（２，１５ｇ）を加え、その後２０℃近辺の温度で１．２−ジクロロエタン（２０ＣＣ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（４ｇ）の溶液を滴下する。得られた溶液を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、水（５０ｃｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、１，２−ジクロロエタン（２ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘｌＯｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル２−〔２−フタルイミド− Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミトコアセテート（６ｇ）、融点１３１℃ を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（１−フェニルエチル）アミノコアセテートは、以下の方法で製造することができる：２０℃近辺の温度でアセトニトリル（６０ｃｃ）中の１−フェニルエチルアミン（６，１ｇ）の溶液に炭酸水素ナトリウム（２，１ｇ）及びその後ｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（４，９ｇ）を加える。反応混合物を４８時間加熱還流し、２０℃近辺の温度に冷却する。不溶性物質を濾過により分離し、アセトニトリル（５０ｃｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−［（１−フェニルエチル）アミノコアセテート（１）、５ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

実施例３７２０℃近辺の温度でｔｅｒｔ−ブチル　２−（イソプロピルアミノ）アセテート（２ｇ）を、アルゴン雰囲気下に保った１、２−ジクロロエタン（２３０ｃ　ｃ）中の２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸（２，６ｇ）の懸濁液に加える。反応混合物を撹拌しながら加熱し、溶媒を還流する。その後還流を保ちながらスルフィニルクロリド（２゜１２ｇ）を滴下する。添加の終了後、加熱還流を１０分間続け、その後反応混合物を１０℃近辺の温度に冷却し、水（３００ｃｃ）中の炭酸水素ナトリウム（１５ｇ）の溶液中に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、１、　２−ジクロロエタン（２ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物を、直径が３．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（２００ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（５０：５０体積比）］により精製し、３０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−イソプロピルアセトアミトコアセテート（０，８ｇ）、融点１４３℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（イソプロピルアミノ）アセテートは、以下の方法で製造することができる：　ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（７，３ｇ）を、アセトニトリル（６０ｃ　ｃ）中のインプロピルアミン（４，４ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を還流下で４時間撹拌する。

冷却後、不溶性生成物を濾過により分離し、アセトニトリル（３０ｃ　ｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾燥する。残留油をジクロロメタン（１５０ｃｃ）に溶解し、溶液を水（４ｘ１５ｃｃ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（イソプロピルアミノ）アセテ−）（４，１ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸は、以下の方法で製造することができる：２０℃近辺の温度で、３−メチルフェニルイソシアナート（１３，３ｇ）を、水（２５０ｃｃ）中のグリシン（７，５ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（８，４ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２ｃｍ近辺の温度で１８時間撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離し、水（２ｘ３０ｃｃ）、その後酢酸エチル（２ｘ３０ｃｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、沈降の開始後、水相を分離し、５Ｎの塩酸水溶液で酸性化してｐＨを１近辺とする。生成した固体を濾過により分離し、水（２ｘ３０ｃｃ）及びその後酢酸エチル（２ｘ３０ｃｃ）で洗浄し、空気乾燥する。２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸（１６゜３ｇ）、融点２２５℃を得る。

実施例３８２ｃｍ近辺の温度で、３−メチルフェニルイソシアナ−１−（０，６ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ −Ｎ−（１−ナフチル）アセトアミド］アセテート（８ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２ｃｍ近辺の温度で４時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃ で濃縮乾燥する。残留油を、直径が３Ｃ〉　ｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（４００ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（７５：２５体積比）］により精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。アセトニトリル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　−Ｎ−（１−ナフチル）アセトアミド］アセテート（３，４ｇ）、融点１５６℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（１−ナフチル）アセトアミド］アセテートは、以下の方法で製造することができる：ヒドラジンノゾドレート（３ｇ）を、メタノール（１００ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（１− ナフチル）−２−フタルイミドアセトアミド］アセテート（８，９ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２ｃｍ近辺の温度で３時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物をジエチルエーテル（４００ｃｃ）と共に撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離する。濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にてｓａｍｅ燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（１−ナフチル）アセトアミド］アセテート（８ｇ）を油状で得、さらに処理することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（１−ナフチル）−２−フタルイミドアセトアミド〕アセテートは、以下の方法で製造することができる：１０℃近辺の温度で、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（５０重量％）（２，４ｇ）を、アルゴン下に保った無水テトラヒドロフラン（１０００℃）中のＮ−（１−ナフチル） −２−フタルイミドアセトアミド（１４，９ｇ）の溶液に摩え、得られた懸濁液を２ｃｍ近辺の温度で１時間撹拌する。その後無水テトラヒドロフラン（４０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（９，７５ｇ）の溶液を加え、２ｃｍ近辺の温度で３時間撹拌を続ける。その後反応混合物を、０℃に冷却した水（８０ｃ　ｃ）と酢酸エチル（８００ｃｃ）の混合物に注ぐ。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ８Ｑｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（３ｘｌＯＯｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−　［Ｎ−（１−ナフチル）−２−フタルイミドアセトアミド］アセテート（２０ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

Ｎ−（１−ナフチル）−２−フタルイミドアセトアミドは、以下の方法で製造することができる：アルゴン雰囲気下に保ったジクロロメタン（１００ｃ　ｃ）中の１−ナフチルアミン（７，１５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（５，５６ｇ）を加え、その＆２０℃近辺の温度を保ちながらジクロロメタン（７５ｃｃ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（１１，２ｇ）の溶液を加える。得られた溶液を２ｃｍ近辺の温度で３時間撹拌し、水（７５ｃｃ）で処理する。生成した固体を濾過により分離し、ジクロロメタン（３ｘ１５ｃｃ）及び水（３ｘ３０ｃｃ）で洗浄し、空気乾燥する。沈降の開始後、濾液の有機相を分離し、水（２ｘ３０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾燥する。得られた固体を上記の固体と合わせる。それによりＮ−（１−ナフチル）−２−フタルイミドアセトアミド（１６ｇ）を得る。

Ｂ、ｅｒ、、８３，２４４　（１９５０）に記載の方法に従って製造することができる。

実施例３９、Ｏ℃近辺の温度でメチルヒドラジン（２，８ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−Ｃ２−フタルイミド−Ｎ−（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ −ブトキシカルボニルメチル）アセトアミド］アセテートＣＭ、９ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２ｃｍ近辺の温度で３０時澗、及びその後還流下で１時間撹拌する。冷却後、水（１００ｃｃ）を加え、混合物を撹拌し、沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ８０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２Ｘ１５ＣＣ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ、）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより得られた油を無水テトラヒドロフラン（６０ｃ　ｃ）に溶解する。この溶液に３−メチルフェニルイソシアナート（２，７ｇ）を加え、反応混合物を２ｃｍ近辺の温度で１時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。黄色油（９ｇ）が得られ、それを直径が４ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０゜・０６３−０．２ｍｍ）（２５０ｇ）上のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（５０：５０体積比）コにより精製し、４０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下Ｃ２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。得られた残留物を、直径が２ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（７５ｇ）上の第２のクロマトグラフィー［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（６０：４０体積比）〕により精製し、１５ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチル（９０：１０体１ｍ比）の混合物中で連続２回の再結晶を行った後、２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ、Ｎ −ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）アセトアミド（２ｇＬ融点１１９℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニルメチル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる・アルゴン雰囲気下に保ったアセトニトリル（４０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　グリシネート（７，９ｇ）の溶液に、２０℃近辺の温度で炭酸水素ナトリウム（２，５ｇ）を加え、２０℃近辺の温度を保ちながらアセトニトリル（８０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（５，８５ｇ）の溶液を加える。反応混合物を、２０℃近辺の温度で２時間、その後４０℃の温度で１時間撹拌する。生成物を濾過により分離し、アセトニトリル（１５ｃ　ｃ）で洗浄する。濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物をジイソプロピルエーテル（１００ｃ　ｃ）と共に撹拌し、不溶性生成物を濾過により分離し、濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４’Ｏ℃にて濃縮乾燥する。残留油を１．２ −ジクロロエタン（１２０ｃｃ）に溶解し、得られた溶液に炭酸水素ナトリウム（２，５ｇ）を加え、その後温度を２０℃近辺に保ちなから１，２−ジクロロエタン（２０ｃｃ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（６，７ｇ）の溶液を加える。得られた懸濁液を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、水（５０ｃ　ｃ）で処理する。

沈降の開始後、水相を分離し、１．２−ジクロロエタン（２ｘｌＯＯＣＣ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘ１００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０°Ｃにて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）アセトアミトコアセテート（８，９ｇＬ融点１５０’Ｃを得る。

実施例４０ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アセトアミトコアセテート（６，４ｇ）及び３−メチルフェニルイソシアナート（２゜２６ｇ）を用いて出発する以外は、実施例３８に記載の方法と類似方法を用い、ジイソプロピルエーテル中で再結晶後、２−　［２−［３−（３ −メチルフェニル）ウレイド−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル）アセトアミトコアセテート（３；８ｇＬ融点１４６℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アセトアミトコアセテートは、ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−フタルイミド−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル）アセトアミトコアセテート（７，９ｇ）及びヒドラジンハイドレート（２，７ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−８１−ナフチル）アセトアミトコアセテートの製造に関して実施例３８に記載の方法と類似方法で製造することができる。

それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（１，２，３゜４−テトラヒドロナフチル）アセトアミトコアセテート（６，５ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−〔２−フタルイミド−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル）アセトアミトコアセテートは、２−フタルイミド−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル）アセトアミド（１０ｇ）、ナトリウムハイドライドの油性懸濁液（，５０重量％）（１，６ｇ）及びｔｅｒｔ− ブチル　ブロモアセテート（６，０５ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ− ブチル　２−　［Ｎ−（１−ナフチル）−２−フタルイミドアセトアミトコアセテートの製造に関して実施例３８に記載の方法と類似方法で製造することができる。ジイソプロピルエーテル中で再結晶の後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル）アセトアミドつアセテート（９ｇＬ融点１４４℃を得る。

２−フタルイミド−Ｎ−（１，２，ｓ、４−テトラヒドロ−５−ナフチル）アセトアミドは、１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−５−ナフチルアミン（５，９ｇ）、トリエチルアミン（４，４ｇ）及び２−フタルイミドアセチルクロリド（９，６ｇ）を用いて出発する以外は、Ｎ−（１−ナフチル）−２−フタルイミドアセトアミドの製造に関して実施例３８に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、２−フタルイミド−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル）アセトアミド（１３ｇ）を得る。

実施例４１２０℃近辺の温度でヒドラジンハイドレート（２，３ｇ）を、メタノール（８０ｃｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−（Ｎ−シクロプロピル−２−フタルイミドアセトアミド）アセテート（５，５ｇ）の溶液に加える。反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。生成した不溶性物質を濾過により除去し、ジエチルエーテル（２ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を水（４０ｃｃ）と酢酸エチル（４０ｃｃ）の混合物で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（２−アミノ−Ｎ−シクロブロピルアセトアミド）アセテート（３，２ｇ）が黄色油状で得られ、それを無水テトラヒドロフラン（５０ｃｃ）に溶解する。この溶液に３−メチルフェニルイソシアナート（１，９ｇ）を加え、反応混合物を２０℃近辺の温度で１時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物を酢酸エチル中で再結晶した後、ｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ− シクロプロピル−２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドゴー２−アセトアミドアセテート（２，０ｇ）　、融点１２８℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（Ｎ−シクロプロピル−２−フタルイミドアセトアミド）アセテートは、以下の方法で製造することができる：アルゴン雰囲気下に保ったジクロロメタン（５０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−（シクロプロピルアミノ）アセテート（４，１ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（２，９ｇ）を加え、その後２０℃近辺の温度でジクロロメタン（５０ｃｃ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（５゜４ｇ）の溶液を滴下する。得られた溶液を２０℃近辺の温度で１時間撹拌し、水（＋０１ｃｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、ジクロロメタン（２ｘ２５ｃ、ｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃で濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶した後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（Ｎ−シクロプロピル−２−フタルイミドアセトアミド）アセテート（５，５ｇ）、融点１６７℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（シクロプロピルアミノ）アセテートは、以下の方法で製造することができる：２０℃近辺の温度でアセトニトリル（１００ｃｃ）中のシクロプロピルアミン（２，９ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（２，１ｇ）及びその後アセトニトリル（５０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（４，９ｇ）の溶液を加える。

反応混合物を４時間加熱還流し、その後２０℃近辺の温度に冷却する。

不溶性生成物を濾過により分離し、アセトニトリル（５０ｃｃ）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。

残留油を水（５０ｃ　ｃ）及び酢酸エチル（１００ｃｃ）の混合物で処理し、沈降の開始後、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２５ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（シクロプロピルアミノ）アセテート（４，１ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

実施例４２２０℃近辺の温度で３−メチルフェニルイソシアナート（３，１ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（１５ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ −（１，２，３，４−テトラヒドロ−１〜ナフチル）アセトアミトコアセテート（７，６ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を、直径が５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２ｍｍ）（４５０ｇ）上のクロマトグラフィー（溶離剤　酢酸エチル）により精製し、２０ｃｃ留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３− メチルフェニル）ウレイドコーＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）アセトアミトコアセテート（３，７ｇＬ融点１４４℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ− １−ナフチル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる：ヒドラジンハイドレー）　（３，２ｇ）を、メタノール（１５０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）アセトアミトコアセテート（９，５ｇ）の溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、その後減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物をジエチルエーテル（２００ｃ　ｃ）で処理し、不溶性生成物を濾過により分離し、酢酸エチル（２ｘｌＯＯｃｃ）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　２−［２−アミノ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ −１−ナフチル）アセトアミトコアセテート（６，８ｇ）を油状で得、さらに処理することなく後の合成に使用する。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−〔２−フタルイミド−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）アセトアミトコアセテートは、以下の方法で製造することができる＝２０℃近辺の温度でアルゴン下に保った１、２−ジクａｏｘタン（６０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　２−［（１゜２、　３．　４〜テトラヒドロ −１−ナフチル）アミノコアセテート（７゜２ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（３，４ｇ）及びその後１，２−ジクロロエタン（６０ｃ　ｃ）中の２−フタルイミドアセチルクロリド（６゜８ｇ）を加える。得られた溶液を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、水（１５０ｃ　ｃ）で処理する。沈降の開始後、水相を分離し、１．２−ジクロロエタン（２ｘ５０ｃｃ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（２ｘｌＯｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。酢酸エチル中で再結晶後、ｔｅｒｔ −ブチル　２−［２−フタルイミド−Ｎ−（１，２，３゜４−テトラヒドロ−１ −ナフチル）アセトアミトコアセテート（１０゜１ｇ）、融点１７６℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）アミノコアセテートは、以下の方法で製造することができる＝２０℃近辺の温度で、アセトニトリル（１００ｃ　ｃ）中の１．　２．　３゜４−テトラヒドロ− １−ナフチルアミン（１４，２ｇ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（４，２ｇ）及びその後アセトニトリル（５０ｃ　ｃ）中のｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（９，８ｇ）の溶液を加える。

反応混合物を４時間加熱還流し、２０℃近辺の温度に冷却する。不溶性生成物を濾過により分離し、アセトニトリル（５０ｃ　ｃ）で洗浄し、濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留物を、直径が５ｃｍのカラムに詰めたノリ力（０，０６３−１２００ｍｍ）（７００ｇ）上のクロマトグラフィー（［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（７０：３０体積比）コにより精製し、５０ｃｃの留分を集める。

所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２−　［（１，２，３゜４−テトラヒドロ−１−ナフチル）アミノコアセテート（７，３ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

実施例４３３−メチルアニリン（０，５４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−シクロへキンルーＮ−（イソシアナートアセチル）グリシネート（１’、５ｇ）を用いて出発する以外は、実施例３５に記載の方法と類似方法を用い、ジイソプロピルエーテル中の再結晶後、ｔｅｒｔ−ブチル　２−　［２−［３−（３−メチルアニリン）ウレイド］　−Ｎ−（シクロヘキシル）アセトアミトコアセテート（０，５３ｇ）、融点７３℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−（インシアナートアセチル）−Ｎ−シクロへキシルグリシネートは、インシアナートアセチルクロリド（１，２ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（シクロへキシルアミノ）アセテート（２，１３ｇ）及びピリジン（０，８ｇ）を用いて出発する以外は、ｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−ベンジル−Ｎ−（インシアナートアセチル）グリシネートの製造に関して実施例３５に記載の方法と類似方法で製造することができる。それにより、ｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−（イソシアナートアセチル）−Ｎ−シクロへキシルグリシネート（１，５ｇＬ融点１３５ ℃を得る。

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（シクロへキシルアミノ）アセテートは、以下の方法で製造することができる：　ｔｅｒｔ−ブチル　ブロモアセテート（１９，５ｇ）を、アセトニトリル（１００ｃｃ）中のシクロヘキシルアミン（１９，８ｇ）の溶液に加える。得られた溶液を４時間加熱還流する。冷却後、不溶性生成物を濾過により分離し、アセトニトリル（３ｘ３０ｃｃ）で洗浄し、濾液を減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。残留油を、直径が３．５ｃｍのカラムに詰めたシリカ（０，０６３−０，２００ｍｍ）（３５０ｇ）上のクロマトグラフィ−（Ｃ溶離剤；シクロへ牛サン／酢酸エチル（７０：３０体積比）コにより精製し、２０ｃｃの留分を集める。所望の生成物のみを含む留分を合わせ、減圧下（２，７ｋＰａ）４０℃にて濃縮乾燥する。それによりｔｅｒｔ−ブチル　２− （シクロへクシルアミノ）アセテート（１１，８ｇ）を油状で得、それをさらに処理することなく後の合成に使用する。

実施例４４方法は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−［Ｎ−（８−キノリル）イソシアナートアセトアミトコアセトアミド（０，５ｇ）及び３−メチルアニリン（０，１６ｇ）を用いて出発する以外は、実施例１１に記載の方法と類似である。アセトニトリル中の再結晶後、２−　（２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］　 −Ｎ−（８−キノリル）アセトアミド１−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（０，２５ｇＬ融点２０６℃を得る。

本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物を、純粋な状態で、又は不活性であることも生理学的に活性であることもできる他の製薬上適合する生成物と組み合わせた組成物の形態で含む医薬品にも関する。

本発明の医薬品は、経口的に、非経口的に、直腸内に、又は局所的に用いることができる。

経口的投与のための固体組成物として、錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセル、ウエーファカプセル）又は顆粒を使用することができる。これらの組成物では、本発明の活性成分を１種類かそれ以上の希釈剤、例えば澱粉、セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカと混合する。

これらの組成物は、希釈剤以外の基質、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの１種類かそれ以上の滑剤、着色剤、被覆（糖衣）又はニス剤を含むことができる。

経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油又は液体パラフィンなどの不活性希釈剤を含む、製薬上許容できる溶液、懸濁液、乳液、７０ツブ及びエリキサ−を使用することができる。これらの組成物は、希釈剤以外の基質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、風味料又は安定剤を含むことができる。

非経口的投与のための無菌組成物は、溶液、水性又は非−水性懸濁液あるいは乳液であることが好ましい。溶媒又はビヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可能な有機液体、例えばオレイン酸エチル、又は他の適した有機溶媒を使用することができる。これらの組成物は、アジュバント、特に湿潤剤、強壮剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含むことができる。無菌化は、例えば無菌濾過、組成物への殺菌剤の挿入、放射線照射又は加熱などのい（つかの方法で行うことができる。これは、無菌の固体組成物の形態で調製し、使用時に無菌の注入可能な媒体中に溶解することもできる。

直腸内投与のための組成物は、活性生成物の他にココアバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコールなどの賦形剤を含む座薬又は直腸カプセルである。

局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローション、目薬、洗口液、算用ドロップ又はエーロゾルであることができる。

人の治療の場合、本発明の化合物は、神経系及び胃腸系のレベルでＣＣＫ及びガストリンと結び付いた病気の治療及び予防に特に有用である。

従ってこれらの化合物は、精神病、うつ病、パーキンソン病、遅延性運動障害、過敏性大腸症候群、急性膵炎、潰瘍、腸運動の異常、及び食食道下部、大腸及び腸のある種の腫瘍の治療及び予防に、ならびに麻薬性及び非−麻薬性鎮痛薬の鎮痛作用のブースト剤として、及び食欲調節剤として使用することができる。

投薬量は請求める効果、治療期間及び用いる投与経路に依存する。経口的に投与する場合、一般に成人に対して１日当たり０．　０５ｇ−１ｇであり、１回投薬量は、１０ｍｇ−５００ｍｇの活性基質の範囲である。

一般に医師が、年令及び体重ならびに治療する患者に特異的な他のすべての因子に従って適した投薬量を決定する。

以下の実施例は、本発明の組成物を例示するものである：実施例Ａ通常の方法で５０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を待つ錠剤を調製する：ｔｅｒｔ−ブチル　２−　（２−［３−（３−メチルフェニル）−ウレイドコ− Ｎ−（４−イソキノリル）アセトアミド）−アセテート　・・・　５０ｍｇラクトース　・・・１０４ｍｇセルロース　・・・　４０ｍｇボリビドン　・・・　１０ｍｇカルボキシメチルスターチ　ナトリウム　・・・　２２ｍｇタルク　・・・　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　・・・　２ｍｇコロイドシリカ　・・・　２　ｍ　ｇヒドロキシメチルセルロースグリセロール及び酸化チタンの混合物（７２：３．５：２４．５）　・・・フィルム被覆完成錠剤１個の重量が２４５ｍｇとなる量実施例Ｂ５０ｍｇの活性物質を含み、以下の組成を持つ硬質ゼラチンカプセルを、通常の方法で調製する・ｔｅｒｔ−ブチル　２−　（２−［３−（３−１−ヒドロキシ−エチル）フェニル〕ウレイド１−Ｎ−＜ｇ−キノリル）−アセトアミド）アセテート　・・・　５０ｍｇセルロース　・・・　１８ｍｇラクトース　・・・　５５ｍｇコロイドシリカ　・・・　１ｍｇカルボキシメチルスターチ　ナトリウム　・・・　１０ｍｇタルク　・・・　１０ｍｇステアリン酸マグネシウム　・・・　１ｍｇ実施例Ｃ１０＋Ｈの活性物質を含み、以下の組成を持つ注射用溶液を調製する＝（Ｅ）− ２−（３−［３−（ヒドロキシイミノメチル）フェニルコーラレイドｌ　−Ｎ− （８−キノリル）−Ｎ−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル）カルバモイルメチル］−アセトアミド　・・・　１０ｍｇ安息香酸　・・・　８０ｍｇベンジルアルコール　・・−０，０６ｃｃ安息香酸ナトリウム　・・・　８　Ｑｍｇエタノール、９５％　・・・　０．４ｃｃ水酸化ナトリウム　・・・　２４ｍｇプロピレングリコール　・・・　１．６ｃｃ水　・・・４ｃｃになるまで要約次式［式中Ｒ，は、任意に置換されていてもよいフェニル基又は鎖−ＣＨ（Ｒ４）− Ｃｏ−Ｒ１であり、Ｒ４は、ピリジル、イソキノリル、キノリル、キノキサリル、アルキル、フェニルアルキル、ナフチル、５，６゜７．８−テトラヒドロナフチル、１．　２．　３．　４−テトラヒドロナフチル、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロアルキル基であり、Ｒ３は、任意に置換されていてもよいフェニル基、ナフチル、インドリル又はキノリル基、あるいは任意に置換されていてもよいフェニルアミノ基である］の化合物、その製造法及びそれらを含む医薬品。

補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平！４年８月１７日

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中 −Ｒ１は：・フェニル基、又はハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロならびにシアノ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換したフェニル基、・鎖−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｒ５、ここでＲ４は、水素原子、アルキル又はアルコキシカルボニル基、あるいは（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ及びニトロ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル基であり、Ｒ５は、アルコキシ、（任意に少なくとも１個のアルキル基で置換されてもよい）シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニルアルキルオキシ、ポリフルオロアルキルオキシ又はシンナミルオキシ基、あるいは残基−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６及びＲ７は、同一又は異なることができ、水素原子あるいはアルキル、（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されてもよい）フェニル、インダニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基であるか、あるいは別の場合Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に飽和又は不飽和単一あるいは多環状複素環を形成し、それは、炭素数が４−９であり、１個又はそれ以上の複素原子（Ｏ，Ｓ，Ｎ）を持ち、任意に１個またはそれ以上のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイル又はフェニル基により置換されてもよく、あるいは複素環の炭素原子と組み合わせて任意に１個又はそれ以上の複素原子（Ｏ，Ｓ，Ｎ）を含む４−又は５−員スピロ車環系で任意に置換されてもよく、−Ｒ２は、ピリジル、イソキノリル、キノリル、キノキサリニル（これらの複素環は、アルキル及びフェニル基又はハロゲン原子から選んだ１個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてもよい）、アルキル、フェニルアルキル、ナフチル、５，６，７．８−テトラヒドロナフチル、１，２．３，４−テトラヒドロナフチル、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロアルキル基であり、 −Ｒ３は、（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい）フェニル、ナフチル、インドリル又はキノリル基、あるいはフェニル環が任意にハロゲン原子、及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ベンゾイル、フェニルヒドロキシメチル、ピペリジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ又はポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、− ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、ａｌｋ′−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ′、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ及び−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルアミノ基であり、 −Ｘは、水素原子又はアルキル基であり、−ａｌｋは、アルキル又はアルキレン基であり、−ａｌｋ′は、ヒドロキシアルキレン又はヒドロキシアルキル基である］で表され、アルキル、アルキレン及びアルコキシ基ならびにアルキル、アルキレン及びアルコキシ部分が、直鎖又は分枝鎖に１−４個の炭素原子を含み、シクロアルキル基及び部分が、３−６個の炭素原子を含み、アシル基が、２−４個の炭素原子を含む化合物、ならびに、それが少なくとも１個の不整中心を持つ場合はそのラセミ体及びエナンチオマー。
２．式（Ｉ）においてＲ６及びＲ７が、それらが結合する窒素原子と共に（任意に少なくとも１個のアルキル、アルコキシカルボニル、フェニル又はジアルキルカルバモイル基により置換されていてもよい）ピペリジノ環、あるいはペルヒドロ−１−アゼビニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４− ベンゾチアジン−４−イル、Ｎ−アルキル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ −キノキサリニル、ペルヒドロ−１−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ −２−イソキノリル、８−アザスピロ−［４，５］デカン−８−イル、２−又は３−フェニル−１−ピロリジニル、８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル、（任意に少なくとも１個のアルキル基により置換されていてもよい）チオモルホリノ又は１−インドリニル環系から選んだ複素環系を形成する、請求の範囲１に記載の化合物。
３．式（Ｉ）においてＲ１が、鎖−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｒ５であり、ここでＲ４が水素原子であり、Ｒ５がアルコキシ基又は残基−ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６がアルキル基であり、Ｒ７がフェニル基であるか、又はＲ６及びＲ７がそれらが結合している窒素原子と共に１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル基を形成し、Ｒ２がキノリル又はイソキノリル基であり、Ｒ３がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環はアルキル、カルボキシル、ヒドロキシイミノアルキル又はヒドロキシアルキル基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されている、請求の範囲１又は２に記載の化合物。
４．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中Ｒ１及びＲ２は、請求の範囲１と同義である］の誘導体と次式ＯＣＮ−Ｒ８　（ＩＩＩ）［式中Ｒ８は、任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル及びトリフルオロメチルスルホンアミド基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基である］のイソシアナートを反応させ、生成物を単離することによる、式（Ｉ）においてＲ３が、フェニル環が任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、アシル、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル及びトリフルオロメチルスルホンアミド基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルアミノ基である請求の範囲１に記載の化合物の製造法。
５．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求の範囲１と同義である］の化合物と次式を反応させ、生成物を単離することによる、式（Ｉ）においてＲ３が、フェニル環が任意に置換されていてもよいフェニルアミノ基である請求の範囲１に記載の化合物の製造法。
６．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）［式中Ｒ１及びＲ２は、請求の範囲１と同義である］の誘導体と次式Ｈ２Ｎ−Ｒ１０　（ＸＩＩＩ）［式中Ｒ１０は、任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ベンゾイル、フェニルヒドロキシメチル、ピペリジノ、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−又はポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ −ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、ａｌｋ′−ＣＯＯＸ、 −Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ′、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ及び−Ｓ −ａｌｋ−ＣＯＯＸ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基である］の誘導体を反応させ、生成物を単離することによる、式（Ｉ）においてＲ３が、フェニル環が任意に置換されていてもよいフェニルアミノ基である請求の範囲１に記載の化合物の製造法。
７．次式Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２　（ＩＸ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求の範囲１と同義である］のアミンを次式ＨＯＯＣ −ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ３　（ＸＶ）［式中Ｒ３は、上記と同義である］の酸と反応させ、生成物を単離することによる、式（Ｉ）において、Ｒ３が、任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド及び−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルアミノ基である請求の範囲１に記載の化合物の製造法。
８．式（Ｉ）においてＲ３が、フェニル環が少なくとも１個のカルボキシル、− ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ａｌｋ′−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＨ基により置換されたフェニルアミノ基である請求の範囲１に記載の化合物の、対応するエステルを加水分解して生成物を単離することによる製造法。
９．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中Ｒ１及びＲ２は、請求の範囲１と同義である］の誘導体と次式ＨＯＯＣ−Ｒ３　（ＸＶＩ）［式中Ｒ３は、上記と同義である］の酸又はこの酸の活性誘導体を反応させ、生成物を単離することによる、式（Ｉ）において、Ｒ３が（任意にハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されていてもよい）フェニル、ナフチル、インドリル又はキノリル基である請求の範囲１に記載の化合物の製造法。
１０．活性成分として少なくとも１種類の請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬品。
１１．神経系及び胃腸系のレベルでＣＣＫ及びガストリンと結び付いた異常の治療又は予防のための、請求の範囲１０に記載の医薬品。