JPH10501802A - コレシストキニン及びガストリン−関連疾患の処置のためのピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇が明細書において定義されている通りである式（Ｉ）の化合物。本発明は該化合物の塩、それらの製造、ならびにそれらを含有する薬物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 コレシストキニン及びガストリン−関連疾患の処置のためのピロリジン誘導体 本発明は式： の誘導体、それらの塩、それらの製造及びそれらを含む薬剤に関する。 式（Ｉ）において、 Ｒは直鎖もしくは分枝鎖中に１〜１２個の炭素原子を含有し且つ場合により１− もしくは多不飽和であることができるアルキル基、３〜１２個の炭素原子を含有 し且つ場合により１−もしくは多不飽和であることができるシクロアルキル基、 ６〜１２個の炭素原子を含有し且つ場合により１−もしくは多不飽和であること ができるポリシクロアルキル基、フェニル環が場合により（アルキル及びアルコ キシ基又はハロゲン原子から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で）置換されて いることができるフェニルアルキル基、ジフェニルアルキル又はシンナミル基、 場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができるピリジ ル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができる フリル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されてい ることができるチエニル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換さ れていることができるキノリル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で 置換されていることができるナフチル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキ ル基で置換されていることができるインドリル基、あるいは場合によりハロゲン 原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₈Ｒ₉、− ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ基から選ば れる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニル基を示し 、 Ｒ₁は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ₂は鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₁又は−（Ｃ Ｈ₂）_m−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、あるいは場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換 されていることができるオキサゾリニル基あるいは３−アルキルオキサジアゾリ ル基を示し、 Ｒ₃は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ₄は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ₅はフェニル基（場合によりハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ及 びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていること ができる）、ナフチル、インドリル又はキノリル基、あるいはフェニル環が場合 によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオ ロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミ ノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキ ル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミ ノカルボ ニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスル ホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、 スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａ ｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ Ｘ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態で）、−ＣＨ＝ＣＨ−ａ ｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ 、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、 −ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₄、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₄ 、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₄、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₄、−Ｂ（ＯＨ）₂、− Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₅、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₁₅、 及び２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル基か ら選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることが できるフェニルアミノ基を示し、 Ｒ₆は水素原子あるいはアルキル又はフェニルアルキル基を示し、 Ｒ₇はアルキルスルホニル基、基−ＳＯ₂−ＮＲ₈Ｒ₉又は、フェニル環がハロゲン 原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフ ルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されているフェ ニルスルホニル基を示し、 Ｒ₈は水素原子あるいはアルキル又はフェニルアルキル基あるいは場合によりハ ロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ 又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₉はアルキル又はフェニルアルキル基あるいは場合によりハロゲン原子ならび にアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置 換基で置換されていることができるフェニル基を示すか、 あるいは別の場合、Ｒ₈及びＲ₉はそれらが結合している窒素原子と一緒になって ４〜９個の炭素原子及び１つ又はそれ以上の複素原子（Ｏ、Ｎ）を含有し且つ場 合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができる飽和もし くは不飽和単一もしくは多環式複素環を形成し、 Ｒ₁₀はヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアル キルオキシ、フェニル又は−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃基を示し、 Ｒ₁₁はアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニ ル又は−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃基を示し、 Ｒ₁₂は水素原子あるいはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロア ルキル又はフェニルアルキル基あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキ ル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置 換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁₃はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキ ル基あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアルキ ルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができる フェニル基を示すか、 あるいは別の場合、Ｒ₁₂及びＲ₁₃はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ て４〜９個の炭素原子及び１つ又はそれ以上の複素原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含有し 且つ場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができる飽 和もしくは不飽和単−もしくは多環式複素環を形成し、 Ｒ₁₄はアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基あるいは場合により シアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基ならびにハロゲン原子から選ばれる１ つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁₅は５−テトラゾリル基を示し、 Ｒ₁₆はＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏを示し、 Ｒ₁₇はＯ又はＣ＝Ｏを示し、 ｎは０、１又は２に等しく、 ｍは１又は２に等しく、 Ｘは水素原子あるいはアルキル又はフェニルアルキル基を示し、 ａｌｋはアルキル又はアルキレン基を示し、 ａｌｋ’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシア ルキル又はアルコキシアルキレン基を示す。 前記の定義において及び下記に言及されるであろう定義において、他に言及さ れている場合を除いてアルキル、アルキレン及びアルコキシ基ならびにアルキル 、アルキレン及びアルコキシ部分は直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子 を含有し、アシル基もしくはアシル部分は２〜４個の炭素原子を含有し、シクロ アルキル基もしくはシクロアルキル部分は３〜６個の炭素原子を含有する。 Ｒが不飽和アルキル基を示す場合、それはイソプロピリデン基であるのが好ま しい。 Ｒがシクロアルキル基を示す場合、それはシクロヘキシル基であるのが好まし い。 Ｒが不飽和シクロアルキル基を示す場合、それはテトラヒドロフェニル、シク ロペンタジエニル又はジヒドロフェニル基であるのが好ましい。 Ｒがポリシクロアルキル基を示す場合、それはノルボルニル又はアダマンチル 基であるのが好ましい。 Ｒが不飽和ポリシクロアルキル基を示す場合、それはノルボルネニル基である のが好ましい。 Ｒ₈及びＲ₉がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する 場合、複素環は場合により１つ又はそれ以上のアルキルで置換されていることが できるピペリジノ環、モルホリノ又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン基 であるのが好ましい。 Ｒ₁₂及びＲ₁₃がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成す る場合、それはピペリジノ、パーヒドロ−１−アゼピニル、１，２，３，６−テ トラヒドロ−１−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒ ドロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２− イソキノリル、チオモルホリノ又は１−インドリニル環系であるのが好ましく、 これらの環系は場合により少なくとも１つのアルキル基で置換されていることが できる。 １つ又はそれ以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）の化合物は異性体を有する。 これらの異性体も本発明の一部を形成する。 Ｒ₅が、フェニル環が場合により置換されていることができるフェニルアミノ 基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン 、ジホスゲン、トリホスゲン及びｐ−ニトロフェニルクロロホルメートから選ば れる炭酸の反応性誘導体の式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆及びＲ₇は式（Ｉ）におけると同じ意味を 有する］ の誘導体への反応によって場合によりその場で得られ得るカルバミド酸の反応性 誘導体の、フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ 、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、 ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイ ル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノ カルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリ ルアルキル、トリフ ルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒド ロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、 −ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態で）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａ ｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ） −ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₄、−ＳＯ₂− ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₄、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₄、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₄、 −Ｂ（ＯＨ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂₎＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₅、−ＣＯ−ＮＨ− Ｒ₁₅、 及び２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル基か ら選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができ、ａｌｋ、ａ ｌｋ’、Ｘ、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆及びＲ₁₇は式（Ｉ）に おけると同じ意味を有するアニリンへの反応により製造することができる。 この反応は一般に不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド、塩素化溶媒（例えばクロロホルム又は１，２−ジクロロエタン） あるいは芳香族溶媒（例えばベンゼン又はトルエン）中で、２０℃と溶媒の沸点 の間の温度において行われる。 カルバミド酸の反応性誘導体は同じ温度及び溶媒の条件下で得ることができる 。 式（ＩＩ）の誘導体は式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆及びＲ₇は式（Ｉ）におけると同じ意味を 有する］ の誘導体の脱保護により得ることができる。 この脱保護はヨードトリメチルシランを用い、塩素化溶媒（例えばクロロホル ム又は１，２−ジクロロエタン）又はアセトニトリルなどの不活性溶媒中で、１ ５〜４０℃の温度において行われるのが好ましい。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀がアルコキシ、シクロアルキ ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニル又は−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃基を示し 、Ｒ₇がアルキルスルホニル基、基−ＳＯ₂−ＮＲ₈Ｒ₉、あるいはフェニル環がハ ロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ニ トロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフ ルオロメチル及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換 基で置換されているフェニルスルホニル基を示す式（ＩＩＩ）の誘導体は式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₆は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、Ｒ₂及びＲ₇ は上記と同じ意味を有する］ の誘導体の、式： ［式中、Ｒ₄は式（Ｉ）における通りに定義される］ の酸への反応により得ることができる。 この反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン又は塩素化溶媒などの不活性 溶媒中で、カルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ）又はアルキルクロロホルメートなどのペプチドの化学で用いられるカップリン グ剤の存在下に、１０〜４０℃の温度で行われる。 式（Ｖ）の誘導体はアミノ酸の保護のための通常の方法に従って得ることがで きる。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、ｎが０に等しい式（ＩＶ） の誘導体は式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₃は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、Ｒ₂は鎖−（Ｃ Ｈ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、ｎは０に等しく、Ｒ₁₀はアルコキシ、シクロアルキ ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、フェニル又は−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃基を示し 、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］ の誘導体の、式： ［式中、Ｒ₆は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、Ｒ₇はアルキルスルホニル基 、基−ＳＯ₂−ＮＲ₈Ｒ₉又はフェニル環がハロゲン原子ならびにアルキル、アル コキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミ ノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ 以上の置換基で置換されているフェニルスルホニル基を示し、Ｒ₈及びＲ₉は式（ Ｉ）におけると同じ意味を有する］ の誘導体との反応により得ることができる。 この反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はトルエンなどの不活性溶 媒中で、酢酸銀、臭化リチウム、臭化マグネシウム、ヨウ化ナトリウム又はヨウ 化亜鉛などの金属塩の存在下に、及びトリエチルアミンなどの窒素含有塩基の存 在下に、０℃と反応媒体の沸点の間の温度に おいて行われる。 式（ＶＩＩ）の誘導体は商業的に入手可能であるか、あるいはＮ．Ｏ．Ｂｒａ ｃｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，４５０６（１９９３）、Ｂ．Ｅ．Ｌｏｖ ｅ，Ｌｉ Ｃｈａｏ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２３，３０７３(１９９３) 又はＪ．Ｃｈａｎｅｔ−Ｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２ ６，１０１（１９８７）により記載の方法の応用又は適用により得ることができ る。 式（ＶＩ）の誘導体はＲ及びＲ₁が式（Ｉ）におけると同じ意味を有するケト ンＲ−ＣＯ−Ｒ₁の、Ｒ₂が式（ＶＩ）におけると同じ意味を有し、Ｒ₃が式（Ｉ ）におけると同じ意味を有するアミンＨ₂Ｎ−ＣＨ(Ｒ₂)Ｒ₃への反応により得る ことができる。 この反応は一般にジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、０℃と反応媒体の沸 点の間の温度において４Åモレシュラーシーブを用いて、あるいはトルエンなど の芳香族溶媒中で、場合によりパラトルエンスルホン酸などの酸の存在下におい て水の共沸蒸留により行われる。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、ｎが０に等しく、Ｒ₇が置換フェニ ルスルホニル基を示す式（ＩＶ）の誘導体も、Ｓ．Ｋａｎｅｍａｓａ ｅｔ ａ ｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，６２，８６９（１９８２）； Ｄ．Ａ．Ｂａｒｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒ ａｎｓ．Ｉ，１５５０（１９８９）及びＯ．Ｔｓｕｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏ ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，１３８４（１９８８）により記載の方法の適用によっ て得ることができる。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、ｎが１又は２に等しい式 （ＩＶ）の誘導体は、Ｓ．Ｒｏｓｓｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，７５２１（１９９１）；Ｔ．Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２１９３（ １９９１）及びＪ．Ｆ．Ｗ．Ｋｅａｎａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，２６ ４４（１９８３）により記載の方法の適用により得ることができる。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀が基−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃を示す式（ ＩＶ）の誘導体は、実施例に記載の方法に従ってＲ₁₂及びＲ₁₃が式（Ｉ）におけ ると同じ意味を有するアミンＨＮＲ₁₂Ｒ₁₃の、Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ_{1 0} を示し、Ｒ₁₀がヒドロキシル基を示す対応する式（ＩＶ）の誘導体への反応に よっても得ることができる。本方法は一般にカルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’− ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールな どのペプチドの化学において用いられるカップリング剤の存在下に、エーテル（ 例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド） 、あるいは塩素化溶媒（例えばメチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン又は クロロホルム）などの不活性溶媒中で、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度 において行われる。式（ＩＶ）の化合物のアミン官能基のための保護基、例えば Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅ ｗ Ｙｏｒｋにより記載の保護基を導入することが必要であり得る。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀がヒドロキシル基を示す式（ ＩＶ）の誘導体も、Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、 Ｒ₁₀がアルコキシ基を示す対応する式（ＩＶ）の誘導体の加水分解により得るこ とができる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどの塩基 を用い、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、メタノール又はこれらの溶媒の 混合物などの不活性溶媒中で、２０℃〜４０℃の温度で加水分解を行うのが有利 である。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀がヒドロキシル基を示す式（ ＩＩＩ）の誘導体は、対応する式（ＩＩＩ）のエステルの加水分解又は、場合に 依存して水素化分解により得ることができる。 アルキル又はフェニルアルキルエステルが用いられる場合、水酸化ナトリウム 、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどの塩基を用い、テトラヒドロフラン、 ジオキサン、水、メタノール又はこれらの溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、 ２０℃〜４０℃の温度で加水分解を行うのが有利である。フェニルアルキルエス テルが用いられる場合、活性炭担持パラジウムなどの触媒の存在下に、メタノー ル又は酢酸エチルなどの溶媒中で水素又は蟻酸アンモニウムを用いて水素化分解 を行うのも有利である。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₁を示す式（ＩＩＩ）の誘導体は式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆及びＲ₇は式（Ｉ）におけると同じ意 味を有し、Ｒ₁₈は鎖−（ＣＨ₂）_m−ＯＨを示す］ の誘導体の、Ｈａｌがハロゲン原子を示し、Ｒ₁₁が式（Ｉ）におけると同じ意味 を有する式Ｈａｌ−ＣＯ−Ｒ₁₁のハライド、あるいはＲ₁₁が式（Ｉ）におけると 同じ意味を有する式（Ｒ₁₁ＣＯ）₂Ｏの無水物との反応により得ることができる 。 反応は塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、トリアルキルアミンの存在下に、２ ０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行われる。 式（ＶＩＩＩ）の誘導体はＲ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、ｎが０ 又は１に等しく、Ｒ₁₀がヒドロキシル又はアルコキシ基を示す対応する式（ＩＩ Ｉ）の誘導体の還元により得ることができる。 反応はアルコール（メタノール、エタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール）、テ トラヒドロフラン又はこれらの溶媒の混合物中で、ナトリウムボロハイドライド 又はジボランの存在下に、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行われる 。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₁を示し、Ｒ₁₁が基−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃を示し 、Ｒ₁₂が水素原子を示す式（ＩＩＩ）の誘導体も、Ｒ₁₈が鎖−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ を示す式（ＶＩＩＩ）の誘導体の、Ｒ₁₃が式（Ｉ）におけると同じ意味を有する 式Ｒ₁₃ＮＣＯのイソシアナートとの縮合により得ることができる。 この反応は塩素化溶媒、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ドなどの不活性溶媒中で、場合により触媒量のアルカリ金属アルコキシドの存在 下に、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行われる。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃を示す式（ＩＩＩ）の誘導体は、 Ｒ₁₂及びＲ₁₃が式（Ｉ）におけると同じ意味を有するアミンＨＮＲ₁₂Ｒ₁₃の、Ｒ₁₈ が基−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＨ₃を示す式（ＶＩＩＩ）の誘導体への反応 により得ることができる。 この反応は一般に大過剰のアミンの存在下に、０〜１０℃の温度において、あ るいはアミン塩酸塩が用いられる場合、塩素化溶媒中で、トリアルキルアミンの 存在下に、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行われる。 Ｒ₁₈が基−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＨ₃を示す式（ＶＩＩＩ）の誘導体は、 Ｒ₁₈が基−（ＣＨ₂）_m−ＯＨを示す対応する式（ＶＩＩＩ）の誘導体のメタンス ルホニルクロリドとの反応により得ることができる。 この反応は一般にアセトニトリル又はメチレンクロリドなどの不活性溶媒中で 、トリエチルアミンの存在下に、０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行わ れる。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀がヒドロキシル基を示す式（ ＩＩＩ）の誘導体は、Ｒ₁₀がアルコキシ基を示す対応する式（ＩＩＩ）の誘導体 のけん化により得ることができる。 この反応はメタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン及び水又はこれらの 溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水 酸化リチウムなどの塩基の存在下に、０〜２５℃の温度において行われる。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀がアルコキシ、シクロアルコ キシ又はシクロアルキルアルキルオキシ基を示す式（ＩＩＩ）の誘導体は、Ｒ₂ が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀がヒドロキシル基を示す対応する式 （ＩＩＩ）の誘導体のエステル化により得る ことができる。 この反応は、Ｒ₁₉がアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基 を示すアルコールＲ₁₉−ＯＨを用い、トシルクロリドの存在下に、ピリジン中で 、０〜２５℃の温度において行われるのが好ましい。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀がフェニル基を示す式（ＩＩ Ｉ）の誘導体は、Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀がアルコキシ 基を示す対応する式（ＩＩＩ）の誘導体の、フェニルマグネシウムブロミドとの 反応により得ることができる。 この反応はテトラヒドロフラン又はエチルエーテルなどの不活性溶媒中で、− ７０℃と反応媒体の沸点の間の温度において行われるのが好ましい。 Ｒ₂が場合により置換されていることができるオキサゾリニル基を示す式（Ｉ ＩＩ）の誘導体は、Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、ｎが０に等しく 、Ｒ₁₀がヒドロキシル基を示す対応する式（ＩＩＩ）の誘導体の、場合により１ つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができる２−アミノエタノー ルへの反応により得ることができる。 この反応はトルエンなどの不活性溶媒中で、反応媒体の沸点において、形成さ れる水を除去することにより行われる。 Ｒ₂が３−アルキルオキサジアゾリル基を示す式（ＩＩＩ）の誘導体は、Ｒ₂が 基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、ｎが０に等しく、Ｒ₁₀がアルコキシ基を示 す対応する式（ＩＩＩ）の誘導体のアルキルアミドキシムへの反応により得るこ とができる。 この反応はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、水素化ナトリウムの存 在下に、２５℃と反応媒体の沸点の間の温度において行われる。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀が基−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃を示す式（ ＩＩＩ）の誘導体は、Ｒ₁₀がヒドロキシル基を示す対応する式（ＩＩＩ）の誘導 体又はこの酸の反応性誘導体の、Ｒ₁₂及びＲ₁₃が式（Ｉ）におけると同じ意味を 有する式ＨＮＲ₁₂Ｒ₁₃のアミンへの反応により得ることができる。 酸を用いる場合、本方法はカルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシ ルカルボジイミド）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどのペプチドの 化学において用いられるカップリング剤の存在下に、エーテル（例えばテトラヒ ドロフラン又はジオキサン）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ある いは塩素化溶媒（例えばメチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン又はクロロ ホルム）などの不活性溶媒中で、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度におい て行われる。 酸の反応性誘導体を用いる場合、無水物、混合無水物又はエステル（これは酸 の活性化又は非−活性化エステル類から選ばれることができる）を反応させるこ とができる。 そして本方法は有機媒体中で、場合により窒素−含有有機塩基（例えばトリア ルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７ −エン又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エン）などの酸受 容体の存在下に、上記の溶媒又はこれらの溶媒の混合物中で、０℃と反応混合物 の還流温度の間の温度において、あるいは２相水性−有機性媒体中で、アルカリ 金属もしくはアルカリ土類金属塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）又 はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下に、 ０〜４０℃の温度において行われる。 置換されていることができるアニリン類は商業的に入手可能であるか、 ｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＸＩ／１， ｐ３６０；Ｇ．Ｊ．Ｅｓｓｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．，３６，３２２（１９１４）；Ｇ．Ａｄｒｉａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌ ｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１５１１（１９７０）；Ｗ．Ａ．Ｊａｃｏｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３９，２４３８（１９１７） 及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３９，１４３８（１９１７）、ならびに実施 例により記載の方法の応用又は適用により得ることができる。 Ｒ₅がフェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、 アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル 、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノアルキル、アルコキ シアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、 −ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃ Ｈ（塩の形態で）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ −ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂− ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ及び−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基から選ばれる１ つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができ、ここでＸはアルキル又は フェニルアルキル基であるフェニルアミノ基を示す式（Ｉ）の化合物も、Ｒ、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆及びＲ₇が式（Ｉ）におけると同じ意味を有する式（ＩＩ ）の誘導体の、フェニル環が場合により ハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチ ル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバ モイル、アルコキシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ− Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−トリフ ルオロメチルスルホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態で）、−Ｏ−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−Ｃ ＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂ −ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ及び−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換さ れていることができ、ここでＸはアルキル又はフェニルアルキル基であり、ａｌ ｋ及びａｌｋ’は式（Ｉ）におけると同じ意味を有するフェニルイソシアナート への反応により製造することができる。 この反応は一般にテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩素 化溶媒（例えばクロロホルム又は１，２−ジクロロエタン）、あるいは芳香族溶 媒（例えばベンゼン又はトルエン）などの不活性溶媒中で、１０℃と溶媒の沸点 の間の温度において行われる。 フェニルイソシアナート類は商業的に入手可能であるか、あるいはＲ．Ｒｉｃ ｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃｙａｎａｔｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｔｈｉｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｓ．Ｐａｔａｉ， ｐａｒｔ２，Ｗｉｌｅｙ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７）及び実施例により記載 の方法の応用又は適用により得ることができる。 Ｒ₅が場合により置換されていることができるフェニル、又はナフチ ル、インドリルもしくはキノリル基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆及びＲ₇が式（Ｉ）におけると同じ意味を有する式（ＩＩ）の誘導 体の、Ｒ₅が上記と同じ意味を有する式ＨＯＯＣ−Ｒ₅の酸又はこの酸の反応性誘 導体への反応により製造することができる。 酸を用いる場合、本方法はカルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシ ルカルボジイミド）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどのペプチドの 化学において用いられるカップリング剤の存在下に、エーテル（例えばテトラヒ ドロフラン又はジオキサン）、アミド（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ある いは塩素化溶媒（例えばメチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン又はクロロ ホルム）などの不活性溶媒中で、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度におい て行われる。 酸の反応性誘導体を用いる場合、無水物、混合無水物又はエステル（これは酸 の活性化又は非−活性化エステル類から選ばれることができる）を反応させるこ とができる。 そして方法は有機媒体中で、場合により窒素−含有有機塩基（例えばトリアル キルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７− エン又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エン）などの酸受容 体の存在下に、上記の溶媒又はこれらの溶媒の混合物中で、０℃と反応混合物の 還流温度の間の温度において、あるいは２相水性−有機性媒体中で、アルカリ金 属もしくはアルカリ土類金属塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）又は アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下に、０ 〜４０℃の温度において行われる。 Ｒ₅がフェニル環がカルボキシル、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯ ＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ −ＣＯＯＸ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ 又は−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ基で置換されており、Ｘが水素原子を示 すフェニルアミノ基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｘがアルキル又はフェニルアル キル基を示す対応する式（Ｉ）のエステルの加水分解、又は場合に依存して水素 化分解によっても製造することができる。 アルキル又はフェニルアルキルエステルが用いられる場合、水酸化ナトリウム 、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどの塩基を用い、テトラヒドロフラン、 ジオキサン、水、メタノール又はこれらの溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、 ２０℃〜４０℃の温度で加水分解を行うのが有利である。フェニルアルキルエス テルが用いられる場合、活性炭担持パラジウムなどの触媒の存在下に、メタノー ル又は酢酸エチルなどの溶媒中で水素又は蟻酸アンモニウムを用いて水素化分解 を行うのも有利である。ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられる場合、三フッ化 酢酸などの酸を用いて加水分解を行うのが有利である。 Ｒ₅が、フェニル環がヒドロキシイミノアルキル又はアルコキシイミノアルキ ル基で置換されているフェニルアミノ基を示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₅がフェ ニル環がアシル基で置換されているフェニルアミノ基を示す対応する式（Ｉ）の 化合物の、式： Ｈ₂Ｎ−ＯＲ₂₀ （ＩＸ） ［式中、Ｒ₂₀は水素原子又はアルキル基を示す］ の誘導体への反応によっても製造することができる。 この反応は一般にアルコール（例えばメタノールもしくはエタノール）、水又 はこれらの溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、溶媒の沸点において、場合によ りピリジンなどの塩基の存在下で行われる。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀がアルコキシ、シクロアルキ ルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ又はフェニル基、あるいは基−ＮＲ₁₂ Ｒ₁₃を示し、Ｒ₇がアルキルスルホニル基、基−ＳＯ₂−ＮＲ₈Ｒ₉、あるいはフェ ニル環がハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、 アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロ メチル及びトリフルオロメトキシから選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換 されているフェニルスルホニル基を示し、Ｒ₅が場合により置換されていること ができるフェニル基、ナフチル、インドリル又はキノリル基あるいはアェニル環 が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリ フルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボ ニル、カルバモイル、アルコキシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル 、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌ ｋ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態で）、 −Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ− ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、 −Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａ ｌｋ−ＣＯＯＸ及び−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置 換基で置換されていることができ、ここでＸはアルキル又はフェニルアルキル基 であるフェニルアミノ基を示す式（Ｉ）の化合物も、Ｒ₂ 及びＲ₇が上記と同じ意味を有し、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₆が式（Ｉ）におけると同 じ意味を有する式（ＩＶ）の誘導体の、式： ［式中、Ｒ₅は上記と同じ意味を有し、Ｒ₄は式（Ｉ）におけると同じ意味を有す るする］ の酸あるいはこの酸の反応性誘導体への反応により製造することができる。 この反応はカルボジイミドなどのペプチドの化学において用いられるカップリ ング剤の存在下に、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又は塩素化溶媒などの 溶媒中で、あるいはジクロロメタン中でチオニルクロリドを用いて、１０℃と溶 媒の沸点の間の温度において行われるのが好ましい。 式（Ｘ）の酸はＪ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ ．Ｓｏｃ．，６９，２３７０（１９７４）により記載の方法の応用又は適用によ り、あるいはＲ₅が場合により置換されていることができるフェニルアミノ基を 示す化合物の場合、フェニル環が場合によりハロゲン原子、ならびにアルキル、 アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、ス ルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノアルキ ル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ −ａlｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−ａ ｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態で）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯ ＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ及び−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基 から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができ、ここでＸ はアルキル又はフェニルアルキル基であるフェニルイソシアナートの、式： ［式中、Ｒ₄は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］ の誘導体への反応により得ることができる。 この反応は一般に水溶液中で、アルカリ金属重炭酸塩などの塩基の存在下に、 あるいはジオキサン水溶液中で、２０℃近辺の温度において行われる。 Ｒ₇が、フェニルがアミノ基で置換されているフェニルスルホニル基を示す式 （Ｉ）の化合物も、Ｒ₇が、フェニルがニトロ基で置換されているフェニルスル ホニル基を示す対応する式（Ｉ）の化合物の還元により製造することができる。 この還元は一般に水素圧下で（好ましくは１３０ｋＰａ）、活性炭担持パラジ ウムなどの水素化触媒の存在下に、アルコール（例えばエタノール）などの不活 性溶媒中で、２０℃近辺の温度において行われる。 Ｒ₇がフェニルがモノメチルアミノ又はジメチルアミノ基で置換されているフ ェニルスルホニル基を示す式（Ｉ）の化合物も、Ｒ₇がフェニルがアミノ基で置 換されているフェニルスルホニル基を示す対応する式 （Ｉ）の化合物のメチル化により製造することができる。 この反応はホルムアルデヒドを用い、水素圧下で（好ましくは１３０ｋＰａ） 、活性炭担持パラジウムなどの水素化触媒の存在下に、アルコール（例えばエタ ノール）などの不活性溶媒中で、２０℃近辺の温度において行われる。 上記の本発明の方法を行うために、副反応を避けるため、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ ｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより 記載されているもののようなアミン、アルコール、酸及びケトン官能基のための 保護基を導入することが必要であり得ることが当該技術分野における熟練者に理 解される。例えばアミン官能基はｔｅｒｔ−ブチル又はメチルカルバメートの形 態で保護し、次いで本発明の方法が行われた後にヨードトリメチルシランを用い て再生することができ、あるいはベンジルカルバメート類の形態で保護し、次い で本発明の方法が行われた後に水素化により再生することができる。アルコール 官能基は、例えば安息香酸塩の形態で保護し、次いで本発明の方法が行われた後 にアルカリ性媒体中における加水分解により再生することができる。ケトン官能 基は１，３−ジオキソランの形態で保護し、次いで塩酸−酢酸混合物を用いて再 生することができる。 少なくとも１つの不斉部位を含有する式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、 例えばキラルカラム上のクロマトグラフィーによるラセミ混合物の分割により、 又はキラル前駆体を用いて出発する合成により得ることができる。 式（Ｉ）の化合物は通常の既知の方法により、例えば結晶化、クロマ トグラフィー又は抽出により精製することができる。 塩基性残基を含有する式（Ｉ）の化合物は、場合により無機又は有機酸との付 加塩に、アルコール、ケトン、エーテル又は塩素化溶媒などの有機溶媒中におけ るそのような酸の反応により転化することができる。 酸性残基を含有する式（Ｉ）の化合物は、場合により金属塩又は窒素−含有塩 基との付加塩に、それ自体既知の方法に従って転化することができる。これらの 塩は金属塩基（例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩基）、アンモニ ア、アミン又はアミン塩の、溶媒中における式（Ｉ）の化合物への反応により得 ることができる。生成される塩は通常の方法により分離される。 これらの塩も本発明の一部を形成する。 製薬学的に許容され得る塩の例として、無機又は有機酸との付加塩（例えば酢 酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、 シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリ チル酸塩、メチレンビス−β−オキシナフトエ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及 びリン酸塩）、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム又はリチウム）、又はアル カリ土類金属（カルシウム又はマグネシウム）との塩、アンモニウム塩、ならび に窒素−含有塩基（エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベン ジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリン、アルギニン、ロイ シン、リシン及びＮ−メチルグルカミン）との塩を挙げることができる。 式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を有する。これらの化合物はコレシス トキニン（ＣＣＫ）レセプター及びガストリンレセプターに対する強い親和性を 有し、かくして神経系及び胃腸系において起こるＣＣ Ｋ及びガストリンに関連する疾患の処置及び予防において有用である。 従って、これらの化合物は精神病、不安障害（ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄ ｅｒｓ）、うつ病、神経変性、パニック発作、パーキンソン病、晩発性ジスキネ ジー、過敏性大腸症候群、急性膵炎、潰瘍、腸運動障害及びある種のＣＣＫ−感 受性腫瘍の処置又は予防のために、食欲調節剤として、慢性処置及びアルコール 又は薬物乱用からの離脱において、ならびに目の瞳孔の収縮剤として用いること ができる。 これらの化合物は麻薬性及び非−麻薬性薬物の鎮痛活性への相乗効果も有する 。さらにそれらは固有の鎮痛効果を有することができる。 さらに、ＣＣＫレセプターに対する強い親和性を有する化合物は記憶能力を修 正する。結局、これらの化合物は記憶障害において有効であることができる。 ＣＣＫレセプターに対する式（Ｉ）の化合物の親和性はＡ．Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．Ｃｈｅｍ．，３７，４８３−４９０（１９８１）） の方法に基づく方法に従い、大脳皮質及び膵臓におて決定した。 これらの試験において、式（Ｉ）の化合物のＩＣ₅₀は一般に２００ｎＭ以下で ある。 さらにＣＣＫ中心レセプターを認識する生成物が、胃腸管におけるガストリン レセプターに対して類似の特異性を有することが知られている（Ｂｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１６−２３（１９８９）；Ｒｅｙｆ ｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２４０，Ｇ２５５−２６ ６（１９８１）；Ｂｅｉｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ ｓ，３，４１１−４２７（１ ９８３））。 式（Ｉ）の化合物は毒性の低い化合物である。それらのＬＤ₅₀は一般にマウス において皮膚的に４０ｍｇ／ｋｇより大きい。 式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒが場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、ア ルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリ フルオロメチル及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置 換基で置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁が水素原子を示し、 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、 Ｒ₃が水素原子を示し、 Ｒ₄が水素原子を示し、 Ｒ₅がフェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ア ルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒド ロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、 ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカル ボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルア ルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−も しくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ− ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（ 塩の形態で）、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯ Ｘ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ− ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯ ＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂−ＮＨ −ＣＯ−Ｒ₁₄、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₄、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₄、−Ｃ Ｏ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₄、−Ｂ（ＯＨ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−Ｎ Ｈ−Ｒ₁₅、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₁₅、 及び２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル基か ら選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニルア ミノ基を示し、 Ｒ₆が水素原子を示し、 Ｒ₇がアルキルスルホニル基、基−ＳＯ₂−ＮＲ₈Ｒ₉又は、フェニル環がハロゲン 原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフ ルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ 以上の置換基で置換されているフェニルスルホニル基を示し、 Ｒ₈が水素原子あるいはアルキル又はフェニルアルキル基あるいは場合によりハ ロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ 又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₉がアルキル又はフェニルアルキル基あるいは場合によりハロゲン原子ならび にアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置 換基で置換されていることができるフェニル基を示すか、 あるいは別の場合、Ｒ₈及びＲ₉はそれらが結合している窒素原子と一緒になって ４〜９個の炭素原子及び１つ又はそれ以上の複素原子（Ｏ、Ｎ）を含有し且つ場 合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができる飽和もし くは不飽和単−もしくは多環式複素環を形成し、 Ｒ₁₀がヒドロキシル又はアルコキシ基を示し、 Ｒ₁₄がアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基あるいは場合により シアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基ならびにハロゲン原子から選ばれる１ つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁₅が５−テトラゾリル基を示し、 Ｒ₁₆がＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏを示し、 Ｒ₁₇がＯ又はＣ＝Ｏを示し、 ｎが０、１又は２に等しく、 Ｘが水素原子あるいはアルキル又はフェニルアルキル基を示し、 ａｌｋがアルキル又はアルキレン基を示し、 ａｌｋ’がヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル又 はアルコキシアルキレン基を示す 化合物、それらのラセミ混合物、それらのエナンチオマー及びそれらの塩が好ま しい。 好ましい化合物は以下の通りである： （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）スルホニ ル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）フェニル酢酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）スルホ ニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）スルホ ニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−メチルフェニル）スルホニ ル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）スルホニ ル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド） 安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［４−（４−アミノフェニル） スルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル ）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［４−（４−アセトアミドフェ ニル）スルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフ ェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−４−（４−ジメチルアミノフェニル）スルホニル−５−（２−フルオロ フェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−１−ピロリジ ニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［４−（４−クロロフェニル） スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−１ −ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）フェニル酢酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［５−（２−フルオロフェニル ）−４−（２−フルオロフェニル）スルホニル−２−イソブチルカルバモイル− １−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［５−（２−フルオロフェニル ）−２−イソブチルカルバモイル−４−（３−メトキシフェニル）スルホニル− １−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［５−（２−フルオロフェニル ）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−メチルフェニル）スルホニル−１ −ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［５−（２−フルオロフェニル ）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）スルホニル−１ −ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［４−（４−アミノフェニル） スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−１ −ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）フェニル酢酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［４−（４−アセトアミドフェ ニル）スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイ ル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）フェニル酢酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニル−１−ピロ リジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 ならびにそれらの塩。 以下の実施例は本発明を例示するものである。実施例１ Ａ ６０ｃｍ³のメタノール及び３０ｃｍ³の蒸留水中の（２ＲＳ，４ＳＲ，５Ｒ Ｓ）−１−｛２−［３−（３−メトキシカルボニルメチルフェニル）−ウレイド ］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ス ルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に２０℃近辺の温 度で０．２ｇの水酸化カリウムを加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で２０ 時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を１００ｃｍ³の蒸留水に取り上 げ、７５ｃｍ³のジエチルエーテルで３回洗浄し、規定塩酸水溶液でｐＨを１近 辺に酸性化し、７５ｃｍ³の酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を合わせ、５０ ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、減圧下で濃縮する。残留物を直径が３．２ｃｍのカラムに含有される８０ｇの シリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：ジクロロメタン／メタ ノール（体積により９５／５）］。期待の生成物を含有する画分を合わせ、減圧 下で濃縮する。かくして０．９５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３− ｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）− ４−（４−クロロフェニル）スルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチ ル｝ウレイド）フェニル酢酸が得られる。［Ｒｆ＝０．５；溶離剤：メチレンク ロリド／メタノール（９０／１０）；¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ、 数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられた（ＣＨ₃）₂ＳＯ、３９３Ｋの温度において、 ｐｐｍにおけるδ）：１．５４（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₃）；２．４０〜２．６ ０及び２．８５（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３位にお けるＣＨ₂）；３．５０（ｓ，２Ｈ：ＡｒＣＨ₂ＣＯＯ）；３．７０及び３．９７ （それぞれブロードｄ及びｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）； ４．０９（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２）；５ ．７３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；６．８６（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ，１Ｈ：芳香族Ｈ（Ｈ４：ＣＨ₂に対してオルト））；７．００〜７．４０（ ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ）；７．６８（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：４位 における芳香族のＨ（Ｈ Ｃｌに対してオルト））；７．８２（ブロードｔ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ：５位における芳香族のＨ（Ｈ６））；７．９６（ブロードｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族Ｈ（Ｈ Ｃｌに対してメタ））］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−メトキシカルボニル メチルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４− （４−クロロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルは以下の方法で製造することができる：１００ｃｍ³のジクロロメタン中の２ ．４ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（ ４−クロロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル 塩酸塩の溶液に、０．７ｃｍ³のトリエチルアミンを加える。混合物を５０ｃｍ³ の蒸留水で３回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。残留物を７５ cm³のアセトニトリルに溶解する。次いで１．３５ｇの２−［３−（３−メトキ シカルボニルメチルフェニル）ウレイド］酢酸、その後１．１ｇのＮ，Ｎ’−ジ シクロヘキシルカルボジイミドを加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で２０ 時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、５０ｃｍ³の酢酸エチルに取り上 げ、濾過し、２５ｃｍ³の酢酸エチルで２ 回濯ぎ、減圧下で濃縮する。残留物を直径が３．２ｃｍのカラムに含有される１ ２０ｇのシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：シクロヘキサ ン／酢酸エチル（体積により５０／５０）］。期待の生成物を含有する画分を合 わせ、減圧下で濃縮する。かくして３ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛ ２−［３−（３−メトキシカルボニルメチルフェニル）ウレイド］アセチル｝− ５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）スルホニル−２− ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが泡の形態で得られ、それをさらに精製 せずに続く合成において用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４− クロロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸 塩は以下の方法で製造することができる：２００ｃｍ³のアセトニトリル中の７ ．２ｇの（２−フルオロベンジリデンアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に６ ．１ｇの４−クロロフェニルビニルスルホン、７．５２ｇの酢酸銀及び５．１ｃ ｍ³のトリエチルアミンを連続して加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で４ 時間撹拌し、次いで２００ｃｍ³の飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぐ。懸濁 液を濾過し、沈澱を５０ｃｍ³の蒸留水で２回洗浄し、濾液を１００ｃｍ³の酢酸 エチルで３回抽出する。抽出物を合わせ、１００ｃｍ³の蒸留水で２回洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を直径が４．２ｃｍの カラムに含有される１５０ｇのシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［ 溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積により７０／３０）］。期待の生成 物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮する。残留物を２０ｃｍ³の酢酸エチ ルに溶解し、２０ｃｍ³の規定塩酸 水溶液で処理する。形成される沈澱を濾過し、水及び酢酸エチルで連続して洗浄 する。かくして４ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニ ル）−４−（４−クロロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチル塩酸塩が得られ、融点は１３８℃である。他の画分から出発し、ア セトニトリルからの再結晶の後に３ｇの（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（２ −フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）スルホニル−２−ピロリジ ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルも得られ、融点は１７４℃である。Ｄ （２−フルオロベンジリデンアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルは以下の方法で 製造することができる：４５ｃｍ³のジクロロメタン中に５．０１ｇのｔｅｒｔ −ブチルグリシネート塩酸塩及び３．１５ｃｍ³の２−フルオロベンズアルデヒ ドを含む溶液中の３ｇの４Åモレキュラーシーブの懸濁液に、２０℃近辺の温度 で４．２ｃｍ³のトリエチルアミンを滴下する。反応混合物を２０℃近辺の温度 で７２時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を５０ｃｍ³のジエチルエーテル に取り上げ、濾過し、沈澱を２５ｃｍ³のジエチルエーテルで２回濯ぐ。濾液を 減圧下で濃縮する。かくして７．２ｇの（２−フルオロベンジリデンアミノ）酢 酸ｔｅｒｔ−ブチルが油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成で用 いる。Ｅ ４−クロロフェニルビニルスルホンは以下の方法で製造することができる： １００ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の１８．５ｇの２−クロロエチル４−クロ ロフェニルスルホンの溶液に、３０℃近辺の温度で５０ｃｍ³のテトラヒドロフ ラン中の１６．３ｃｍ³のトリエチルアミンの溶液を５分かけて加える。反応混 合物を２０℃近辺の温度で２０時間撹 拌する。懸濁液を濾過し、沈澱を２５ｃｍ³のテトラヒドロフランで３回濯ぐ。 濾液を減圧下で濃縮する。かくして１６ｇの４−クロロフェニルビニルスルホン が黄色油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成で用いる。Ｆ ２−クロロエチル４−クロロフェニルスルホンは以下の方法で製造すること ができる：８７ｃｍ³の酢酸中の１８ｇの２−クロロエチル４−クロロフェニル スルフィドの溶液に、４８℃近辺の温度で２４．８ｃｍ³の３０％過酸化水素水 溶液及び４０ｃｍ³の酢酸の混合物を３０分かけて加える。反応媒体を７０℃近 辺の温度で４時間、次いで９０℃近辺の温度で８時間、及び次いで２０℃近辺の 温度で２０時間撹拌する。次いで２００ｃｍ³の蒸留水を加え、反応媒体を濾過 する。沈澱を７５ｃｍ³の蒸留水で５回洗浄し、減圧下で４０℃近辺の温度にお いて乾燥する。かくして１８．５ｇの２−クロロエチル４−クロロフェニルスル ホンが得られ、融点は９１℃である。Ｇ ２−クロロエチル４−クロロフェニルスルフィドは以下の方法で製造するこ とができる：１１４ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中の１４．５ｇの４−クロ ロチオフェノール及び０．２４ｃｍ³のアリクアト（ａｌｉｑｕａｔ）の溶液に 、２０℃近辺の温度で６２ｃｍ³の蒸留水中の４．９４ｇの水酸化ナトリウムを ２時間かけて加える。反応媒体を２０℃近辺の温度で２０時間撹拌し、次いで沈 降が起きた後に相を分離させる。有機相を６０ｃｍ³の０．１Ｎ塩酸水溶液、及 び次いで５０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を直径が６ｃｍのカラムに含有される ２００ｇのシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：シクロヘ キサン）。期待の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮する。かくして １８ｇの２−クロロエチル４−クロロフェニルスルフィドが無色の油の形態で得 られ、それをさらに精製せずに続く合成で用いる。Ｈ ２−［３−（３−メトキシカルボニルメチルフェニル）ウレイド］酢酸は以 下の方法で製造することができる：２２０ｃｍ³の水中の９．４２ｇのグリシン 及び３４．６９ｇの炭酸カリウムの溶液に、５℃近辺の温度で１７０ｃｍ³の１ ，４−ジオキサン中の２４ｇの３−イソシアナートフェニル酢酸メチルの溶液を 加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で２０時間撹拌し、次いで４Ｎの塩酸水 溶液を用いて１近辺のｐＨに酸性化する。不溶性の生成物を濾過により単離し、 ５０ｃｍ³の水で３回洗浄し、空気乾燥する。かくして酢酸エチルからの再結晶 の後、４６．８５ｇの２−［３−（３−メトキシカルボニルメチルフェニル）ウ レイド］酢酸が得られ、融点は１３６℃である。Ｉ ３−イソシアナートフェニル酢酸メチルは以下の方法で製造することができ る：７０ｃｍ³のトルエン中の１ｇの木炭及び６ｃｍ³のトリクロロメチルクロロ ホルメートの懸濁液に、−２０℃近辺の温度においてアルゴン下で、１００ｃｍ³ のトルエンに溶解された８．２５ｇの３−アミノフェニル酢酸メチルを加える 。反応混合物を撹拌し、−２０℃近辺の温度に１５分間保持し、その後２０℃近 辺の温度に戻した後、２時間３０分間、加熱還流する。次いでアルゴンを３０分 間散布することにより混合物を脱ガスし、セライト上で濾過し、５０ｃｍ³のジ クロロメタンで濯ぎ、減圧下で、５０℃近辺の温度において濃縮する。かくして ９．３０ｇの３−イソシアナートフェニル酢酸メチルが油の形態で得られ、それ をさらに精製せずに続く合成に用いる。 ３−アミノフェニル酢酸メチルはＷ．Ａ．Ｊａｃｏｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃｌ，３４，２４２０（１９１７）により記載の方法 に従って製造することができる。実施例２ Ａ １００ｃｍ³のエタノール中の４．１ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１ −｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル ｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）スルホニル −２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に０．４ｇの活性炭担持１ ０％パラジウムを加える。懸濁液を水素雰囲気下（１３０ｋＰａ）に、２０℃近 辺の温度で２０時間撹拌する。セライト上の濾過により触媒を分離し、濾液を減 圧下で濃縮乾固する。残留物を酢酸イソプロピル／ジイソプロピルエーテル混合 物（体積により１０／９０）に取り上げ、濾過し、沈澱を酢酸イソプロピル／ジ イソプロピルエーテル混合物（体積により９０／１０）、及び次いでジイソプロ ピルエーテルで濯ぎ、４０℃近辺の温度において減圧下で乾燥する。かくして３ ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）ス ルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸が得ら れる。［Ｒｆ＝０．３；溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（９０／１０） ；¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（２０ＭＨｚ、数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられた（Ｃ Ｄ₃）₂ＳＯ、３８３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：１．５５（ｓ，９ Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₃）；２．４５〜２．６５及び２．８８（２ｍｔｓ，それぞれ１ Ｈ：３位におけるＣＨ₂）；３．７５及び４．００（それぞ れブロードｄ及びｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；４．１５ （ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２）；５．７３（ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；６．９５〜８．０５（ｍｔ，１２Ｈ：芳香 族Ｈ）］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカル ボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４− （２−フルオロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チルは、７５ｃｍ³のアセトニトリル中の３ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− ５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２ −ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２．３３ｇの２−［３−（３−ベン ジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸及び１．４６ｇのＮ，Ｎ’−ジ シクロヘキシルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通り に製造することができる。処理後、４．１ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１ −｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル ｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）スルホニル −２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが泡の形態で得られ、それをさら に精製せずに続く反応に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４− フルオロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは 、２００ｃｍ³のアセトニトリル中の４．７５ｇの（２−フルオロベンジリデン アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、３．７３ｇの２−フルオロフェニルビニルスル ホン、５ｇの酢酸銀及び３．４ｃｍ³のトリエチルアミンを用いて出発する以外 は実施例１Ｃに記載の通りに 製造することができる。処理後、３ｇの融点が１２６℃の（２ＲＳ，４ＳＲ，５ ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）スルホ ニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び２．５５ｇの融点が２０ ２℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４ −フルオロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル が得られる。Ｄ ２−フルオロフェニルビニルスルホンは、１１．５ｇの２−クロロエチル２ −フルオロフェニルスルホン、１０．６ｃｍ³のトリエチルアミン及び１５０ｃ ｍ³のテトラヒドロフランを用いて出発する以外は実施例１Ｅに記載の通りに製 造することができる。処理後、９ｇの２−フルオロフェニルビニルスルホンが黄 色油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｅ ２−クロロエチル２−フルオロフェニルスルホンは、１０ｇの２−クロロエ チル２−フルオロフェニルスルフィド、１４．３ｃｍ³の３０％過酸化水素水溶 液及び７５ｃｍ³の酢酸を用いて出発する以外は実施例１Ｆに記載の通りに製造 することができる。処理後、１１．５ｇの２−クロロエチル２−フルオロフェニ ルスルホンがオレンジ色の油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成 に用いる。Ｆ ２−クロロエチル２−フルオロフェニルスルフィドは、６．４ｇの２−フル オロチオフェノール、０．１２ｃｍ³のアリクアト、２．４７ｇの水酸化ナトリ ウム、３１ｃｍ³の蒸留水及び５７ｃｍ³の１，２−ジクロロエタンを用いて出発 する以外は実施例１Ｇに記載の通りに製造することができる。処理後、１０ｇの ２−クロロエチル２−フルオロフェニルスルフィドが黄色油の形態で得られ、そ れをさらに精製せずに続く 合成に用いる。Ｇ ２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸は、 ２４５ｃｍ³の蒸留水及び１９５ｃｍ³の１，４−ジオキサンの混合物中の３６． ７ｇの３−イソシアナート安息香酸ベンジル、１０．９ｇのグリシン及び４０． １ｇの炭酸カリウムを用いて出発する以外は実施例１Ｈに記載の通りに製造する ことができる。処理後、３８．５ｇの２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニ ルフェニル）ウレイド］酢酸が得られ、融点は１６８℃である。Ｈ ３−イソシアナート安息香酸ベンジルは、５００ｃｍ³のトルエン中の３３ ｇの３−アミノ安息香酸ベンジル、２．９ｇの木炭及び２８．７ｇのビス（トリ クロロメチル）カーボネートを用いて出発する以外は実施例１Ｉに記載の通りに 製造することができる。処理後、３８ｇの３−イソシアナート安息香酸ベンジル が油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。 ３−アミノ安息香酸ベンジルはＨ．Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ Ｂｅｒ．，９１，２ １５（１９４８）により記載の方法に従って製造することができる。実施例３ Ａ 水素雰囲気下（１３０ｋＰａ）で５．３ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− １−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチ ル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）スルホニ ル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．４ｇの活性炭担持１０％ パラジウム及び１００ｃｍ³のエタノールを用いて出発する以外は実施例２Ａに 記載の通りに方法を行う。 処理後、３．５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（３−メトキ シフェニル）スルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド） 安息香酸が得られる。[Ｒｆ＝０．３；溶離剤：メチレンクロリド／メタノール （９０／１０）；¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ、数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤ が加えられた（ＣＤ₃）₂ＳＯ、３９３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）： １．５４（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₃）；２．４０〜２．６０及び２．８２（２ｍ ｔｓ，それぞれ１Ｈ：３位におけるＣＨ₂）；３．６８及び３．９８（それぞれ ブロードｄ及びｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；３．８８（ ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ₃）；４．１１（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．６７（ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２）；５．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；７．００〜７ ．６５（ｍｔ，１０Ｈ：芳香族Ｈ）；７．８０（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ：５位における芳香族のＨ（Ｈ６））；８．００(ｍｔ，１Ｈ：芳香族Ｈ(Ｈ２： ＣＯＯＨに対してオルト))]。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカル ボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４− （３−メトキシフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チルは、７５ｃｍ³のアセトニトリル中の３．７ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）スルホニル −２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２．７３ｇの２−［３−（３− ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸及び１．７５ｇのＮ，Ｎ’ −ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の 通 りに製造することができる。処理後、４．３ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− １−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチ ル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）スルホニ ル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが泡の形態で得られ、それをさ らに精製せずに続く反応に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（３− メトキシフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは 、２００ｃｍ³のアセトニトリル中の４．７５ｇの（２−フルオロベンジリデン アミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、３．７３ｇの３−メトキシフェニルビニルスル ホン、５ｇの酢酸銀及び３．４ｃｍ³のトリエチルアミンを用いて出発する以外 は実施例１Ｃに記載の通りに製造することができる。処理後、３．９ｇの（２Ｒ Ｓ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフ ェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルがオレンジ色 の油の形態で得られ、それはさらに精製せずに続く合成に用いられ、さらに１． １ｇの融点が1４０℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェ ニル）−４−（３−メトキシフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。Ｄ ３−メトキシフェニルビニルスルホンは、１１．８ｇの２−クロロエチル３ −メトキシフェニルスルホン、１０．６ｃｍ³のトリエチルアミン及び１５０ｃ ｍ³のテトラヒドロフランを用いて出発する以外は実施例１Ｅに記載の通りに製 造することができる。処理後、９ｇの３−メトキシフェニルビニルスルホンが黄 色油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｅ ２−クロロエチル３−メトキシフェニルスルホンは、１０．５ｇの２−クロ ロエチル３−メトキシフェニルスルフィド、１４．３ｃｍ³の３０％過酸化水素 水溶液及び７５ｃｍ³の酢酸を用いて出発する以外は実施例１Ｆに記載の通りに 製造することができる。処理後、１１．８ｇの２−クロロエチル３−メトキシフ ェニルスルホンがオレンジ色の油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く 合成に用いる。Ｆ ２−クロロエチル３−メトキシフェニルスルフィドは、７ｇの３−メトキシ チオフェノール、０．１２ｃｍ³のアリクアト、２．４７ｇの水酸化ナトリウム 、３１ｃｍ³の蒸留水及び５７ｃｍ³の１，２−ジクロロエタンを用いて出発する 以外は実施例１Ｇに記載の通りに製造することができる。処理後、１０．５ｇの ２−クロロエチル３−メトキシフェニルスルフィドが黄色油の形態で得られ、そ れをさらに精製せずに続く合成に用いる。実施例４ Ａ ６０ｃｍ³のメタノール及び２０ｃｍ³の蒸留水中の２．２ｇの（２ＲＳ，４ ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−｛２−［３−（３−メト キシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−４−（４−メチルフェニル） スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び０．１９ｇの水酸 化カリウムを用いて出発する以外は実施例１Ａに記載の通りに方法を行う。処理 後、０．２７ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−メチルフ ェニル）スルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息 香酸が得られる。［Ｒｆ＝０．５；溶離剤：メチレンクロリド／メタノー ル（９０／１０）；¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、数滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄが加えられた（ＣＤ₃）₂ＳＯ、３７３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ） ：１．５２（ｓ，９Ｈ）：Ｃ（ＣＨ₃）₃）；２．３５〜２．５５及び２．７９（ ２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３位におけるＣＨ₂）；２．４５（ｓ，３Ｈ：ＡｒＣ Ｈ₃）；３．６６及び３．９６（それぞれブロードｄ及びｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，そ れぞれ１Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；４．０５（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．６２（ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２）：５．７０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；７．０ ０〜７．５５（ｍｔ，８Ｈ：芳香族Ｈ）；７．８０（ｍｔ，１Ｈ：５位における 芳香族のＨ（Ｈ６））；７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族 のＨ（ＣＨ₃に対してオルト））；８．００ Ｃｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ：芳 香族Ｈ ＣＨ２：ＣＯＯＨに対してオルト））］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−｛２− ［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−４−（４− メチルフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、 １００ｃｍ³のアセトニトリル中の２．１ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５ −（２−フルオロフェニル）−４−（４−メチルフェニル）スルホニル−２−ピ ロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１．２６ｇの２−［３−（３−メトキシ カルボニルフェニル）ウレイド］酢酸及び１．１ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシ ルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通りに製造するこ とができる。処理後、２．２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フル オロフェニル）−１−｛２−［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレイ ド］アセチル｝−４−（４−メチルフェニル）スルホニル −２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが泡の形態で得られ、それをさら に精製せずに続く反応に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４− メチルフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、 １５０ｃｍ³のアセトニトリル中の４．７５ｇの（２−フルオロベンジリデンア ミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、３．６５ｇの４−メチルフェニルビニルスルホン 、５ｇの酢酸銀及び３．６５ｃｍ³のトリエチルアミンを用いて出発する以外は 実施例１Ｃに記載の通りに製造することができる。処理後、４ｇの（２ＲＳ，４ ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−メチルフェニル） スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルがオレンジ色の油の形 態で得られ、それはさらに精製せずに続く合成に用いられ、さらに１．１ｇの融 点が１４６℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）− ４−（４−メチルフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ− ブチルが得られる。Ｄ ４−メチルフェニルビニルスルホンは、２１ｇの２−クロロエチル４−メチ ルフェニルスルホン、２０．２ｃｍ³のトリエチルアミン及び２５０ｃｍ³のテト ラヒドロフランを用いて出発する以外は実施例１Ｅに記載の通りに製造すること ができる。処理後、１３．２ｇの４−メチルフェニルビニルスルホンが得られ、 融点は６６℃である。Ｅ ２−クロロエチル４−メチルフェニルスルホンは、１３ｇの２−クロロエチ ル４−メチルフェニルスルフィド、２８．６ｃｍ³の３０％過酸化水素水溶液及 び１５０ｃｍ³の酢酸を用いて出発する以外は実施例１Ｆに記載の通りに製造す ることができる。処理後、２１ｇの２−クロ ロエチル４−メチルフェニルスルホンがオレンジ色の油の形態で得られ、それを さらに精製せずに続く合成に用いる。Ｆ ２−クロロエチル４−メチルフェニルスルフィドは、１２．４２ｇの４−メ チルチオフェノール、０．２４ｃｍ³のアリクアト、４．９４ｇの水酸化ナトリ ウム、６２ｃｍ³の蒸留水及び１１４ｃｍ³の１，２−ジクロロエタンを用いて出 発する以外は実施例１Ｇに記載の通りに製造することができる。処理後、１９ｇ の２−クロロエチル４−メチルフェニルスルフィドが黄色油の形態で得られ、そ れをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｇ ２−［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸は、９０ｃ ｍ³の蒸留水及び７５ｃｍ³の１，４−ジオキサンの混合物中の５．８８ｇの３− イソシアナート安息香酸メチル、２．５ｇのグリシン及び９．２ｇの炭酸カリウ ムを用いて出発する以外は実施例１Ｈに記載の通りに製造することができる。処 理後、５．２７ｇの２−［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレイド］ 酢酸が得られ、融点は２２０℃である。実施例５ Ａ ６０ｃｍ³のメタノール及び２０ｃｍ³の蒸留水中の２．９ｇの（２ＲＳ，４ ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−｛２−［３−（３−メト キシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−４−（４−ニトロフェニル） スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び０．２４ｇの水酸 化カリウムを用いて出発する以外は実施例１Ａに記載の通りに方法を行う。処理 後、０．２５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボ ニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）スルホニル −１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸が得られる。［ Ｒｆ＝０．３；溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（９０／１０）；¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられた（ＣＤ₃）₂ ＳＯ、３９３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：１．５５（ｓ，９Ｈ： Ｃ（ＣＨ₃）₃）；２．４０〜２.６０及び２.８８(２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３ 位におけるＣＨ₂);３．７１及び４．０２（それぞれブロードｄ及びｄ，Ｊ＝１ ７Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；４．２８（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４． ７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２）；５．７６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ： Ｈ５）；６．９５〜７．６５（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ）；７．８１（ｍｔ，１Ｈ ：５位における芳香族のＨ（Ｈ６））；８．００（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ： 芳香族Ｈ(Ｈ２：ＣＯＯＨに対してオルト)）；８．２７及び８．４２（２ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，それぞれ２Ｈ：４位における芳香族のＨ）］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−１−｛２− ［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−４−（４− ニトロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、 １００ｃｍ³のアセトニトリル中の２．２５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− ５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）スルホニル−２− ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１．２６ｇの２−［３−（３−メトキ シカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸及び１．１ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ シルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通りに製造する ことができる。処理後、２．９ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フ ルオロフェニル）−１−｛２−［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレ イド］アセチル｝−４−（４−ニトロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカ ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが泡の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く反 応に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４− ニトロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、 ２００ｃｍ³のアセトニトリル中の９．５ｇの（２−フルオロベンジリデンアミ ノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、８．５ｇの４−ニトロフェニルビニルスルホン、１ ０ｇの酢酸銀及び７．３ｃｍ³のトリエチルアミンを用いて出発する以外は実施 例１Ｃに記載の通りに製造することができる。処理後、６ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）スル ホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルがオレンジ色の油の形態で 得られ、それはさらに精製せずに続く合成に用いられ、さらに５．５ｇの融点が ２１８℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４− （４−ニトロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルが得られる。Ｄ ４−ニトロフェニルビニルスルホンは、１９ｇの２−クロロエチル４−ニト ロフェニルスルホン、１６．１ｃｍ³のトリエチルアミン及び２５０ｃｍ³のテト ラヒドロフランを用いて出発する以外は実施例１Ｅに記載の通りに製造すること ができる。処理後、１２．７ｇの４−ニトロフェニルビニルスルホンが得られ、 融点は１１４℃である。Ｅ ２−クロロエチル４−ニトロフェニルスルホンは、２０ｇの２−ク ロロエチル４−ニトロフェニルスルフィド、２６．４ｃｍ³の３０％過酸化水素 水溶液及び１５０ｃｍ³の酢酸を用いて出発する以外は実施例１Ｆに記載の通り に製造することができる。処理後、１９ｇの２−クロロエチル４−ニトロフェニ ルスルホンが得られ、融点は１３０℃である。Ｆ ２−クロロエチル４−ニトロフェニルスルフィドは、１５．５２ｇの４−ニ トロチオフェノール、０．２４ｃｍ³のアリクアト、４．９４ｇの水酸化ナトリ ウム、６２ｃｍ³の蒸留水及び１１４ｃｍ³の１，２−ジクロロエタンを用いて出 発する以外は実施例１Ｇに記載の通りに製造することができる。処理後、２０ｇ の２−クロロエチル４−ニトロフェニルスルフィドが黄色固体の形態で得られ、 融点は５０℃より低い。実施例６ Ａ １００ｃｍ³のエタノール中の１．７ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１ −｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル ｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）スルホニル− ２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に０．２ｇの活性炭担持１０ ％パラジウムを加える。懸濁液を水素雰囲気下（１３０ｋＰａ）で２０℃近辺の 温度において２０時間撹拌する。セライト上の濾過により触媒を分離し、濾液を 減圧下で濃縮乾固させる。残留物を直径が２．２ｃｍのカラムに含有される４０ ｇのシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：ジクロロメタン／ メタノール（体積により９０／１０）］。期待の生成物を含有する画分を合わせ 、減圧下で濃縮する。かくして０．９５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３− （３−｛２−［４−（４−アミノフェニル）−スルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル） −１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸が得られる［Ｒ ｆ＝０．２；溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（９０／１０）；¹Ｈ Ｎ ＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられた（ＣＤ₃）₂ ＳＯ、３９３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：１．５５（ｓ，９Ｈ：Ｃ （ＣＨ₃）₃）；２．３０〜２．５５及び２．７６（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３ 位におけるＣＨ₂）；３．６８及び４．００（それぞれブロードｄ及びｄ，Ｊ＝ １７Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；３．８４（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４ ．６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２）；５．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ５）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族のＨ（Ｈ ＮＨ₂ に対してオルト））；７．００〜７．７０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ）；７．５８ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族のＨ（Ｈ ＮＨ₂に対してメタ） ）；７．８２（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：５位における芳香族のＨ（Ｈ６ ））；８．００（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ：芳香族Ｈ（Ｈ２：ＣＯＯＨに対し てオルト））。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカル ボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４− （４−ニトロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルは、５０ｃｍ³のアセトニトリル中の１．３５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）スルホニル− ２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．９９ｇの２−［３−（３−ベ ンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸及び０．６２ｇのＮ，Ｎ’− ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通 りに製造することができる。処理後、１．７ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− １−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチ ル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）スルホニル −２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが泡の形態で得られ、それをさら に精製せずに続く反応に用いる。実施例７Ａ 水素雰囲気下（１３０ｋＰａ）で１．６ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４ −（４−アセトアミドフェニル）スルホニル−１−｛２−［３−（３−ベンジル オキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニ ル）−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．２ｇの活性炭担持１０ ％パラジウム及び１００ｃｍ³のエタノールを用いて出発する以外は実施例２Ａ に記載の通りに方法を行う。処理後、０．９ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− ３−（３−｛２−［４−（４−アセトアミドフェニル）スルホニル−２−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジニル］ −２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸が得られる［Ｒｆ＝０．３；溶離剤： メチレンクロリド／メタノール（９０／１０）；¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（３０ ０ＭＨｚ、（ＣＤ₃）₂ＳＯ、３９３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：１ ．５５（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₃）；２．１２（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ₃）；２． ４４及び２．７９（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３位におけるＣＨ₂）；３．６８ 及び３．９９（それぞれｍｔ及びｄｄ（Ｊ＝１７及び４．５Ｈｚ），それぞれ１ Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；４．０３（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．６５（ブロードｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２）；５．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；６．２ ０ （ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨＣＯ）；７．０５〜７．６５（ｍｔ，６Ｈ： 芳香族Ｈ）；７．８０（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：５位における芳香族の Ｈ（Ｈ６））；７．８８（リミティングＡＢ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ：４位にお ける芳香族のＨ）；８．００（ｍｔ，１Ｈ：芳香族Ｈ（Ｈ２：ＣＯＯＨに対して オルト））；８．６５（ｓ，１Ｈ：ＣＯＮＨＡｒ）；１０．０３（ｓ，１Ｈ：Ａ ｒＮＨ）］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−アセトアミドフェニル）スルホニ ル−１−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］ア セチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ −ブチルは、１００ｃｍ³のアセトニトリル中の１．１６ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ ，５ＲＳ）−４−（４−アセトアミドフェニル）スルホニル−５−（２−フルオ ロフェニル）−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．８２ｇの２− ［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸及び０．５２ ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例 １Ｂに記載の通りに製造することができる。処理後、１．６ｇの（２ＲＳ，４Ｓ Ｒ，５ＲＳ）−４−（４−アセトアミドフェニル）スルホニル−１−｛２−［３ −（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２ −フルオロフェニル）−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが泡の形態 で得られ、それをさらに精製せずに続く反応に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−アセトアミドフェニル）スルホニ ル−５−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルは、２００ｃｍ³のアセトニトリル中の４．７５ｇ の（２−フルオロベンジリデンアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、９．５ｇの４− アセトアミドフェニルビニルスルホン、５ｇの酢酸銀及び３．６５ｃｍ³のトリ エチルアミンを用いて出発する以外は実施例１Ｃに記載の通りに製造することが できる。処理後、４ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−アセトアミド フェニル）スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリジンカルボ ン酸ｔｅｒｔ−ブチルが泡の形態で得られ、それはさらに精製せずに続く合成に 用いられ、さらに１．６ｇの融点が１６０℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４ −（４−アセトアミドフェニル）スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）− ２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。Ｄ ４−アセトアミドフェニルビニルスルホンは、２２ｇの４−アセトアミドフ ェニル２−クロロエチルスルホン、１７．８ｃｍ³のトリエチルアミン及び２６ ０ｃｍ³のテトラヒドロフランを用いて出発する以外は実施例１Ｅに記載の通り に製造することができる。処理後、１２．７ｇの４−アセトアミドフェニルビニ ルスルホンが得られ、融点は１２２℃である。Ｅ ４−アセトアミドフェニル２−クロロエチルスルホンは、２３ｇの４−アセ トアミドフェニル２−クロロエチルスルフィド、２８．６ｃｍ³の３０％過酸化 水素水溶液及び１５０ｃｍ³の酢酸を用いて出発する以外は実施例１Ｆに記載の 通りに製造することができる。処理後、２２ｇの４−アセトアミドフェニル２− クロロエチルスルホンが得られ、融点は１８８℃である。Ｆ ４−アセトアミドフェニル２−クロロエチルスルフィドは、１７．６ｇの４ −アセトアミドチオフェノール、０．２４ｃｍ³のアリクアト、 ４．９４ｇの水酸化ナトリウム、６２ｃｍ³の蒸留水及び１１４ｃｍ³の１，２− ジクロロエタンを用いて出発する以外は実施例１Ｇに記載の通りに製造すること ができる。処理後、２３ｇの４−アセトアミドフェニル２−クロロエチルスルフ ィドが固体の形態で得られ、融点は１４６℃である。実施例８ Ａ ６０ｃｍ³のメタノール及び２０ｃｍ³の蒸留水の混合物中の１．５ｇの（２ ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−ジメチルアミノフェニル）スルホニル−１ −｛２−［３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５ −（２−フルオロフェニル）−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び ０．１２ｇの水酸化カリウムを用いて出発する以外は実施例１Ａに記載の通りに 方法を行う。処理後、０．１２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛ ２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ジメチルアミノフェニル ）スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキ ソエチル｝ウレイド）安息香酸が得られる［Ｒｆ＝０．４；溶離剤：メチレンク ロリド／メタノール（９０／１０）；¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（２５０ＭＨｚ、 数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられた（ＣＤ₃）₂ＳＯ、３９３Ｋの温度において、 ｐｐｍにおけるδ）：１．５２（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₃）；２．４３及び２． ７７（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３位におけるＣＨ₂）；３．０４（ｓ，６Ｈ： Ｎ（ＣＨ₃）₃）；３．６３及び３．９９（それぞれブロードｄ及びｄ，Ｊ＝１７ Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；３．８６（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．５ ６（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２）；５．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ ：Ｈ５） ；６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族のＨ（Ｈ Ｎ（Ｃ Ｈ₃）₂に対してオルト））；７．００〜７．７０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ）；７ ．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族のＨ（Ｈ Ｎ（ＣＨ₃ ）₂に対してメタ））；７．８０（ｍｔ，１Ｈ：５位における芳香族のＨ（Ｈ６ ））；８．００（ｍｔ，１Ｈ：芳香族Ｈ（Ｈ２：ＣＯＯＨに対してオルト））］ 。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−ジメチルアミノフェニル）スルホ ニル−１−｛２−［３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチ ル｝−５−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チルは以下の方法で製造することができる：５０ｃｍ³のエタノール中の１．８ ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−アミノフェニル）スルホニル−１ −｛２−［３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５ −（２−フルオロフェニル）−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶 液に４ｃｍ³のホルムアルデヒド及び０．２ｇの活性炭担持１０％パラジウムを 連続して加える。懸濁液を懸濁液を水素雰囲気下（１３０ｋＰａ）で２０℃近辺 の温度において２０時間撹拌する。セライト上の濾過により触媒を分離し、濾液 を減圧下で濃縮乾固させる。残留物を直径が３．２ｃｍのカラムに含有される６ ０ｇのシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する[溶離剤：酢酸エチル／シ クロヘキサン(体積により７０／３０)]。期待の生成物を含有する画分を合わせ 、減圧下で濃縮する。１．５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−ジメ チルアミノフェニル）スルホニル−１−｛２−［３−（３−エトキシカルボニル フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリ ジンカ ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続 く合成に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−アミノフェニル）スルホニル−１ −｛２−［３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５ −（２−フルオロフェニル）−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは以 下の方法で製造することができる：１００cm³のエタノール中の１．９ｇの（２ ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−エトキシカルボニルフェニル ）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフ ェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に０． ２ｇの活性炭担持１０％パラジウムを加える。懸濁液を水素雰囲気下（１３０ｋ Ｐａ）で２０℃近辺の温度において２０時間撹拌する。セライト上の濾過により 触媒を分離し、濾液を減圧下で濃縮乾固する。かくして１．８ｇの（２ＲＳ，４ ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−アミノフェニル）スルホニル−１−｛２−［３−（ ３−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロ フェニル）−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが褐色の油の形態で得 られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｄ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−エトキシカルボニル フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４− ニトロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、 ５０ｃｍ³のアセトニトリル中の１．２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５− （２−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）スルホニル−２−ピロ リジンカルボン酸ｔｅｒｔ− ブチル、０．７１ｇの２−［３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド ］酢酸及び０．５５ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出 発する以外は実施例１Ｂに記載の通りに製造することができる。処理後、１．９ ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−エトキシカルボニル フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４− ニトロフェニル）スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが泡 の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く反応に用いる。Ｅ ２−［３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸は、６０ｃ ｍ³の蒸留水中の１０ｇの３−イソシアナート安息香酸エチル、３．９５ｇのグ リシン及び４．４ｇの炭酸水素ナトリウムを用いて出発する以外は実施例１Ｈに 記載の通りに製造することができる。処理後、５．３ｇの２−［３−（３−エト キシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸が得られ、融点は１７４℃である。実施例９ Ａ 水素雰囲気下（１３０ｋＰａ）で３．４ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− １−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチ ル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２−ピロリジン カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．３ｇの活性炭担持１０％パラジウム及び１０ ０ｃｍ³のエタノールを用いて出発する以外は実施例２Ａに記載の通りに方法を 行う。処理後、２．４ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル スルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸が得 られる［Ｒｆ＝０．３；溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（９０／１０） ；¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられた（ ＣＤ₃）₂ＳＯ、３７３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：１．５３（ｓ， ９Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₃）；２．４５〜２．８８（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３位に おけるＣＨ₂）；３．１０（ｓ，３Ｈ：ＳＯ₂ＣＨ₃）；３．７０及び４．０２（ それぞれブロードｄ及びｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；３ ．９６（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２）；５． ８３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；７．１０〜７．６５（ｍｔ，６Ｈ：芳香 族Ｈ）；７．９２（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：５位における芳香族のＨ（ Ｈ６））；７．９８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ：芳香族Ｈ（Ｈ２ ＣＯＯＨに 対してオルト））］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカル ボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４− メチルスルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、１００ｃｍ³ のアセトニトリル中の２．２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フ ルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ −ブチル、２．１ｇの２−[３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウ レイド]酢酸及び１．３３ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用 いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通りに製造することができる。処理後、 ３．４ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−ベンジルオキ シカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル） −４−メチルスルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルが泡の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く反応に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチル スルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、２００ｃｍ³のア セトニトリル中の４．８ｇの（２−フルオロベンジリデンアミノ）酢酸ｔｅｒｔ −ブチル、１．８ｇのメチルビニルスルホン、５ｇの酢酸銀及び３．５ｃｍ³の トリエチルアミンを用いて出発する以外は実施例１Ｃに記載の通りに製造するこ とができる。処理後、２．２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フル オロフェニル）−４−メチルスルホニル−２−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ− ブチルがオレンジ色の油の形態で得られ、それはさらに精製せずに続く合成に用 いられ、さらに１．３５ｇの融点が１７６℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−５ −（２−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２−ピロリジンカルボン 酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。実施例１０ Ａ ６０ｃｍ³のメタノール及び２０ｃｍ³の蒸留水の混合物中の３．３５ｇの（ ２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−クロロフェニル）スルホニル−５−（２ −フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−１−｛２−［３−（３− メトキシカルボニルメチルフェニル）ウレイド］アセチル｝−ピロリジン及び０ ．３６ｇの水酸化カリウムを用いて出発する以外は実施例１Ａに記載の通りに方 法を行う。処理後、１．６５ｇの３−（３−｛２−［４−（４−クロロフェニル ）スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル− １−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）フェニル酢酸が得られる ［Ｒｆ＝０．４５；溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（９０／１０）；¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられた（Ｃ Ｄ₃）₂ＳＯ、３７３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：０．９４（ｄ，Ｊ ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₃）；１．８５（ｍｔ，１Ｈ：ＣＨ）；２．３ ０〜２．５５及び２．８４（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３位におけるＣＨ₂）； ３．０６（ｍｔ，２Ｈ：ＮＣＨ₂）；３．５０（ｓ，２Ｈ：ＡｒＣＨ₂ＣＯＯ）； ３．６７及び３．８８（それぞれブロードｄ及びｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，それぞれ１ Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；４．０８（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，１Ｈ：Ｈ２）；５．６８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；６．１２（残留 ｔ：ＮＨＣＯ）；６．８５（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：芳香族Ｈ（Ｈ ４：ＣＨ₂に対してオルト））；６．９５〜７．３０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ） ；７．６９（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族のＨ（Ｈ Ｃｌに対してオルト））；７．９６（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：４ 位における芳香族Ｈ（Ｈ Ｃｌに対してメタ））；８．２０（ブロードｔ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ：５位における芳香族のＨ（Ｈ６））；８．４０（残留ｓ：ＣＯＮ ＨＡｒ）］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−クロロフェニル）スルホニル−５ −（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−１−｛２−［３− （３−メトキシカルボニルメチルフェニル）ウレイド］アセチル｝ピロリジンは 、５０ｃｍ³のアセトニトリル中の２．２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４ −（４−クロロフェニル）スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イ ソブチルカルバモイルピロリジン、１．３１ｇの２−［３−（３−メトキシカル ボニルメチルフェニ ル）ウレイド］酢酸及び１．１ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド を用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通りに製造することができる。処理 後、３．３５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−クロロフェニル）ス ルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−１− ｛２−［３−（３−メトキシカルボニルメチルフェニル）ウレイド］アセチル｝ ピロリジンが泡の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−クロロフェニル）スルホニル−５ −（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイルピロリジンは、２０ ０ｃｍ³のアセトニトリル中の７．６ｇの２−（２−フルオロベンジリデン）ア ミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミド、６．１ｇの４−クロロフェニルビニルスル ホン、７．５２ｇの酢酸銀及び５．１ｃｍ³のトリエチルアミンを用いて出発す る以外は実施例１Ｃに記載の通りに製造することができる。処理後、２．２ｇの （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−クロロフェニル）スルホニル−５−（ ２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイルピロリジンが油の形態で 得られ、それはさらに精製せずに続く合成に用いられ、さらに１．３ｇの融点が １３６℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−（４−クロロフェニル）スルホニ ル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイルピロリジンが 得られる。Ｄ ２−（２−フルオロベンジリデン）アミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミドは 、９０ｃｍ³のジクロロメタン中の３．２ｃｍ³の２−フルオロベンズアルデヒド 、５ｇの２−アミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミド塩酸塩、６ｇの４Åシーブ及 び４．２ｃｍ³のトリエチルアミンを用いて 出発する以外は実施例１Ｄに記載の通りに製造することができる。処理後、７． ６ｇの２−（２−フルオロベンジリデン）アミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミド が油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｅ ２−アミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミド塩酸塩は以下の方法で製造するこ とができる：１４５ｃｍ³のメタノール性７Ｎアンモニア溶液中の１５ｇの２− クロロ−Ｎ−イソブチルアセトアミドの溶液を２０℃近辺の温度で７２時間撹拌 する。次いで反応媒体を減圧下で濃縮し、残留物を５０ｃｍ³のアセトニトリル から結晶化する。固体を濾過により単離し、減圧下で乾燥する。かくして９．３ ｇの２−アミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミド塩酸塩が得られ、融点は１５４℃ である。Ｆ ２−クロロ−Ｎ−イソブチルアセトアミドは以下の方法で製造することがで きる：５０ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中の１０．２ｃｍ³のイソブチルアミ ンの溶液に、２５ｃｍ³の２０％水酸化ナトリウム水溶液を加える。混合物を− ２０℃近辺の温度に冷却し、続いて９．９ｃｍ³のクロロアセチルクロリドを滴 下する。反応媒体を−２０℃近辺の温度で２時間、次いで２０℃近辺の温度で２ ０時間撹拌する。次いで１００ｃｍ³の蒸留水を加え、混合物を１００ｃｍ³のジ クロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、１００ｃｍ³の５％塩酸水溶液 で２回、１００ｃｍ³の１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、及び１００ｃ ｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾 燥し、減圧下で濃縮する。かくして１５ｇの２−クロロ−Ｎ−イソブチルアセト アミドが黄色油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。実施例１１ Ａ 水素雰囲気下（１３０ｋＰａ）で３．２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− １−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチ ル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）スルホニ ル−２−イソブチルカルバモイルピロリジン、０．３５ｇの活性炭担持１０％パ ラジウム及び１００ｃｍ³のエタノールを用いて出発する以外は実施例２Ａに記 載の通りに方法を行う。処理後、２．３ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３− （３−｛２−［５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル） スルホニル−２−イソブチルカルバモイル−１−ピロリジニル］−２−オキソエ チル｝ウレイド）安息香酸が得られる［Ｒｆ＝０．３；溶離剤：メチレンクロリ ド／メタノール（９０／１０）；¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、数滴 のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられた（ＣＤ₃）₂ＳＯ、３８３Ｋの温度において、ｐｐ ｍにおけるδ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₃）；１． ８８（ｍｔ，１Ｈ：ＣＨ）；２．４５〜２.６６及び２.９０（２ｍｔｓ，それぞ れ１Ｈ：３位におけるＣＨ₂）；３．０９（ｍｔ，２Ｈ：ＮＣＨ₂）；３．７０及 び３．９０（それぞれブロードｄ及びｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＯＣ Ｈ₂Ｎ）；４．１４（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．８６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ： Ｈ２）；５．７０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；６．９０〜８．００（ｍｔ ，１０Ｈ：芳香族Ｈ）；８．００（ｍｔ，１Ｈ：芳香族Ｈ（Ｈ２：ＣＯＯＨに対 してオルト））；８．２０（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：５位における芳香 族のＨ（Ｈ６））］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−ベンジルオ キシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル ）−４−（２−フルオロフェニル）スルホニル−２−イソブチルスルバモイルピ ロリジンは、７５ｃｍ³のアセトニトリル中の２．７ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）スルホ ニル−２−イソブチルカルバモイルピロリジン、２．１ｇの２−［３−（３−ベ ンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸及び１．３２ｇのＮ，Ｎ’− ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通 りに製造することができる。処理後、３．２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− １−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチ ル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）スルホニ ル−２−イソブチルカルバモイルピロリジンが泡の形態で得られ、それをさらに 精製せずに続く反応に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（２− フルオロフェニル）スルホニル−２−イソブチルカルバモイルピロリジンは、２ ００ｃｍ³のアセトニトリル中の６．３ｇの２−（２−フルオロベンジリデン） アミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミド、４．７ｇの２−フルオロフェニルビニル スルホン、６．３２ｇの酢酸銀及び４．２ｃｍ³のトリエチルアミンを用いて出 発する以外は実施例１Ｃに記載の通りに製造することができる。処理後、２．７ ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（２− フルオロフェニル）スルホニル−２−イソブチルカルバモイルピロリジンが油の 形態で得られ、それはさらに精製せずに続く合成に用いられ、さらに１．５５ｇ の融点が１２８℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（２−フ ルオロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）スルホニル−２−イソブチル カルバモイルピロリジンが得られる。実施例１２ Ａ ６０ｃｍ³のメタノール及び２０ｃｍ³の蒸留水の混合物中の３ｇの（２ＲＳ ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモ イル−１−｛２−［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチ ル｝−４−（３−メトキシフェニル）スルホニルピロリジン及び０．２４５ｇの 水酸化カリウムを用いて出発する以外は実施例１Ａに記載の通りに方法を行う。 処理後、０．５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［５−（２ −フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（３−メトキシフェ ニル）スルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］安息香 酸が得られる［Ｒｆ＝０．４；溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（９０／ １０）；¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられた（ＣＤ₃ ）₂ＳＯ、３８３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：０．９５（ｄ，Ｊ＝ ６．５Ｈｚ，６Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₂）；１．８６（ｍｔ，１Ｈ：ＣＨ）；２．３５ 〜２．５５及び２．８６（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３位におけるＣＨ₂）；３ ．０８（ｍｔ，２Ｈ：ＮＣＨ₂）；３．６０〜３．８０及び３．９０（それぞれ ｍｔ及びｄ，（Ｊ＝１７Ｈｚ），それぞれ１Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；３．９１（ｓ ，３Ｈ：ＯＣＨ₃）；４．０９（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，１Ｈ：Ｈ２）；５．７２（非常にブロードなｓ，１Ｈ：Ｈ５）；６．９５〜 ７．６５（ｍｔ，１０Ｈ：芳香族Ｈ）；８．００（ｍｔ，１Ｈ：芳香族Ｈ（Ｈ２ ：ＣＯＯＨに対してオルト））；８．２０（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ：５位における芳香族のＨ（Ｈ６））］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブ チルカルバモイル−１−｛２−［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレ イド］アセチル｝−４−（３−メトキシフェニル）スルホニルピロリジンは、１ ００ｃｍ³のアセトニトリル中の２．２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５− （２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（３−メトキシ フェニル）スルホニルピロリジン、１．３５ｇの２−［３−（３−メトキシカル ボニルフェニル）ウレイド］酢酸及び１．１ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカ ルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通りに製造することが できる。処理後、３ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェ ニル）−２−イソブチルカルバモイル−１−｛２−［３−（３−メトキシカルボ ニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−４−（３−メトキシフェニル）スルホニ ルピロリジンが泡の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブ チルカルバモイル−４−（３−メトキシフェニル）スルホニルピロリジンは、１ ５０ｃｍ³のアセトニトリル中の６．３ｇの２−（２−フルオロベンジリデン） アミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミド、５ｇの３−メトキシフェニルビニルスル ホン、６．３ｇの酢酸銀及び４．６ｇのトリエチルアミンを用いて出発する以外 は実施例１Ｃに記載の通りに製造することができる。処理後、３．８ｇの（２Ｒ Ｓ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバ モイル−４−（３−メトキシフェニル）スルホニルピロリジンが黄色油の形態で 得られ、それはさらに精製せずに続く合成に用いられ、さらに１．７ｇの融点が １８２℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−２− イソブチルカルバモイル−４−（３−メトキシフェニル）スルホニルピロリジン 塩酸塩が得られる。実施例１３ Ａ ８０ｃｍ³のメタノール及び２０ｃｍ³の蒸留水の混合物中の３ｇの（２ＲＳ ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウ レイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモ イル−４−（４−メチルフェニル）スルホニルピロリジン及び０．２５２ｇの水 酸化カリウムを用いて出発する以外は実施例１Ａに記載の通りに方法を行う。処 理後、０．１８ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［５−（２ −フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−メチルフェニ ル）スルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］安息香酸 が得られる［Ｒｆ＝０．６；溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（９０／１ ０）；¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられた（ＣＤ₃ ）₂ＳＯ、３９３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝ ６．５Ｈｚ，６Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₂）；１．８５（ｍｔ，１Ｈ：ＣＨ）；２．３０ 〜２．５５及び２．８２（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３位におけるＣＨ₂）；２ ．４８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ₃）；３．０７（ｍｔ，２Ｈ：ＮＣＨ₂）；３．６０〜３ ．８０及び３．８８（それぞれｍｔ及びｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），それぞれ１Ｈ：Ｃ ＯＣＨ₂Ｎ）；４．００（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１ Ｈ：Ｈ２）；５．７１（非常にブロードなｓ，１Ｈ：Ｈ５）；６．９５〜７． ６５（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：４位に おける芳香族のＨ（Ｈ ＣＨ₃に対してオルト））；７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族のＨ（Ｈ ＣＨ₃に対してメタ））；８．０２ （ｍｔ，１Ｈ：芳香族Ｈ（Ｈ２：ＣＯＯＨに対してオルト））；８．２２（ブロ ードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：５位における芳香族のＨ（Ｈ６））］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−エトキシカルボニル フェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブ チルカルバモイル−４−（４−メチルフェニル）スルホニルピロリジンは、１０ ０ｃｍ³のアセトニトリル中の２．１ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（ ２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−メチルフェ ニル）スルホニルピロリジン、１．３５ｇの２−［３−（３−エトキシカルボニ ルフェニル）ウレイド］酢酸及び１．１ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ ジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通りに製造することができ る。処理後、３ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−エト キシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル ）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−メチルフェニル）スルホニルピロ リジンが泡の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブ チルカルバモイル−４−（４−メチルフェニル）スルホニルピロリジンは、２０ ０ｃｍ³のアセトニトリル中の１０．１ｇの２−（２−フルオロベンジリデン） アミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミド、７． ３ｇの４−メチルフェニルビニルスルホン、１０．１２ｇの酢酸銀及び７．３ｇ のトリエチルアミンを用いて出発する以外は実施例１Ｃに記載の通りに製造する ことができる。処理後、５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオ ロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−メチルフェニル）スル ホニルピロリジンが黄色油の形態で得られ、それはさらに精製せずに続く合成に 用い、さらに１．９ｇの融点が２３４℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（ ２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−メチルフェ ニル）スルホニルピロリジン塩酸塩が得られる。実施例１４ Ａ ６０ｃｍ³のメタノール及び２０ｃｍ³の蒸留水の混合物中の２ｇの（２ＲＳ ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモ イル−１−｛２−［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチ ル｝−４−（４−ニトロフェニル）スルホニルピロリジン及び０．１６ｇの水酸 化カリウムを用いて出発する以外は実施例１Ａに記載の通りに方法を行う。処理 後、０．９ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［５−（２−フ ルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−ニトロフェニル） スルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］安息香酸が得 られる［Ｒｆ＝０．２；溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（９０／１０） ；¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，数滴のＣＤ₃ＣＯＯＤが加えられた（ＣＤ₃）₂Ｓ Ｏ、３８３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，６Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₂）；１．８９（ｍｔ，１Ｈ：ＣＨ）；２．６５〜３． ００（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３位に おけるＣＨ₂）；３．０８（ｍｔ，２Ｈ：ＮＣＨ₂）；３．７２及び３．９１（そ れぞれブロードｄ及びｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；４． ２１（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２）；５．７ １（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；６．９５〜７．６５（ｍｔ，６Ｈ：芳香族 Ｈ）；８．０２（ｍｔ，１Ｈ：芳香族Ｈ（Ｈ２：ＣＯＯＨに対してオルト））； ８．１８（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：５位における芳香族のＨ（Ｈ６）） ；８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族のＨ（Ｈ ＮＯ₂ に対してメタ））；８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族 のＨ（Ｈ ＮＯ₂に対してオルト））］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブ チルカルバモイル−１−｛２−［３−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレ イド］アセチル｝−４−（４−ニトロフェニル）スルホニルピロリジンは、５０ ｃｍ³のアセトニトリル中の１．３５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（ ２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−ニトロフェ ニル）スルホニルピロリジン、０．７６ｇの２−［３−（３−メトキシカルボニ ルフェニル）ウレイド］酢酸及び０．６２ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル ボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通りに製造することがで きる。処理後、２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニ ル）−２−イソブチルカルバモイル−１−｛２−［３−（３−メトキシカルボニ ルフェニル）ウレイド］アセチル｝−４−（４−ニトロフェニル）スルホニルピ ロリジンが泡の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブ チルカルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）スルホニルピロリジンは、１５ ０ｃｍ³のアセトニトリル中の５．０５ｇの２−（２−フルオロベンジリデン） アミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミド、４．９ｇの４−ニトロフェニルビニルス ルホン、５．０１ｇの酢酸銀及び３．６５ｇのトリエチルアミンを用いて出発す る以外は実施例１Ｃに記載の通りに製造することができる。処理後、２．７ｇの 融点が１５６℃の（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル） −２−イソブチルカルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）スルホニルピロリ ジン及び１．８５ｇの融点が２１８℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（２ −フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−ニトロフェニ ル）スルホニルピロリジンが得られる。実施例１５ Ａ 水素雰囲気下（１３０ｋＰａ）で２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１− ｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝ −５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−ニ トロフェニル）スルホニルピロリジン、０．２ｇの活性炭担持１０％パラジウム 及び１００ｃｍ³のエタノールを用いて出発する以外は実施例６Ａに記載の通り に方法を行う。処理後、１．１５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３− ｛２−［４−（４−アミノフェニル）スルホニル−５−（２−フルオロフェニル ）−２−イソブチルカルバモイル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウ レイド］フェニル酢酸が得られる［Ｒｆ＝０．３；溶離剤：メチレンクロリド／ メタノール（９０／１０）；¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，（Ｃ Ｄ₃）₂ＳＯ、３８３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：０．９７（ｄ，Ｊ ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₂）；１．８７（ｍｔ，１Ｈ：ＣＨ）；２．４ ０及び２．７９（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３位におけるＣＨ₂）；３．０９（ ｍｔ，２Ｈ：ＮＣＨ₂）；３．７０及び３．９２（それぞれブロードｄ及びｄ， Ｊ＝１７Ｈｚ及びＪ＝１７及び５．５Ｈｚ：それぞれ１Ｈ：ＣＯＣＨ₂Ｎ）；３ ．８２（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２）； ５．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；５．６０〜５．９０（ブロードｍｕ ｌｔ．，２Ｈ：ＮＨ₂）；６．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨＣＯ）； ６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族のＨ（Ｈ ＮＨ₂に対 してオルト））；７．００〜７．７０（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ）；７．５８（ｄ ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：４位における芳香族のＨ（ＨＮＨ₂に対してメタ）） ；７．９０（ｍｕｌｔ．，１Ｈ：ＮＨ）；８．０２（ｍｔ，１Ｈ：芳香族Ｈ（Ｈ ２：ＣＯＯＨに対してオルト））；８．２０（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ： ５位における芳香族のＨ(Ｈ６)）；８．６０（ｓ，１Ｈ：ＣＯＮＨＡｒ）］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカル ボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−２− イソブチルカルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）スルホニルピロリジンは 、５０ｃｍ³のアセトニトリル中の１．３１ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− ５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−ニト ロフェニル）スルホニルピロリジン、０．９７ｇの２−［３−（３−ベンジルオ キシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸及び０．６２ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロ ヘキシルカ ルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通りに製造することが できる。処理後、２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３− ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオ ロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）スル ホニルピロリジンが泡の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用い る。実施例１６ Ａ 水素雰囲気下（１３０ｋＰａ）で１．６ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− ４−（４−アセトアミドフェニル）スルホニル−１−｛２−［３−（３−ベンジ ルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェ ニル）−２−イソブチルカルバモイルピロリジン、０．２ｇの活性炭担持１０％ パラジウム及び１００ｃｍ³のエタノールを用いて出発する以外は実施例２Ａに 記載の通りに方法を行う。処理後、１．０５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− ３−（３−｛２−［４−（４−アセトアミドフェニル）スルホニル−５−（２− フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−１−ピロリジニル］−２− オキソエチル｝ウレイド］安息香酸が得られる［Ｒｆ＝０．２；溶離剤：メチレ ンクロリド／メタノール（９０／１０）；¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ₃ ）₂ＳＯ、３８３Ｋの温度において、ｐｐｍにおけるδ）：０．９７（ｄ，Ｊ＝ ６．５Ｈｚ，６Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₂）；１．８５（ｍｔ，１Ｈ：ＣＨ）；２．１５ （ｓ，３Ｈ：ＣＯＨ₃）；２．４１及び２．８２（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：３ 位におけるＣＨ₂）；３．０８（ｍｔ，２Ｈ：ＮＣＨ₂）；３．７０及び３．８９ （それぞれｍｔ及びｄｄ，（Ｊ＝１７及び５．５Ｈｚ），それぞれ１Ｈ：ＣＯＣ Ｈ₂Ｎ） ；３．９８（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ４）；４．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ２ ）；５．７１（ｍｔ，１Ｈ：Ｈ５）；６．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ：Ｎ ＨＣＯ）；７．００〜７．６５（ｍｔ，６Ｈ：芳香族Ｈ）；７．８６（リミティ ングＡＢ，４Ｈ：Ｈ４における芳香族のＨ）；８．００(ｍｔ，１Ｈ：芳香族Ｈ( Ｈ２：ＣＯＯＨに対してオルト))；８．０３（ｍｕｌｔ．，１Ｈ：ＮＨ）；８． ２３（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：５位における芳香族のＨ（Ｈ６））；８ ．６７（ｓ，１Ｈ：ＣＯＮＨＡｒ）；１０．０３（ｓ，１Ｈ：ＡｒＮＨ）］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−アセトアミドフェニル）スルホニ ル−１−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］ア セチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイルピロリ ジンは、１００ｃｍ³のアセトニトリル中の１．１６ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ ＲＳ）−４−（４−アセトアミドフェニル）スルホニル−５−（２−フルオロフ ェニル）−２−イソブチルカルバモイルピロリジン、０．８２ｇの２−［３−（ ３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸及び０．５２ｇのＮ， Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記 載の通りに製造することができる。処理後、１．６ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５Ｒ Ｓ）−４−（４−セトアミドフェニル）スルホニル−１−｛２−［３−（３−ベ ンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロ フェニル）−２−イソブチルカルバモイルピロリジンが泡の形態で得られ、それ をさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−アセトアミドフェニル）スルホニ ル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモ イルピロリジンは、１００ｃｍ³のアセトニトリル中の２．５５ｇの２−（２− フルオロベンジリデン）アミノ−Ｎ−イソブチルアセトアミド、２．２５ｇの４ −アセトアミドフェニルビニルスルホン、２．５ｇの酢酸銀及び１．８５ｃｍ³ のトリエチルアミンを用いて出発する以外は実施例１Ｃに記載の通りに製造する ことができる。処理後、１．２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−４−（４−ア セトアミドフェニル）スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブ チルカルバモイルピロリジンが泡の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く 合成に用い、さらに０．９ｇの（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−（４−アセト アミドフェニル）スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチル カルバモイルピロリジンが得られる。実施例１７ Ａ 水素雰囲気下（１３０ｋＰａ）で２．５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）− １−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチ ル｝−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４ −モルホリノスルホニルピロリジン、０．２５ｇの活性炭担持１０％パラジウム 及び１００ｃｍ³のエタノールを用いて出発する以外は実施例２Ａに記載の通り に方法を行う。処理後、１．３ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛ ２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４ −モルホリノスルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］ 安息香酸が得られる［Ｒｆ＝０．４３；溶離剤：メチレンクロリド／メタノール （９０／１０）］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−ベンジルオ キシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニルピロリジン は、５０ｃｍ³のアセトニトリル中の２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−２− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリ ノスルホニルピロリジン、１．５８ｇの２−［３−（３−ベンジルオキシカルボ ニルフェニル）ウレイド］酢酸及び０．９９ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカ ルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通りに製造することが できる。処理後、２．５ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（ ３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−２−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホ ニルピロリジンが非晶質の固体の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合 成に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（ ２−フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニルピロリジンは、２００ｃｍ³ のアセトニトリル中の４．８ｇの（２−フルオロベンジリデンアミノ）酢酸ｔ ｅｒｔ−ブチル、３．７５ｇの１−ビニルスルホニルモルホリン、５ｇの酢酸銀 及び３．６ｇのトリエチルアミンを用いて出発する以外は実施例１Ｃに記載の通 りに製造することができる。処理後、２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−２− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリ ノスルホニルピロリジンが油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く反応 に用い、さらに１ｇの融点が１３０℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−２−ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４ −モルホリノスルホニルピロリジンが得られる。 １−ビニルスルホニルモルホリンはＪ．Ｃｈａｎｅｔ−Ｒｅｙ ｅｔ ａｌ． ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２６，１０１（１９８７）により記載の方法に従 って製造することができる。実施例１８ Ａ 水素雰囲気下（１３０ｋＰａ）で３ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１− ｛２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝ −５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニル−２−（３，３− ジメチルブチル）カルバモイルピロリジン、０．３ｇの活性炭担持１０％パラジ ウム及び１００ｃｍ³のエタノールを用いて出発する以外は実施例２Ａに記載の 通りに方法を行う。処理後、２．２ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３ −｛２−［２−（３，３−ジメチルブチル）カルバモイル−５−（２−フルオロ フェニル）−４−モルホリノスルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチ ル｝ウレイド］安息香酸が得られる［Ｒｆ＝０．２５；溶離剤：メチレンクロリ ド／メタノール（９０／１０）］。Ｂ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３−（３−ベンジルオキシカル ボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２−フルオロフェニル）−４− モルホリノスルホニル−２−（３，３−ジメチルブチル）カルバモイルピロリジ ンは、１００ｃｍ³のアセトニトリル中の２．４ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニル−２−（３，３ −ジメチルブチル）カルバモイルピロリジン、１．７８ｇの２−［３−（３−ベ ンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］酢酸及び１．１５ｇのＮ，Ｎ’− ジシクロヘ キシルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の通りに製造す ることができる。処理後、３ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−｛２−［３ −（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレイド］アセチル｝−５−（２ −フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニル−２−（３，３−ジメチルブ チル）カルバモイルピロリジンが泡の形態で得られ、それをさらに精製せずに続 く合成に用いる。Ｃ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホ リノスルホニル−２−（３，３−ジメチルブチル）カルバモイルピロリジンは以 下の方法で製造することができる：１００ｃｍ³のクロロホルム中の３ｇの（２ ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フル オロフェニル）−４−モルホリノスルホニル−２−（３，３−ジメチルブチル） カルバモイルピロリジンの溶液に、０．７９ｃｍ³のヨードトリメチルシランを 加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で２０時間撹拌し、次いで１００ｃｍ³ の飽和重炭酸溶液中に注ぐ。相の沈降が起こった後に有機相を分離し、７５ｃｍ³ の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。かくして２ ．４ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−モ ルホリノスルホニル−２−（３，３−ジメチルブチル）カルバモイルピロリジン が油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｄ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（ ２−フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニル−２−（３，３−ジメチル ブチル）カルバモイルピロリジンは以下の方法で製造することができる：５０ｃ ｍ³の１，２−ジクロロエタン中の２．６ｇの （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２− フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニル−２−ピロリジンカルボン酸の 溶液に、１．０１ｇのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及び０．０５ｇの４ −ジメチルアミノピリジンを連続して加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で ２時間撹拌し、続いて２５ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中の０．７７ｃｍ³の ３，３−ジメチルブチルアミンの溶液を滴下する。反応混合物を２０℃近辺の温 度でさらに２０時間撹拌し、次いで７５ｃｍ³の水、７５ｃｍ³の０．１規定塩酸 水溶液で２回、２５ｃｍ³の水、７５ｃｍ³の０．１規定水酸化ナトリウム水溶液 で２回、及び７５ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。有機 相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を５０ｃｍ³のペ ンタンに取り上げ、濾過する。かくして３ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホ リノスルホニル−２−（３，３−ジメチルブチル）カルバモイルピロリジンが泡 の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｅ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（ ２−フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニル−２−ピロリジンカルボン 酸は以下の方法で製造することができる：６０ｃｍ³の蒸留水中の（２ＲＳ，４ ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニル− ２−ピロリジンカルボン酸塩酸塩及び１．４ｇの炭酸ナトリウムの溶液に、３０ ｃｍ³の１，３−ジオキサン中の１．６ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネー トの溶液を滴下する。反応媒体を２０℃近辺の温度で２０時間撹拌し、続いて５ ０ｃｍ³ の蒸留水を加える。水相を５０ｃｍ³の酢酸エチルで２回洗浄し、次いで４規定 の塩酸水溶液を加えて１近辺のｐＨとし、７５ｃｍ³の酢酸エチルで３回抽出す る。有機抽出物を合わせ、５０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。かくして２．６ｇの（２ＲＳ， ４ＳＲ，５ＲＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフ ェニル）−４−モルホリノスルホニル−２−ピロリジンカルボン酸が泡の形態で 得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。Ｆ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホ リノスルホニル−２−ピロリジンカルボン酸塩酸塩は以下の方法で製造すること ができる：６０ｃｍ³のメタノール及び３０ｃｍ³の蒸留水の混合物中の２．７ｇ の（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メトキシ カルボニル−４−モルホリノスルホニルピロリジンの溶液に、０．４ｇの水酸化 カリウムを加える。反応媒体を２０℃近辺の温度で８時間撹拌し、次いで減圧下 で濃縮する。残留物を１５０ｃｍ³の蒸留水に溶解し、水相を５０ｃｍ³のジエチ ルエーテルで２回洗浄し、４規定の塩酸水溶液を加えて１近辺のｐＨとし、減圧 下で濃縮する。残留物を７５ｃｍ³のジクロロメタン／メタノール混合物（体積 により８０／２０）に取り上げる。不溶性の生成物を濾過により単離し、５０ｃ ｍ³のジクロロメタン／メタノール（体積により８０／２０）を用いて２回抽出 する。濾液を減圧下で濃縮する。かくして２．６ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ ）−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニル−２−ピロリジ ンカルボン酸塩酸塩が油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用 いる。Ｇ （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル）−２−メトキ シカルボニル−４−モルホリノスルホニルピロリジンは、３００ｃｍ³のアセト ニトリル中の７．９ｇの（２−フルオロベンジリデンアミノ）酢酸メチル、７． ５ｇの１−ビニルスルホニルモルホリン、１０ｇの酢酸銀及び６．８ｃｍ³のト リエチルアミンを用いて出発する以外は実施例１Ｃに記載の通りに製造すること ができる。処理後、２．７ｇの（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−５−（２−フルオ ロフェニル）−２−メトキシカルボニル−４−モルホリノスルホニルピロリジン が油の形態で得られ、それをさらに精製せずに続く合成に用い、さらに１．７ｇ の融点が１５６℃の（２ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ）−５−（２−フルオロフェニル ）−２−メトキシカルボニル−４−モルホリノスルホニルピロリジンが得られる 。Ｈ （２−フルオロベンジリデンアミノ）酢酸メチルは、１００ｃｍ³のジクロ ロメタン中の４．２５ｃｍ³の２−フルオロベンズアルデヒド、５．１２ｇのメ チルグリシネート塩酸塩、１２ｇの４Åシーブ及び５．６ｃｍ³のトリエチルア ミンから出発する以外は実施例１Ｄに記載の通りに製造することができる。処理 後、７．９ｇの（２−フルオロベンジリデンアミノ）酢酸メチルが油の形態で得 られ、それをさらに精製せずに続く合成に用いる。 本発明の薬剤は純粋な形態、又は不活性又は生理学的活性であることができる 他の製薬学的に適合性の生成物と組み合わされた組成物の形態で、遊離の形態の 、又は製薬学的に許容され得る塩の形態の式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の薬 剤は経口的、非経口的、直腸内又は局所的経路を介して用いることができる。 経口的投与のための固体組成物として錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセル及 びカシェ）、又は顆粒を用いることができる。これらの組成物においては、本発 明の活性成分が１種又はそれ以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、ス クロース、ラクトース又はシリカと混合される。これらの組成物は希釈剤以外の 物質、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの１種又はそれ以上の滑 沢剤、色素、コーティング（糖衣錠）又はワニスも含むことができる。 経口的投与のための液体組成物として、不活性希釈剤、例えば水、エタノール 、グリセロール、植物油又はパラフィン油を含む製薬学的に許容され得る溶液、 懸濁液、乳液、シロップ及びエリキサーを用いることができる。これらの組成物 は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、風味料又は安定化剤を含 むことができる。 非経口的投与のための無菌組成物は水性もしくは非水性溶液、懸濁液又は乳液 であるのが好ましい。溶媒又はビヒクルとして水、プロピレングリコール、ポリ エチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル類、例えば オレイン酸エチル、あるいは他の適した有機溶媒を用いることができる。これら の組成物は添加剤、特に湿潤、等張、乳化、分散及び安定化剤も含むことができ る。滅菌は数通りの方法で、例えば無菌濾過により、組成物中への滅菌剤の挿入 により、照射により、又は加熱により行うことができる。それらは無菌固体組成 物の形態で調製することもでき、それは使用時に無菌水又は他の注射用無菌媒体 に溶解することができる。 直腸内投与のための組成物は座薬又はレクタルカプセルであり、それは活性生 成物の他にココアバター、半−合成グリセリド又はポリエチレ ングリコールなどの賦形剤を含む。 局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼薬、洗口剤 、点鼻剤又はエアゾールであることができる。 人間の治療の場合、本発明の化合物は神経系における、及び胃腸系におけるＣ ＣＫ及びガストリンと関連する疾患の処置及び予防に特に有用である。かくして これらの化合物は精神病、不安障害、うつ病、神経変性、パニック発作、パーキ ンソン病、晩発性ジスキネジー、過敏性大腸症候群、急性膵炎、潰瘍、腸運動障 害、ある種のＣＣＫ−感受性腫瘍及び記憶障害の処置及び予防において、慢性処 置及びアルコール又は薬物乱用からの離脱において、目の瞳孔の収縮剤として、 鎮痛薬として、麻薬性及び非−麻薬性鎮痛薬の鎮痛活性の相乗剤として、ならび に食欲調節剤として用いることができる。 投薬量は所望の効果、処置の持続期間及び用いられる投与の経路に依存し；そ れは一般に成人の場合経口的経路を介して１日当たり０．０５ｇ〜１ｇであり、 単位投薬量は１０ｍｇ〜５００ｍｇの活性物質の範囲である。 一般に医師が年令、体重及び処置されるべき人間に特異的な他のすべての因子 に依存して適した投薬量を決定するであろう。 下記の実施例は本発明の組成物を例示するものである：実施例Ａ ５０ｍｇの投薬量の活性生成物を含有し、以下の組成を有するゼラチンカプセ ルを通常の方法に従って製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ −コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・１０ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・ １ｍｇ実施例Ｂ ５０ｍｇの投薬量の活性生成物を含有し、以下の組成を有する錠剤を通常の方 法に従って製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・４０ｍｇ −ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・２２ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール及び酸化チタンの混合物（７２− ３．５−２４．５）を２４５ｍｇを含有する１個の完成フィルム−コーティング 錠とする量。実施例Ｃ １０ｍｇの活性生成物を含有し、以下の組成を有する注射用溶液を製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ −ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・ ０.０６ｃｍ³ −安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ −９５％エタノール・・・・・・・・・・・・・・・ ０.４ｃｍ³ −水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・２４ｍｇ −プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・ １.６ｃｍ³ −水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４ｃｍ³とする量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＬ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＬ ＡＣＪ 9454−4Ｃ ＡＣＪ ＡＤＱ 9454−4Ｃ ＡＤＱ ＡＤＵ 9454−4Ｃ ＡＤＵ ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＤ Ｃ０７Ｋ 5/06 9356−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒは直鎖もしくは分枝鎖中に１〜１２個の炭素原子を含有し且つ場合により１− もしくは多不飽和であることができるアルキル基、３〜１２個の炭素原子を含有 し且つ場合により１−もしくは多不飽和であることができるシクロアルキル基、 ６〜１２個の炭素原子を含有し且つ場合により１−もしくは多不飽和であること ができるポリシクロアルキル基、フェニル環が場合により（アルキル及びアルコ キシ基又はハロゲン原子から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で）置換されて いることができるフェニルアルキル基、ジフェニルアルキル又はシンナミル基、 場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができるピリジ ル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができる フリル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることがで きるチエニル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されているこ とができるキノリル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されて いることができるナフチル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換 されていることができるインドリル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならび にアルキル、アルコキシ、 ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル コキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメ チル及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換 されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ₂は鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₁₁又は−（Ｃ Ｈ₂）_m−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、あるいは場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換 されていることができるオキサゾリニル基あるいは３−アルキルオキサジアゾリ ル基を示し、 Ｒ₃は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ₄は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ₅はフェニル基（場合によりハロゲン原子、ならびにアルキル、アルコキシ及 びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていること ができる）、ナフチル、インドリル又はキノリル基、あるいはフェニル環が場合 によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオ ロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミ ノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキ ル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミ ノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメ チルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシア ルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ −Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ −ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ− ＳＯ₃Ｈ（塩の形態で）、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯ Ｘ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ− ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯ ＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂−Ｎ Ｈ−ＣＯ−Ｒ₁₄、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₄、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₄、− ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₄、−Ｂ（ＯＨ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂− ＮＨ−Ｒ₁₅、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₁₅、 又は２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル基か ら選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニルア ミノ基を示し、 Ｒ₆は水素原子あるいはアルキル又はフェニルアルキル基を示し、 Ｒ₇はアルキルスルホニル基、基−ＳＯ₂−ＮＲ₈Ｒ₉又は、フェニル環がハロゲン 原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリ フルオロメチル及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置 換基で置換されているフェニルスルホニル基を示し、 Ｒ₈は水素原子あるいはアルキル又はフェニルアルキル基あるいは場合によりハ ロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ 又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₉はアルキル又はフェニルアルキル基あるいは場合によりハロゲン原子ならび にアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置 換基で置換されていることができるフェニル基を示すか、 あるいは別の場合、Ｒ₈及びＲ₉はそれらが結合している窒素原子と一緒になって ４〜９個の炭素原子及び１つ又はそれ以上の複素原子（Ｏ、Ｎ）を含有し且つ場 合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができる飽和もし くは不飽和単−もしくは多環式複素環を形成し、 Ｒ₁₀はヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル オキシ、フェニル又は−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃基を示し、 Ｒ₁₁はアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、フ ェニル又は−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃基を示し、 Ｒ₁₂は水素原子あるいはアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又 はフェニルアルキル基あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アル コキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されて いることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁₃はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキ ル基あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アル コキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されて いることができるフェニル基を示すか、 あるいは別の場合、Ｒ₁₂及びＲ₁₃はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ て４〜９個の炭素原子及び１つ又はそれ以上の複素原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含有し 且つ場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができる飽 和もしくは不飽和単−もしくは多環式複素環を形成し、 Ｒ₁₄はアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基あるいは場合により シアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基ならびにハロゲン原子から選ばれる１ つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁₅は５−テトラゾリル基を示し、 Ｒ₁₆はＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏを示し、 Ｒ₁₇はＯ又はＣ＝Ｏを示し、 ｎは０、１又は２に等しく、 ｍは１又は２に等しく、 Ｘは水素原子あるいはアルキル又はフェニルアルキル基を示し、 ａｌｋはアルキル又はアルキレン基を示し、 ａｌｋ’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル又 はアルコキシアルキレン基を示し、 他に言及されなければアルキル、アルキレン及びアルコキシ基ならびにアルキル 、アルキレン及びアルコキシ部分は直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子 を含有し、アシル基又はアシル部分は２〜４個の炭素原子を含有し、シクロアル キル基及びシクロアルキル部分は３〜６個の 炭素原子を含有する］ の化合物、これらの化合物のラセミ混合物及びエナンチオマー、ならびにこれら の塩。 ２．Ｒがイソプロピリデン、シクロヘキシル、テトラヒドロフェニル、シクロ ペンタジエニル、ジヒドロフェニル、ノルボルニル、アダマンチル又はノルボル ネニル基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、これらの化合物の ラセミ混合物及びエナンチオマー、ならびにそれらの塩。 ３．Ｒ₈及びＲ₉がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成 し、この複素環が場合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されているこ とができるピペリジノ環、モルホリノ環又は１，２，３，４−テトラヒドロキノ リン環系である請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、これらの化合物の ラセミ混合物及びエナンチオマー、ならびにそれらの塩。 ４．Ｒ₁₂及びＲ₁₃がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形 成し、この複素環がピペリジノ、パーヒドロ−１−アゼピニル、１，２，３，６ −テトラヒドロ−１−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル 、１−ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、チオ モルホリノ又は１−インドリニル環系であり、これらの環系が場合により少なく とも１つのアルキル基で置換されていることができる請求の範囲第１項に記載の 式（Ｉ）の化合物、これらの化合物のラセミ混合物及びエナンチオマー、ならび にそれらの塩。 ５．Ｒが場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒ ドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコ キシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₈Ｒ₉、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチ ル及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換さ れていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁が水素原子を示し、 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、 Ｒ₃が水素原子を示し、 Ｒ₄が水素原子を示し、 Ｒ₅がフェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ア ルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒド ロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、 ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカル ボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルア ルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−も しくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ− ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（ 塩の形態で）、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ− ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、 −Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａ ｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ− Ｒ₁₄、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₄、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₄、−ＣＯ−ＮＨ −ＳＯ₂−Ｒ₁₄、−Ｂ（Ｏ Ｈ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₅、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₁₅、 又は２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル基か ら選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニルア ミノ基を示し、 Ｒ₆が水素原子を示し、 Ｒ₇がアルキルスルホニル基、基−ＳＯ₂−ＮＲ₈Ｒ₉又は、フェニル環がハロゲン 原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフ ルォロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されているフェ ニルスルホニル基を示し、 Ｒ₈が水素原子あるいはアルキル又はフェニルアルキル基あるいは場合によりハ ロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ 又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₉がアルキル又はフェニルアルキル基あるいは場合によりハロゲン原子ならび にアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置 換基で置換されていることができるフェニル基を示すか、 あるいは別の場合、Ｒ₈及びＲ₉はそれらが結合している窒素原子と一緒になって ４〜９個の炭素原子及び１つ又はそれ以上の複素原子（Ｏ、Ｎ）を含有し且つ場 合により１つ又はそれ以上のアルキル基で置換されていることができる飽和もし くは不飽和単−もしくは多環式複素環を形成し、 Ｒ₁₀がヒドロキシル又はアルコキシ基を示し、 Ｒ₁₄がアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基あるいは場合により シアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基ならびにハロゲン原子から選ばれる１ つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁₅が５−テトラゾリル基を示し、 Ｒ₁₆がＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏを示し、 Ｒ₁₇がＯ又はＣ＝Ｏを示し、 ｎが０、１又は２に等しく、 Ｘが水素原子あるいはアルキル又はフェニルアルキル基を示し、 ａｌｋがアルキル又はアルキレン基を示し、 ａｌｋ’がヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル又 はアルコキシアルキレン基を示す 請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、これらの化合物のラセミ混合物及 びエナンチオマー、ならびにそれらの塩。 ６．（２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェ ニル）スルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）フェニ ル酢酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）スルホ ニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）スルホ ニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−メチルフェニル）スルホニ ル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）スルホニ ル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［４−（４−アミノフェニル） スルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フルオロフェニル ）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［４−（４−アセトア ミドフェニル）スルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（２−フ ルオロフェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香 酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−４−（４−ジメチルアミノフェニル）スルホニル−５−（２−フルオロ フェニル）−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−１−ピロリジ ニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［４−（４−クロロフェニル） スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−１ −ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）フェニル酢酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［５−（２−フルオロフェニル ）−４−（２−フルオロフェニル）スルホニル−２−イソブチルカルバモイル− １−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［５−（２−フルオロフェニル ）−２−イソブチルカルバモイル−４−（３−メトキシフェニル）スルホニル− １−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［５−（２−フルオロフェニル ）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−メチルフェニル） スルホニル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［５−（２−フルオロフェニル ）−２−イソブチルカルバモイル−４−（４−ニトロフェニル）スルホニル−１ −ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［４−（４−アミノフェニル） スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイル−１ −ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）フェニル酢酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［４−（４−アセトアミドフェ ニル）スルホニル−５−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルカルバモイ ル−１−ピロリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）フェニル酢酸、 （２ＲＳ，４ＳＲ，５ＲＳ）−３−（３−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−５−（２−フルオロフェニル）−４−モルホリノスルホニル−１−ピロ リジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド）安息香酸、 から選ばれる化合物、ならびにそれらの塩。 ７．Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホス ゲン及びｐ−ニトロフェニルクロロホルメートから選ばれる炭酸の反応性誘導体 の式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆及びＲ₇は請求の範囲第１項におけると同 じ意味を有する］ の誘導体への反応によって場合によりその場で得られ得るカルバミド酸の反応性 誘導体を、フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ 、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、 ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイ ル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノ カルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリ ルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ −もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、− ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ₃ Ｈ（塩の形態で）、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、− Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、 −ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ Ｏ−Ｒ₁₄、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₄、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₄、−ＣＯ− ＮＨ−ＳＯ₂− Ｒ₁₄、−Ｂ（ＯＨ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₅、−ＣＯ −ＮＨ−Ｒ₁₅、 又は２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル基か ら選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができ、ａｌｋ、ａ ｌｋ’、Ｘ、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆及びＲ₁₇が請求の範囲第１項におけると同じ意味 を有するアニリンと反応させ、生成物を単離し、場合により塩に転化することを 特徴とするＲ₅が、フェニル環が場合により置換されていることができるフェニ ルアミノ基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ８．式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆及びＲ₇は請求の範囲第１項におけると同 じ意味を有する］ の誘導体を、フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ シ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモ イル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノアルキル、アル コキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−ａｌｋ−Ｓ Ｏ₃Ｈ（塩の形態で）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、− ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂ −ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａ ｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基から選ばれる １つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができ、ここでＸはアルキル又 はフェニルアルキル基であり、ａｌｋ及びａｌｋ’は請求の範囲第１項における と同じ意味を有するフェニルイソシアナートと反応させ、生成物を単離し、場合 により塩に転化することを特徴とする、Ｒ₅がフェニル環が場合によりハロゲン 原子ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニト ロ、アシル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、 アルコキシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ −ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチ ルスルホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態で）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、− ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ− ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基から選ばれる１つ又 はそれ以上の置換基で置換されていることができ、ここでＸはアルキル又はフェ ニルアルキル基であるフェニルアミノ基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ ）の化合物の製造法。 ９．式： ［式中、 Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆及びＲ₇は請求の範囲第１項におけると同じ意味を 有する］ の誘導体をＲ₅が場合により置換されていることができるフェニル、又はナフチ ル、インドリルもしくはキノリル基を示す式ＨＯＯＣ−Ｒ₅の酸又はこの酸の反 応性誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により塩に転化することを特徴と する、Ｒ₅が場合により置換されていることができるフェニル、又はナフチル、 インドリルもしくはキノリル基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合 物の製造法。 １０．Ｒ₅がフェニル環がカルボキシル基あるいは−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ −ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ −ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂− ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯ ＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ又は−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ基で置換されており、Ｘがアルキル又はフェニルアルキル基を示すフェニルア ミノ基を示す対応する式（Ｉ）の化合物を加水分解又は水素化分解し、生成物を 単離し、場合により塩に転化することを特徴とする、Ｒ₅がフェニル環がカルボ キシル基あるいは−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ’− ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｃ（＝ＮＯＨ ）−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ又は−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ −ＣＯＯＸ基で置換されており、Ｘが水素原子を示すフェニルアミノ基を示す式 （Ｉ）の化合物の製造法。 １１．Ｒ₅がフェニル環がアシル基で置換されているフェニルアミノ基を示す 対応する式（Ｉ）の化合物を式： Ｈ₂Ｎ−ＯＲ₂₀ （ＩＸ） ［式中、Ｒ₂₀は水素原子又はアルキル基を示す］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により塩に転化することを特徴とす る、Ｒ₅がフェニル環がヒドロキシイミノアルキル又はアルコキシイミノアルキ ル基で置換されているフェニルアミノ基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ ）の化合物の製造法。 １２．式： ［式中、 Ｒ₂は鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、 Ｒ₁₀はアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ又は フェニル基あるいは基−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃を示し、 Ｒ₇はアルキルスルホニル基、基−ＳＯ₂−ＮＲ₈Ｒ₉あるいはフェニル環がハロゲ ン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル及びトリ フルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されているフ ェニルスルホニル基を示し、 Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₆は請求の範囲第１項におけると同じ意味を有する］ の誘導体を式： ［式中、 Ｒ₅は場合により置換されていることができるフェニル、ナフチル、インドリル 又はキノリル基あるいはフェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル 、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、 スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノアル キル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ａｌｋ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−ａ ｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態で）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＫ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ ＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＫ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＫ 、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＫ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＫ、−Ｃ Ｘ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＫ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ 基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができ、ここで Ｘはアルキルもしくはフェニルアルキル基を示すフェニルアミノ基を示し、 Ｒ₄は請求の範囲第１項におけると同じ意味を有する］ の酸又はこの酸の反応性誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により塩に転 化することを特徴とする、Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₁₀を示し、Ｒ₁₀がア ルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ又はフェニル 基あるいは基−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃を示し、Ｒ₇はアルキルスルホニル基、基−ＳＯ₂−Ｎ Ｒ₈Ｒ₉あるいはフェニル環がハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ヒド ロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルア ミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそ れ以上の置換基で置換されているフェニルスルホニル基を示し、Ｒ₅が場合によ り置換されていることができるフェニル、ナフチル、インドリル又はキノリル基 あるいはフェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、 アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモイル 、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノアルキル、アルコキ シアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ、− ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ （塩の形態で）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＫ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ− ＣＯＯＫ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＫ、−ＳＯ₂−ａ ｌｋ−ＣＯＯＫ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＫ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ− ａｌｋ−ＣＯＯＫ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基から選ばれ る１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができ、ここでＸはアルキル もしくはフェニルアルキル基を示すフェニルアミノ基を示す請求の範囲第１項に 記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 １３．Ｒ₇がフェニルがニトロ基で置換されているフェニルスルホニル基を示 す対応する式（Ｉ）の化合物を還元し、生成物を単離し、場合により塩に転化す ることを特徴とする、Ｒ₇がフェニルがアミノ基で置換されているフェニルスル ホニル基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 １４．Ｒ₇がフェニルがアミノ基で置換されているフェニルスルホニル基を示 す式（Ｉ）の対応する化合物をメチル化し、生成物を単離し、場合により塩に転 化することを特徴とする、Ｒ₇がフェニルがモノメチルアミノ基で置換されてい るフェニルスルホニル基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製 造法。 １５．請求の範囲第１〜６項の１つに記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合 物を活性成分として含有する薬剤。 １６．ＣＣＫ及びガストリンに関連する疾患の処置又は予防のために用いるこ とができる請求の範囲第１５項に記載の薬剤。