JPH0550516B2 - - Google Patents

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JPH0550516B2
JPH0550516B2 JP59240406A JP24040684A JPH0550516B2 JP H0550516 B2 JPH0550516 B2 JP H0550516B2 JP 59240406 A JP59240406 A JP 59240406A JP 24040684 A JP24040684 A JP 24040684A JP H0550516 B2 JPH0550516 B2 JP H0550516B2
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JP
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compound
formula
hydrogen
tetrahydrofuran
bis
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JP59240406A
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Bifutsu Tesufuaie
Howan Sannbao
Daburyu Detsubaa Toomasu
Aaru Biiteii Toomasu
Shen Tsunnyuin
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Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
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Publication of JPH0550516B2 publication Critical patent/JPH0550516B2/ja
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
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    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】
血小板−活性化因子（PAF）はアセチルグリ
セリルエーテルホスホリルコリン（AGEPC）、
つまり１−Ｏ−ヘキサデシル／オクタデシル−２
−アセチル−Sn−グリセリル−３−ホスホリル
コリンであると最近同定された（Hanahan，D.
J.等、J.Biol.Chem.255巻、5514頁、1980年）。化
学的にそれが同定される以前に於てさえ、PAF
は種々の生物学的活性及び経路と関係づけられて
おり、従つて血小板の活性化又は疑集、免疫複合
体の分解の発病原因、平滑筋の収縮、炎症、痛
み、浮腫及び呼吸系、心臓血管系及び静脈系の変
調を含めた種々の生理学的過程の原因となる重要
な媒体の１つとなつていた。これら生理学的過程
は、従つて、多くの病気、例えば炎症、心筋系の
病気、喘息、肺浮腫及び成人性呼吸器系苦痛症候
群と関係しているが故に、これら普遍的な病気を
予防し治療するためのPAF−拮抗体又は阻害体
を探すための科学的な研究が行われてきた。 本発明の化合物は特異的なPAF−拮抗体であ
る。これら化合物は、β−炭素に結合した２個の
フエニルプロピル基を含有することを特徴とする
リグナンと呼ばれる化合物の一群に類似してい
る。テトラヒドロフラン（THF）リグナンは図
式に示すように６個の異つた立体異性体として
存在し得る。
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
我々はこれらテトラヒドロフラン リグナン類
縁体のすべての可能な異性体を製造することがで
きた。そして配位−活性の相関関係が存在し、ト
ランス２，５−ジアリールテトラヒドロフランが
好ましいものであることを見出した。 従つて、PAF−拮抗体としての既知又は新規
のテトラヒドロフラン誘導体の最も強力な異性体
を製造し、これら異性体を血小板疑集、高血圧、
炎症、喘息、肺浮腫、成人呼吸器系苦痛症候群、
心臓血管系障害及び他の関連した骨格筋障害の予
防を含めた種々の病気の治療に使用することが本
発明の目的である。 本発明のもう１つの目的は、個々の及びすべて
の２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類縁体
を製造するための方法を開発することである。 本発明のさらにもう１つの目的は、活性成分と
して単数ないし複数のテトラヒドロフラン誘導体
及び／或は類縁体を含有する、薬学的に許容され
る組成物を提供することである。PAF−類縁体
として、これら新規組成物は種々の骨格筋に関係
した病気に有効である筈である。 最後に、炎症を含めた種々の骨格筋の病気、例
えば骨関節症、リユーマチ関節炎や痛風、高血
圧、喘息、苦痛、肺浮腫又は成人性呼吸器苦痛症
候群又は心臓血管障害等に苦しんでいる患者に、
治療上有効な量のこれらのPAF拮抗剤を投与す
ることからなる治療法を提供することが本発明の
最終的な目的である。 Ａ 本発明の範囲 本発明は構造式 を有するPAF−拮抗体に関するものである。但
し、式中、Ｒ及びR1は独立して以下のものを表
す。 水素 Ar及びAr1は互いに同一、又は相異なるもの
で、以下のものである。 構造式 の置換フエニルであり、式中R4−R8は独立して
Ｈ，R2，R3O−，R2S−，Ｎ（R2）2又はハロゲン
である。ここで、R2はc1-6アルキルであり、R3
は水素、低級アルキル又はベンジルであり、例え
ば、３−メトキシ−４−メチルチオフエニル、
３，４−ジメトキシフエニル、３−メトキシ−４
−ジメチルアミノフエニル、３，４，５−トリメ
トキシフエニル、又はR4−R5、R5−R6が互いに
結合して架橋している。但し、Ｒ、R1及びR4−
R8は同時に水素ではない。 構造式（）の化合物には、図式に示したよ
うに６種の異性体が存在する。これら種々の異性
体は、本発明の範囲内に入る化合物に観察される
PAF−拮抗活性に緊密に関係している。 好ましくは、本発明のPAF−拮抗体は構造式 を有するもの、又はその対掌体であり、ArとAr1
は上で定義した通りである。 我々がこれまでに発見した最も活性の強い
PAF−拮抗体は、トランス−２，５−ビス−
（３，４−ジメトキシフエニル）テトラヒドロフ
ラン及び２，５−ビス−（３，４，５−トリメト
キシフエニル）テトラヒドロフランのトランス異
性体である。 Ｂ 本発明の範囲内に入る化合物の製造 本発明のPAF−拮抗体は、以下の図式に示す
ように、ジアロイルブタン、ブロモ−フエルラ酸
誘導体又はスチレン誘導体の立体特異的な反応に
よつて主として製造された。 式中、Ｒ及びR1は前記の通りである。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 ↓
【表】 Ｃ 本発明の範囲内に入る化合物の有用性 本発明は更に、上述したようにPAFに帰因す
る障害又は疾患に苦しんでいる患者（又は酪農、
食肉、毛皮産業で、又はペツトとして飼育されて
いる哺乳動物）を治療する方法、そしてより詳細
には活性成分として構造式（）のPAF−拮抗
体を投与する治療法に関するものである。 従つて、構造式（）の化合物はとりわけ、苦
痛及び炎症をなくし、呼吸系、心臓血管系及び静
脈系の変調及び障害を正常化し、血小板の活性化
及び疑集、免疫複合体の沈着の発病原因、平滑筋
収縮を調整するために使用することができる。 PAFによつて媒介される炎症、心臓血管の不
調、喘息又は他の病気を治療するためには、構造
式（）の化合物を常法の無毒の薬学的に許容さ
れる担体、補助薬及び媒体を含有する投薬単位調
合物として経口的、非経口的、局所的、吸入スプ
レー又は坐薬として投与することができる。本文
中で使用している非経口的という術語には皮下注
射、静中、筋肉内、胸管内注射又は注入技術が含
まれる。マウス、ネズミ、馬、牛、羊、犬、猫等
の温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は人
間の治療にも有効である。 活性成分を含有する薬学的組成物は、例えば錠
剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、
分散粉末又は果粒、乳化液、硬質又は軟質力カプ
セル又はシロツプやエリキシル等の経口投与に適
した形にすることができる。経口投与用の組成物
は、薬学的組成物をつくるための当業者に知られ
るあらゆる方法に従つて調製することが可能であ
り、そのような組成物は甘味剤、香味剤、着色剤
及び保存剤からなる群から選んだ単数ないし複数
の薬品を混入し、薬学的にしやれた、かつ感じの
よい調製物とすることができる。錠剤は、錠剤の
調製に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤と
混合した活性成分を含有する。これら賦形剤に
は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳
糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の
不活性な稀釈剤；コーンスターチ、アルギン酸の
ような粒状化剤；澱粉、ゼラチン、アラビアゴム
のような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸、タルクなどの潤滑剤が含まれる。錠
剤は被覆しなくても、或は当業者に既知の方法に
より被覆し、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅ら
せ、それによつてより長期間作用を持続させるよ
うにしても良い。例えばグリセリルモノステアレ
ートやグリセリルジステアレートのような時間を
遅らせる物質を採用することも可能である。錠剤
は米国特許第4256108号、第4166452号、第
4265874号中に記載されている方法により被覆し、
放出を制御するための滲透治療錠剤とすることも
できる。 経口投与用の調合物は、例えば炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム又はカオリン等の不活性の
固体の稀釈剤と活性成分を混合した内容を有する
硬質ゼラチンカプセル、又は水又は例えば落花生
油、液体パラフイン、オリーブ油等の油媒体と活
性成分を混合した内容を有する軟質ゼラチンカプ
セルとして供給することができる。 水性懸濁液は、それを調製するのに適した賦形
剤と混合した活性成分を含有する。そのような賦
形剤は、例えばカルボキシメチルセルロース ナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポ
リビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシ
アゴム等の懸濁剤であり；分散又は湿潤剤は天然
性のホスフアチド、例えばレシチン、又はアルキ
レンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えばヘプタデ
カエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエ
チレン ソルビトールモノオレエートのような脂
肪酸とヘキシトールに由来する部分的なエステル
ととエチレンオキシドとの縮合物、又はポリエチ
レン ソルビタン モノオレエートのような脂肪
酸とヘキシトール無水物に由来する部分的なエス
テルとエチレンオキシドとの縮合生成分である。
水性懸濁剤は１ないし数個の保存剤、例えばエチ
ル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
ト、１ないし数個の着色剤、１ないし数個の香味
剤、及び砂糖やサツカリン等の１ないし数個の甘
味剤を含有することもできる。 油性懸濁物は、活性成分を植物油、例えば落花
生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツツ油、又は
液体パラフイン等の鉱物油中に懸濁して調製する
ことができる。油状懸濁物は例えば密ろう、硬質
パラフイン又はセシルアルコール等の肥厚剤を含
有することができる。上述したような甘味剤、及
び香味剤を加え感じの良い経口投与物とすること
ができる。これら組成物はアスコルビン酸等の抗
酸化剤を加えて保存することができる。 水の添加によつて水懸濁液を調製するのに適し
た分散粉末及び果粒は、分散もしくは湿潤剤、懸
濁剤又は１ないしそれ以上の保存剤と混合した活
性成分よりなる。分散又は湿潤剤及び懸濁剤とし
て適したものは、既に上述したようなものであ
る。更に賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、着色剤
を加えることもできる。 本発明の薬学的組成物は、水の中に油を入れた
乳化液の型とすることも可能である。油相は植物
油、例えばオリーブ油、落花生油、又は鉱物油、
例えば液状パラフイン又はこれらの混合物を用い
る。乳化液として適したものは、天然産のゴム、
例えばアラビアゴム、トラガカントゴム、天然産
のホスフアチド、例えば大豆、レシチン及び脂肪
酸とヘキシトール無水物に由来するエステル、又
は部分エステル、例えばソルビタン モノオレエ
ート、及び当該部分エステルとオキシドとの縮合
物、例えばポリオキシエチレン ソルビタン モ
ノオレエートである。乳化液は甘味及び香味剤を
含有することができる。 シロツプ及びエリキシルは、例えばグリセロー
ル、ポリエチレングリコール、ソルビトール又は
砂糖のような甘味剤と調合することができる。そ
のような甘味剤には、保護剤、保存剤、及び香味
及び着色剤を含ませることができる。薬学的組成
物は、滅菌した注射用の水性又は油性の懸濁液と
することができる。この懸濁液は上述したこれら
適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用い、既知の
方法により調合することができる。滅菌した注射
用調合物は、例えば１，３−ブタンジオール中の
溶液のような無毒の非経口的に受容される稀釈剤
又は溶媒中の滅菌した注射液又は懸濁液とするこ
とができる。採用し得る受容される媒体及び溶媒
として、水、リンゲル液及び等張性の食塩水があ
げられる。更に、溶媒又は懸濁媒体として滅菌し
た不揮発性油を採用するのも便利である。この目
的には、合成モノ又はジグリセリドを含めたいか
なる商標の不揮発性油を採用することもできる。
更にオレイン酸のような脂肪酸を用いて注射用製
品をつくることができる。 式（）の化合物は、薬剤を直腸から投与する
ための坐薬とすることも可能である。これらの組
成物は、室温では固体であるが直腸温度では液体
であり、従つて直腸中で溶解して薬剤を放出する
ところの適当な非刺戟性の賦形剤と薬剤を混合す
ることによつて調製することができる。そのよう
な物質として、ココアバター及びポリエチレング
リコールがあげられる。 局所用には、式（）の化合物を含有するクリ
ーム、軟こう、ジエリー、溶液又は懸濁液を採用
することが可能である。 上述した病状を治療するのには、１日当り体重
１Kgにつき約0.1mgから約140mgの投与量（患者１
日につき、約５mgから約７ｇ）が有用である。例
えば、炎症は１日当り体重１Kgにつき約0.2から
50mgの化合物（患者１日当り約20mgから約3.5ｇ）
で治療すると効果的である。好ましくは１日当り
体重１Kgにつき約１mgから約20mg（患者１日当り
約25mgから約１ｇ）の投与量が良い結果をもたら
す。 単一投与形を調製するために担体物質と結合し
得る活性成分の量は、治療する宿主、及び投与方
法によつて異なる。例えば、人間の経口投与用の
調合物は、0.5mgから５ｇの活性成分化合物と、
適当かつ便利な量の担体物質（この量は５％から
95％の範囲で変る）を含有する。投薬単位形は、
一般に約１mgから約500mgの活性成分を含有する。 しかし、ある特定の患者に対する投与量は、採
用する特定の化合物の活性、年令、体重、一般的
な健康状態、性、食事、投与時間、投与方法、排
泄の速度、薬剤の組み合せ、治療中の特定の病気
の程度を含めた種々の因子に依存する、というこ
とが理解されるであろう。 Ｄ 本発明の化合物の有用性を支持する生物活性
試験の結果． 式（）の化合物は、インビトロ及びインビボ
に於て；PAFに対する拮抗活性を示すことが見
出されている。 Ａ 試験管内試験： インビトロに於て、本発明の化合物は、PAF
がその特異的な受容器部位に結合することを阻害
することにより、細胞及び組織レベルの両方で
PAFによつて誘導される機能を妨げる。PAFが
兎の血小板血漿膜上の特異的受容部位に結合する
ことを妨げる式（）の化合物の能力は、最近
我々が開発した方法によつて測定した。 式（）のPAF−拮抗剤による3H−PAFの兎
の血小板血漿膜への結合の阻害は、アイソトープ
標識及び過法を用いて決定した。一般的に、選
んだ化合物の予め決定しておいた濃度の一連のト
リス緩衝液を調製する。これらの溶液は、１ピコ
モルの3H−PAF、既知の量の試験する拮抗剤を
含み、十分量のPH7.5のトリス緩衝液（水１ml当
り10ミリモルのトリス、0.25％子ウシ血清アルブ
ミン及び150ミリモルのNaCl）を加えて、最終液
量を１mlとする。100μgの血小板血漿膜溶液（S.
B.Hwang等、Biochemistry印刷中）及び上述の
トリス緩衝液のうちの１つを、一式の試験管に加
えた後、これらの混合物を１時間、或は反応が完
了するまで０℃で反応させる。更に２種のコント
ロール試料（そのうちの一方（C1）は拮抗剤を
除いた上述のすべての成分を含有し、他方（C2）
はC1に非標識のPAFの1000信過剰量を加えたも
のである）を調製し、試験試料と同時に反応させ
る。反応終了後、真空下、ワツトマンGF／Ｃグ
ラスフアイバーフイルターにより個々の試験管の
内容物を過し、残渣を計20mlの冷却した（0゜−
５℃）トリス緩衝液で数回、すばやく洗浄する。
次いで洗浄した残渣を10mlのシンチレーシヨン溶
液（アクアゾル２、ニユーイングランドニユーク
リアー社、コネチカツト州）に懸濁し、放射能を
パーカツトトリーカーブ460c口液体シンチレーシ
ヨンカウンターで測定する。試験試料のカウント
を“拮抗剤との全結合”、コントロール試料C1の
カウントを“全結合C1”，コントロール試料C2の
カウントを“非特異的結合C2と定義すると、各
拮抗剤の阻害％は以下の式で表わすことができ
る。 阻 害％＝ （全結合C1）−（拮抗剤との全結合）／特異的結
合 ×100 特異的結合＝ （全結合C1）−（非特異的結合C2） 我々の観察により、式（）の化合物はH2−
受容器拮抗剤ではないのにも拘らず、インビトロ
に於けるPAF−誘導による血小板疑集（兎又は
ヒトの血小板）；PAF−誘導によるモルモツトの
腹膜のPMN（多形核白血球）疑集；PAF−誘導
によるヒトのPMN分泌；及びPAF−誘導による
モルモツトの平滑筋収縮を阻害する。これらの阻
害実験に於て、式（）の化合物はPAFに対し
て非常に特異的であることも示された。例えば、
これらの化合物は、H1拮抗剤（3H−ピリルアミ
ン）のモルモツト脳膜への結合を阻害しないし、
単離したネズミの膵臓膜に対する試験に基づけ
ば、コレシストキニン（CCK）受容器への結合
も阻止しない。更にこれら薬剤はモルモツトのヒ
スタミン−誘導による回腸の収縮を全く、或は殆
んど阻害しない。 インビトロ検定の結果 構造式（）の化合物の拮抗活性は以下の表に
まとめてある。
【表】
【表】 Ｂ インビボ検定 特異的なPAF−拮抗活性は、以下に記述する
プロトコールに従う２種類のインビボ検定
（Humphrey等、Lab.Inrestigation，46巻、422頁
（1982年）の方法を変更したもの）によつて更に
確立された。 方法：PAF拮抗剤の経口投与活性、又はPAF
によつて誘導される血管透過性増大のPAF−
拮抗剤による阻害の評価のためのプロトコール 動物 ●モルモツト５匹（400−500ｇ） 材料 ●0.5％（重／容） メチルセルロース水溶液 ●ネンブトール ナトリウム ●(t)エバンスブルー溶液：２ｇのエバンスブル
ーを100mlのPH7.5のトリス−緩衝液に溶かした
溶液 ●トリス緩衝液：150mM NaCl及び10mMト
リス／ml，PHを0.7に調節 操作方法 (1) モルモツトを秤量する。これらをコントロー
ル、T1，T2，T3，T4と標識する。 (2) これらの動物を１晩絶食させる。 (3) 絶食後再び秤量する。 (4) 式（）のPAF拮抗剤を細かく砕き、３ml
の0.5％メチルセルロース水溶液中に激しく超
音波処理して懸濁させる。 (5) (4) の拮抗剤溶液の適当量（体重１Kg当りの
mg数）を、モルモツトT1，T2，T3及びT4に経
口投与する。但しコントロール動物には0.5％
のメチルセルロース水溶液を投与する。 (6) 経口投与40分後、動物をネンブトールナトリ
ウム（0.75ml／Kg、静中）で麻酔させる。 (7) 20分後、又は麻酔が効きはじめてから、各個
体に体重１Kg当り２mlの２％エバンスブルー溶
液を心臓内に注射する。 (8) 10分間待つ。その間にモルモツトの背中の毛
をそり、PAF注射の用意をする。各個体の背
中の10部位（５部位づつからなる２列）を選
び、次のように命名し、 1a 2a 3a 4a 5a 1b 2b 3b 4b 5b 以下に示すようにして、PAFのトリス緩衝
液0.1ml、又はトリス緩衝液のみ（コントロー
ル）を２回皮内注射する。部位 注射する溶液 1a トリス緩衝液 1b 〃 2a ５×10-9ｇ／mlPAF 2b 〃 3a ５×10-8ｇ／mlPAF 3b 〃 4a ５×10-7ｇ／mlPAF 4b 〃 5a ５×10-6ｇ／mlPAF 5b 〃 残りの動物の背中にも同様に注射する。 (9) 30分間、或は注射した部位にしつかりとした
青色がひろがるまで待つ。各動物を開胸し、心
臓穿刺によつて血液１mlを採り、印をつけてお
いた遠心管へ移す。すべての血液試料を2000×
ｇで10分間遠心し、青い色の上清（血漿）をデ
カントにより除く。この血漿試料は、後で顕微
鏡による検査を行うためにとつておく。 (10) 動物を殺し、各個体の背中の皮膚を取り除
く。直径20mmの鋼製の穴あけ器により、注射部
位（青色に染まつた部分）を円板状に切りと
り、この円板を10−20個の小片に切り離す。 (11) 50mlのポリエチレン製試験管中に於て、特定
した注射部位からの皮膚小片を14mlのアセト
ン、６mlの0.5％硫酸ナトリウム水溶液からな
る培地と混合する。詳細な操作方法について
は、Ｍ・Harada等、J.Pharm.Pharmacol.23
巻、218−219頁（1971年）を参照のこと。各注
射部位について同じ操作を繰り返す。 (12) ポリトロン（Kinematica GmPH、スイス）
を５に設定し、10−20秒間各試験管の内容物を
均質にする。 (13) その合間に、段階(9)でとつておいたすべての
血漿試料100μを、段階(11)で使用したのと同
じアセトン−硫酸ナトリウム水溶液により抽出
する。得られた抽出物をとつておき、後で各動
物の血漿中のエバンスブルー濃度を決定する。 (14) 段階(12)で得た皮膚調製試料を750×ｇ、10分
間遠心し、上清をデカントして以下の顕微鏡に
よる観察に供する。 (15) 段階(14)の上清（“皮膚試料”）、及び段階(13)
の
血漿抽出物（“血漿試料”）の620nmに於ける吸
光度を、キヤリー210分光計（バリアン、パロ
アルト、カリフオルニア）で測定する。各皮膚
試料中のエバンスブルーの量を、以下の等式を
用い、滲出した血液血漿の容量（μ）として
計算する。 特定の部位に於ける滲出した血漿（μ）＝ ＝“皮膚試料”の吸収（620nm）／同一個体の“血漿
試料”の吸収（620nm） ×100 （） (16) 例えば添付図面のように、各コントロール及
び試験動物について、血漿浸出力カーブを描
く。 (17) コントロール動物（AC）および拮抗剤を経
口投与した動物（AD）のプラズマ滲出カーブ
下の面積を測定し、次の式を用いてPAFによ
つて誘導される皮膚血管の滲透性の阻害パーセ
ントを計算する。 Ｘmg／Kgの拮抗剤×で 拮抗剤×のＸmg／Kg 処理したモルモツトで＝の投薬量に於ける 観察された阻害％ 阻害％ ＝AC−AD／AC×100％ ＝（１−AD／AC）×100％ AD／ACは、コントロールカーブの血漿滲出カ
ーブ下の紙の重さ（AC）と処理した動物T1のそ
れ（AD）から決定される。 以下の表は、方法によるインビボ試験の結果
をまとめたものである。
【表】 方法：ラツトにおける動脈血流の減少、血管滲
透性の増加及び脱粒状斑の増加を含めたPAF
−誘導症状を阻害するPAF−拮抗剤の経口活
性を検定するためのプロトコール。 動 物 雌、ウイストンラツト、 190−220ｇ 操作方法 (1) ラツトを１晩絶食させる。 (2) 絶食後の翌朝体重を測定する。 (3) 試験化合物を、12オンスのハンドホモゲナイ
ザーにより、、そしてもし非常にこまかく懸濁
化させることが必要ならば超音波により、0.5
％のメチルセルロース中に懸濁させる。各々の
ラツトが化合物の予め決められた量（体重１Kg
当り、２ないし50mgの化合物）を投与されるよ
うに、、こ懸濁液２mlを経口投与する。 (4) 投与１時間後、ネンブタールナトリウム（静
脈内）により麻酔する。 (5) 投薬１時間15分後、外科的にラツトの左大腿
血管及び動脈に挿管する。 (6) 投薬１時間半後、挿管を通して体重200ｇ当
り0.5ナノモル（nM）を浸剤する。挿管した大
腿動脈から1.5，３，５，８，11，15，20，25、
及び30分後に血液試料を取りだす。PAF浸剤
の開始後及び直前に各血液試料について以下の
３種の因子を測定する。 (a) 心臓血流量：予め較正しておいた14μの
毛細管を充すのに要する時間を測ることによ
り決定。 (b) 血管滲透性：循環系から血管外への血漿の
浸出により生ずるヘマトカツトの増加量を計
算することにより決定。 (c) 循環系脱粒斑化：リソソーム酵素のマーカ
ーであるＮ−アセチルグルコサミニダーゼの
血漿中の増加を測定することにより決定。 (7) PAF後の各時間間隔（30分後のものを含む）
で採取した血液試料中の各因子をPAF前の血
液の値と比較して変化％を決定する。 (8)(1)次式により阻害％を計算する。 阻害％＝試験化合物のない場合の変化％−試験化合物
のある場合の変化％／試験化合物のない場合の変化％×
100％ 結果： 以下の表に記載したものは２，５−ビス（３，
４−ジメトキシフエニル）テトラヒドロフランの
異なる経口投与量に対する、PAF−誘導対応の
阻害％である。
【表】 実施例 １ ２，５−ビス（３，４−ジメトキシフエニル）
テトラヒドロフラン 段階Ａ：１，２−ビス（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）エタンの製造 撹拌器を備えた500mlの三角フラスコ中、N2雰
囲気で、−10℃に於て20mlのTHF、10.1ｇのジイ
ソプロピルアミンと62mlの1.7Mのｎ−ブチルリ
チウムからLDAを調製する。温度は−40℃に下
げ、次いで40mlのTHF中の18ｇの３，４−ジメ
トキシアセトフエノンを加える。１時間後、150
mlDMF中の13ｇの無水CuCl2を加え、一晩撹拌
を続ける。 500mlのIN HClを加え、生成した沈澱を過
により集める。この沈澱物を塩化メチレンに溶か
し、シリカゲルの層を通して過する。蒸発さ
せ、次いで酢酸エチルから結晶化させると、4.5
ｇの１，２−ビス（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）エタンが白色の固体として得られる。 融点181−２℃、NMR（CDCl3）：δ3.40 （4H、Ｓ、
【式】）、3.92 （12H、Ｓ，４×OCH3），6.8−7.74 （6H、ArH）． 段階Ｂ：２，５−ビス（３，４−ジメトキシフエ
ニル）テトラヒドロフランの製造 3.0ｇの１，２−ビス（３，４−ジメトキシベ
ンゾイル）エタンを50mlのTHF中、350mgのリチ
ウムアルミニウムヒドリドを用い０℃で１時間、
室温で３時間還元する。通常の処理を行つた後、
2.8ｇの白色固体ジオールが回収されるので、こ
れを50mlの塩化メチレンに溶かす。この溶液を０
℃に於て1.2ｇのトリエチルアミン、次いで1.2ｇ
の塩化メタンスルホニルで処理し、出発物質であ
るジオールがTLC上で消失するまで窒素下で撹
拌する。この時点で200mlのエーテルを加え、有
機層を水、3N HCl、10％NaOH、水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後得られた残
渣をクロマトグラフイー（シリカゲル、酢酸エチ
ル−ヘキサン30：76）で精製し、主成分を回収す
る。50mlの塩化メチレン及び100mlのヘキサンか
ら結晶化し、液量を100mlにまで減らすと、0.6ｇ
のトランス−２，５−ビス（３，４−ジメトキシ
フエニル）テトラヒドロフランが得られる。
NMR（CDCl3）：δ1.9−2.5（4H，ｍ，３−Ｈ，４
−Ｈ）3.85及び3.90（各々Ｓ，6H，２×OCH3），
5.24（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz，２−，５−Ｈ），6.8−
7.0（6H，ｍ，ArH）、融点114−115℃・第２及び
３回めに収分から1.1ｇの結晶生成物が得られる。
これはシスとトランスの混合物である。これら異
性体の分離はハーテイシル−10カラム（溶出溶媒
ヘキサン（80％）、酢酸エチル）により行つた。
シス異性体（融点92−96℃）のNMRは下記の通
りである。NMR（CDCl3）：δ1.9−2.5（4H，ｍ，
3H，４−Ｈ）、3.88及び3.83（各Ｓ，6H，２×
OCH3），5.04（2H，ｔ，6.7Hz，２−，５−Ｈ）、
6.8−7.0（6H，ｍ，Ar−Ｈ）． 上述したのと同じ操作方法により、２，５−ビ
ス（３，4.5−トリメトキシフエニル）テトラヒ
ドロフラン、融点128−130℃、が得られる。 実施例 ２ ２−（３，４−ジメトキシフエニル）−５−（２
−ナフチル）テトラヒドロフラン 段階Ａ：１−（３，４−ジメトキシフエニル）−４
−（２−ナフチル）ブタン−１，４−ジオンの
製造 酢酸ナトリウム（2.38ｇ），３−ベンジル−４
−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾ
リウムクロリド（3.78ｇ）、２−ナフトアルデヒ
ド（10.92ｇ）、３，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド（17.43ｇ）、ビニルスルホン（7.00ml）及び
ジメチルホルムアミド（乾燥DMF，35ml）を室
温で約13日間撹拌する。この反応混合液をクロロ
ホルムと水で分配し、２層に分離させる。集めた
有機層を水で洗い、無水炭酸カリウムで乾燥し、
真空中で蒸発させると約24.9ｇの油状物が得られ
る。これをクロマトグラフイーにより精製すると
1.8ｇの粗生成物が得られ、メタノールから結晶
化させると623.2mgの純粋な１−（３，４−ジメト
キシフエニル）−４−（２−ナフチル）ブタン−
１，４−ジオン、融点133℃、が得られる。 段階Ｂ：２−（３，４−ジメトキシフエニル）−５
−（２−ナフチル）テトラヒドロフランの製造 実施例１、段階Ｂで記載した方法に従い、１，
２−ビス（３，４−ジメトキシベンゾイル）エタ
ンの代りに、上述の段階Ａで調製した１−（３，
４−ジメトキシフエニル）−４−（２−ナフチル）
ブタン−１，４−ジオンを用いると、370mgの２
−（３，４−ジメトキシフエニル）−５−（２−ナ
フチル）テトラヒドロフランがトランス及びシス
混合物として得られる。この混合物をHPLCによ
りシス異性体（融点74−77℃）とトランス異性体
（融点112−113℃）に分離する。
【図面の簡単な説明】
図面はPAFによつて誘導される血管滲透性増
大の本願発明の化合物による阻害を評価するため
に用いるグラフの一例を示すものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 の化合物 ［但し、式中Ｒ及びR1は各々独立して 水素 であり、 Ar及びAr1は互いに同一又は異なるもので 構造式 の置換フエニル（式中、R4−R8は独立してＨ，
    R2，R3O−R2S−，−Ｎ（R2）2又はハロゲンであ
    り、又はR4−R5、R5−R6が互いに結合して架橋
    している。ここで、R2はC1-6アルキルであり、
    R3は水素、低級アルキル又はベンジルであり、
    但し、Ｒ、R1及びR4−R8は同時に水素ではない）
    である］。 ２ 化合物が構造式 又はその対掌体である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ２ トランス−２，５−ビス−（３，４−ジメト
    キシフエニル）テトラヒドロフランである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ４ シス−２，５−ビス−（３，４−ジメトキシ
    フエニル）テトラヒドロフランである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ５ トランス−２，５−ビス−（３，４，５−ト
    リメトキシフエニル）テトラヒドロフランである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ シス−２，５−ビス−（３，４，５−トリメ
    トキシフエニル）テトラヒドロフランである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 薬学的な担体と、治療上有効な量の構造式 の化合物 ［式中Ｒ及びR1は各々独立して 水素 であり、 Ar及びAr1は互いに同一又は異なるもので 構造式 の置換フエニル（式中、R4−R8は独立してＨ，
    R2，R3O−，R2S−，−Ｎ（R2）2又はハロゲンであ
    り、又はR4−R5，R5−R6が互いに結合して架橋
    している。ここで、R2はC1-6アルキルであり、
    R3は水素、低級アルキル又はベンジルであり、
    但し、Ｒ、R1及びR4−R8は同時に水素ではない）
    である。］ からなることを特徴とするPAF拮抗剤。 ８ 化合物が構造式(4)、(1)又は(3) 【式】 【式】 【式】 の立体異性体である特許請求の範囲第７項記載の
    PAF拮抗剤。 ９ 活性化合物がトランス−２，５−ビス−（３，
    ４−ジメトキシフエニル）テトラヒドロフランで
    ある特許請求の範囲第７項記載のPAF拮抗剤。 １０ 活性化合物がシス−２，５−ビス−（３，
    ４−ジメトキシフエニル）テトラヒドロフランで
    ある特許請求の範囲第７項記載のPAF拮抗剤。 １１ 活性化合物がトランス−２，５−ビス−
    （３，４，５−トリメトキシフエニル）テトラヒ
    ドロフランである特許請求の範囲第７項記載の
    PAF拮抗剤。 １２ 活性化合物がシス−２，５−ビス−（３，
    ４，５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフ
    ランである特許請求の範囲第７項記載のPAF拮
    抗剤。 １３ 構造式 の化合物を還元剤で処理することを特徴とする構
    造式、 を有する化合物 ［式中Ｒ及びR1は各々独立して 水素 であり、 Ar及びAr1は互いに同一又は異なるもので 構造式 の置換フエニル（式中、R4−R8は独立してＨ，
    R2，R3O−，R2S−，−Ｎ（R2）2又はハロゲンであ
    り、又はR4−R5、R5−R6が互いに結合して架橋
    している。ここで、R2はC1-6アルキルであり、
    R3は水素、低級アルキル又はベンジルであり、
    但し、Ｒ、R1及びR4−R8は同時に水素ではない）
    である。］ の製造方法。 １４ 構造式 （式中、ＡとＢは独立してＨ、ヒドロキシ−C1-6
    アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルコキシ
    カルボニルである）の化合物を酸化することを特
    徴とする、構造式 を有する化合物 ［式中Ｒ及びR1は各々独立して 水素 であり、 Ar及びAr1は互いに同一又は異なるもので 構造式 の置換フエニル（式中、R4−R8は独立してＨ，
    R2，R3O−，R2S−，−Ｎ（R2）2又はハロゲンであ
    り、又はR4−R5、R5−R6が互いに結合して架橋
    している。ここで、R2はC1-6アルキルであり、
    R3は水素、低級アルキル又はベンジルであり、
    但し、Ｒ、R1及びR4−R8は同時に水素ではない）
    である。］ の製造方法。 １５ 構造式 の化合物を水性の酸で処理することを特徴とす
    る、 構造式 を有する化合物 ［式中Ｒ及びR1は各々独立して 水素 であり、 Ar及びAr1は互いに同一又は異なるもので 構造式 の置換フエニル（式中、R4−R8は独立してＨ，
    R2，R3O−，R2S−，−Ｎ（R2）2又はハロゲンであ
    り、又はR4−R5、R5−R6が互いに結合して架橋
    している。ここで、R2はC1-6アルキルであり、
    R3は水素、低級アルキル又はベンジルであり、
    但し、Ｒ、R1及びR4−R8は同時に水素ではない）
    である。］ の製造方法。 １６ 製造する化合物が構造式(4)、(1)又は(3) 【式】 【式】 【式】 の立体異性体である特許請求の範囲第１３項、第
    １４項又は第１５項記載の方法。 １７ 製造する化合物がトランス−２，５−ビス
    −（３，４−ジメトキシフエニル）テトラヒドロ
    フランである特許請求の範囲第１３項、第１４項
    又は第１５項記載方法。 １８ 製造する化合物がシス−２，５−ビス−
    （３，４−ジメトキシフエニル）テトラヒドロフ
    ランである特許請求の範囲第１３項、第１４項又
    は第１５項記載の方法。 １９ 製造する化合物がトランス−２，５−ビス
    −（３，４，５−トリメトキシフエニル）テトラ
    ヒドロフランである特許請求の範囲第１３項、第
    １４項又は第１５項記載の方法。 ２０ 製造する化合物がシス−２，５−ビス−
    （３，４，５−トリメトキシフエニル）テトラヒ
    ドロフランである特許請求の範囲第１３項、第１
    ４項又は第１５項記載の方法。
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