JPH05505182A - 内圧を制御する手段を含む送出系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 内圧を制御する手段を含む送出系 技術分野凶開示 本発明は、新規であるばかりでなくまたを用な送出系に関する。より詳細には、 本発明は送出系の改良に間し、酸系は熱に感応しやすい薬効剤配合物、膨張可能 な推進要素、および任意の密度要素を含む内腔を包囲する壁を含み、さらに該改 良は送出系の内圧を支配する手段および熱に感応しやすい配合物の粘度を高める 手段を含む０本発明の１つのＢｐＪは、送出系から薬剤の送出開始を促進させる 手段としての該送出系の予備水和化に関する。

背景抜術Ω図示 生物学的使用環境に薬効剤を投与する送出系は先行技術で公知である。たとえば 、熱に感応しやすい配合物、膨張可能な推進要素および密度要素を収容する内腔 を包囲する壁を含む送出系は、米国特許第４．５９５．５８３号、同第４，６１ ２，１８６号、同第４．６２４．９４５号、同第４．６８４．５２４号、同第４ ，６９２．３３６号、同第４．７１７，５６６号、同第４．７１７．５６８号、 同第４，７１７，７１８号、同第４．７７２，４７４号、および同第４．８４４ ．９８４号（以上すべてＥｃｋｅｎｈｏｆｆ　、　ＣｏｒｔｅｓｅおよびＬａａ ｄｒａｕに交付）、米国特許第４．６６３，１４８号、同第４，６６３，１４９ 号、同第４，６７８，４６７号、同第４，７１６，０１３号、同第４．７８１， ７１４号、同第４，８００，０５６号、および同第４，８１４．１８０号（以上 すべてＥｃｋｅｎｈｏｆｆ、Ｔｈｅｅｕｉ＋ｅｓ、およびＤｅ　ｔｅｒｓに交付 ）、ならびに米国特許第４，６７５．１７４号および同第４，７０４．１１８号 （以上すべてＥｃｋｅｎｈｏｆ　ｆに交付）で公知である。先行技術のこれら投 与系は生物学的使用環境に、親水性、疎水性、親油性または疎油性である薬効剤 を送出するのに驚くべきほど効果的である。該送出系はその意図する用途にうま く作用し、かつ送出しにくい多くの薬効剤を、制御された予想通りの速度で送出 させることができる。しかし、時として、送出系は、高圧または高い分圧の生物 学的ガスを有する生物学的使用環境で操作する場合に、予想し得ない送出速度を 示すことがある。これは外部の高圧または高い分圧に対して、送出系内のガス相 の内圧が低いことによるものである。ところで、思いがけないことに、これら送 出系の送出挙動は、（１）低い内圧に関連する予想し得ない送出挙動を克服する ために、内圧を高める手段を付与すること、および（２）送出系内の熱に感応し やすい配合物の粘度を高める手段を付与することによって改善できることが判明 した。また、思いがけなくも、（３）送出系が薬効剤を送出し始めるのに必要な 時間を短縮するために送出系を予備水和化させることによっても送出系を改善で きることが判明した。

鱈の且的Φ開示 従って、本発明の１つの主目的は、先行技術につきものの欠点を克服する新規か つ有用な送出系を提供することにある。

本発明の他の目的は、送出系内部に高い内圧を作り、それにより送出系に制御さ れた予ゼ通りの送出挙動を長時間与える手段を含む送出系の改良を提供すること にある。

本発明の他の目的は、内圧を高めて長時間にわたって制御された公知の送出挙動 を生しる手段と協同する送出系内の熱に感応しやすい配合物の粘度および／また は降伏応力を高める手段を含む送出系の改良を提供するごとにある。

本発明の他の目的は、外圧に実質的に等しいかまたはそれよりも大きい内圧を含 む送出系で、該送出系が外圧に実質的に無関係である送出系によって制御され　 ″た速度で薬効剤を送出する送出系を提供することにある。

本発明の他の目的は、送出系からの流動に対する内部流体圧抵抗力を高める排出 口を含む送出系を提供することにある。

本発明の他の目的は、ガスを封入し、かつそれが流動可能な薬効剤配合物の製造 中に形成される内部空隙容積を圧縮して、空隙容積を減少させるため０こ外圧よ りも大きい内圧を含む送出系を提供することにある。

本発明の他の目的は、生物学的環境の種々の条件下で、より一様な予測しうる速 度で薬効剤を送出する送出系を提供することにある。

本発明の他の目的は、長時間制御された速度で、薬剤、栄養物または殺生物剤を 送出する反すう動物で用いられる治療用送出系で、該送出系が、送出系がら送出 する間、反ずう動物の生物学的環境の変化を補整する送出系を提供することにあ る。

本発明の他の目的は、こふ胃の悪影響を実質的に除いて、長時間にわたり反すう 動物のこふ胃の中に留まることがごきる治療用送出系を提供することにある。

本発明の他の目的は、流体環境中にあって、自給式、自動始動式および自藏動力 弐であり、かつ低コストで製造できる投薬装置の形に製造され、それによって、 とくに家庭または動物面の動物を治療する場合に該投与装置の有用性を高めるこ とができる送出系を提供することにある。

本発明の他の目的は、熱感受性組成物、膨張可能な推進要素、高密度化剤、およ び排出口を含み、該排出口が外圧に関係して送出系の内圧を高めるように働（− 送出系を提供することにある。

本発明の他の目的は、内腔の少なくとも一部分を包囲し、組成物の粘度および／ または降伏応力を高める化合物を含む熱感受性組成物を含有し、さらに熱感受性 組成物が薬効剤を含有して、融解し、半固体ないし流体等になる組成物を流動に 対する抵抗力を与える排出口を通して移動させる物理・化学的複合操作によって 送出させる半透膜壁を含む薬剤送出装置を提供することにあり、それによって該 装置からの早期送出を実質的に阻止および低減させる。

本発明の別の目的は、長時間にわたりこぶ胃の中に送出系を保つために高密度要 素を含む薬剤送出系を提供することにあり、さらに該送出系は長時間にわたり完 全な薬剤投与計画である組成物を投与し、該送出系の使用には該計画の始めの間 だけ介入が必要である。

本発明の別の目的は、担体の粘度および／または降伏応力を高める不活性化合物 を含む熱に感応しやすく親油性で医薬的に容認される担体中に含有される有効薬 剤を送出でき、さらに担体が、こぶ胃から吸収される熱エネルギーの存在下でこ ぶ胃の中で融解し、それによって哺乳類の組織炎症および哺乳類の蛋白質組織と の相互作用を実質的に回避する無毒の投与可能な組成物の変えられる薬剤送出系 を提供することにある。

本発明の別の目的は、溶解不能ないし溶解可能な薬剤を含む熱に悪応しやすい親 水性または疎水性の組成物を含有するハウジングを含み、核熱に怒応しやすい組 成物が、反すう動物の胃腸器官内に存在するエネルギー人力に応じて、その形を 変えて、熱に感応しやすい組成物の流動に対する抵抗力を高めるための複数の通 路を含む排出口を通して効力のある送出が投与可能になる送出を提供することに ある。

本発明の別の目的は、薬剤を反すう動物に投与する薬剤送出系において、該送出 系が、熱に感応しやすい非水組成物、高密度要素および膨張可能成分を含む内腔 を包囲する熟可塑性壁を含み、さらに送出系が、送出系からの異常ポンプ挙動を 低減させるために内圧を高めてギヤノブの生成を小さくする投与頭部を含む送出 系を提供することにある。

本発明の別の目的は、送出系から薬効剤を早めに始動させるために医薬的に容認 できる流体で予備水和化させる送出系を提供することにある。

本発明の別の目的は、流体が送出系に吸収されるのに要する時間を抑制するため に送出系を予備水和化させることによって実質的に即時に有効な薬剤を動物に提 供することにある。

本発明の他の目的、特徴および利点は、図面および添付クレームを参照した明細 書の下記の詳細な説明から当業者には一層明かとなろう。

凹皿Φ簡単左面牙 一定の縮小比で描いたものではないが、本発明の種々の態様を図で説明するよう に示しである図面は次の通りである。

図１は温血動物に薬効剤を経口的に投与するように考案して作った送出系の図面 である。

図２は、壁、熱に感応しやすい組成物、膨張可能要素、高密度要素、および送出 系の内圧を高める排出口を含む送出系の構造を示すための送出系の垂直長さ２− ２を通る図１の送出系の断面図である。

図３ａ、３ｂおよび３ｃは図２でゎかる送出系の排出口を示すもので、３ａは排 出口の平面図を、図３ｂは底面図を、図３ｃは断面図を表す。

図４は送出系の構成要素の異なる内部構造を含む送出系の別の聾様を説明する図 １の送出系の断面図である。

圀５は長時間にわたり薬効剤の制御された送出に協力して働く内部部分の異なる 配設を含む内腔を包囲する半透膜壁を示す送出系の断面図である。

図６は回度要素を中に分散させて成る膨張可能要素を説明する送出系の断面図で ある。

図７は本発明によって提供される送出系の断面図であって、該送出系が、その本 体に、内圧を生しる頭部を離脱可能に装着するらせん状の装置を含む送出系の断 面図である。

図８は本発明によって提供される送出系の断面図であって、送出系は績糸の壁内 部に形成された複数の排出口を含み、該排出口が送出系内に高い内圧を維持させ るように設計されている送出系の断面図である。

図９は本発明によって提供される送出系の断面図であって、該送出系が績糸の効 率を高めるために内層を含んでいる送出系の断面図であるや図１０は送出系内に 離脱可能に保持される保持要素中に複数の毛細管状通路を含む手段を含んでいる 送出系を示す送出系断面図である。

図１１は送出系内に内部背圧を保つように設計された単一出口を含む送出系の断 面図である。

図１２ないし図２２は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグ ラフで、図２３は予備水和浸透剤（ｐｅｒｓｅａｎｔ）を含む送出系の断面図で ある。

図面および明細書において、関連する図面の同一の部品は同一番号で区別する。

明細書および図面の説明中だけでなくそのＢ欅中に始めの方に現れる用語は開示 中のどこか他の所でさらに詳しく述べる。

図面辺詳相摩聞示 ここで、詳細に図面の図に目を向けると、該図面は薬効剤を投与する新規で有用 な治療用送出系の例であって、咳例を限定的とみなすべきではないが、送出系の １例が図１中に示されており、数字１０で判明する０図１において、送出系１０ は、図１では見られない内腔を包囲する壁１２によって形成される本体１１を含 むディスペンサーとして製造されている。送出系１０は、図１には示されていな い出口要素を受容する前端部Ｉ３、および後端部１４を含んでいる。

図面２は、図１の治療用投与系１０の２−２を通る断面図を示す０図２の治療用 系１０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、および壁１２内部の開 口部１５を含んでいる。壁１２は内腔または区画１６を包囲する。壁１２は、現 在好ましい！Ｉｉ様では、外部の流体の通過の場合には実質的に浸透可能であり 、かつ送出系１０内に含まれている薬効剤および他の成分の通過の場合には実質 的に浸透不可能である少なくとも一部分に半透膜壁を形成する組成物を含んでい る。

他のＢ様では、壁１２は少なくとも一部分に半透性組成物を含み、残りの壁は、 流体道通の場合に実質的に浸透不可能でありかつ薬効剤通過の場合にも実質的に 浸透不可能である別の組成物を含んでいる。壁１２は無毒で、かつ物理的、化学 的完全性を保持し、すなわち、投与期間中侵食されない、系１０は、現在好適な ！！欅では、射出成形等により、単一ユニット要素としての壁１２をもって製造 される。

内腔１６は、波線によって示される熱に感応しやすく熱感受性組成？５１７、点 で表される薬効剤１８、および熱に感応しやすい組成物１７の流動に対して粘度 すなわち内部抵抗を高めるダッシェで表した不活性化合物」９を含存している。

内腔１６は、さらに、熱に感応しやすい組成物１７の接触面２１と層状に接触し ている膨張可能な推進要素２０を含有している。熱に感応しやすい組成物１７も また膨張可能要素２０もいずれも内腔１６の内面形状に一致する形状をもってい る。内腔１６は、また、熱に感応しやすい組成物１７と接触している高密度要素 ２２すなわち高官炭化剤を含存し、該高密度要素２２は内腔１６内部で膨張可能 要素２０とは離間して配設され“Ｃいる。高密度要素２２は、出口要素２５を耐 密−関係で受容するように使用される開口部２４を有する通路２３すなわち孔を 含み、出口要素２５は熱に感応しやすい組成Ｔｈ１７の流動に対して内部流体圧 抵抗力を高めるのに用いられる。高密度要素２２は、内腔１６から出口要素２５ へ、従って送出系１０の外部へと熱に感応しやすい組成物１７を流動させる開口 部２６を含んでいる。高密度要素２２は長時間にわたって、動物のこぶ胃の中に 系１０を保持するように設計された送出系１０の一構成要素である。

図３ａ、３ｂおよび３Ｃは出口要素２５の現在好適な１つの１！欅を示す９図３ ａは担持層２８によって包囲された複数の小さな通路２７を示ず出口要素２５の 平面図ごある。肩２８は、出口要素２５を内腔１６内部に強固に保持する湾曲し た肩関係において壁１２を受容する。図３ｂはらせん状構造に見える出口要素２ ５前後に圧力差を生成し、出口要素２５の周界の肩によって担持される大きさの 平行通路２７０列を示す出口要素２５の底面図ごある。図３ａにおい°ζ、肩の 底部も、また数字２８ご示しである。図３０は複数の通路２７を示ず出口要素２ ５の断面図である。断面図において、通路は送出系１０からの熱に感応しやすい 組成物１７の流動に対する抵抗力を高める円形、正方形、六角形または任意の適 当な形状であることができる。断面図において、通路２７は、空間および物質と 調和する複数の通路によって必要とされる製造の経済性または構造強度にふされ しい任意の形状であることができる０図３０において、出口要素２５は、肩、す なわち通路２７の周囲に延びる周界を含み、さらに、出口要素２５は、出口要素 ２５を離脱可能に受容し、かつ送出系１０の壁に出口要素２５を固定するための （ぼみ２８ａを受容する壁１２を含み、送出系の操作中、出口要素２５が送出系 から分離しないようにする。

出口要素２５は、図３ａ、３ｂおよび３ｃでわかるように、本発明によって、熱 に惑応しやすい組成物の物理的性質と結び付けて考えられる出口要素のデザイン によって、送出系内部に高い内部前圧状態を作るようになっている。高い内圧は 、系内に起こりうる空隙が周囲の反すう動物環境から送出系に移行するガスによ って膨張しないように作用する１反すう動物は食物の摂取中に大量のガスを生成 する０反すう動物は４つの胃区画を有し、こぶ胃は４つの胃区画の中でもっとも 大きい０反すう動物において、摂取された食物は先ずこぶ胃に入り、そこで醗酵 作用によって予備消化すなわち分解される。このｅ１ＭＩｉＭ間中、唾液と分泌 させ、かつそしゃくするために摂取された食物を口に吐き戻すことができる。ま た、食物消化のこの通常のプロセスの間にガスが生成する０反すう動物のガス組 成は通常４０ないし７０％の二酸化炭素、２０ないし４０％のメタン、１５ない し３５％の窒素、０．１ないし０．７％の酸素、０．１ないし０．　５％の水素 および０．０１ないし０．０５％の硫化水素を含んでいる。こぶ胃の温度は、醗 酵中、比較的一定の３８ないし４２°Ｃに保た也重炭酸塩およびリン酸塩を有す る多量の唾液分泌がこふ胃の醗酵作用を通常５ないし７のｐＨに緩衝する。こぶ 胃内の全圧力は７６０ｍ鰺Ｈｇ絶対の僅か下から８３０ｍｍＨｇ絶対に及ぶ、唾 液分泌およびそしゃく後、一部消化された食物は再びのみ込まれ、有効な食品の 同化作用が行われる間、動物の残りの消化管を通過させるために、胃のこぶ胃お よびはちの巣胃から重弁胃およびしわ胃に流れる。こぶ胃ガスの組成は、釦Ｍす ｉａｎ助厘πａｌ−９ｊ知−鐘１びり卯衰１−第４１巻、１８７−１９６頁（１ ９６１年）；およびＣｏｓ＋５ｔｏｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ａｓ５ｏｃｉ ａｔｅｓ発行の仇弘他ｆ用些岨り妊−販煕斗ぢＡ−組唖峠ち一第７版、３８２− ３８４頁（１９５５年）に開示されている。

動作中、反すう動物環境中に存在するガスは、半透膜壁を通って内腔内に拡散し 、さらに送出系内に存在するいかなる空隙中にも拡散する。空隙が、膨張可能要 素、密度要素の製造中ならびに隔膜および薬剤配合層の充填中に送出系内にでき ることは避けられず、さらに空隙内のガス成分の分圧が包囲環境内のガス成分の 分圧よりも低い場合には、空隙が大きくなることがある。浸透剤壁を出たガスは 空隙内の活性勾配の低い方に拡散して、平衡に達する。さらに、こぶ胃のいくつ かのガスが、空隙中の空気よりも皇かに早い速度で半透膜壁を拡散するという事 実によって、この問題の激しさが増大される。空隙を包囲する圧力が高いと、外 部のガスの空隙中に拡散して膨張する傾向は著しく減少して、空隙は大きくなら ず、かつ比較的圧縮不可能な状態に押し進められる０本発明は、外圧に対して内 圧を高めることによって、空隙容積に帰着される迷走性ポンピング速度および早 期送出を押さえかつ排除する。

図４は、断面図で表した送出系１０の別の製品を示す、送出系１０は、本体１１ 、壁１２、前端部１３、後端部１４、および壁１２内部の開口部１５を含んでい る。

壁１２は内腔１６を包囲する。内腔１６は、熱に感応しやすい組成物１７、薬効 剤１８、ならびに熱に感応しやすい組成物１７の粘度および／または降伏応力を 高める不活性化合物」９を含有する。内腔１６は、高密度要素２２および膨張可 能要素２０をも含有する。送出系１０は前端部１３中に出口要素２５を含む、出 口要素２５は、加圧下の熱に感応しやすい組成物１７を内腔１６から放出するた めの複数の出口通路２７を含んでいる。出口要素２５は通路２７の周りに延びる 肩２８を含み、壁１２内部の開口部１５の中に出口要素２５を配設させて留置す るように、壁１２を肩２８の上に重なり合わせる。出口要素２５は、送出系の繰 作中外圧に対して内圧を高めるように作用し、それによって、（１）生成したガ ス空隙を圧縮して、流動可能な熱に感応しやすい組成物中の空隙容積を減少させ 、（２）消失する外圧に対して壁を内側で担持し、（３）反すう動物の流体内容 物と送出系内の熱に惑応しやすい組成物との拡散性・乱流性混合を実質的に阻止 し、（４）貯蔵中または輸送中のガス発生または温度変化により内部に生した圧 力によって、送出系内の熱に感応しやすい組成物の早期排出を阻止し、ひき起こ し、制限し、さらに（５）反すう動物の種々の生物学的条件下で、送出系１０の 送出性能をさらに一捧で予測しうるちのとする。

送出系は、（円形断面積の出口要素通路に対する）次の式でわかるように、薬効 剤送出の一欅な予測しうる放出速度パターンを与える。

（式中、ΔＰは排出口前後の圧力低下、Ｑは容量放出速度、μは熱に惑応しやす い組成物の粘度、Ｌは排出口の長さ、ｎは出口通路の数、およびＲは出口通路の 半径である。）たとえば、上式によって与えられる送出系のΔＰは４ｐｓｉを超 えてはならず、迷走性ボンピングおよび早期送出を実質的に低下させるためには ６ないし５０ｐｓｉの範囲内が好ましい。出口通路の数は１よりも多いかまたは １に等しいことがありうる。一般に、たとえば、グリッドのような出口要素を用 いる場合には、出口通路の数は１ないし５０であり、さらに、出口通路の半径は 、圧力低下が所望の範囲内にあるように調整される。

図５は本発明によって提供される送出系１０の別の製品を示す、送出系１０は、 本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、開口部工５、内腔１６、熱に感応 しやすい組成物１７、薬効剤１８、不活性化合物１９、高密度要素２２、膨張可 能要素２０、出口要素２５、通路２７および肩２８を含んでいる０表示製品中、 通路２７は、小さい孔を含む極めて細長い形状で、出口要素２５によって離間状 態で保持されている毛細管または細管を含む。図５において、密度要素は、熱に 感応しやすい組成物１７と膨張可能要素２０との間に配設されている。

図６は本発明によって提供される別の製品を示す。本発明によって与えられるこ の製品中の送出系１０は、本体１１、壁１２、前端部Ｉ３、後端部工４、開口部 １５、内腔１６、熱に惑応しやすい組成物１７、薬効剤１８、不活性化合物１９ 、出口要素２５、通路２７および肩２８を含んでいる。図６において、膨張可能 要素２０は、膨張可能要素２０中に分散している高密度要素２２を含む。図６に おいて、出口要素２５および不活性化合物１９は協同して送出系１０の内圧を作 り出して、制９Ｂするように作用する。

図７は本発明によって提供される別の製品を示す。図７において、送出系１０ば ５、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、開口部１５、内腔１６、熱に 感応しやすい組成物１７、薬効剤１８、不活性化合物１９、移動要素２０および 高密度要素２２を含んでいる０図７において、送出系１０は、出口要素２５のね じ山３０を送出系にねじ込むために壁１２の先端にねじ山２９を付して作られて いる。かみ合うねし山は、送出系１０内の出口要素２５を離脱可能に把持する保 持手段として働Ｘ、この製品において、送出系１０は、出口要素を送出系１０か らねじって外し、多様な用途のために送出系１０に再充填して再生させることが できる。図７の１つのＢ様において、改良は、熱に感応しやすい配合物の粘度を 高めるために、粘度要素１９と協同して、送出系１０の内圧を支配する出口要素 ２５を含んでいる。

図８は本発明によって提供される別の送出系１０を示す。図８において、送出系 １０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、薬効剤１８および不活性 粘度化合物１９を含有する熱に感応しやすい組成物１７を含む内腔１６を含んで いる０図８において、送出系１０は、壁１２から流体を吸収して、内腔１６を連 続的に満たす溶液を作り、それによって送出系１０から熱に感応しやすい組成　 −物１７を移動させるオスマゲン）　（ｏｓｓａｇｅｎｔ）より成る移動要素２ ０を含む、移動要素２０は長時間にわたり反すう動物内に送出系１０を保持させ るために高密度化則２２を含む。図８において、送出系１０は、送出系１０から の熱に惑応しやすい組成物１７の流動に対する抵抗力を増し、併せて送出系１０ 内の内圧を高めるための一体化出口要素２５として、壁１２の中に一体的に形成 された複数の出口通路２７を含む。

図９は本発明によって提供される別の送出系１０を示す９図９において、送出系 １０は本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、開口部１５、内腔１６、熱 に感応しやすい組成物１７、薬効剤１８、不活性化合物１９、移動要素２０およ び高密度要素２２を含んでいる０図９において、熱に感応しやすい組成物１７は 薄片または層２８によって膨張可能要素２０から隔離されている。層２８は、膨 張可能要素２０中への薬効剤１８の拡散、移行、取り込み等を実質的に減少させ るために、活性な熱配合物１７と膨張可能要素２０との間に配設される。層２８ は、また、薬効剤配合物が膨張可能要素との起こりうる相互作用がないようにし 、それによって薬効剤配合物の安定性を向上させる。現在好適な１つのＢ欅では 、層２８を軟質または可撓性ポリマー組成物で作って、送出系１０から薬剤１８ を含有する最大量の配合物１７を押し出すのを援助させる。このように、層２８ は、出口圧力を生しる通路２７内を配合物１７を押し進めるために、膨張可能要 素が発生する力全部を熱に感応しやすい配合物１７、薬効剤１８に確実に加える ことによって、送出系１０の送出効率を高める手段として役立つ。層２８は、操 作中ピストンのように働き、内腔１６内の薬効剤相と膨張可能相との間に耐密ピ ストンへ、ド構造を可動的に設けかつ維持するように作られる。層２８に摩擦に よって配置されているが、滑動によって送出系ｌＯ内を自由に動くことができる と同時に送出系１０の使用可能性を保持する。層２８は無毒の物質を含むのが好 ましい。

図１０は本発明によって提供される断面図で表した別の送出系１０を示す９図１ ０において、送出系１０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、密度 要素２２、押出移動要素２０、密度要素２２を貫いて延びる開口部２６、界面２ １、ならびに薬効剤１日および不活性粘度向上剤１９を含む熱に感応しやすい組 成物１７を含む内腔１６を含んでいる９図１０において、送出系１０は、投与系 １０内部の圧力を高めるために、場合により、離脱可能な多孔板、多孔状または 突出したプラスチックもしくは金属板として設計される複数の通路２９、または 複数の毛細管を含む、１つの製品における毛細管は、送出系１０からの流速を低 下させるための非常に小さい孔を含む多数のきわめて細長い管を含む１通路保持 要素３０は、薬効剤１８の放出期間中送出系１０内に圧力要素２９を誘起する通 路を離脱可能に保持する。

図１１は本発明によって提供される断面図で表した別の送出系１０を示す９図１ １において、送出系１０は本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、密度要 素２２、押出移動要素２０、密度要素２２の毛細管３２に入る開口部２６、界面 ２１、ならびに薬効剤１日および不活性粘度向Ｆ剤１９を含む熱に感応しやずい 組成物１７を含む内腔１６を含んでいる。図１１において、送出系１０は、ｆａ ｔ送出系１０の内圧を高めるため、山）送出系１０からの薬剤の流れを制限する ため、および（Ｃ＋送出系１０からの薬剤の流れを制限するだめの不活性粘度向 上剤１９と同時に働くために単一通路３２を含む。図１１は単一出口通路を含む 任意の１つの態様を示す。単一通路はその断面積が、送出系１０の内腔１６を加 圧する手段として、および内腔１６からの薬効剤１８の流速を制ａｌする手段と して機能するという条件で使用することができる。

本発明によって提供されるようなこぶ胃が保持する送出系１０を、反すう動物用 として、種々の大きさ、形状で作ることができる。現在好ましい１つの形状は円 筒状形状である。たとえば、年周としては送出系１０は、直径が約０．５ないし １インチ（１，３ないし２．５Ｃ１１）で長さが約０．　５ないし２．５インチ （１，３ないし６．６ｃｍ）のカプセル状の形状を含むことができる。牛用とし ては、送出系１０は直径が約０．　５ないし１．５インチ（１，３ないし３．８ ｃｍ）で長さが約１ないし４インチ（２，５ないしｌ０Ｃ１１）である。

前記の図の送出系１０は、熱力学的および機械的一体として行われる活動の結合 によって、薬効剤１８を反すう動物の使用流体環境に送出するように働く。すな わち、掻作時には、出口要素２５中に通路２７を誘導する出口から薬効剤を送出 するために、熱に感応しやすく熱感受性組成物１７は、こふ胃の温度に応して、 熱エネルギーを吸収して、融解し、さらに流動可能か、またはリボン状、半ペー スト状の送出可能な組成物になる。組成物１７が融解すると、それに伴い、膨張 可能なヒドロゲルを含む移動要素２０か、またはオスマゲント組成物によって、 外部流体が半透膜壁１２を通して吸収される。ヒドロゲル中に吸収された流体に よって、ヒドロゲルは絶えず膨張および膨潤するか、または吸収された流体によ ってオスマゲント組成物は絶えず溶液を生成し、膨張または溶解は、いずれの動 作においても、送出系１０から熱に感応しやすい組成物１７を押し出して移動さ せる。１つの好適なり様においては、移動要素２０は、第２図中の、熱に惑応し やすい組成物１７および移動要素２０によって限定される界面２１でわかるよう に、完全に混和しない境界を保持しながら動作する。送出系１０内部の高密度要 素２２は、送出系をこぶ胃の中に保持するように働き、それによって送出系１０ は、長時間、通常、１日ないしは約１８０日収りにわたり、制御された速度で薬 効剤１８を送出することかできる。

図１ないし図１１は、本発明によって作ることができる種々の送出系１０を示す ものであるが、ディスペンサーとして設計される送出系は、薬効剤を生物学的使 用環境に送出するために他の形状、大きさおよび形態をとることができるの−で 、該送出系を本発明を限定するものと解釈すべきではないことを理解する必要が ある。本送出系は、薬剤をヒトを含む温血動物に投与するために、病院、家畜診 療所、家庭、農場、動物園、外来愚者診療所、実験室放牧場、飼養場におし）で 、ならびに他の使用環境において使用することができる。

発明の詳細な開示 本発明の実施によって、送出系１０の壁１２は少なくとも一部分が、半透性のホ モポリマー組成物、半透性のポリマー組成物、ポリマーブレンドを含む組成物等 を含む半透性のポリマー組成物を含むことがここに明かとなった。代表的なポリ マー物質は、セルロースモノエステル類、セルローストエステル類傾、セルロー ストリエステル類、セルロースエーテル類、セルロースエステル−エーテ）１４ Ｊ、それらの混合物等を含んでいる。セルロース系ポリマーはＯより大きく３個 まご（３個を含む）の無水グルコース単位に置換度を有している。置換度とし） う表現は、置換基によって１き換えられるか、または別の基に転化される無水グ ルコース単位に当初存在していた水酸基の平均数を意味する。無水グルコース単 位番よ、アシル、アルカノイル、アロイル、アルキル、アルケニル、アルコキシ ルゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキル力ｌレボネート、ア ルキルスルホスート、アルキルスルファメート等の半透性ポリマー形成基で、一 部または全部ご置き換えることができる。

半透性ポリマーは、典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアセテー ト、セルローストリアンレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテー ト、セルローストリアセテート、モノ−、ジー、およびトリーアルケニレート、 七ノー、ジー、およびトリーアロイレート等より成る群から選ばれる一一を含む 。

典型的なポリマーには、Ｄ，　Ｓ．が１．８ないし２．３で、アセチル含量が３ ２ないし３９．９％のセルロースアセテート、Ｄ，Ｓ．が１なし）し２で、′７ セナル含量が２１ないし３５％のセルロースジアセテート、Ｄ．Ｓ．が２なし） し３ご、”？セチル含量が３４ないし４４．８％のセルローストリ“アセテート 等がある．より特定のセルロース系ポリマーは、Ｄ．　Ｓ．　が１．８ご、プロ ピオニル含量力く羽、５％のセルロースプロピオネート；アセチル含量が２．５ ないし３％、平均プロピオニル含量が３９．２ないし４５％、およびヒドロキシ ル含量が２．８ないし５，４％であるセルロースアセテートプロピオネート；Ｄ 、Ｓ、が１．８、アセチル含量が１３ないし１５％、およびブチリル含量が３４ ないし３９％のセルロースアセテートブチレート；アセチル含量が２ないし２９ ．５％、ブチリル含量が１７ないし５３％、およびヒドロキシ含量が０．　５な いし４．７％のセルロースアセテートブチレート、Ｄ、Ｓ、が２．９ないし３の セルローストリアル−ト類、たとえばセルローストリバレレート、セルロースト リラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート、 およびセルローストリプロピオネート、Ｄ、Ｓ、が２．２ないし２．６のセルロ ースジエマチル類、たとえばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテ ート、セルロースジオクタノエート、セルロースシカルビレート；セルロースプ ロピオネートモルフイノブチレート；セルロースアセテートブチレート；セルロ ースアセテートフタセルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネ −トスクンネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレー トパルミテート、セルロースアセテートへブトネート等を含有している。半透性 ポリマーは米国特許第４，０７７．４０７号で公知であって、それらはニューヨ ークのＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ、発行の印≦劇 ！四束１交１竪控懸Ｌ）ル叫≧」服ゴ瑛向、棟。、第３巻、３２５〜３５４頁（ １９６４年）に記載されている方法によって合成することができる。

ほかの半透性ポリマーはセルロースアセトアルデヒドジメチルセルロースアセテ ート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチル カルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；セルロースアセテートお よびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロース組成物；セルロース アセテートおよびセルロースアセテートブチレートを含む組成物；セルロースア セテートブチレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロー ス組成物；半透性ポリアミド類；半透性ポリウレタン類；半透性ポリスルボン類 ；半透性スルホン化ポリスチレン類；米国特許第３．１７３．８７６号、同第３ ．２７６、５８６号、同第３，５４１，００５号、同第３．５４１，００６号、 および同第３．５４６．１４２号に開示されているようなポリアニオンとポリカ チオンとの共沈によって生成する架橋した選択的半透性ポリマー；米国特許第３ ．１３３．１３２号でＬｏｅｂおよび５ｏｕｒ　ｉｒａ　ｊａｎが開示したよう な選択的半透性ポリマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ（スチレンス ルホン酸ナトリウム〕　−半透性ポリ（ビニルヘンシルトリメチル）塩化アンモ ニウム；半透膜壁前後の静水圧すなわち浸透圧を１気圧当たりで表した１０−“ ないし１０−７という流体透過率（ｅｃ・−ｉ１／ｃｊｈｒ　−ａｔＩｌ）を示 ず半透性ポリマーを含んでいる。、該ポリマー類は米国特許第３，８４５，７７ ０号、　同第３，９１６，８９９号、および同第４，１６０，０２０号ならびに オハイオ州Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄのＣＲＣＰｒｅｓｓ発行で５ｃｏｔｔ、Ｊ。

Ｒ，ＳよびＲｏｆｆＪ、Ｊ、共著のＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐ ｏｌｙｍｅｒｓ（１９７１年）で技術的に公知である。

壁１２は、また、流出調整剤を含むことができる。流出調整剤は、壁を貫通する 流体の流体透過率の調整を助けるために壁１２に添加する。流出調整剤は流体の 流出を増すかまたは減らすように予選択することができる。水のような流体、ま たは生物学的流体の透過率を著しく増加させる薬剤は本質的に親水性であること が多く、他方、水のような流体−または生物学的流体の透過率を著しく減少させ る薬剤は本質的に疎水性である。壁の中に調整剤が含まれる場合には、その量は 、一般に約０．０１ないし３０重量％またはそれ以上である。１つの態様におけ る流出を増す流出調整剤には、多価アルコール類、ポリアルキレングリコール類 、ポリアルキレンジオール煩、アルキレングリコール類のポリエステル類等があ る。典型的な流出促進剤には、ポリエチレングリコール３００．４００．６００ ．１５００．４０００．６０００等、低分子量グリコール類、たとえばポリプロ ピレングリコール、ポリブチレングリコール、およびポリアミレンゲリコール； ポリアルキレンジオール類、たとえばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ （１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）等；脂肪族ジ オール類、たとえば１．３−ブチレンゲリコール、１，４−ペンタメチレングリ コール、１．４−へキサメチレングリコール等；アルキレントリオール類、たと えばグリセリン、１，２．３−ブタントリオール、１．２．４−ヘキサントリオ ール、１，３．６−ヘキサンドリオール等；エステル、たとえばエチレングリコ ールジブロビオ不一ト、エチレングリコールフ゛チレート、フ′チレングリコー ルジプロピオスート、グリセロールアセテートエステル類等がある。

代表的な流出減少剤にはアルキル、アルコキシまたはアルキルとアルコキンとの 両方の基で置換されたフタレート類、たとえばジエチルフタレート、ジメトキシ エチルフタレート、ジメチルフタレート、および〔ジ（２−エチルーヘキソル） フタレート〕　；アリールフタレート類、たとえば、トリフェニルフタレート、 およびブチルベンジルフタレート；不溶性塩類たとえば硫酸カルシウム、硫酸バ リウム、リン酸カルシウム等；不熔性酸化物、たどえば酸化チタン；粉末状、粒 状等の形状のポリマー、たとえばポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポ リカーボネート、るよびポリスルホン；エステル類、たとえば長鎖アルキル基で エステル化されたクエン酸エステル類等；不活性で実質的に水を透過させない充 填剤；セルロース系壁を形成する物質と相溶しうる樹脂類等がある。

壁に柔軟性および伸び性を与えるため、壁を壊れに＜＜シかつ壁に引裂強さを与 えるために、壁１２に付与するのに用いることができる他の物質とは、フタレー ト可塑剤、たとえばノヘンノルフタレート、ヅヘキシルフタレート、ブチルオク チルフタレート、炭素が６ないし１１個の直鎖状フタレート類、ジイソノニルフ タレート、ジイソノニフタレート等がある。可塑剤には非フタレート類、たとえ ばトリアセチン、トリイソノニルチメリテート、スクロースアセテートイソブチ レート、エポキシ化大豆油、トリブチルシトレート、トリエチルントＩ／−ト等 がある。壁の中に包含される場合の可塑剤の蓋は約０．０１ないし２０重ｉ％ま たはそれ以上である。

膨張可能要素２ｏは壁１２の内面形状に一致する形状を有し、区画１６はヒドロ ゲル組成物、またはオスマゲント組成物でできている。ヒドロゲル組成物は、架 橋していないか、または場合により架橋しており、浸透性、たとえば半透腰壁１ ２を通して外部の流体を吸収して、送出系１０外の流体に対して半透膜壁１２の 前後で浸透圧勾配を示す能力を有している。膨潤可能で、膨張可能な要素を形成 するのに用いられる物質は純ポリマー物質および水または生物学的流体と相互に 作用し合って、流体を吸収して平衡状態まで膨潤または膨張する浸透剤と混合し たポリマー物質である。該ポリマーは、ポリマーの分子構造中にかなりの部分の 吸収された流体を保持する能力を示す、該ポリマーは、１つの好適な態様におい て、高度に膨潤または膨張でき、通常２ないし５０倍の体積増大を示すゲルポリ マーである。オスモポリマー（ｏｓ■ｏｐｏｌｙｍｅｒ）とも呼ばれる膨潤可能 な親木性ポリマーは架橋していないか、または軽度に架橋していることがありう る。該架橋は、流体が存在すると膨潤する能力を有するポリマーとの共有結合ま たはイオン結合であることができ、架橋すると、ポリマーは流体に溶解しなくな る。該ポリマーは植物系、動物系または合成系であることができる。本目的に有 用なポリマー￥ｙＪ譬は分子量が５，０００ないし５，０００，０００のポリ（ ヒドロキシアルキルメタクリレート）；分子量が１０，０００ないし３６０．０ ００のポリ（ビニルピロリドン）；アニオンおよびカチオン性ヒドロゲル；高分 子電解質錯体；残存アセテートの少ないポリ（ビニルアルコール）；架橋度の少 ない寒天を混合したメチルセルロースを含む膨潤可能な組成物；スチレン、エチ ｊ／ン、プロピレン、またはイソブチレンと無水マレイン酸との微粉コポリマー の分散液によって生成させた水に膨潤可能なコポリマー；Ｎ−ビニルラクタム類 の水に膨潤可能なポリマー等を含んでいる。

親水性で膨張可能な押出要素２０を作るのに有用な、他のゲル化可能で、流体を 吸収して保持するヒドロゲル親水性ポリマーには、分子量が３０，０００から３ ００．０００に及ぶペクチン；寒天、アラビアゴム、カラヤ、トラガカントゴム 、アルギンおよびグアーのような多’ｌｉｔ！４　；　Ｃａｒｂｏｐ（＋ｌ　＠ 酸性カルボキシポリマーおよびその塩類誘導体；ポリアクリルアミド類；水に膨 潤可能なインデン無水マレイン酸ポリマー；分子量が８０．００（ｌないし２０ ０．００００）Ｇｏｏｄ−ｒｉ　ｔｅ■ポリアクリル酸；分子量が１００、００ ０ないしｓ、ｏｏｏ、ｏｏｏのＰｏ１ｙｏｘｌポリエチレンオキシドポリマー； デンプングラフトコポリマー；初めの重量の約４００倍の水を吸収可能なＡｑｕ ａｋｅｅｐ＠アクリレートポリマー；ポリグルカンジエステル；架橋ポリビニル アルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）との混合物；プロラミンとし て利用可能なゼイン；分子量が４　、０００ないしｔｏｏ、ｏｏｏのポリ（エチ レングリコール）等がある。１つの好適な！！捧に８いて、膨張可能な要素２０ は加熱成形可能なポリマーおよびポリマー組成物から得られる。親水性を有する 代表的なポリマーは、米国特許第３、８６５．１０８号、同第４，００２．１７ ３号、同第４，２０７，８９３号、同第４，３２７．７２５号およびオハイオ州 Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄのＣ１ｅｖｅｌａｎｄ　Ｒｕｂｂｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙ発行 、５ｃｏｔｔ、Ｒｏｆｆ共著のＨａｎ＋抄９林−舅＝釦す９１顯七野長で公知で ある。

膨潤可能で膨張可能なポリマー２０は、ディスペンサー１０から薬効剤１８を送 出する推進源となるほか、さらに、浸透して効果がある溶質の支持マトリックス としての機能を果たす役目をする。浸透する溶質は、所望の膨張可能要素２０を 生成させるために、ポリマーと均一または不均一に混合させることができる。

組成物は、現在好ましい１−）の態様において、少なくとも１つのポリマーおよ び少なくとも１つの浸透する溶質を含む、一般に、組成物は、約２０ないし９５ 重蓋％のポリマーおよび８０ないし５重量％の浸透ずるｆ４質を含み、現在好ま しい組成物は３５ないし７５１ｉ量％のポリマーおよび６５ないし２５重量％の 浸透する溶質を含み、組成物の総重量は１００重量％に等しい。

押出要素を生成させるために、純品だけまたは膨潤可能なポリマー２０と均一も しくは不均一に混合して使用することができる浸透して効果がある化合物は、膨 潤可能なポリマー中に吸収された流体に可溶であり、外部流体に対して半透膜壁 前後で浸透圧勾配を示す浸透して効果がある溶質である。浸透して効果がある化 合物はオスマゲン）　（ｏｓｍａｇｅｎｔ）ともいう。膨張可能要素２０は別の 態様において、送出系１０から熱に感応しやすい組成物を移動させる推進要素と してオス′マゲントを含んでいる。この態様において、送出系１０から熱に感応 しやすい組成物を移動させるために、内腔１６内部に設置するように、オスマゲ ントを含む圧縮錠剤を成型する。ヒドロゲルと混合可能か、または浸透する推進 錠剤をもたらすように使用可能な代表的な浸透して効果があるオスマゲントは、 硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カ リウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、 スクロース、塩化カリウム、グルコース等を含んでいる０本発明に適するオスマ ゲントの気圧単位ＡＴＭで示す浸透圧はゼロＡＴＶよりも高く、通常８ＡＴＭか ら最高５００ＡＴＭまたはそれ以上である。

薬効剤１日を均一または不均一にその中に分散または溶解させて成る熱に感応し やすい組成物１７は、現在好ましい１つの態様では、２１’Ｃないし、２５°Ｃ の室温、およびその数°Ｃ以内の温度ご固体状の性質を示し、かつ好適なＬ！￥ 欅においては、哺乳類の体温に近位する温度およびその数°Ｃ以内に融点を示す 温度に敏感な親水性または疎水性組成物である。本発明で１よ、熱にｒ８応しや ずい組成物が、融解し、溶解され、またはペースト状リボンとなり、溶解して、 投与可能な担体となる温度を示すのに「融点」、「軟化点」、「流動点」または 「液化」という語句を使用し、従って送出系１０からの投与剤１８に対して用い ることができる。

本発明のために用いる熱に感応しゃすい組成？＋１７という用語は、加熱に応じ て軟化し、すなわち投与可能となり、冷却すると再び硬くなる熱可塑性組成物を 含んでいる。該用語は、また、勾配をつけてエヱルギーを加えるのに応して変化 させることができるサーモトロピック組成物を含む。これら熱に感応しゃすい組 成物１７は、エネルギーの付加また１よ除去に応して熱に敏感である。本発明の ために用いられる熱に感応しゃずいという用語は、好適な態様において、２１° Ｃないし２５°Ｃ１通常３１°Ｃまでの温度で固体、または固体状の性質を示し 、３１°Ｃから、通常３１°Ｃないし４５°Ｃの範囲、より好まし２くは３７° Ｃないし４２°Ｃの哺乳類の体温の温度に加熱して変動させると流動するが、半 固体になるがまたは粘稠になる物理−化学的組成物を指す。熱に感応しゃすい担 体１７は熱に敏感で、好ましくは集水物であり、高温では融解し、溶解し、溶か され、軟化し、または液化する性質を有し、それによりディスペンサー１０が、 均一または不均一に薬効剤１８が中に混合された熱に感応しゃずい担体を送出で きるようにする。熱に感応しゃずい担体は親油性、親水性または疎水性であるこ とができる。担体の他の重要な性質は、貯蔵中および薬剤の送出中、中に含まれ る薬剤の安定性を維持する能力である。代表的な熱に感応しゃすい組成物および その融点は次の通りである。カカオ脂３２−３４°Ｃ；カカオ脂＋２％蜜［３５ −３７°Ｃ；プロピレングリコールモノステアレートおよびジステアレート３２ −３５’Ｃ；水素化油、たとえば水素化植物油３６−３７．５°Ｃ；８０％水素 化植物油と２０％ソルビタンモ）パルミテート３９　３９．５°Ｃ１８０％水素 化植物油と２０％ポリソルヘート６０　３６−．３７°Ｃ；７７．５％水素化植 物油、２０％ソルビタントリオレエートおよび２．５％蜜蝋３５−３６’Ｃ；７ ２．５％水素化植物油、２０％ソルビタントリオレエート、２．５％蜜蝋および ５．　０％７留水３７−３８℃；パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リ ノール酸、リルン酸およびアラキドン酸のような飽和および不飽和酸を含む炭素 原子が８ないし２２個の酸の千ノー、ジー、およびトリグリセリド：やし油、オ リーブ油等がろ得られる炭素原子が］０ないし１８個の植物油脂肪酸のモノグリ セリド、ミグリセリドおよびトリグリセリドのような融点が少なくとも３２°Ｃ の脂肪酸グリセリド；部分水素化綿実油３５−３９°Ｃ；硬化脂肪族アルコール 類および脂肪類３３−３６°Ｃ；ヘキサジエノールおよび水和ラノリントリエタ ノールアミングリセリルモノステアレート３Ｂ’Ｃ；モノ−、ジー、およびトリ グリセリドの共融混合物３５−３９℃；Ｗｉｔｅｐｓｏｌ＠ｔ１５モノグリセリ ド含有飽和植物油脂肪酸トリグリセリド３３．５　３５．５’Ｃ；Ｗｉｔｅｐｓ ｏｌΦ■（３２水酸基なし３１−３３°Ｃ；　Ｗｉ　ｔｅｐｓｏｌ＠　Ｗ　２５ けん化価２２５−２４０　、融点３３．５−３５．５°Ｃ；　Ｗｉ　ｔｅｐｓｏ ｌ”Ｅ　７５けん化価２２０−２３０　、融点３７−３９゛Ｃ；ポリアルキレン グリコール、たとえばポリエチレングリコール１０００のような、エチレンオキ シドの線状ポリマー３Ｌ−４１°Ｃ：ポリエチレングリコール１５００融点３８ −４１”Ｃ；ポリエチレングリコールモノステ？レート３９−４２．５°Ｃ；３ ３％ポリエチレングリコール１５００．４７％ポリエチレングリコール６０００ および２０％蒸留水３９−４１°Ｃ：３０％ポリエチレングリコール１５００． ４０％ポリエチレングリコール４０００および３０％ポリエチレングリコール４ ００　３３−３８°Ｃ；炭素原子１１ないし１７個の飽和脂肪酸七ノー、ジーお よびトリグリセリド混合物３３−３５°Ｃ；１，２〜プチレンオキシドとエチレ ンオキシドとのブロックポリマー；プロピレンオキシドとエチレンオキシドとの ブロックポリマー；ポリオキシアルキレンとプロピレングリコールとのブロック ポリマー；３７°Ｃで半固体になるミクロクリスタリンワックス等、熱に怒応し やすい組成物は２０−３２°Ｃの温度では薬効剤を固体組成物中に貯蔵し、膨潤 １一つつある組成物との界面で、混合しない境界を維持し、かつ３２°Ｃよりも 高く、好ましくは３２−４０”Ｃの範囲内の温度で薬効剤を流動可能な組成物中 に投与する手段である。熱に惑応しやすい組成物は、生物学的環境に投与される と、薬効剤を効果的に用いるために、容易に排出、同化、吸収など行われる。

本明細書で使用する薬効剤］８という用語は、温血動物およびヒト、さらにとく に反すう動物を含む動物のためになる薬剤または薬品、栄養剤、ビタミン類、食 品補強剤および他の薬剤を含む。薬効剤は送出系１０内に収容されている温度に 敏感な物質に不溶であるかないしは極めて可溶であることができる。送出系１０ 内に存在する薬剤の量は１０内ｇから４０ｇまたはそれ以上にわたることができ る。送出系は種々の量、たとえば７５内ｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１００ｍｇ、２５ ０ｍｇ、７５０ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｇ、５ｇ、ｌＯｇ、１５ｇ等の薬効剤を収 容することができる。治療計画中、単一送出系を反すう動物に投与することもで きるし、また２つ以上の送出系を反すう動物に投与することもできる。

本発明の送出系を用いて投与することができる代表的有効薬剤１Ｂは、た々えば 、メヘンダゾール、レハミゾール、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェ ンヘンダゾール、パルベンダゾール、オクスフェンダヅール、オキシヘンダゾー ル、ナアヘンダゾール、トリクロルホン、ブラシカンチル、モランテル、および ビランチル等のような駆虫剤；いずれもＭｅｒｃｋ　＆ＣＯ，に譲渡された米国 特許第４．１９９，５６９号および同第４，３８９，３９７号、ならびに、とセ 場鵠−１第２２１巻、８２３−８２８頁（１９８３４）　（同書中には、たとえ ば回虫、肺虫等の通常起こる動物体内への侵入を制御するのを助けるのに有効な ものとしてインベルメクチン寄生虫駆除薬が開示され、該インヘルメクチンはま た、うし、ブラシ、がいせん等の昆虫の通常起こる侵入を防ぐのにも有効である ）に開示されているたとえばアベルメクチンおよびイベルメクチンのような寄生 虫駆除剤；クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリ ン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、ハンドラノン類、エリ スロマインン、アンピシリン類、ベニゾリン類、セファロスポリン類等のような 抗生剤；スルファメタシン、スルファチアゾール等のようなサルファ剤；　Ｍｏ ｎｅｓｉｎ　＠ナトリウムおよびＥｌｆａｚｅｐａ＠のような成長刺激剤：デキ サメタジンおよびフルメタシンのようなのみ忌避剤；ラサロシド、バーシナマイ シンおよびロンネンのようなこぶ胃醗酵マニピュレータおよびイオイホア；無機 物および無機塩類；オルガノポリシロキサン類のような抗殻腸症剖；スチルベス トロールのようなホルモン成長補強剤：ビタミン類；フラヅリドンのような抗腸 炎剤；リシンー塩儀塩、メチオニン、炭酸マグネシウムのような栄養補強剤；亜 セレン酸ナトリウム、コバルト等を含んでいる。

熱に感応しやすい組成物の粘度および／または降伏応力を高めるために本発明に よって用いられる代表的な化合物１９は、フユームドシリカ、試薬吸砂、沈降ノ リ力、非晶質ソリ力、コロイドシリカ、溶融シリカ、シリカゲル、石英、５ｙｌ ｏｉｄ＠、Ｃａｂｏｓｉｌ　＠、Ａｅｒｏｓｉｌ　＠、Ｗｈｉｔｅｌｉｔｅ　＠ 、として市販されている微粒ソリ力質物質等のようなケイ素を含有する化合物を 含む。他の不活性化合物は沈降炭酸カルシウム、炭酸アルミニウム、フルオロケ イ酸マグネシウム、ピロ亜セレン酸マグネシウム、亜硫酸ニッケル、ケイ酸カリ ウム等を含む、現在好ましい！！様を誘導する粘度または応力は、熱に敏感な配 合物中に、熔解可能または混合可能または分配可能であって、その中に均一また は不均一に混合または分散させることができる。本明細書で使用する粘度という 用語は、流動速変によって、ある量のせん断応力を発現し、かつそれを維持し、 さらに流動に対して連続的抵抗力を与えるごとを可能にする流動状態、半流動状 態または粘稠状態の性質を示す。

本明細書で用いる蹄状応力という表現は、一般的に、ひずみが生しる点、すなわ ち熱に敏感な配合物が流動し始める点まで熱に敏感な化合物が増大した内部応力 を示す０本目的に使用される不活性で無毒の、薬物的に受け入れられる化合物の 量は通常、約０．０１重１％ないし約３５重量％である。

送出系１０で用いられる、高密度化剤２２とも呼ぶ高密度要素２２は反すう動物 のごふ胃の綱状の袋の内に系１０を保持できるほど高密度である。高密度要素２ ２は、系１０をを消化器官に明テさせて、胃から排出させるのではなくて、長　 一時間にわたり系１０をこぶ胃の中に滞留させる。送出系１０がごぶ胃の中に滞 留すると、薬効剤１８が送出系１０によって、長時間にわたり、制御された速度 でこぶ胃に送出される。一般に、高密度要素２２は約０．　８から８またはそれ 以上の密度を有し、現在好適な！！ｉ欅における密度は１，２から７．６の比重 を示す。

反すう動物が牛および羊の場合には、現在好ましい高密度要素２２は生成した系 の密度が約３となるような密度を示す。高密度要素２２を形成させるのに使用で きる密度を有する物質には、鉄、アイアンショット、酸化鉄で覆われたアイアン ンヨノと、アイアンショット・マグネシウム合金、ｖｆ４、ステンレスＭ、酸（ ＩＪ、酸化コバルトと鉄粉との混合物等がある。送出系１０中の高密度要素２２ は異なる態様を包含することができる。たとえば、高密度要素２２は図２でわか るように、密度が７．６のステンレス鋼ごつくった単一の固体片として機械加Ｊ または鋳造される。固体要素２２は送出系１０の内面形状に一致する湾曲形状を 有するように作る。固体要素２２は図２ごわかるように、薬効剤１８を含む熱に 感応しやすい組成物１７が、出口要素２５を通って内腔１６を出ここふ胃に投与 される通路として役立つ単位要素の長さ全体に延びる軸方向に平行な内枠を有し ているや別の態様では、図４でわかるように、高密度要素２２を固体として作る 。密度要素２２を、図６でわかるように、膨張可能な要素２０の中に分散させる ことができる。この後者の製品では、当初反すう動物のこふ胃の網状の袋の中に 送出系１０を保持させるために、密度増大要素を膨張可能なヒドロゲル中に均一 または不均一に分散させる。ヒドロゲル膨張可能要素と混合できる密度が１ない し８の物質は鉄粉、アイアンショット、酸化鉄で覆われたアイアンショット、鉄 と酸化銅粉末との混合物等を含有している。溶削流延およびＴ発注の融合、配合 物の圧縮等によって、重合中におもりをヒドロゲルに混ぜることができる。ヒド ロゲルに混合するおもり要素の量は約０．　５ないし７０７１３パーセント、ま たは所望の密度を生しるだけの量である。密度、比重および比容の測定は、ペン ンルバニア州εａｓｔｏｎＯ）Ｆ’１ａｃｋ　Ｐｕｂｌｒｓｂｉｎｇ　Ｃｏ、発 ｊテ、０ｓｏｌＷ集のＲｅｍ１ｎｌｔ叫−−ｊ」−１Ｊ息１ｉｃａｌＳｃｉ−ｇ 響、−第１４巻、９５−１００頁（１９７０年）に開示されているような技術的 に公知の方法で容易に行える。

図９に示すように、層２８は活性配合物１７と膨張可能推進要素２０との間に配 設されている０層２８は、薬効剤を含有する熱に感応しやすい組成物および膨張 可能要素の分Ｗｓ識別を実質的に維持し、現在の好適な態様においては、層２８ はワックスである０本明細書で使用するワックスという用語は石油系食品用ワッ クスまたは高分子量アルコールのエステルを指す、この目的に有用な物質は、熱 に怒応しやすい組成物を含むワックスとは異なるワックス組成物であるワックス を含み、たとえば高融点ワックスであることができる。本目的に受け入れられる ワックスは約４５°Ｃないし１１０’Ｃの融点または凝固点を示し、該ワックス は鉱物系、植物系、動物系、石油系および合成系ワックスより成る群から選ばれ る。

代表的ワックスは下記のワックスおよびその融点を含む群から選ばれる一員が含 まれる。すなわち、モンタンワックス、８０°−９０°Ｃ；オヅケライト、ワッ クス、５５１〜１１０°Ｃ１通常７０°Ｃ：カルナウハワックス、８４−８６° Ｃ；セロチン酸ミリシルワックス、８５°Ｃ；みつろう、６３°Ｃ；鯨ろう、４ ５°Ｃ；セレシンワックス、４８°Ｃ；ガマワックス、４７°Ｃ；木ろう、６３ °Ｃ；　ｏｕｒｉｃｕｒｙワックス、８３°Ｃ；セレシンワックス、６８−７２ °Ｃ；ひましろう、８５　’Ｃ，Ｗｉｔｃｏワックス、７２°Ｃ；ミクロクリス タリン石油ワックス、６６−８８“Ｃ等。さらに、構造一体性を改良するために Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌのような補強剤をワックス中に包含させることができる。

層２８は、場合により、オレフィンポリマー、ビニルポリマー、合成縮合ポリマ ー、天然ポリマー、およびオルガノノリコンポリマーのような、加えられた力を 受容して、伝送することができるフィルム形成ポリマーを含む。代表的な特定ポ リマーには、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポ リスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルホルマール、架橋ポリ酢酸ビニル、ポ リビニルブチラール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ塩化ビニル 、酢酸セルロース、ポリアミド類、ポリエステル、ゴム、スチレンブタジェンゴ ム、ポリウレタン、ポリソリコーン等がある。該薄層は、生体内で発生した力を 効果的に伝送するために、厚さが１ミル（０，０２５４ｍ）から５９０　ミル（ １５ａａ＋＋）またはそれ以上であることができる。

送出系１０の壁Ｉ２は、マンドレルへの吹付、型わくを壁形成組成物中への浸漬 、吹込成形、真空成形、圧縮成形、射出成形、押出等のような通常の加熱成形ポ リマー法によって作ることができる。

壁を作るのに適する典型的な溶剤には、物質、壁、薬効剤および最終ディスペン サーを含む他の構成要素に急影響を及ぼさない不活性の無機および有機溶剤があ る。溶剤は大まかには、水性、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪 族炭化水素、ハロゲン化、脂環式、芳香族、および複素環式溶剤、ならびにそｎ らの混合物よりなる群から選ばれる一員を含む。本目的用の溶剤は、Ｅｃｋｅｎ ｈｏｆｆ、ＣｏｒｔｅｓｅおよびＬａｎｄｒａｕの米国特許第４，７２９．７９ ３号および同第４．７７２，４７４号に開示されている。

発明の実施例の一開示 実施例−１１ 動物にイヘルメクチンを制御された送達をするために用いられるディスペンサー の形状に製造される送出系は次のように作る。すなわち、第１に、ブチリル含量 が１７．１％、アセチル含量が２９．５％およびヒドロゲル含量が１．　５％の セルロースアセテートブナレート＋７］−１５５０，５％；アセナル含量が３９ ．８％のセルロースアセテート３９８−１０１７．５％；　Ｃ４ｔｒｏｆｌｅｘ ＠　４　トリブチルシトレート２２％；　Ｃｉ　ｔｒｏｆｌｅｘ　＠　２　）リ エチルントレート６％；およびポリエチレングリコール４００４％を含む壁形成 組成物から、ディスペンサーの形をした膜カップを射出成形する。最終の射出成 形カップは重さが各約１０グラムあった。

次に、浸透性錠剤とするつもりの膨張可能な推進要素を射出成形したカップの内 面形状に一致する形状に作る。膨張可能な推進要素組成物は塩化す）ＩＪウム２ 、　５　ｇ、　Ｃａｒｂｏｐｏｌ＠９３４Ｐとして入手可能なポリアクリル酸ポ リマーのナトリウム塩５．８　ｇ、　ＰｏｖｉｄｏｎｅΦポリビニルピロリドン ０．０７ｇ、およびステアリン酸マグネシウムＯ，１，Ｏｇを含むや該組成物を １０トンの荷重で圧縮して、直径が０．８５０インチ、高さが０．６６インチ、 錠剤密度が約１．５６ｇ／ｃｃの浸透性錠剤とした。

次に、イヘルメクチン６００ｇを、融７点が１５０／１６０°Ｆ、２１０″Ｆの セイボルト粘度が７５／９０かつ淡黄色の医薬用に受けいれられるワックス３４ ００　ｇに、９０　’Ｃで高せん断力をかけつ′）混合しながら添加した。該２ 次分と９０゛Ｃで約３０分間ブレンドした。高せん断混合を止めて、均一な配合 物を確実に得るために、馬蹄形刃および羽根を３５％の速度で活動させた。次に 、３０分間、１０インチＨｇの真空に引き、混合物を７４°Ｃに冷却し、その後 羽根を止めて真空を開放した。

ついで窒素を用いて混合タンクを５ｐｓｉｇに加圧した。

次に、融点が１５０／１６０°Ｆ１７７°Ｆの針入度が３５／４５．２１０°Ｆ のセイボルド粘度が７５／９０のミクロクリスタリンワックス５００ｇを融点が １８０／１．９０　＠Ｆ　、７７’　Ｆの針入度が１５／２０．２１０＠Ｆのセ イボルド粘度が７５／９０のミクロクリスタリンワックス５００ｇに９０°Ｃで 添加して均一配合物とした。該配合物は隔壁配合物として使用するように考案さ れ、該配合物は高せん断ローター・ステーター翼を用いて作った。混合１０分後 、ローターステーター翼を止めて、約３０分間生成混合物を真空に引いた。

まず、浸透性膨張錠剤を膜カップの内に入れてディスペンサーを組立てた。膜カ ップは６０℃で約５分間予熱した９次に、隔壁配合物１．９５ｇを浸透性膨張錠 剤と接触関係にある膿カップに添加した。２ないし６分間冷却後、イベルメクチ ンを含む配合物９．５ｇを膜力、プに加え、続いて該カップを６０゛Ｃに８分間 冷却した０次に、中央部内腔に鉄を含み、膜カップの内面に一致する寸法Ｃ，： 合わせて作った密度要素をカップの中に入れた。密度要素を６５°Ｃに予熱して 、密度要素の底部が熱に感応しやすいイベルメクチン配合物に接触するまで膜カ ップの中に差し込んだ。

次に、熱風ガンの前で、膜の先端が軟化して、熱可塑性になるまで、膜カップを 回転した。次に、膜カップをクリンプ用取り付は具の中に入れて圧縮空気で９０ ｐｓｉに加圧し５、次いでクリンプするヘッドを動かし、膜カップの頂部に位置 決めして１５分間回転させて、ディスペンサーを作った。付図１２は本実施例に よって作ったディスペンサーについ“てのイベルメクチンの放出速度パターンを 示す。

実−Ｊｉ、、、！−亀 動物に薬効剤を投与するのに適するディスペンサーの形状に製造する送出系を、 実施例１の方法に従って作った。送出系は以下の点を除いて、前記のように作っ た。すなわち、イヘルメクチン６００ｇを９０°Ｃで高せん断をかけつつ混合を 行って、融点が１５０−１６９°Ｆで２１０”Ｐのセイボルト粘度が７５／９０ の食品用ミクロクリスタ「Ｊ：／ワックス３３２０ｇおよび二酸化ケイ素８０ｇ に添加した。二酸化　′ケイ素はイベルメクチン含有配合物の粘度および降伏応 力を高める。該３次分をローターステーター翼を用いて、９０°Ｃで３０分間ブ レンドした９次に高せん断混合を止め、馬蹄形翼および羽根を３５％の速度で動 かした後１０インチＨｇの真空に３０分分間−た。さらに、混合物を約７４“Ｃ に冷却して、羽根を止め、真空を開放した０次に混合タンクを窒素ガスを用いて ５ｐｓｉに加圧した。

次に、前節に挙げた食品用ミクロクリスタリンワックス４９０ｇを、融点が１８ ０−１９０　’　Ｆで２１０’　Ｆのセイボルト粘度が７５／９０の食品用ミク ロクリスタリンワックス４９０ｇに混合し、混合物を９０’Ｃに加熱した。次に 溶融しているワックスに二酸化ケイ素２０ｇも添加して、混合物を高ぜん断ロー タースターター翼を用いて１０分間ブレンドした。混合１０分後高せん断ロータ ースターター翼を止めて、混合物を３０分間１０インチＨｇに引いた。実施例１ に述べたようにディスベンザ−を組立た。付図１３は本実施例に従、て作ったデ ィスペンサーの生体内放出速度曲線を示す。二酸化ケイ素の添加は図１２よりも 放出速度曲線の均一性を改善した。

支１−例一一〜ａ 薬効剤イベルメクチンの制御された送出を行うためのディスペンサーの形状に製 造された送出系を実施例２の方法に従って作った。この実施例では、約１８メツ シユの複数口を有するステンレス鋼グリッドとして作った出口要素を密度要素１ ５の排出口の中に置いた。膜カップの壁は前記のようにクリンプした。付図１４ は本実施例によって作ったディスペンサーの放出速度曲線を示す、ステンレス鋼 グリッドのイナ買は、図１２および図１３を上回る放出速度曲線の著しく優れた 均一性薬効剤イベルメクチンの制御された送出を行うための送出系を実施例２の 方法に従って作り、本実施例に述べた製造工程以外はすべて前記の通りであった １本実施例では、二酸化チタン１％を膜カップを含む組成物中にトライブレンド した。

膜カップは実施例１に示し、た方法を用いて射出成形した。実施例３のステンレ ス鋼出口要素を、図面の図３ａ、３ｂ、３ｃおよび９でわかるようにナイロンで 作ったポリマー出口要素で置き換えた０本実施例によって作ったディスペンサー の均一排出速度曲線を図１５に示す。

実−施−倒ｊ 即時始動する有効薬剖イベルメクチンの制御された送出を行うための送出系を実 施例４に示すように作ったが、ただし、実施例４の送出系は脱イオン水中で４０ °Ｃで１８日間予備水和させ、その後予備水和温度を１日にほぼ２−３°Ｃの割 合で８日間にわたりｔａｍｐ　ｄａｗｎさせた。送出系は使用前少なくとも１遇 間は包装し７て貯蔵した。送出系は、水、ｆ留水、緩衝液、食塩水のような生理 的に受け入れられる流体等のような浸透剤（ｐｅｒｓ＋ｅａｎ　ｔ）の中に侵入 部分侵入、浸漬、吹は等をさせることによって浸透剤で予備水和させることがで きる。送出系は、通常２０°Ｃないし４０°Ｃの任意の温度等で１時間ないし１ ８日またはそれ以上の間浸透剤で予備水和させることができる。予備水和は、薬 剤送出開始時間を遅らせるため、または、とくに動物に送出するときに、迅速な 薬剤送出を与えるために必要とされる。ときには、製品によって、送出系は２な いし３週間の立上がりを示すが、他方予備水和化した送出系は、第１週の間に薬 剤を送出しはしめ、通常は２４時以内に動き始める。送出系中に生した予備水和 浸透剤の容量は通常浸透剤が約０、Ｉｇないし３ｇ、より好ましくは浸透剤０． １ｇないし３ｇである。送出系中に吸収される浸透剤の量は移動要素の１ｇ量％ よりも多く、現在好ましい量は、移動要素の重量の約５ないし４０重量％の量で ある。図１６は、本方法によって作った送出系の生体内放出速度を示す。図２３ は、本発明によって与えられる予備水和送出系を断面で示し、その中の３３は移 動要素２０中の予備水和浸透剤３３を表す。

実施例５なＣル」−シ 前記の方法によって送出系をつくった。下記の実施例では、送出系の送出曲線を 種々の試験環境で測定した。試験環境は生体外および生体内であった。生体外試 験環境は、水、窒素と二酸化炭素との５０１５０％混合物で攪拌した人工こぶ胃 液、２５／７５％窒素／二酸化炭素で攪拌した。人りこぶ胃液、およびフィステ ル形成雌牛の生体内環境を含んでいる。

送出系の排出速度パターンは次の各図に示す。図１７は、イヘルメクチンが１５ ％の量の薬剤および密度要素内の０．１５０インチの孔を含み、７５％の二酸化 炭素を含有する人工こぷ胃液中で測定した送出系による放出速度パターンを示し ；図１８はイベルメクチンが１５％の量の薬剤および密度要素内のメツシュスク リーンで覆われた０、２００インチの孔を含み、７５％の二酸化炭素を含有する 人工こぶ胃液中で測定した送出系による放出速度パターンを示し；図１９は１５ ％の量のイベルメクチン、２％の二酸化ケイ素、０．１５０インチの孔を含み、 ７５％の二酸化炭素を含有する人工ごぶ胃液中で測定した送出系による放出速度 曲線を示し：図２０は１５％のイヘルメクチンおよびメツシュスクリーンで覆わ れた０、２００インチの孔を含み生体内で測定した送出系による放出速度パター ンを示し；圓２１は、１５％イヘルメクチン、２％二酸化ケイ素および圧力を生 じるスクリーンでＭ２′）れた０、２００インチの孔を含む送出系による放出速 度パターンを示し１図２２は１５％の薬剤重量、２％二酸化ケイ素およびスクリ ーンを有する（Ｌ２００インチの孔を含み、測定を生体内で行った送出系による 放出速度パターンを示ず。付図１８ないし２２はすべて、図１７の放出速度曲線 よりも改善されていることを示す。

発明の使用方法の開示 本発明の１つの態様は、温血動物に、現在好ましい方法においては、反すう動物 のこふ胃に有効薬剤を制御された速度で投与する方法に関し、該方法は、下記諸 工程を含む。すなわち、（Ａ）有効薬剤を必要とする反すう動物のこぶ胃のよう な動物体内に口から改良ディスペンサーを入れる工程、該装置は、（１）少なく とも一部分に流体通過には浸透可能で、薬剤通過には実質的に浸透不可能である 半透性ポリマー組成物を含む壁と、（２）壁を包囲する投与単位量の有効薬剤を 含む層状の熱に悪応しやすい組成物を含む内腔と（ただし核熱に感応しやすい組 成物は動物の体温で軟化して、薬剤をディスペンサーから輸送する手段である投 与可能な配合物を生成し、核熱に感応しやすい組成物は場合により熱に感応しや すい組成物の粘度および／または降伏応力を高める生理的不活性化剤または化合 物を含有する。　）　（３）ディスペンサーから熱に感応しやすい組成物を移動 させる内腔中の押出組成物の層と、（４）こぶ胃の中に長時間存在するとき、デ ィスペンサーを保存する高密度要素の任意の層と、（５）、（ａｌ装置内の圧力 を増し、内腔と連通ずる壁の中への流入に対する流体圧抵抗力を高める出口要素 の改良、およびＦｂｌ熱１．：感応しやすい組成物の粘度および／または降伏粘 度を高める手段を含む熱に感応しやすい組成物の改良とを含む。（Ｂ）半透膜壁 の透過率および半透膜壁前後の浸透圧勾配によって定められる速度で半透Ｍ壁中 に流体を吸収させる工程。（Ｃ）熱に感応しやすい組成物を軟化させて、投与可 能で、流動可能な配合物とする工程。

および（Ｄ）１日ないし３５０日間の長期にわたって、制御された、−ｍの予測 しうる速度で、治療上有効な量を出口要素を経てこぶ胃に投与可能な配合物を絶 えず移動させる押出組成物によってディスペンサーから有効薬剤を送出する工程 。

前記明細書は本発明の好適なり欅を含むものであるから、本発明の範囲を逸脱せ ずに、開示されている本発明の原理に従って、本発明において変更および修正を 行うことができることを理解すべきである。

〒と 特表千５−５０５１８２　（１０） ＦＩＧｉ２ ＦＩＧ−１３ ＴＩＭＥ　（ＤＡＹＳ） ＦＩＧ−１５ 時　間（日数） ポンピング速度（ｍｇ／日） ＦＩＧ１８ 時　間（日数） 時　間（日数） ＦＩＧ、、２０ 時　間（日数） ＦＩＧ−２２ 時　間（日数） 要訳書 薬効剤を送出する投与装置が開示される。該装置は（１）内部空間を形成する半 透性ハウジング、（２）空間内の任意が現在好ましいぎ度要素、（３）空間内の 薬効剤を含む熱に感応しやすい組成物、（４）装置内の空間消費要素、（５）粘 度を高めるために熱に惑応しやすい組成物に混合される無毒性化合物、（６）デ ィスペンサーの内圧を上げ、同時に排出口を通って薬効剤を装置から排出させる ための壁内部の排出口、および（′Ｔ）送出系からの送出開始を早めるための予 備水８７流体を含む態様を含んでいる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　４年　９月ｌダ日 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９１１００３６７ ２、発明の名称 内圧を制御する手段を含む送出系 ３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国カリフネルニア州９４３０３−０８０２゜バロ・アルド 、ページ・ミル・ロード　９５０名　称　アルザ・コーポレーション ４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正嘗の提出日 浄書（内容に変更なし） ３４条補正 請求の範囲 １、使用環境に薬効剤を投与する送出系の改良において、該送出系が（ａ）少な くとも一部分に流体を透過させることができる壁Ｃｌ２１を含み、連壁が（ｂ） 内腔Ｑ６）　；　（Ｃ）使用環境温度で投与可能な配合物を生成する内腔内部の 熱に怒応しゃすく熱感受性配合物ＱＴＪ　；　（ｄ）熱感受性配合物中の薬効剤 ０１ｌ）　；　（ｅ）熱感受性配合物を送出系から移動させるための内腔内部の 手段■；および（ｆ）内腔と連通ずる壁内部の出口手段０９または（２４）を包 囲し、さらに該改良が （ｉ）内腔内部の圧力を高めるために出口手段中に差し込まれた付加出口手段（ ２５）　；および （１］）熱感受性配合物の粘度を高めるための熱感受性配合物中の薬効手段Ｇ９ ）を含む改良。

２、付加出口要素が温度に敏悪な配合物の流動に対して抵抗力を与える請求項１ の薬効剤を投与する送出系の改良。

３、粘度を高めるだめの薬剤手段が熱感受性配合物の流動に対して応力を増す請 求項１の薬効剤を投与する送出系の改良。

４、薬剤手段が、シリカ、砂、沈降シリカ、非晶質シリカ、コロイド状二酸化ケ イ素、溶融石英、シリカゲル、石英、シリカ質物質および二酸化ケイ素より成る 群から選ばれた一員を含む請求項１の薬効剤を投与する送出系の改良。

５、付加出口要素が、グリッド、多孔板、複数の通路、および複数の毛細管から 選ばれる１つの手段を含む請求項１の薬効剤を投与する送出系の改良。

６、内腔が開口部（２４）を有する孔（２３）のついたおもり（２２）を含み、 かつ付加出口要素が孔の開口部に付加されたメノンユ構造または複数の毛細管（ ２５）を含む請求項１の薬効剤を投与する送出系の改良。

７、動物に薬効剤を投与する送出系において、該送出系が（ａ沙なくとも一部分 に半透性組成物を含む壁Ｑ２）を含み、該壁力′Ｏ））内腔；（Ｃ）内腔内部の 熱に惑応しゃすく熱感受性配合物Ｃ力；（ｄｌ熱に感応しやすい配合物中の薬効 剤０力；（ｅ）熱に感応しやすい配合物をディスペンサーから押し出す内腔内部 の手段ＱＯ；および（ｆ）内腔と連通ずる壁内部の出口手段ｑ９または（２４） を包囲し、さらに該改良が（１）熱に感応しやすい配合物の粘度を高める内腔内 部の手段ｑ■で、該手段がシリカ、砂、沈陣ンリカ、非晶質シリカ、コロイド状 二酸化ケイ素、ｆ！４融石英、シリカゲル、石英、シリカ質物質および二酸化ケ イ素より成る群から選ばれる一員を含む手段、および （＋１）熱に感応しやすい配合物の早期放出を貫質的に低下させ、さらに付随的 に制御された速度で長期にわたり薬効剤の放出を与えるために出口手段に差し込 まれた付加出口要素（２５）を含むことを特徴とする送出系。

８゜使用環境に薬効剤を送出する送出系の改良において、該送出系が（ａ）少な くとも一部分に半透性の組成物を含む壁Ｇりを含み、該壁力ゆ）内腔側）　；　 （Ｃ１熱に怒応しやす（温度に敏感な配合物０力；（小熱感受性配合物中の薬効 剤（ＩＱ　ｉ　（ｅｌ熱感受性配合物を送出系から移動させる内腔内部の押出手 段■；および（ｆｌ内腔ど連通ずる壁の中の出口手段ａ９または（２４）を包囲 し、さらに該改良が（１）内腔内の圧力を高め、かつ熱感受性配合物の送出系か らの流動に対する抵抗力を与えるために出口手段に差し込まれた付加出口要素（ ２５）を含む改良。

９、付加出口要素が複数の毛細管を含む請求項８の薬効剤を送出する送出系の改 良。

１０、付加出口要素が複数の管を含む請求項８の薬効剤を送出する送出系の改良 。

１１、付加出口要素が多孔板を含む請求項８の薬効剤を送出する送出系の改良。

１２、使用環境に薬効剤を送出する送出系の改良において、該送出系が（ａ）少 なくとも一部分に半透性組成物を含む壁■を含み、連壁が［有］）内腔０Ｄｉｌ ；　（Ｃ）使用環境温度で投与可能な配合物を生成する内腔内部の熱に感応しや すく熱感受性配合物０η；（ｃＯ熱感受性配合物中の薬効剤ＧＥＩ　；（ｅ）熱 感受性配合物を送出系から移動させる内腔内部の手段（２１：および（ｆ）内腔 と連通ずる壁内部の出口手段Ｏ９または（２４）を包囲し、さらに該改良が （１）熱感受性配合物に混合された無毒の、生理的に不活性な薬剤で、該薬剤は 送出系を使用環境温度で操作するときに、熱感受性配合物の流動に対して、粘度 および降伏応力を高める手段である薬剤を含む改良。

１３、動物に薬効剤を送出する送出系において、該送出系が（ａｌ少なくとも一 部分に半透性組成物を含む壁ｑ）を含み、該壁力も）内腔０ω；（Ｃ）長期にわ たり動物体内に送出糸を保持する内腔内部の手段（２２）　；　（ａ物の温度で 投与可能な配合物を生成する内腔内部の熱に感応しやすく熱感受性配合物ＱＴ） 　ｉ　（ｅ懲悪受性配合物中の薬効剤：（ｆ）投与可能な配合物を送出系から押 し出す内腔内部の手段■；および（８）内腔と連通する壁の中の出口手段０つま たは（２４）を包囲し、さらに該改良が（ｉ）送出系からの薬効剤の実質的に一 欅で、かつ実質的に予測しうる放出速度を与えるために出口手段の中に差し込ま れた付加出口要素（２５）で、該出口要素が薬効剤を実質的に （式中、ΔＰは出口要素前後の圧力降下で、４ｐｓｉを上回り、Ｑは容量放出速 度、μは熱に感応しやすい配合物の粘度、Ｌは出口要素の長さ、ｎは出口要素中 の排出口の数、およびＲは排出口の半径）によって定められるように放出する出 口要素を含むことを特徴とする送出系。

１４、出口要素が送出系内の背圧を上昇させる工ないし５０個の排出口を含む請 求項１３の動物に薬効剤を送出する送出系。

１５、動物体内に系を保持する手段が開口（２４）を有する孔（２３）のついた おもり（２２）を含み、かつ出口要素が孔の開口部に付加されたメツシュ構造ま たは複数の毛細管（２５）を含む請求項１３の動物に薬効剤を送出する送出剤。

１６、ディスペンサーの内圧を高める方法において、該ディスペンサーが（ａ） 少なくとも一部分に半透性組成物を含む壁側を含み、該壁力ゆ）内腔０ω；（Ｃ ）内腔内部の熱に感応しやすく熱感受性組成物０力；（５）熱に惑応しやすい配 合物に混合された薬効剤０８）　；　（ｅ）ディスペンサーの重量を増すための 内腔内部の密度要素（２２）　；　（ｆ）始めは熱に怒応しやすい配合物によっ て占められていた空間を占有するための内腔内部の空間占有組成物■；および（ ｇｌ内腔と連通ずる壁内部の出口手段ｑωまたは（２４）を包囲し、さらに該方 法が （１）熱に感応しやすい組成物の粘度を高めるために、熱に感応しやすい組成物 に二酸化ケイ素を混合し、さらに （１１）ディスペンサーの出口手段内部に圧力誘起出口要素（２５）を配設し、 （ｉ）および（１；）の工程によってディスペンサーの内圧を高めることを特徴 とする方法。

１７、圧力誘起出口要素が出口手段から離脱可能である請求項１６のディスペン サーの内圧を高める方法。

１８、二酸化ケイ素が、シリカ、砂、沈降シリカ、非晶質シリカ、コロイド状二 酸化ケイ素、溶融石英、石英、シリカゲル、およびシリカ質物質より成る群から 選ばれる一員を含む請求項１６のディスペンサーの内圧を高める方法。

１９、ディスペンサーから早期の薬剤放出をさせる方法において、該ディスペン サーが（ａ）少なくとも一部分に半透性物質を含む壁を含み、該璧が［有］）内 腔；（Ｃ）内腔内部の熱に感応しやすい組成物；（ｄ）熱に感応しやすい組成物 に混合された治療上有効な薬剤；（ｅ）熱に怒応しやすい組成物によって当初占 められていた空間を消費する内腔内部の空間消費組成物；および（ｆｌ内腔と連 通ずる壁内部の出口手段を包囲し、さらに該方法が （ｉ）ディスペンサーによる早ｊ［剤放出を与えるためにディスペンサーを浸透 剤中で予備水和させる工程を特徴とする方法。

２０、ディスペンサーから実質的に瞬時に薬剤放出を与える方法において、該デ ィスペンサーカ’（ａ）少なくとも一部分に半透性物質を含む壁を含み、連壁が （＋））内腔：（Ｃ）内腔内部の熱に怒応しやすい配合物；（ｄ）熱に感応しや すい配合物に混合された動物に放出するための投与量の治療上効果のある薬剤； （ｅ）熱に怒応しやすい配合物を押し出すために、流体が接触するディスペンサ ー〇内腔内の容積を増す組成物；およびげ）内腔と連通ずる壁内部の出口手段を 包囲し、さらに該方法が（ｉ）ディスペンサーから実質的に瞬時に薬剤放出を与 えるために、ディスペンサーを薬物的に許容されうる浸透剤と接触させることに よりディスペンサーを予備水和させる工程を特徴とする方法。

２１、動物にイベルメクチンを送出する送出系において、該送出系力（司少なく とも一部分に半透性物質を含む壁（１２）を含み、連壁が（＋））内部区画ａω ；（Ｃ）区画内部の熱に感応しやすく熱感受性組成物０７）；ｆ（支）熱に怒応 しやすい組成物中の薬物的に効果的な量のイベルメクチン（１８）　；　（ｅＪ 熱に感応しやすい組成物に対して圧力を与えるオスモポリマーおよびオスマゲン トを含む組成物■；げ）熱に感応しやすい組成物とオスモポリマー／オスマゲン Ｖｔ成物との間の隔膜；および区画内部の高密度化剤（２２）で、咳高密度化剤 は熱に感応しやすい組成物と連通ずる孔（２３）を含む高密度化剤を包囲し、さ らに該送出系が （ｉ）熱に感応しやすい組成物中の粘性増大量の二酸化ケイ素０９）、および（ １１）孔を覆い、複数の排出口を形成する小毛細管を含む出口要素（２５）を特 徴とする送出系。

手続補正書坊幻 １、事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９１１００３６７ 平成　３年特許願第５０４４１１号 ２、発明の名称 内圧を制御する手段を含む送出系 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　アルザ・コーポレーション ４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正命令の日付　平成　５年　３月１６日　溌送日）６、補正の対象 タイプ印書により浄書した補正書の翻訳文７、補正の内容 国際調査報告 国際調査報告

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．使用環境に薬効剤を投与する送出系の改良において、該送出系が（ａ）少な くとも一部分に流体を透過させる組成物を含む壁を含み、該壁が（ｂ）内腔、 （ｃ）使用環境温度において、投与可能な配合物を生成する内腔中の温度に敏感 な薬効剤配合物、 （ｄ）送出系から温度に敏感な配合物を移動させる内腔中の手段を包囲し、該改 良が （ｉ）内腔内部の圧力を高める内腔と連通する壁の中の出口手段、および（ｉｉ ）熱感受性配合物の粘度を高めるための、熟感受性配合物中の薬剤手段を含む改 良。
2. ２．前記出口手段の改良が、熱感受性配合物の流動に対する抵抗力を与える請求 項１の薬効剤を投与する送出系の改良。
3. ３．粘度を高める薬剤手段が熱感受性配合物の流動に対して応力を増す請求項１ の薬効剤を投与する送出系の改良。
4. ４．出口手段が、グリッド、多孔板および複数の毛細管から選ばれる１つの手段 を含む請求項１の薬効剤を投与する送出系の改良。
5. ５．内腔が孔および孔と接触するメッシュ構造とを有するおもりを含む請求項１ の薬効剤を投与する送出系の改良。
6. ６．動物に薬効剤を投与する送出系において、該送出系が（ａ）少なくとも一部 分に半透性組成物を含む壁を含み、該壁が（ｂ）内腔、 （ｃ）内腔内部の熱に感応しやすい配合物、（ｄ）配合物中の薬効剤、 （ｅ）熱に感応しやすい配合物の粘度を高める内腔内部の手段で、該手段が、シ リカ、砂、沈降シリカ、非晶質シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、融解石英、シ リカゲル、石英、シリカ質物質および二酸化ケイ素より成る群から選ばれる一員 である手段、 （ｆ）ディスペンサーから熱に感応しやすい配合物を押出す内腔内部の手段、お よび （ｇ）熱に感応しやすい配合物の早期放出を実質的に低下させ、かつ付随的に制 御された速度で長期にわたる薬効剤の放出を供給する壁内部の出口手段を包囲す る送出系。
7. ７．使用環境に薬効剤を送出する送出系の改良において、該送出系が（ａ）壁を 含み、該壁が （ｂ）内腔、 （ｃ）熱感受性配合物、 （ｄ）配合物中の薬効剤、 （ｅ）送出系から熱感受性配合物を移動させる内腔内部の押出手段を包囲し、さ らに該改良が （ｆ）内腔内部の圧力を高めて、送出系からの熱感受性配合物の流動に対する抵 抗力を与える、内腔と連通する壁内部の出口手段を含む改良。
8. ８．出口手段が複数の毛細管を含む請求項７の薬効剤を送出する送出系の改良。
9. ９．出口手段が複数の管を含む請求項７の薬効剤を送出する送出系の改良。
10. １０．出口手段が多孔板である請求項７の薬効剤を送出する送出系の改良。
11. １１．使用環境に薬効剤を送出する送出系の改良において、該送出系が、（ａ） 少なくとも一部分に半透性組成物を含む壁を含み、該壁が（ｂ）内腔、 （ｃ）使用環境温度で投与しうる配合物となる内腔内部の熱感受性薬効剤配合物 、（ｄ）熱感受性配合物を送出系から移動させる内腔内部の手段を包囲し、さら に該改良が （ｅ）熱感受性配合物中に配合された無毒の生理的不活性剤を含み、該剤が、送 出系を使用環境温度で操作する場合に、熱感受性配合物の流動に対して粘度およ び降伏応力を高める手段である改良。
12. １２．動物に薬効剤を送出する送出系において、該送出系が（ａ）少なくとも一 部分に半透性組成物を含む壁を含み、該壁が（ｂ）内腔、 （ｃ）長期にわたり動物体内に送出系を保持する内腔内部の手段、（ｄ）動物の 温度で投与可能な配合物を生成させる内腔内部の熱に感応しやすい配合物、 （ｅ）該配酸合物中の薬効剤、 （ｆ）投与可能な配合物を送出系から押出す内腔内部の手段、（ｇ）送出系から の、実質的に一様で、かつ実質的に予測可能な薬効剤放出速度を与える壁内部の 出口手段で、該出口手段は、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ΔＰは出口手段前後の圧下低下、Ｑは容量放出速度、μは熱に感応しや すい配合物の粘度、Ｌは出口手段の長さ、ｎは出口手段の出口の数、およびＲは 出口の半径）によって実質的に定義される薬効剤を放出する出口手段を包囲する 送出系。
13. １３．出口手段が、送出系内に背圧を与える１ないし５０個の出口を含む請求項 １２の動物に薬効剤を送出する送出系。
14. １４．内腔が孔を有するおもりを含み、出口手段が孔と接触しているメッシュ構 造を含む請求項１２の動物に薬効剤を送出する送出系。
15. １５．ディスペンサーの内圧を高める方法において、該ディスペンサーが（ａ） 内腔を包囲する壁、 （ｂ）内腔内部の熱に感応しやすい組成物、（ｃ）熱に感応しやすい組成物に混 合された薬効剤、（ｄ）ディスペンサーの重量を増すための内腔内部の密度要素 、および（ｅ）熱に感応しやすい組成物によって占められていた空間を占有する 内腔内部の空間占有組成物を含み、さらに該方法が（ｆ）熱に感応しやすい組成 物の粘度を高めるために、熱に感応しやすい組成物に二酸化ケイ素を混合し、か つ （ｇ）ディスペンサーの壁内部に圧力を誘起する出口手段を配設し、（ｆ）およ び（ｇ）によってディスペンサーの内圧を高めることを含む方法。
16. １６．前記方法が壁の中に放出可能な圧力誘起出口手段の記設を含む請求項１５ のディスペンサーの内圧を高める方法。
17. １７．二酸化ケイ素が、シリカ、砂、沈降シリカ、非晶質シリカ、コロイド状二 酸化ケイ素、溶融石英、石英、シリカゲル、およびシリカ質組成物より成る群か ら選ばれる一員を含む請求項１５のディスペンサーの内圧を高める方法。
18. １８．ディスペンサーからの早期薬剤放出を与える方法において、該ディスペン サーが、 （ａ）内腔を包囲する壁、 〔ｂ）内腔内部の熱に感応しやすい組成物、（ｃ）熱に感応しやすい組成物に混 合された治療上有効な薬剤、（ｄ）当初熱に感応しやすい組成物によって占めら れていた空間を消費する内腔内部の空間消費組成物を含み、さらに該方法が、（ ｅ）ディスペンサーによって早期薬剤放出を与えるために浸透剤中でディスペン サーを予備水和させる工程を含む方法。
19. １９．ディスペンサーからの実質的に瞬時の薬剤放出を与える方法において、該 ディスペンサーが （ａ）壁を含み、該壁が、 （ｂ）内腔、 （ｃ）内腔内部の熱に感応しやすい配合物、（ｄ）熱に感応しやすい配合物に混 合して動物に放出する投与量の治療上有効な薬剤、 （ｅ）ディスペンサーを流体と接触させて、熱に感応しやすい配合物を押し出す ときに、内腔内部の容積を増大する組成物を包囲し、該方法が、（ｆ）ディスペ ンサーからの実質的に瞬時の薬剤放出を与えるために、ディスペンサーを薬物と して容認される浸透剤と接触させることによって、ディスペンサーを予備水和さ せることを含む方法。
20. ２０．動物に薬剤を送出する送出系において、該送出系が（ａ）壁を含み、該壁 が （ｂ）内部区画、 （ｃ）区画内の熱に感応しやすい組成物、（ｄ）熱に感応しやすい組成物中の治 療上有効量のイベルメクチン、（ｅ）熱に感応しやすい組成物中の粘性増大量の 二酸化ケイ素、（ｆ）熱に感応しやすい組成物と対して圧力を加えるためのオス モポリマーおよびオスマゲントを含む組成物、 （ｇ）区画内の高密度化剤で、該高密度化剤は熱に感応しやすい組成物と連通す る孔を含み、さらに複数の排出口を形成する小毛細管を含む出口で覆われている 高密度化剤、および （ｈ）熱に感応しやすい組成物とオスモポリマー、オスマゲント組成物との間の 隔壁を含む送出系。