JPH05505194A - リンパ系細胞の再生促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 支持的使用 本発明は、１髄移植、制癌剤処置、放射線照射またはそれらの併用を受けたヒト の処置におけるリノマイドまたはその医薬的に許容される塩の使用に関する。

発明の背景 骨髄移植（ＢＭＴ）は、この１５年間に、最後の絶望的な手段としてのみ試みら れる方法から、悪性疾患を有する選ばれた患者の処置として治療的に有効な療法 にまで進歩してきた。

一般に知られているように、投与できる大部分の抗新生物化学療法剤の用量は、 主に正常な骨髄に対する毒性により制限される。しかしながら、移植のためにド ナーの骨髄が利用可能となったことによって、大部分の悪性細胞を死滅させるた めに致死用量を越える化学放射線療法を行うこと、患者を医原的な致死から救う ためにドナーの骨髄を利用することが出来るようになった。注入された骨髄は宿 主の造血系および免疫系を再構成する。さらに、移植された骨髄の免疫系が抗腫 瘍効果を発揮できれば、骨髄移植はまた、腫瘍の養子免疫療法の型をとることも できる。

自己由来骨髄グラフトとは、予め採取され通常は凍結保存された患者自身の骨髄 で、致死用量を越えた化学放射線療法後に再注入することを意味する。同系骨髄 は遺伝的に同一の双生児であるドナーから得られ、同種刊髄は異なる遺伝的起源 のドナーから得られる。

癌患者では、悪性細胞を根絶するために、高用量化学療法の基準で処置されるこ とが多く、また全身照射（ＴＢＩ）が用いられる。大部分の既存の処置基準には 致死用量を越えるＴＢＩが包含されるが、それは抗腫瘍効果を有し、化学療法で は無効な特定の腫瘍部位（たとえば中枢神経系および精巣）に浸透することがで き、そして移植を可能にする程度に十分な免疫抑制性のものであるからである。

最も一般に使用されている処置基準では、シクロホスファマイトＣ６０＊ｑ／ｈ ｑ／日、　ｉ、ｖ、）が２日間連続シテ投与され、ついで致死量を越えるＴＢＩ 、通常は１０００ｒａｄの５〜８　ｒａｄ／分での照射または２００−２２５ｒ ａｄの６〜７日間照射が行われる。骨髄はＴＢＩの最終照射後２４時間以内に注 入される。

移植後最初の３〜４週は、化学放射線療法ですべての正常骨髄機能が根絶し、し かも注入した骨髄による検出可能な細胞の産生が起こるまでのタイムラグがある ので、きわめて重要である。顆粒球数は通常２〜４週後に５００１−まで上昇す る。血小板の産生には一般的にもう少し長い時間を要する。その時点まで、患者 には、輸血と抗生物質の適当な使用とともに、支持的ケアが必要になる。

本発明によれば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキ シ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドが驚くべきこと に、骨髄移植、細胞増殖抑制処置、放射線照射またはそれらの併用を受けた生体 の処置に有用であろう性質を有することが明らかにされた。

化学名Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メ チル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミドのリノマイド■は米国特許 第４、５４７．５１１号に免疫刺激剤として最初に記載されたものである。一般 名ロキニメックスとしても知られるこの薬剤は、医薬的に許容される塩、たとえ ばナトリウムまたはカルシウム塩の形でも使用できる。

リノマイドは、各種のマウスおよびラットモデル（１〜５）ならびに初期の臨床 研究において強力な免疫調節作用を有することが明らかにされている。それはま た、遅延型過敏症反応、リンパ球のＴおよびＢ細胞ミトゲンに対する応答能を増 大させ、抗体産生に対してアジュバント様作用を有する。リモナイドの顕著な特 徴は、様々な臓器におけるナチコラルキラー（ＮＫ）細胞活性の刺激能である。

リノマイドの作用の一次的な作用機構はまた解明されていない。しかしながら、 リノマイドのマウスＮＫ細胞に対する作用を分析したところ、予期に反して、そ の作用機構は、これまで報告された合成免疫調節剤のいずれの作用機構とも異な っていることが明らかにされたのである。

ヒトにおけるパイロット試験で、リノマイドは、骨髄移植後のリンパ系細胞の再 生に対して有利な効果を有することが見出された。これは全く予期し難いもので あった。

本発明によれば、リノマイドは、００１〜１０１１ｇ／ｈ９、好ましくは００５ 〜１富９／ｈ９、とくに好ましくは０，２〜０．３厘７／ｋｑ体重を、経口、筋 肉内または非経口経路で、毎日または２適間隔のような低頻度、とくに好ましく は１週２回、投与することができる。

臨床試験に使用された組成物はたとえば次の通りである。

組成物Ｉ ロキニメソクス　１０ｍｇ 乳糖　１００１１９ トーモロコシデンブン　６０１ｇ 精製水　２５冨９本 アビセルｐＨ１０２２０ｗｑ コリトン３０５肩７ ステロテックス・レギュラー　５１１ｇ乳糖　１０５ク トーモロフンデンブン　６０厘９ 精製水　２５薦９本 アビセルｐＨ１０２２０１１９ コリトン３０５露９ ステロテックス・レギュラー　５１１ｇ＊製造過程で処方から消失する。

他の組成物は上述の米国特許第４．５４７．５１１号に開示されている。この記 載を参照によって本明細書に加入する。

リンパ系細胞の枯渇後の再生に対するリノマイドの効果を測定するために、シク ロホスファミドまたは放射線に暴露後、マウスの牌臓におけるＮＫ活性を追跡し た。

動物の処置 使用した動物はすべて、Ｇａｍ１ｅ　Ｂｏｍｈｏｌｔａｇａａｒｄ、ＲＹ。

Ｄｅｎｍａｒｋから入手した５〜８週齢のＣ５７Ｂ１／　６マウスであった。

リノマイドぐＬＳ　２６１６　；　Ｐｈａｒｍａｃｉａ　ＬＥＯＴｈｅｒａｐｅ ｕｔｊｃｓ＾Ｂ、　Ｈｅｌｓｉｎｇｂｏｒｇ、　Ｓｗｅｄｅｎ）はマウスに連続 的に１日の投与景が１６０　＊　ｑ　／　ｋ　９に相当するように飲水投与した 。この役！：８ｊＪＬ基準は以前に、ＮＫ活性の刺激の至適用量であることが明 らかにされたものである。同系骨髄移植実験では、レシピエンドに８００ｒａｄ を照射し、４時間以内に、以下に述べるようにして調製した同系骨髄細胞２Ｘ１ ０’を静脈内注射した。シクロホスファマイド（Ｓｅｎｄｏｘａｎ　：Ｐｈａｒ ｓａｃｉａ、　Ｕｐｐｓａｌａ、　Ｓｗｅｄｅｎ）は３００ｍｙ／ｈｇの単回静 脈内注射として投与した。

細胞プレバレージョン 骨髄細胞は、２５ｍｊｌ　Ｈｅｐｅｓ、　２＋＊ｌＩ　Ｌ−グルタミン、５ＸＩ Ｏ−’Ｍ　２−メルカプトエタノール、１０％胎児ウシ血清（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂ ｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびペニシリン／ストレプト？　イシン（１００Ｕ　／ 　ａｇ／　＋ａ／）　ヲ補給ＬりＲＰＭＩ　１６４０　（完全培地）の水冷した 液で、脛骨および大腿骨を洗い流すことによって調製した。膵臓細胞は、肺臓を ステンレス鋼の篩を通して細片にすることによって調製した。赤血球は、以前に 詳述されたように（３）低張ショック処理して、肺臓細胞プＬ／バレージョンか ら除去した。

細胞傷害作用（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉ　ｔｙ）アッセイＮ　Ｋ活性を試験すべき 細胞は、以前に詳述されたように（３）、ＹＡＣ−１標的細胞に対する慣用の５ Ｉｃｒ放出アツセイで調べた。略述すれば５ＸＩＯ３個の５１　Ｃｒ−標識標的 細胞を２０ｈ／の完全培地中１００＋１．５ｏ：１および２５：１エフエクター 細胞と４時間インキュベートし、上澄液１００ｐｉ中のＳ　＋　Ｃｒの放出量を ＬＫＢ　１２７２　Ｃ１ｉｎｆＣ１１ｎｆカウンターで測定した。特異的細胞傷 害率は次式によってめられた。

自発放出は標的細胞を培地のみの中でインキュベートして、総放出は０．１％Ｓ ＤＳ中でインキュベートして測定した。

骨髄培養 上述のようにして分離した骨髄細胞５Ｘ１０’個を至適（４０Ｕ／ｍＡ’）また は至適下（１０Ｕ　／　ｍｌ）濃度のｒＩＬ　−２を補充した完全培地２００＋ ｊ中、以前に報告されているように（６）、４日間培養した。培養は丸底９６ウ エルのマイクロタイタープレート中で実施した。

完全培地に溶解したリノマイドを、培養開始時に結果の項に示した濃度で添加し た。

同じマウスからの肺臓細胞の培養を平行して実施した。

略述すれば、完全培地１ｍｌあたり５Ｘ１０’個の細胞を、１０　Ｕ　／　ｍ　 ｌのｒＩ！、−２および様々な濃度のリノマイドの存在下に４日間培養した。

統計解析 すべてのデータはＭａｎｎ−ｆｈｉｔｎｅｙテストで解析した。

結果 単回車用量シクロホスファミド投与による造血組織の損傷後にＮＫ活性の顕著な 低下が認められた。リノマイド暴露マウスは対照マウスに比べて、ＮＫ活性がわ ずかに良好に維持され、ＮＫ活性が有意に早く回復し、そして高いレベルにある ことがわかった（図１）。

致死用量の放射線照射および同系骨髄移植後のＮＫ細胞の回復に対するリノマイ ドの効果も同様に追跡した（図２）。ＮＫ活性は移植後６日の骨髄レシピエンド の肺臓に検出できた。回復はシクロホスファミドによる枯渇後よりも明らかに遅 かったがリノマイド処置ではほぼ１２日に完全な回復に達し、一方照射動物では １４日であった。

完全に回復した対照マウスのＮＫ活性のレベルに匹敵するレベルはリノマイド処 置マウスでは１ｏ日に得られた。

ＮＫ細胞前駆細胞に対するリノマイドの効果を直接調べるためには、ＩＬ−２の 存在下にｉｎ　ｖｉｔｒｏで溶解活性ＮＫ細胞に成熟できる骨髄細胞の頻度の限 界希釈分析を実施した。マウスをリノマイドで４日間処理すると骨髄ＮＫ細Ｍａ 前駆細Ｆａ（Ｄ頻度ハ１／１１．９００かう１／６０００１：増大した（図３） 。

ＩＬ−２の存在下に溶解不活性骨髄前駆細胞から成熟ＮＫ細胞の再生を可能にす る培養系は最近報告された（６）。ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるリノマイドの効果 はこの培養系で検討された（図４）。リノマイド単独でＩｌ、−２の不存在Ｆに は、細胞傷害活性の出現ｌごよ、１て判定してＮＫ細胞の成熟を支持することは できなかった。さらに、リノマイドは、至適量（４０Ｕ　／　ＩＩＺ）のＩＩ、 −２の存在下における骨髄培養での強力な細胞傷害活性を増強することはなかっ た。しかしながら、ＩＬ−２の至適上濃度（ＩＯＵ　／　ｍｌ’）では、リノマ イドは１〜５０１１９／１１／の濃度において、細胞傷害活性を有意に増強させ た。ｆＬ−２の存在下または不存在下に培養した膵臓からの成熟ＮＫ細胞に対し ては、リノマイドの効果は検出できなかった。

■、臨床試験 急性骨髄性白血病寛解期の患者に対するオーブンパイロット第■相試験の一部と して、同系骨髄移植後の造血細胞の再生に対するリノマイドの効果を検討した。

骨髄の収穫 骨髄注入前１〜２カ月に、患者の骨髄、ＬＳｍｌｌｋｑ体重の量を吸引した。骨 髄を濃縮し、再注入の日まで一１９６℃に保存した。

注入前の処置 １１日：中心静脈カテーテルを適用した。血液の採取ならびに寛解の判定を行っ た。オビラックス（アシクロビール）処置を開始した。

１０日：フェナントイン（フェニトイン）治療を開始した。

患者は隔離した。

８日〜５日：ミエレラン（ブスルファン）１ｍｇ／＆ｇ経口、６時間間隔。

４日ニジクロホスファミド６０＋＋ｗ／＆ｇ静注、ウロミテキサン２４１１９／ 　Ａｌ９Ｘ　４の輸液。感染に対する予防処置を開始した。

３日ニジクロホスファミドおよびウロミテキサン、３日の分。

２日：フエナントインおよびサイロリック投与中止。

０日：骨髄を速やかに解凍し、再注入した。注入前に５ｏｌｙ−Ｇｌｙｃ　（ハ イドロコーチシン）　１０ｆｂｇ、ｉ、　Ｖ、を投与した。

リノマイドの投与量 ０．３ｚｙ／ｈｇ体重を３週間、１週間に１回投与し、３週間体薬した。投与は 骨髄移植時に開始した。

免疫学的分析 単核球細胞の表現型を、ＢＭＴ前およびリノマイド投与または非投与の各３週サ イクルの末に、末梢血からフィコール−バックで分離して分析した。以下のモノ クローナル抗体：　Ｌｅｕ　−１３、ＨＬＡ　−ＤＲ，Ｌｅｕ　−１、Ｌｅｕ　 −１２、Ｌｅｕ−１６、Ｌｅｕ−１１、Ｌｅｕ−１９、Ｌｅｕ＝３、Ｌｅｕ−４ を用い、既述のように（７）、二色ＦＡＣＳ−分析を実施した。

ＮＫ−感受性Ｋ　−５６２細胞系に対する末梢血単核球細胞の細胞傷害活性は、 上述の慣用５１Ｃｒ−放出アッセイで測定した。

結果 ＮＫ表現型を有する細胞（ＣＤ５４）数ならびにＫ　−５６２に対する細胞傷害 活性の明らかな増大が、リノマイド処ｆｆ１−期の末に、患者１（図５，６）お よび患者２（図７．８）で観察された。これに対し、リノマイドを投与されない 全期間の末期には、ＮＫ細胞の頻度ならびＮＫ活性は低下した。すなわち、リノ マイドは骨髄移植後の成熟ＮＫ細胞数を増加させた。

■、臨床試験 ＡＢＭＴを受けているＡＭＬの成人患者５例（男性３例、女性２例、４８〜５７ 歳）について最初の完全寛解期に試験を行った。ＡＢＭＴ前に、全患者にブスル ファン（１６薦９／＆９）およびシクロホスファミド（１２０す／＆ｇ）で調整 し、ついで同系の解凍骨髄細胞を注入した。

リノマイドは、骨髄注入の日に開始して、水溶液で経口投与した。用量は最初の ３週間は１週１回０．３８９７に９とし、続く３週間は治療を中断した。この３ 週間投薬／３週間体薬のサイクルでの処Ｉを６力月まで継続した。

この研究は、全体的に、ＡＢＭＴ後のリノマイド療法が白血病寛解による生存と 感染症の併発に関して患者に有利であることを明らかにするものである。観察さ れた効果は、ＬＩ−２注入後に報告されている効果と同程度のものであるが、副 作用はかなり温和である。リノマイドは、外来患者ベースで容易に投与できる経 口投与薬剤を提供するという便利さでも優れている。

図面の説明 図１ニジクロホスファミドの単回注射後の肺臓におけるＮＫ活性の再生に対する リノマイドの効果。０−０゜対照：・−・リノマイド処置マウス。零ｐ＜　０． ０５゜１群２４匹のマウスについての１回の実験の結果である。

図２：致死用量の放射線照射および同系骨髄グラフト後の肺臓におけるＮＫ活性 の再生に対するリノマイドの効果。０−Ｏ９対照：・−・、リノマイド処置マウ ス。

本ｐ＜　Ｏ−０５゜結果は、１群あたりそれぞれ２１および１９匹の動物を使用 した２つの類似の実験の一方のものである。

図３＝対照またはリノマイド処置（１６０ＩＩｇ／ｋｇ／日、４日間）マウスの 骨髄におけるＮＫ細胞前駆細胞の頻度の限界希釈分析。対照：・−・リノマイド 処置マウス。零ｐ＜　０．０５゜一致した結果を示した３回の実験からの１つの 実験の結果である。

図４＝培養された骨髄または肺臓細胞中のＮＫ細胞活性に対するリノマイドのｉ ｎ　ｖｉｔｒｏ効果。白ぬき記号：１０Ｕ　／　ｍｌのＩＬ−２補充培養、黒く 潰した記号：　ＩＬ−２なし。

丸印：骨髄細胞、三角印：肺臓細胞。細胞は３日間培養後にＹＡＣ−１細胞に対 する細胞傷害性を検査した。Ｅ・Ｔ比、１００：１゜本ｐ＜ｏ、ｏｓ。２回の類 似の実験のひとつからの結果である。

図５：自己由来骨髄移植前および後の様々な時点における患者１の末梢血中のＣ Ｄ５６陽性細胞の頻度。ｏｎ＝リノマイド３週処置の終了時、ｏｆｆ＝３週の体 薬期間の終了時。

図６＝自己由来骨髄移植前および後の様々な時点における患者１からの末梢血リ ンパ球のに−５６２に対する細胞傷害活性。ｏｎ＝リノマイド３週処置の終了時 。ｏｆｆ＝３週の体薬期間の終了時点。エフエクター二標的比１５：１゜ 図７：自己由来骨髄移植前および後の様々な時点における患者２の末梢血中のＣ Ｄ５６陽性細胞の頻度。ｏｒｔ＝リノマイド３週処置の終了時。ｏｆｆ＝３週の 体薬期間の終了時。

図８＝自己由来骨髄移植前および後の様々な時点における患者２の末梢血リンパ 球のＫ　−５６２に対する細胞傷害活性。ｏｎ＝＝リノマイド３週処置の終了時 。ｏｆｆ＝３週の体薬期間の終了時。

引　用　文　献 １、　Ｌａｒｓｓｏｎ、　Ｅ、Ｌ、、　Ｊｏｋｉ、＾、Ｌ、　ａｎｄ　５ｔａｌ ｈａｎｄｓｋｅ、　Ｔ、：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔ ｈｅ　ｎｅｗ　ｉｍｍｕｎｍｏｄｕｌａｔｏｒＬＳ　２６１６゜ Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｏｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９：　４２５．１９８７ ゜２、　Ｋａｌｌａｎｄ、　Ｔ、、　Ａｉｍ、　Ｇ、、　ａｎｄ　５ｔａｌｈａ ｎｄｓｋｅ、　Ｔ、　：＾ｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｏｕｓｅ　ｎａｔ ｕｒａｌ　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉ−ｖｉｔｙ　ｂｙ　ＬＳ　２６１ ６．　ａ　ｎｅｗ　ｉｍｍｕｎｏａｏｄｕｌａｔｏｒ、　Ｊ、　ＩａＩｌｕ−ｎ ｏｌ、　１３４　：　３９５６．１９８５゜３、５ｌｌｈａｎｄｓｋｅ、　Ｔ、 、　ａｎｄ　Ｋａｌｌａｎｄ、　Ｔ、　：Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｔｈｅ　ｎｏｖｅ ｌ　ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ　ＬＳ　２６１６　ｏｎ　ｔｈｅ　ｄｅｌ ａｙｅｄ−ｔｙｐｅ　ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　 ｔｏ　Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ、　Ｉ ｍｍｕｎｏｐｈａｒ＋５ａｃｏ１．１１：８７゜１９８６゜ ４、　Ｔａｒｋｏｖｓｋｉ、＾、、　Ｇｕｎｎａｒｓｏｎ、　Ｋ、、　ａｎｄ　 ５ｔａｌｈａｎｄｓｋｅ。

Ｔ、：５ｕｃｃｅｓｓｆｕｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｕｔｏｉｍｓｕｎ ｉｔｙ　１ｎ１１ＲＬ／１　ｍ１ｃｅ　ｗｉｔｈ　ＬＳ　２６１６．　ａ　ｎｅ ｗ　１ｍ５ｕｎｓｉｏｄｕｌａｔｏｒ。

＾ｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍ、　２９：　１４０５．１９８６゜５ 、　Ｎａ１ｌａｎｄ、Ｔ、：Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｏｍｏ ｄｕｒａｔａｒＬＳ　２６１６　ｏｎ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａ ｔｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｕｒｉｎｎｅＢ１６−ＦＩＯｍｅｌａｎｏｍａ、　Ｃ ａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４６　：　３０１８．１９８６−６、　Ｋａｌｌａｎｄ 、Ｔ、：　Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　３　ｉｓ　ａ　ｍａｊｏｒ　ｎｅｇａｔｉ ｖｅｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇｅｎａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎａｔ ｕｒａｌ　ｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｐｒ ｅｃｕｒｓｏｒｓ、Ｊ、　ｉｍｍｕｎｏｌ。

１３７：　２２６ｇ、　１９８６゜ ７、　Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ、Ｍ、、ＴＱｔｔｅｒｍａｎ、Ｔ、［１，、Ｓｍｅｄ ＋ｍｙｒ、Ｂ、。

Ｆｅ５ｔｉｎ、Ｒ，、Ｏｂｅｒｇ、Ｇ、ａｎｄ　Ｓｏｍｉｎｎｓｓｏｎ、Ｂ、： Ｒｅｇｅ−ｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ａｎｄ　ａｃｔｉ ｖａｔｅｄ　ＮＫ　ａｎｄ　Ｔｓｕｂｓｅｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａ ｒｒｏｗ　ａｎｄ　ｂｌｏｏｄ　ａｆｔｅｒ　ａｕｔｏ−１ｏｇｏｕｓ　ｂｏｎ ｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｆｏｎ：＾　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉ ｖｅｓｔｕｄｙ　ｗｉｔｈ　２／３−ｃｏｌｏｒ　ＦＡＣ３ａｎａｌｙｓｉｓ、 Ｌｅｕｋｅｍｉａ　３　：６ｇ、１９８９゜ 田 図５ ＬＩＮ　８９００１．パイロット試験＾ＢＭＴ／ＡＭＬ患者番号１ 図６ ＬＩＮ　８９００１．パイロット試験ＡＢＭＴ／ＡＭＬＮＫ細胞活性 患者番号１ ＊サンプルはリノマイドの最終投与処置１週後に採取図７ ＬＩＮ　８９００１．パイロット試験ＡＢＭＴ／ＡＭＬＢＭＴ 患者番号２ 要　約　書 本発明は、リノマイド、すなわちＮ−フェニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ −４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキンアミド の、ＢＭＴ、細胞増殖抑制処置、放射線照射またはそれらの併用を受けたヒトの 処置のための使用に関する。

国際ＵＩ４Ｉ４前 １Ｍｍ＊ｍ１ｌａｎａｌ　Ａｍｉｅｍｌｌｆｉ　Ｎ、ＰＣＴ／ＳＥ　９１１００ ２０４喝崗軸ａ＋−−Ａｍ＾ｎ−ｍ、　ＰＣＴ／ＳＥ　９１１００２０４国際調 査報告 ＰＣＴ／ＳＥ　９１１００２０４

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．骨髄移植、細胞増殖抑制処置、放射線照射またはこれらの併用を受けた生体 の処置用医薬の製造におけるリノマイドまたはその医薬的に許容される塩の使用 。
2. ２．骨髄移植、細胞増殖抑制処置または放射線照射を受けたヒト生体の処置方法 において、そのヒト生体にリノマイドまたはその医薬的に許容される塩の有効量 を投与する方法。
3. ３．投写は経口的に行われる請求項１記載の方法。
4. ４．投与は非経口的に行われる請求項１記載の方法。
5. ５．投与は注射によって行われる請求項１記載の方法。
6. ６．有効量は約０．０１〜１０、好ましくは０．０５〜１ｍｇ／ｋｇ体重であり 、この用量を１日１回〜２週間に１回投与する請求項／記載の方法。