JPH05505545A - 胃内丸剤用のオリフィス・インサート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬物を動物に投与するために制御された状態で放出する新規かつ有用 な浸透性の排出装置に関する。

発明の背景 当該技術に全般にわたって、医薬の如き薬物並びにビタミンの如き栄養補給剤を 、家畜類（例えば、馬、牛、豚等）に投与するための種々の制御放出型の装置が 開示されている。現在まで、上述の薬物は基本的には食物摂取及び注射の方法に よって動物に投与されていた。

当業界において開示されている代表的な制御型の投与Ｈａを下に示す。

１、米国特許第４．２００．０９８号（１９８０年）−有益な物質を投与するた めの浸透性の装置が開示されている。

この装置は、（１）医薬成分を収容する隔室を包囲し、該隔室から薬剤を放出す るための上記壁部を貫通する通路を有する早道性材料製の第１の壁部と、（２） 上記第１の壁部から隔置されて上記第１の壁部の周囲に延在する多孔質あるいは ヒドロゲル材料製の第２の壁部と、（３）上記第１の壁部と第２の壁部の間に介 挿され、当該装置に入る外部流体に対して可溶性の化合物を元々は収容する分配 ゾーンとを備えている。

２、米国特許第’４．０７７．４０７号（１９７８年）−活性を有する薬剤を放 出するための浸透性の装置を開示している。この装置は、隔室を包囲する壁部を 備えると共に、薬剤を放出するために上ｊ己壁部を貫通する通路を有している。

上記壁部は、外部流体に対しては透過性であり薬剤に対しては実質的に不透過性 である材料と、上記壁部に安定性を与えるか、流体に対する上記壁部の透過性を 向上させるか、あるいは上記壁部を形成する助けをする材料から選択される少な くとも１つの追加の材料から成る多数の材料から形成することができる。上Ｊ己 隔室は、外部流体に対して浸透圧勾配を示す活性を有する薬剤を含み、あるいは 該薬剤を、Ｌ記流体に対して浸透圧勾配を示す浸透圧的に有効な化合物と混合す る。

上記壁部を通って隔室の中に吸入される流体によって、上記壁部の透過性及び１ −記壁部の前後の浸透圧勾配によって制御される速度で、薬剤が上記装置から解 放され、これにより、長時間にわたって′：ｖ４御された継続的な速度で上記通 路から解放される薬剤を含む溶液が発生される。

３、米国特許第４，１６０，０２０号（１９７９年）−活性を有する薬剤を投与 するための浸透性の装置が開示される。このｇ厘は、隔室を包囲する壁部を備え 、薬剤を解放するために上記壁部を貫通する通路を有している。上記壁部は、外 部流体に対Ｉ７ては透過性を有し薬剤に対しては実質的に不透過性を有する材料 と、上記壁部に安定性を与えるか、流体に対する上記壁部の透過性を向上させる か、あるいは上記壁部を形成するのを助ける材料から別個に選択される少なくと も１つの追加の材料とを備える。上記隔室は、外部流体に対して上記壁部の前後 で浸透圧勾配を示す薬剤を収容するか、あるいは該薬剤は、上記流体に対して浸 透圧勾配を示す浸透圧的に有効な化合物と混合される。上記壁部を通って上記隔 室の中へ吸入される流体によって、上記壁部の透過性及び上記壁部の前後の浸透 圧勾配によって制御される速度で、薬剤は装置から解放され、これにより、ある 時間にわたって制御された速度で上記通路を通って解放される薬剤を含む溶液が 生ずる。

４、米国特許第４．３２７．７２５号−浸透性の装置が開示され、この装置は、 水性の及び生物学的な流体に非常に溶けやすい不溶性の薬剤を収容する隔室を包 囲する半透性の壁部と、流体膨潤性のヒドロゲルの層とを備える。上記壁部の通 路が、上記薬剤を当該装置の外部に接続する。

発明の総括 本発明は、胃内火剤、特に６０日乃至１２０日程度の長期間の治療用に設計され た胃内火剤、の性能を改善する装！に関する。この改善は、火剤から放出される 薬剤を含むペースト用の出口オリフィスの周囲及び該出口オリフィスの中に装着 されるインサートから構成される。従って、本発明の１つの目的は、そのような 装置を記載することである。本発明の別の目的は、インサートをオリフィスの中 に設けた時に生ずる胃内火剤の改善された性能を記載することである。他の目的 は、以下の記載を読むことにより明らかとなろう。

発明の説明 胃内火剤は、医学的にあるいは栄養学的に有用な物質の供給源を長時間にわたっ て機供する装置である。伝統的に、火剤は大きな錠剤であって、これら錠剤は、 遅延された侵食作用により恐らくは薄層を有するｍ遣を通じて活性物質を長時間 にわたって放出する。より最近においては浸透圧駆動型の火剤が開発されており 、この火剤は胃（第−胃）の中に置かれて反問すなわち吐き戻しを防＋Ｉ−する デンジファイア（ｄｅｎｓ　ｊ、ｆ　ｉｅ　ｒ）と共に胃の中に保持され、また 、この火剤は、胃液を吸収して膨張し、これにより、火剤の液体あるいはペース ト部分をオリフィスを介して胃の中へ送り込む浸透部分を有している。しかしな がら、浸透性の胃内火剤は幾つかの困難性に遭遇する。反部動物は、干し草を食 べている間に、荷造り用のワイヤ、フェンス用の材料あるいは爪の破片も食べる ことがあり、火剤は胃の中に長時間滞留するので、上記破片が、出口オリフィス に侵入し、該オリフィスを通る火剤の藁品を含む部分の流れを阻止することがあ る。浸透性の部分は依然として流体を吸収して膨張するので、オリフィスの閉塞 により火剤が破裂し、その内容物の総てを一時に解放する可能性があり、このよ うな状況は、そのような破裂が火剤の持続時間の初期の部分で生じた場合には特 に、反鍔動物に対して重大な悪い結果を与えることがある。

従って、本発明のインサートは、異物がオリフィスの中へ侵入するのを阻止する 効果を有する。しかしながら、このインサートは、実際に火剤の性能を改善する という予期しない効果を有していた。インサートを設けることにより、火剤の医 薬を含むベースト部分に作用する背圧が増大するようであり、この背圧の増大は 、火剤の医薬を含む部分のより均一な解放状態を提供することが判明した。本発 明のインサートを有する場合と有しない場合との比較試験においては、火剤の定 常的な排出は非常に不安定であることが観察され、一方、本発明のインサートを 適所に有する同一の装置は、極めて均一でかつ安定した排出を非常に短時間で達 成する。理論的に明確にされてはいないか、インサートが医薬を含むペーストに 作用する背圧を増大させ、医薬を含むペースト媒体の中に亀裂を生じさせる気体 の泡の蓄積を阻止するように思われる。そのような亀裂が存在すると、医薬を含 むペーストの流れに７隙が生ずることがあり、あるいは、亀裂がオリフィスの基 部付近に存在する時には、医薬を含むペーストの部分か急速に排出されることが ある。従って、数日間の低速の排出及び数日間の高速の排出に伴い不安定な流れ が観察される。本発明はこの問題を解消した。また、複数の通路を形成する格子 形状のオリフィスを備えたインサートは、従来の円柱型のペーストをより小さな 多数の柱状体に分割し、これら柱状体は、その表面槽力吠幅に増大するので、よ り容易に胃液に分散され、従って、反部動物によってより迅速に利用されるよう にする。

下に説明するように、通路の数、形状及び面積の如きインサートの種々の構成並 びにオリフィスの形状等を変え、インサートによって生ずる増大した背圧の程度 を調節し、これにより火剤の作用を制御することができる。

インサートは、軸方向に配列されたインサート部分と、キャップすなわち保持部 分とを有することを特徴としている。インサート部分は、火剤のオリフィスの内 側の断面形状と同様な外側の断面形状を有している。この断面形状Ｃ÷一般に円 形であるが、他の断面形状とすることも可能である。インサート部分の外径は、 オリフィスとほぼ同一の寸法であり、これにより、密接に嵌合してインサートが 脱落するのを防止する助けをする。

インサートの上方端は拡大された形状を有しており、これにより、オリフィスを 密着して包囲する領域にある火剤の外側形状に合致するキャップ部分を形成する 。また、火剤の材料の一部をキャップ部分の側縁部上にかしめる等の取り付は手 段によって、インサート全体を火剤のオリフィスの内側でかつ該オリフィスを包 囲する状態で恒久的に保持する。イノサート部分よりも太き（かつ該インサート 部分と一体であるキャップ部分は、インサートがオリフィスの中へ押し込まれる のを防止し、また、オリフィスに接するインサート部分の摩擦並びにキャップ部 分の取り付は手段が、浸透圧で駆動されるペーストの圧力によってオリフイスが 外方へ押し出されるのを防１１．する。

インサートは、横断部材を矩形に配列した格子型の断面を備え、この断面は、イ ンサートに多数の開口すなわち通路をもたらし、これら通路は、火剤を出るペー ストの流れを多数のより小さな流れに分割する。

個々の開口の形状は、方形、円形、矩形、多角形等のどのような便利な形状とす ることもできる。製造を容易にするために、方形あるいは円形の形状が一般に好 ましい。インサートのインサート部分は一般に、インサートの脱落を防止するに 適した摩擦を与えるに十分な距離だけ、オリフィスの中へ伸長する。この距離は 一般に、オリフィスの長さの少なくとも１０％から最大１００％である。インサ ート部分は、オリフィスの長さの約１０％から２５％であるのか好ましい。イン サートは、オリフィスの長さの約１２％であるのが最も好ましい。

インサート部分に対する追加のｍ［ｉ３Ｅは、インサート部分が位置するオリフ ィスの外方端に、オリフィスの拡大部分を設けることである。オリフィスが狭く なっている箇所に棚状部が形成され、この棒状部は、インサート部分の長さに相 当するだけオリフィスの端部から離れた位置にある。棚状部を設け、この棚状部 にインサート部分の周囲の下縁部を着座させることによって、インサートを押圧 する対象物の力によってインサートが火剤の中へ押し込まれることは完全に防止 される。また、インサート部分の外周の縁部は、放出されるペーストの流れを阻 止せず、ペーストは、インサートの内側の横断部材を通過せざるを得ない。従っ て、オリフィスの拡大部分を用いることにより、ペーストに作用する背圧の程度 を調節することができる。

その背圧の程度は、インサート部分の中の横断部材の寸法及び配列によっても調 節することができる。横断部材の面積に対する通路の面積の比は約１１であるの が好ましい。すなわち、横断部材は、オリフィスの全断面積を約５０％減少させ る。通路の全面梼と相対的により狭いあるいはより広い横断部材を有する他の構 成により、約１°２から２°１の比が可能となる。この場合には、オリフィスの 断面積は、約［／３から約２／３だけそれぞれ減少する。横断部材の断面槽がよ り大きくなると、より大きな背圧が生じ、一方、横断部材の断面積がより小さく なると、より小さな背圧か生ずる。

また、火剤の内部に面する横断部材の下縁部は、背圧に対しである効果を有する ような形状にすることができる。ペーストの流れに直交する表面を有する「四角 形」の下縁部は、ペーストの流れに対してより大きな抵抗を与える傾向があり、 従って、背圧を増大させる。任意ではあるが、表面を傾斜させて先鋭の表面を提 供することかでき、あるいは表面を概ね半円形状にして丸い表面を提供すること ができ、このようにすると、下縁部の形状がペーストの流れに与える効果、従っ て結果的には背圧、が極力小さくなる傾向がある。

本発明の改善された制ｒＢ放出型の火剤は、隔室を画成する半透膜を備え、上記 隔室は、運動可能な境界部によって第１の部分及び第２の部分に分割される。第 １の隔室部分は、膨潤可能な浸透性の物質を収容し、また第２の隔室部分は、一 般には半液状すなわちペースト状である分配すべき薬物を収容する。上記第２の 隔室の中で上記半ｉ！膜に隣接してデンジファイアが設けられると共に、ある内 側の断面形状を有するオリフィスが設けられ、このオリフィスは上記半透膜及び デンジファイアを貫通し、上記第２の隔室部分を火剤の外部に接続する。反部動 物の胃液の中にあるような水に火剤が接触すると、上記半透膜が水を通過させ、 この水は膨潤可能な浸透性の物質に吸収され、該物質は、上記境界部を押圧し、 放出すべき薬物をオリフィスに通す。本発明の改善は、火剤の外側に最も近い点 において上記オリフィスの中でこれと同軸状に設けられるインサートを備え、こ のインサートは、インサート部分及びこのインサートと一体のキャップ部分を有 し、上記インサート部分は、上記オリフィスの内側の断面形状と同一の外側の断 面形状を有すると共に、インサートの長手方向に沿って伸長して該インサート及 び上記インサート部分を貫通する多数の通路を提供する格子型の構造を有し、ま た、上記キャップ部分は、上記オリフィスを包囲する上記火剤の領域であってか つ上記オリフィスが上記火剤から出る上記領域への取り付は手段を受け入れる形 状になされた上記インサートよりも大きな直径を有している。

胃内火剤用のインサートのこれ以上の詳細は添付の図面に示されている。

図１は、胃内火剤全体の断面図であって、オリフィスに装着されたインサートを 示している。

図２Δ及び図２Ｂは、胃内火剤の拡大断面図であって、オリフィスの中のインサ ートの代替的の構成を示している。

図３は、胃内火剤の端面図であって、火剤に装着されたインサートを示している 。

図４は、インサートの拡大斜視図である。

ｒ！ｉＪ５は、更に拡大したインサートの断面図であって、横断部材の下縁部の ある形状を示している。

図６Ａ、図６Ｂ及び図６Ｃは、インサートの拡大断面図であって、横断部材の下 縁部の代替的なＩＪｌ１５５．を示している。

図７は、インサートの端面図であって、格子型構造の通路の代替的な構成を示し ている。

図８は、インサートを有する胃内火剤及びインサートを有しない胃内火剤の日常 的な平均の排出量を時間に対してプロブトしたものである。

図１において、１は浸透圧により駆動される胃内火剤であり、この胃内火剤は通 路２１を有するインサート２を備えている。インサートは、デンジファイア（ｄ ｅｎｓ　ｉ　ｆ　ｉｅ　ｒ）　４を貫通するオリフィス３の中にある。火剤は、 半透膜５によって包囲されている。半透膜５は水を通過させ、この水は膨潤性の 浸透要素６によって吸収され、上記浸透要素は、水を吸収すると、運動可能な境 界部７に力を与え、該境界部は薬物８をインサート２の通路２１を介してオリフ ィス３の外方へ押し出す。図１はまたインサートの構成を示しており、この構成 においては、インサート部分２４がオリフィス３の拡大部分に位置し、これによ り、オリフィス３の拡大部分１１と狭い部分１０とが一致する点に棚状部９が形 成されている。インサート部分２４の下方の周縁部１２は、棒状部９に着座し、 インサートがこれ以上オリフィスの中へ入るのを防止している。

図１はまた、インサートのキャップ部分１３を示しており、該キャップ部分は、 このキャップ部分１３を火剤１に係止すなわち固定するための構成を有しており 、この構成においては、キャップ部分１３は内側部分２３及び外側部分２５を有 しており、これにより、半透膜５か外側部分２５の上方に延在してインサート２ か飛び出さないようにしている。また、接着技術あるいは他の固定手段によって 、キャップ部分１３を火剤１に固定することかもできる。

図２Ａは、代替的な構成を示しており、この構成においては、オリフィス３のほ ぼ全長に亙って伸長する細長いインサート部分２４ａが設けられている。

図２Ｂは、オリフィス３の中にあるインサート２の別の代替的な構成を示してお り、この構成においては、オリフィス３の中に短くされたインサート部分２４ｂ が設けられ、また、インサート部分２４ｂの外側形状及び寸法は、オリフィス３ の外側形状及び寸法とほぼ同一である。

図３においては、格子型の構造２２が、薬物が通過する通路２１を画成している 。キャップ部分１３はインサート部分２４よりも大きい。インサート２は、取り 付は手段、この場合においてはキャップの下方部分２５を半透ＩＩ５の下でかし めることにより、火剤１に固定されている。

図４においては、インサート２が斜視図で示されており、格子型構造２２によっ て形成される通路２１と、インサート２を火剤１に固定する手段としてのキャッ プの上方部分２３及びキャップの下方部分２５とが明瞭に示されている。

図５は、インサート２を更に拡大した断面図であり、格子型構造２２によって形 成された４つの通路２１を示している。格子部材２２の下縁部２４のある構成に おいては、下縁部２６は、医薬を含むペーストの流出する流れに向かって入る斜 面として形成されている。

図６Ａにおいては、格子部材２２には、流出するペーストの方向に直交する方形 の面２６ａが形成されている。、図６Ｂは、丸い形状２６ｂを示しており、また 図６０は、丸い斜面が形成された形状２６ｃを示している。これら種々の形状は 、インサート２を通過するペーストの流れに影響を与え、従って、背圧に影響を 与え、従って更に火剤の作用に影響を与える。

インサート部分２４の下方の周縁部は１２ａで示すように方形とすることができ 、あるいは、インサートをオリフィスへ組み込むのを容易にするために、下方外 側のコーナ部を円形１２ｂに、あるいは斜面形状１２ｃにすることができる。

図７八及び図７Ｂは、多数の格子部材が多数の通路２１ａ、２１ｂを形成してい る格Ｔ一部材２２の他の構成を示している。１ｍ７Ｂにおいては、その通路２１ ））には丸い形状が与えられている。格子部材２２によって形成される通路２１ ．２１ａ及び２１ｂの種々の形状は、格子部材２２の面積に対する通路２１．２ １ａ１２Ｌｂの面積の比を増ｔｍあるいは減少させるが、この面積の比は、イン サートの存在により生ずる背圧の程度に影響を与んる。

図８は、オリフィスから出る医薬を含むペーストの流量に与える本発明のインサ ート装置の影響を示している。インサート装置を持たない火剤の医薬を含むペー ストの流量は大きく変動することが示されており、時には２０ｍｇ７日であり、 また時には７０ｍｇ１日である。インサート装置を装着した時には、短い作用開 始時間すなわち立ち上がり時間の後に、排出量は、５０ｍｇ／日から６０ｍｇ／ 日の比較的一定した流量に維持される。（この試験においてはまた、使用する前 に浸透性のカプセルを予め湿らせるすなわち予湿する効果も測定したところ、こ の予湿により火剤の作用開始時間は大幅に短縮されたが、このように予湿するこ とは本発明のいかなる部分をも構成するものではない。）。これらの試験は反部 動物（牛）において生体内で行われ、火剤によって排出されるペーストの量を試 験の継続時間中に定期的に測定した。

インサートは、このインサートを通過するペースト物質に対して不活性であり、 また、浸透性のカプセルによってペースト物質に与えられる圧力の下で変形に耐 えるに十分な強度を有するものであればどのような材料がらも形成することがで きる。また、そのような材料は、問題となる程の水を吸収してはならず、また、 通路の寸法を変えてしまうことになる錆び付き等の他の影響を受けるものであっ てはならない。製造を容易にするために、容易に押し出し成形することのできる 材料が好ましく、ナイロンが最も好ましい材料である。

旧平均排出量　（ｍ９／日） 塞汐貞 胃内火剤（１）のオリフィス（３）用のインサート（２）が開示される。インサ ート（２）は、胃内火剤（【）の出口オリフィス（３）の中に装着され、これに より、排出されるべき医藁を含むペースト（８）がインサート（２）を通過して 火剤（１）のペースト隔室の中に背圧を形成し、該背圧が火剤の性能を改善する 。インサート（２）はまた、オリフィス（３）の中に異物が溜まることも防止す る。インサート（２）は、格子型の一連の開口（２１）を備え、インサート部材 （２２）がその全長のかなりの部分に亙ってオリフィス（３）の中に伸長する。

フランジ（１３）がインサートと一体に設けられ、該フランジは、インサートを オリフィスの中に固定すると共に、インサートがオリフィスから外れたりあるい はオリフィスの中へ押し込まれるのを防止する。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．制御状態で解放する改善された丸剤において、隔室を画成する半透膜を備え 、前記隔室は運動可能な境界部によって第１の部分及び第２の部分に分割され、 前記第１の隔室部分は膨潤可能な浸透性の物質を収容し、前記第２の隔室部分は 排出すべき薬物を収容しており、また、当該丸剤は、前記第２の隔室部分の中で 前記半透膜に隣接するデンツフアイアと、ある内側断面形状を有するオリフィス とを備えており、該オリフィスは、前記半透膜及びデンツフアイアを貫通して前 記第２の隔室部分を当該丸剤の外部に接続し、これにより、当該丸剤が水に接触 した時に、前記半透膜は水の通過を許容し、この水は前記膨潤可能な物質によっ て吸収され、前記膨潤可能な物質が前記境界部を抑圧し、前記薬物を動かして前 記オリフィスを介して排出する、制御状態で解放する改善された丸剤において、 当該丸剤の外部に最も近い位置において前記オリフィスの中に同軸状に設けられ るインサートを備え、該インサートは、前記オリフィスの内側断面形状と同じ外 側断面形状を有するインサート部分を備え、該インサート部分は、前記インサー トの長手方向に伸長して前記インサート及び該インサート部分を通る複数の通路 を提供する格子型の構造を有しており、また、前記インサートは、前記インサー ト部分と一体のキャップ部分を備え、該キャップ部分は、前記インサート部分よ りも大きな直径を有し、これにより、前記オリフィスを包囲する当該丸剤の領域 であってかつ前記オリフィスが当該丸剤を出る前記領域に対する取り付け手段を 可能とする形状になされた、制御状態で解放する改善された丸剤。
2. ２．請求項１の制御状態で解放する改善された丸剤において、前記通路が、方形 あるいは円形の断面形状を有することを特徴とする、制御状態で解放する改善さ れた丸剤。
3. ３．請求項１の制御状態で解放する改善された丸剤において、前記インサート部 分は、前記オリフィスの直径と同一の直径を有することを特徴とする、制御状態 で解放する改善された丸剤。
4. ４．請求項１の制御状態で解放する改善された丸剤において、前記インサート部 分及び該インサート部分に接触する前記オリフィスの部分が、前記オリフィスの 残りの部分の直径よりも大きな直径を有することを特徴とする、制御状態で解放 する改善された丸剤。
5. ５．請求項１の制御状態で解放する改善された丸剤において、前記インサート部 分が、前記オリフィスの長さの１０％から１００％に亙って伸長することを特徴 とする、制御状態で解放する改善された丸剤。
6. ６．請求項５の制御状態で解放する改善された丸剤において、前記インサート部 分が、前記オリフィスの長さの１０％から２５％に亙って伸長することを特徴と する、制御状態で解放する改善された丸剤。
7. ７．請求項６の制御状態で解放する改善された丸剤において、前記インサート部 分が、前記オリフィスの長さの約１２％に亙って伸長すろことを特徴とする、制 御状態で解放する改善された丸剤。
8. ８．請求項１の制御状態で解放する改善された丸剤において、前記格子型の構造 の下縁部が、四角形状、斜面形状あるいは円形状の断面を有することを特徴とす る、制御状態で解放する改善された丸剤。
9. ９．請求項８の制御状態で解放する改善された丸剤において、前記格子型の構造 の下縁部が、斜面形状の断面を有することを特徴とする、制御状態で解放する改 善された丸剤。
10. １０．請求項１の制御状態で解放する改善された丸剤において、前記通路の断面 積に対する前記格子型の構造の断面積の比が、２：１から１：２であることを特 徴とする、制御状態で解放する改善された丸剤。
11. １１．請求項１０の制御状態で解放する改善された丸剤において、前記比が約１ １であることを特徴とする、制御状態で解放する改善された丸剤。