JPH05505599A - 治療上有用な複素環インドール化合物類 - Google Patents

治療上有用な複素環インドール化合物類

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JPH05505599A
JPH05505599A JP91504359A JP50435991A JPH05505599A JP H05505599 A JPH05505599 A JP H05505599A JP 91504359 A JP91504359 A JP 91504359A JP 50435991 A JP50435991 A JP 50435991A JP H05505599 A JPH05505599 A JP H05505599A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療上有用な複素環インドール化合物類発明の背景 本発明はインドールおよび１，４−ジオキサン部分を共に含む新しい複素環化合 物、かかる化合物の製法、かかる化合物の製剤、およびかかる化合物の医薬製剤 製造のための使用に関する。
精神病はモノアミン作動性ニューロン系、特にセロトニン（５−ＨＴ）およびド ーパミン（ＤＡ）を含めた系における機能障害によると考えられている。
不安は５−ＨＴ系の活性増大に関係する。５−ＨＴが枯渇した動物においては、 他の場合は効果的であるベンゾンアゼピン不安解消剤は、抗不安アッセイでは活 性でない。セロトニンニューロンは、作用薬によって活性化された場合に、５− ＨＴ細胞の発火速度を抑制するオートレセプターを有する。これらのレセプター は５−ＨＴＩＡサブタイプのものである。それらは５−ＨＴニューロン活性を抑 制するので、５−ＨＴＩＡ作用薬作用安解消剤だろうと予測される。
蕾病は５−ＨＴ放出の減少と関連すると考えられる精神病疾患である。はとんど の抗デ薬は神経末端への再摂取を通じて活性の終結をブロックすることによって ５−ＨＴの効果を増強する。いくつかの５−ＨＴＩＡレセプターは５−ＨＴｉ： ：よってシナプス後部で活性化されるので、５ＨＴＩＡ作用薬もまた抗デ薬であ り得る。シナプス後５−ＨＴＩＡレセプターはオートレセプターよりも低感度で あるので、高用量の５−ＨＴＩＡ作用薬作用に非零に効果的な作用薬（即ち、５ −ＨＴＩＡレセプターの刺激増大、「効能」というパラメーターを引き起こすも の）は効果的な抗曹薬であると予測し得る。
５−ＨＴＩＡ作用薬作用換神経の放出を抑制し、かくして血圧を低下させること が知られている。従って、それらは（心血背後負荷の減少により）高血圧、温血 性心不全および（心臓に対する交換神経駆動の除去により）心臓発作を治療する のに有用であり得る。また、５−ＨＴ　Ｉ　Ａ作用薬は過食および性機能障害を 治療するのに有用である。これらの化合物は動物における摂食および性行動を改 変することが示されている。
精神分裂症はＤＡ系における機能亢進によると考えられている。がくして、現在 入手可能な抗精神病薬はＤＡ拮抗薬である。かくして、ＤＡオートレセプターも また抗精神病薬であると期待される。また、ＤＡ作作用はパーキンソン症候群、 ＤＡニューロンの変性によって引き起こされる疾患、および高プロラクチン血症 を治療するのに有用である。というのは、ＤＡ作用剤はプロラクチン放出を抑制 するからである。
ドーパミンオートレセプター拮抗薬は、ＤＡニューロンをオートレセプターから 解放することによってＤＡの放出を増加させる新しいクラスの薬剤である。かく して、これらの薬剤はアンフェタミンその他ＤＡを直接放出させる刺激剤で治療 可能な疾患で有用であると予測し得る。しかしながら、ＤＡオートレセプター作 作用はかなり温和な刺激剤である。何故なら、ＤＡを直接放出するというよりは 、それらは、細胞をオートレセプター制御から解放することによって、通常のＤ Ａ活性に関連した放出を増加させるに過ぎないからである。かくして、オートレ セプター拮抗薬は痴呆および老人患者における過食、注意欠損障害、精神医学、 認知および運動遅延を治療するのに、および宇宙旅行における吐気およびめまい を治療するのに有用であると期待できる。
本発明の化合物は５−ＨＴＩＡおよびＤＡレセプターにおける種々の効果を有し 、およびそれらの活性に関する種々の利点を提供する。
臨床的には、５−ＨＴＩＡ作動薬は不安解消特性が証明されている。これらの化 合物は５−ＨＴＩＡレセプターを刺激するのと同一用量でドーパミンレセプター に拮抗する。
新しいＣＮＳ活性化合物についての研究は、中枢ドーパミンレセプターに悪影響 を与えることなく、選択的５−ＨＴＩＡレセプター作動薬効果を有する化合物の 発見に焦点を当てている。
中枢ドーパミン伝達に作用する薬剤は、パーキンソン症候群、精神分裂、および 圧−抑制病のごとき多種の中枢神経系障害を治療するのに臨床上効果的である。
パーキンソン症候群においては、例えば、黒質−ネオ線状体低機能はシナプス後 ドーパミンレセプター刺激の増加によって回復し得る。精神分裂においては、該 疾患はシナプス後ドーパミンレセプター刺激の減少を達成することによって通常 化し得る。古典的抗精神病薬はシナプス後ドーパミンレセプターを直接ブロック する。同一の効果が、適当な神経伝達、輸送機構および神経伝達物質合成の維持 に本質的なニューロン内シナプス前事象の抑制によって達成できる。
近年、多くの薬理学、生物化学および電気物理学の証拠は、ドーパミン作動性ニ ューロン自身に位置する中枢自動調節ドーパミンの特異的集団の存在を支持する 。これらのレセプターは、神経パルス流および神経伝達物質合成を調節するホメ オスタ／ス機構の一部であり、神経終末から放出されるジーパミン量を調節する 。
アポモルフイン様の直接的ドーパミンレセプター作動薬はドーパミンオートレセ プターならびにシナプス後ドーパミンレセプターを活性化できる。オートレセプ ター刺激の効果はアポモルフインが低用量で投与される場合に支配的であり、一 方、高用量では、ドーパミン伝達の減衰はシナプス後レセプター刺激の増強によ って重要である。低用量のアポモルフインのヒトにおける抗精神病および抗運動 異常効果は、このドーパミンレセプター作動薬のオートレセプター刺激特性によ るものらしい。この種の知識は、中枢神経ドーパミンオートレセプターについて の高選択性を有するドーパミンレセプター刺激剤は精神病障害を治療するのに価 値あることを示す。
情報開示の陳述 二環ベンゾキノリン化合物は、ヨシトミ・ファルマノユーティカル・インダスト リー（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｉｎｄ、　）ＫＫ によってＥＰ１０９０３９に記載されており、抗高血圧活性が主張されている。
含二環インドール化合物は、「５，６−および４，５−エチレンジオキシトリプ タミン類の合成および薬理活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ５、６−　ａｎｄ　４．５−ｅｔｈ ｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｓ）Ｊなる標題のケミカルアブスト ラクト（Ｃ，Ａ１０６（２３）：　１９６３４５）に記載されている：しかしな がら、当該構造はジオキサン環上の置換基を欠き、インドール上の置換をさらに 包含する。
米国特許第４５１０１５７８号はドーパミンレセプターとして有用なインドール 環を含有するもう１つの二環構造を記載しているが、同一の構造的配位ではない 。
異なる融合環または構造配置を有する他の複素環ドーパミンレセプターまたは抑 奮剤としての主張がエリ・リイリイ・アンド・カンパニー（Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ 　＆　Ｃｏ、　）によるＥＰ１５３０８３　ニスミス・クライン・コーポレーシ ョン（ＳＩＩｌｉｔｈ　Ｋ１１ｎｅＣｏｒｐ）によるＥＰ２３７６１　：および マリソン・ラブダ（Ｍａｒｉｓｏｎ　Ｌａｂｓ）　Ｂ　Ｅ　８２７７２８２−２ ８７による公開出願の一部に報告されている。
発明の概要 本発明は後記式シートで示される構造式１を有する治療上有用な化合物またはそ の医薬上許容される塩に指向される。
ここに、Ｒ＋は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２−Ｃ，アルケニル、Ｃ２−Ｃ， アルケニル、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＨＲ２、−〇Ｎ１ハロゲン、−ＣＨｏ、− （ＣＨ２）。
−ＣＨ２、（ＣＨり−Ａｒ、または−３ＯｈＲｚ；Ｒ２は水素、Ｃ，−Ｃ，アル キル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２Ｃ８アルキニル、（ＣＨｚ）−（Ｃｓ　Ｃｓ ）シクロアルキルまたはシクロアルケニル、または（ＣＨ２）ａ　、Ａ　ｒ　。
ここに、Ａｒは、所望により、以下の−ＯＲ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨｏ。
（ＣＨｚ）−Ｐｈ、ＮＯ３、−８Ｒ２またはＮＨＲ２の１個またはそれ以上で置 換されていてもよく、ｍが０ないし６であるフェニル、ピリジル、ナフチル、イ ンドリル。
ＡおよびＢは独立して酸素、ＣＨ２または硫黄。
Ｘは、ａ）　ＣＨ２（ＣＨ２）、−Ｎ（Ｒ２）２、ｂ） ココニ、Ｒ３は水素、−ＣＯ２Ｈ２、−ＣＯＮＨＲ２、−ＣＮ、−ＮＨＲ，、− ＣＨｏ、　（ＣＨｚ）ｖａ　Ａ　ｒ、−ＮＲ２，ＡｒまたはＲ４は水素、Ｃ１Ｃ ６７ルキル、Ｃ，−（４７／Ｌ’ケニル、Ｃｍ　ＣＢ７ｈキニｋ、（ＣＨｚ）− ＣＣｓ　Ｃｓ）シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、−（ＣＨ２）。
−Ａｒ、−ＣＯ，Ｒ，、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮまたは−ｃＨｏ、ｔたはＣ） を意味する。
もう１つの態様において、本発明は、式１の化合物またはその医薬上許容される 塩の治療上有効量を投与することを特徴とする５−ＨＩＩＡニューロン活性また はドーパミンレセプター活性に関連する中枢神経系および心血管系障害を治療す る方法に指向される。典型的な用量は経口投与で約１〜２０００ｍｇ、あるいは 非経口投与で約０．１ないし約１００ｍｇである。
本発明は（式ンートに示した）構造式Ｉによって表される医薬化合物またはその 医薬上許容される塩に指向される。これらの化合物は５−ＨＴＩＡ結合およびド ーパミン結合活性を有し、従って、５−ＨＴＩＡおよび／またはドーパミン経路 に関連する心血管系および中枢神経系障害の治療で有用である。
式１の定義において、括弧の用語（Ｃ，−Ｃ，）は、（ＣＩ−Ｃ８）の化合物は 工ないし８個の炭素の化合物およびその異性体を包含するごとく包括的である。
種々の炭素部位は以下のごと（に定義される：　Ｃ，−Ｃ，アルキルとは脂肪族 炭化水素鎖をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル 、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ ｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルのごとき分岐または非分岐 形態を包含する。
Ｃ，−Ｃ，アルケニルとは、二重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素をいい、エ チニル、１−メチル−１−エチニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブ テニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ペンテ ニル、アリル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル 、３−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−アリル、１−へキセニル、２−へ キセニル、３−へキセニル、４−へキセニル、１−メチル−４−ヘキセニル、３ −メチル−１−ヘキセニル、３−メチル−２−ヘキセニル、１−へブテニル、２ −へブテニル、３−へブテニル、４−へブテニル、１−メチル−４−へブテニル 、３−メチル−１−ヘプテニル、３−メチル−２−へブテニル、１−オクテニル 、２−オクテニル、または３−オクテニルのごとき分岐または非分岐形態を共に 包含する。Ｃ２−Ｃ８アルキニルとは三重結合を有する脂肪族不飽和炭化水素を いい、分岐または非分岐形態を共に包含する。Ｃ，−Ｃ８シクロアルキルとはシ クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ ル、またはシクロオクチルのごとき飽和環状炭化水素をいう。
Ｃ３−Ｃ，シクロアルケニルとは二重結合を有する不飽和環状炭化水素をいう。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
Ａｒは所望により１個またはそれ以上のＣＨ２、ハロケン、−ＣＮ、−ＣＨｏ。
（ＣＨ２）−Ｐｈ、ＮＯ２、−５Ｒ２またはＮＨＲ２で置換されていてもよく、 ｍがＯないし６であるフェニル、ピリジル、ナフチルおよびインドールをいう。
式１はＣ３−Ｃ９位に飽和または不飽和結合を含有してもよく、実線または破線 で示す。
本発明の化合物が不斉中心を有し得ることは当業者に明らかであろう。本発明の 範囲は純粋形またはエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物いずれかの 形態の式Ｉ化合物のすべてのエナンチオマーまたはノアステレオマ−を包含する 。当該化合物の治療特性は多かれ少なかれ個々の化合物の立体化学に依存する。
純粋なエナンチオマーならびにエナンチオマーもしくはジアステレオマー混合物 は本発明の範囲内のものである。
以下の実施例および式Ｉ構造シートに描いた化合物はＡおよびＢは酸素であるべ きことを示す。酸素の考えられる同等体は硫黄およびＣＨ２である。
有機および無機酸または塩基は共に本発明の化合物の非毒性の医薬上許容される 塩を形成するのに使用できる。例示的酸は硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、クエン酸 、酢酸、乳酸、酒石酸、バモ酸、エタンジスルホン酸、コハク酸、シクロヘキサ ンスルファミン酸、フマール酸、マレイン酸、および安息香酸である。これらの 塩は当該分野で公知の方法により容易に調製される。
本発明の化合物は後記および適当なトヤートに記載した以下の方法によって得ら れる。
臨床的実施において、本発明の化合物は治療上有効な量で投与され、これは治療 されるべき心血管または中枢神経系障害の観察可能な修飾を治療または引き起こ すのに十分な量である。式Ｉの化合物は、医薬上許容される担体と組み合わせ、 遊離塩基あるいは塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルファミン酸塩のごとき医薬上許 容される非毒性酸付加塩いずれかの有効成分よりなる医薬製剤として、経口、直 腸、または注射によって投与できる。臨床において治療されるべき患者に対する 使用および投与は当業者に明らかであろう。
治療においては、本発明の化合物の適当な日用量は経口適用で１〜２０００ｍｇ 、好ましくは５０〜５００ｍｇ、非経口適用で０．１〜１００ｍｇ、好ましくは ０５〜５０ｍｇである。
５−ＨＴＩＡレセプター作動薬が交感神経放出に対する影響のため、これらの化 合物は高血圧、管面性心不全、心臓発作、および他の心血管系障害を治療するの に有用である。
これらの化合物の生物学的活性は、それらが効果的な不安解消剤および抗デ剤で あり得ることを示す。これらの化合物の他の使用は恐慌障害、脅迫障害を包含す る。加えて、中枢５−ＨＴレセプターの活性化は性行動の媒介に関与すると信じ られている。これらの化合物は性活性を刺激し、性的不能を軽減するのに有用で ある。
本発明の化合物は生物学的および生化学的テストに示すごとく中枢神経系障害お よび心血管系障害の治療に有用である。テスト方法は以下の通りである。
結合：ウシ脳ホモジネートにおける３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合の抑制能力は ＤＡＰＴ結合の５０％を抑制するのに要するナノモル（ｎＭ）用量で表ターに結 合する能力を測定する。
ドーパミン（Ｄ２）については：ラット線状体ホモジネートにおける３Ｈ−ラク ロプライド（ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ）結合の抑制。能力は３Ｈ−ラクロプライド 結合の５０％を抑制するのに要するｎｍ用量で与える（ＩＣ，。）。このテスト では、ドーパミンＤ２レセプターに結合する能力を測定する。
体温異常降下＋　３０ｍｇ／ｋｇの用量で出発し、４匹のマウスにテスト化合物 を皮下注射する。２０分後、その体温が２℃またはそれを超えて低下した動物数 を計数する。４匹の全動物が基準に達したら、当該薬剤を「活性」と考え、続い て薬剤後６０および１２０分に読取を行う。平均体温に与える最後の統計学的に 有意な薬剤効果についての時間は分で示す。すべての「活性」化合物については 、いずれの動物においても体温を２℃低下させない用量が見い出されるまで、０ ．５ｌｏｇ間隔で用量を低下させる。能力はスペアマン−カルバ−（Ｓｐｅａｒ ｍａｎ−Ｋａｒｂｅｒ）統計学によって測定したｍｇ／ｋｇＥＤ５０　（４匹の マウスのうち２匹で体温を降下させるのに要する用量）で与える。
生物学的結合および体温異常降下データは表１に示す。
表Ｉ 生物学的データ Ｉ　Ｃｓｏ（ｎＭ）　ＥＤ、ｏ（ｍｇ／ｋｇ）　ｒ　Ｃｓｏ（ｎＭ）Ｘ［ａ　Ｏ ，４７３０，０− ａ’　２９．２０　−　３．２０ ａ″　２．００　１７．３　− ＸＩｂ　３６．３０　１７．３　− ｂ’　２４，７０　３０．０　５２．２０ＸＩｃ　Ｏ，２９−− ＸＩｄ　Ｏ，１７０，０１１，５３ ＸＩｅ　１３．５０　−　− ＸＬｆ　８．４０　１７．３　１８９．７０ＸＩｇ　３．７０　−　− Ｘ［ｈ　９．６０　＞３０．０”　１４６．７０ＸＬｉ　７９．３０　−− ＸＩｊ　”　４，００　１．３　５４．６０ＸＩｋ’　２６．００　＞３０．０ 　３４９．９０Ｘ１　２．３０　−　− ＸＩｍ　１．００　０．１３ ＸＩｎ　２６７．９０　−　− ＸＩｏ　２７９．９０　９７．３０ ａ’Ｘ　Ｉ　ａの位置異性体 ａ”はＣ＋Ｃ８結合か飽和しているインドリ／誘導体であるｂ’はＸｌｂのナト リウム塩である １塩酸塩形 実施例１２．３−７ヒドロー２−　（（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８ −トリアサスピロ（４５）−デカ−８−イル）メチル）−’７Ｈ−１．４−ンオ キシノ（２，３−ｅ）インドール−８−メチルエステル、Ｘｌａの調製 化合物Ｘｌの合成をチャートエに表し、以下に記載する。
工程１ 水素化ナトリウム（５０％油分散−５．２８ｇ、０．１１モル）をヘキサン（３ Ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、窒素気流下で乾燥した。乾燥したジメチルスルホキシド （６５ｍＬ）を反応フラスコに添加し、得られた懸濁液を窒素雰囲気下で０℃ま で冷却した。この懸濁液に、シリシンを介し、遅い気流中において、２．３−ン ヒドロキシベンズアルデヒド（１３，８１ｇ、０．１０モル）のジメチルスルホ キシド（３５ｍＬ＋１０ｍＬすすぎ）中溶液を添加した。外部冷却を取り除き、 室温で１時間撹拌した後、黒色に近い反応混合物を臭化ベンジル（２３，８ｍＬ 。
０２０モル）で処理した。反応物は色が徐々に淡色化し、１時間以内に完全に固 化した。１時間後、得られた物質を物理的に破砕し、酢酸エチル（２０００ｍＬ ）と食塩水および水の１：１混合液（合計水性容量５００ｍＬ）との間に分配し た。有機層をさらに５０％食塩水（２Ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネ シウム上で乾燥した。濾過および真空中での濃縮の後、残渣を１５〜２０％酢酸 エチル／ヘキサンを用いる２３０〜４００メツシユのシリカゲル４００ｇ上のク ロマトグラフィーに付して化合物ＩＩ　１３．６　ｇを得た。酢酸エチル／ヘキ サンからの再結晶により見る方向で色が異なる象牙色固体を得た：Ｒｆ０．４４ （４０％酢酸エチル／ヘキサン）；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ１ＣＤＣＩｇ）１ ０．１５　（ｓ、ＬＨ，ＣＨ○）　、７．５〜７．１　（ｍ、　８Ｈ，芳香族Ｈ ）、６．０５（ブロードｓ、ＩＨ，○−Ｈ）　、５．０８　（ｓ、２Ｈ，ｏ−Ｃ Ｈ２）；１３ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨ２，ＣＤＣｌり　１８９．９．１４９．８ ．１４７．９．１３５．８．１２９．６．１２９１．１２９．０，１２８．７． １２５．２．１２２．１．１２１゜５．７８６５ 工程２ ｒｘ　（２６，７８ｇ１０．１１７モル）の無水エタノール（１２０ｍＬ）中溶 液を１、ＯＮ水性水酸化ナトリウム（１１７ｍＬ、０．１１７モル）で処理し、 窒素下で軽く加熱還流した（約５分）。黒色溶液を室温まで冷却し、エビクロロ ヒドリ：／　（９２，６ｍＬ、１．１６モル）を一度に添加した。予熱した油浴 （１１０℃）を用いて溶液を再度還流し、その温度にさらに３０分間維持した。
室温まで冷却した後、エタノールを真空中で除去し、水性残渣を水（６５０ｍＬ ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和水 性塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で−回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥 した。濾過および真空中での濃縮の後、４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシ リカゲルの短カラムに残渣を通して、極性黄色物質を除去した。得られた生成物 を熱エーテルに溶解し、週末にわたって０℃で冷却して、化合物１１１２６．１ ２ｇ　（７８％）を白色固体として得た。融点６２〜６３℃。母液（黄色油９． ５５　ｇ）を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる２３０〜４００メツシユのシ リカゲル６００ｇ上のクロマトグラフィーに付してさらに〜５．９３ｇ　（１８ ％）得た（合計収率９６％）：Ｒｆｏ、１５　（２０％酢酸エチル／ヘキサン） 。
工程３ ｍｃ１４．２２ｇ、５０ミリモル）、シクロヘキセン（２０，３ｍＬＳ０．２モ ル）、および炭素上の１０％パラジウム（１，４０ｇ）の酢酸エチル（５００ｍ Ｌ）中温合物を窒素下で２１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を セライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２２０ｍＬ）で洗浄 した。濾液を真空中で濃縮し、空気への暴露を最小化せんとした。得られた残渣 は■およびＶの混合物よりなり、最終工程に直接移した。
工程４ 前の反応からの未精製生成物をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、トリエチル アミン（１４ｍＬ、０．１０モル）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を 窒素下で１時間再還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中、４゜℃ にてロークリエバポレーターで濃縮した。得られた黄色残渣を４０％酢酸エチル ／ヘキサンを用いる２３０〜４００メツシユのシリカゲル５００ｇ上のクロマト グライーに付してＶＴ、７７ｇ（８０％）を灰色がかった白色として得た。酢酸 エチル／ヘキサンからの再結晶により分析用サンプルを得た。融点７０〜７１゜ ５℃＋Ｒｆ０．１５　（４０％酢酸エチル／ヘキサン）工程５ 窒素下、０℃にて、４−ジメチルアミノピリジン（０，７９ｇ、６．５０ミリモ ル）をＶ　（９７１ｍｇ、５．００ミリモル）および塩化ｔｅｒｔ−プチルジメ チルンリル（０，９０ｇ、６．００ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ ）中溶液に一度で添加した。冷却浴を取り除き、溶液を室温にて一昼夜撹拌した 。白色沈殿を含有する混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５ ０ｍＬ）および飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水 硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および真空中での濃縮の後、得られた残渣を ５％酢酸エチル／ヘキサンを用いる２３０〜４００メツンユシリ力ゲル５０ｇ上 のクロマトグラフィーに付して、Ｖｌｌ、３０ｇ　（８４％）が無色シロップと して得られ、これを冷蔵して固化させた。融点３２〜３３℃：Ｒｆｏ、２６（５ ％酢酸エチル／ヘキサン）。
工程６ 窒素下、−２２℃にて（四塩化炭素／ドライアイス）、ナトリウムメトキンドの メタノール中溶液（２５重量％−１９，１ｍＬ、８３ミリモル）をＶＴ　（３， ２１ｇ、１０．４ミリモル）およびアンド酢酸メチル（１１，９７ｇ、１０４ミ リモル）の乾燥メタノール（２５ｍＬ）中溶液に５分間にわたって迅速に滴下し た。温度を一５℃まで上昇させ（メカニカル冷却ユニット）、撹拌を続けた。３ ０分後、さらにメタノール（予め冷却した１０ｍＬ）を、直ぐに濃厚となった薄 い混合物に添加し、都合悪く発泡した。−５℃で一昼夜撹拌した後、暗色反応混 合物を水冷飽和水性塩化アンモニウム（１１０ｍＬ）に注ぎ、水冷酢酸エチルで 抽出した（３ｘ１１０ｍＬ−いくらか困難なエマルジョンが消えるのを待たねば ならながった）。合した有機画分を水冷食塩水（ＩＸ５５ｍＬ）で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで洗浄した。濾過および真空中での濃縮の後、得られた残ａ（探 索研究に８％を除いた）を（ジクロロメタン溶液からの）２３０〜４００メツシ ユシリ力ゲル１５ｇに吸着させ、次いで、２．５％酢酸エチル／ヘキサンを用い る２３０〜４００メツシユシリ力ゲル３００ｇ上のクロマトグラフィーに付して 、■２．８１ｇ（７２％）を黄色油として得た。該物質は室温未満の温度で固化 した：室温では該物質は半固体であった：Ｒｆ０．２５（５％酢酸エチル／ヘキ サン）。■（１６，５ｇ、４０．７ミリモル）の０−キシレン中溶液を窒素下で １．５時間還流した（１８０℃に予熱した油浴）。真空中、６０℃にて、溶剤を 除去して黄色残渣が得られ、これをヘキサン（はぼ２００ｍＬ）から再結晶して ■１１．６　ｇ（７５％）を白色針状物として得た。融点１４１５〜１４２．５ ℃：Ｒｆｏ、１６（１０％酢酸エチル／ヘキサン）。
工程７ 窒素下、室温にて、■（３，７８ｇ、１０．０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフ ラン（３５ｍＬ）中溶液をテトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチ ルアンモニウム（１１，０ｍＬ１１１．０ミリモル）で処理した。１時間２０分 撹拌した後、移行プロセスを助けるためのメタノールを用いて、濁った混合物を 飽和水性塩化アンモニウム（１１５ｍＬ）に注いだ。真空中で有機溶媒を除去し 、水性の残留物を水でさらに希釈し、酢酸エチル（３ｘ　７０ｍＬ）で抽出した 。合した有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウム 上で乾燥した。濾過および濃縮の後、得られた残渣を、■が溶出し始めるまでは ４０％酢酸エチル／ヘキサンを用い、次いでテーリングをピックアップするため の７５％酢酸エチル／ヘキサンを用いる２３０〜４００メツンユシリ力ゲル７０ ｇ上のクロマトグラフィーに付した。かくして、ＩＸ２．６０ｇ　（９９％）が 白色固体として得られた。融点１５８〜１６０℃（酢酸エチル／ヘキサンから） 　＋Ｒｆ０．１７（４０％酢酸エチル／ヘキサン）工程８ 窒素下、０°Ｃにて、ＩＸ（７３９ｍｇ、２８８ミリモル）および４−ジメチル アミノピリジン（４５７ｍｇ、３．７４ミリモル）の乾燥ジクロロメタン中溶液 に塩化ｐ−トルエンスルホニル（６６０ｍｇ、３．４６ミリモル）を一度に添加 した。冷却浴を取り除き、溶液を室温にて一昼夜撹拌した。この時点以降に存在 する白色固体を収集し、最小量のジクロロメタンで洗浄して化合物Ｘ９６０ｍｇ （８０％）を得た。融点２０４〜２０６℃（酢酸エチル／ヘキサン）工程９ 窒素下にて、Ｘ（３，１７ｇ、７．６０ミリモル）、１−フェニル−１，３，８ −トリアサスピロ［４５］デカン−４−オン（５，２７ｇ、２２．８ミリモル） 、および粉末化炭酸カリウム（５，２５ｇ、３８０ミリモル）の乾燥ピリジン（ ７５ｍＬ）中温合物を７５℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、黒色混 合物をジクロロメタン（１容量）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾過ケ ーキの頂部に存在する黒色のチャーを出来るだけ十分にジクロロメタンで洗浄／ トリチニレートした。真空中での濾液の濃縮により得られた残渣を大容量のジク ロロメタンに採り、７５％酢酸エチル／ヘキサンを用いる２３０〜４００メツシ ユンリ力ゲル３００ｇ上のクロマトグラフィーに付して（かなりの量の未溶解ｘ ［ａはカラムの頂部に沈積したのみだった）　、ＸＩａ２．０１ｇ　（５６％） を淡黄色、ベージュ色の固体として得た。（該黄色の着色はほとんどの有機溶媒 でのトリチュレートで容易に取り除かれた）。メタノールからの再結晶により（ 大容量のメタノールが必要で、沈殿が熱プレート上に示されるまで、容量を半分 に減少）、はっきりしない融点を持つ灰色がかった白色固体が得られた：Ｒｆ０ ．１８　（７５％酢酸エチルメヘキサン）＋ＩＲ（マル）３３２０．２９５４． ２９２４．２８５６．１７１４．１６９０．１５２９．１２５９．１２３７．１ ２１７ｃｍ−Ｉ；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ〇−ｄ６）　１１．８５（ ブロードｓ、ＩＨ。
インドールＮ−Ｈ）　、８．６６（ブロードｓ、ＩＨ，ラクタムＮ−Ｈ）　、７ ．２５（ｔ。
Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ，フェールメタＨ）、７．００　（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、 ＩＨ，ビニルＨ）　、６．９５（ｍ、　４Ｈ，フェニルオルトＨおよび芳香族Ｈ ）、４．５８（ｓ、２Ｈ。
Ｎ　ＣＨ２Ｎ）、４．４９（ｍ、　Ｌ　Ｈ，○−ＣＨ）、４．３６（ｍ、ＩＨ， ０−ＣＨ２ａ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＩＨ， ０−ＣＨｚｂ）、３．８５（ｓ。
３Ｈ，ＯＣＨ３）　、３．０〜２．５　（ｍ、８Ｈ，Ｎ　ＣＨ２およびＮ−Ｃ− ＣＨ２ａ）、１．６０　（ｍ、２Ｈ，Ｎ　Ｃ−ＣＨ２ｂ）：　１３ＣＮＭＲ（３ ００ＭＨｚＳＤＭＳＯ−ｄ６）　１７７．２．１６２．４．１４４．３．１３５ ．９（オーバーラツプ）、１３４、８．１２９．９．１２７．５．１１９１．１ １８．５．１．１７．６．１１５゜１．１０６．０．１０４．６．７２．５．６ ７２．５９．６．５８，８．５８５．５２．６．５１．４および５０．５（窒素 原子に対してαのピペリジン環炭素のｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｉｔｏｎ）、２９ ．４　；ＨＲＭＳ、　ｍ／　ｅ　４７６．２０７６（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４０５は４ ７６．２０６０を要する）；元素分析Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４０．・０．５ＣＨ３０Ｈ ：Ｃ１６４，６２；Ｈ，６，１４；Ｎ、１１．３８　実測値：Ｃ，６４，８５； Ｈ，５，９８；Ｎ、１１．２７ 実施例２〜６の調製は、化合物Ｘ［ｂないしＸｌｆにつき構造をチャート■に示 す。
実施例２ニアＨ，４−ジオキシン（２，３−ｅ）インドール−８−カルボン酸、 ２．３−ジヒドロ−２−（（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ スピロ（４５）デカ−８−イル）、ＸＩｂの調製実施例１で調製したＸ［ａ　（ ２００ｍｇ、０．４０ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中懸濁液を水酸化リチ ウム−水和物（３４ｍｇ、０．８０ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液で処理した 。不均質混合物を窒素下、６０℃にて４．５時間加熱し、その間、清澄なコハク 色溶液が徐々に得られた。室温まで冷却した後、溶液を水（６ｍＬ）で希釈し、 ＩＮ塩酸でｐＨ７に酸性化した。沈殿したバルキー白色固体は濾過が困難であっ たーまずメタノールを真空中で除去するとより取り扱い易い固体が得られること が後に判明した）。水性アセトンを用いて該物質の全量を再溶解した。真空中で 濃縮した後、残渣を水でトリチュレートして無機塩を抽出し、得られた灰色がか った白色固体を濾過し、水で洗浄した。この物質の再結晶は可能ではなく、そこ で、生成物を再沈殿によって精製した：水中の懸濁液を水性ＩＮ水酸化ナトリウ ムで清澄な溶液が得られるまで処理しくｐＨ１２）、次いでＩＮ塩酸でｐＨを７ に調整した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、かなりの時間濾過漏斗上で風 乾し、取り扱うことかでき、Ｘ［ｂ１４５ｍｇ　（実際の収率は９０％を超える ）をベージュ色の粉末として得た（２３０℃にてガスを発生しつつ分解する）： Ｒｆｏ、２０　（Ｚｏｏ：５０：５クロロホルム／メタノール／濃縮水性水酸化 アンモニウム）：’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５９　（ ブロードｓ、ＩＨ，インドールＮ−Ｈ）、８．７０（ブロードＳ。
ＬＨ，Ｃ０Ｎ−Ｈ）　、７．２２　（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ，ＰｈメタＨ） 、６．８９（ｍ、５Ｈ，ＰｈオルトＨおよびビニルＨおよび芳香族Ｈ）　、６． ７３　（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＩＨ，ＰｈパラＨ）　、４．５９（ｓ、２Ｈ，Ｎ −ＣＨ２−Ｎ）　、４　５５（ｍ。
ＩＨ１○−ＣＨ）、４．３６（ブロードｄｊ＝１０．３Ｈｚ、ＬＨ，〇−ＣＨ２ ａ）、４゜０５　（ｄｄ、Ｊ−１１，２Ｈｚ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＩＨ，０−ＣＨ ｚｂ）　、３．１〜２゜５５　（ｍ、８Ｈ，Ｎ−ＣＨ２およびＮ　ＣＣＨｚａ） 　、１．６３　（ｍ、２Ｈ，Ｎ　Ｃ−ＣＨ２１））：Ｉ３ＣＮＭＲ（７５，５Ｍ Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　１７６．２．１６３．０，１４３．３．１３４８．１ ３３５．１２９．０，１１８．３．１１７゜６．１１５．８．１１４２．１０５ ０．１０２９．７１３．６６２．５８゜７．５７．９．５７，５．５０．３．４ ９．５．２８．２　：ＨＲＭＳ　（ＦＡＢ）、ｍ／ｅ４６３．１９８７　［Ｃ２ ５Ｈ２７Ｎ４０５　（Ｍ＋１）は４６３．１９８１を必要とする］　： 元素分析　Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４０５・１．２３Ｈ２０として　計算値：Ｃ，６１， ９１：Ｈ。
５．９２＋Ｎ、１１．５５　実測値・Ｃ，６１，９０；Ｈ，５，８８；Ｎ、１１ ．５実施例３７Ｈ−１，４−７オキシノ（２，３−ｅ）インド−／ｌ’−８−力 ／ｌ、ボキシアミド、２．３−ジヒドロ−２，−（（４−オキソ−１−フェニル −１，３，８−トリアザスピロ（４，５）デカ−８−イル）メチル）−１Ｍｃの 調製 Ｘｌａ　（１，００ｇ、１．９２ミリモル）およびシアン化ナトリウム（１０ｍ ｇ、０２０ミリモル）の１６％メタノール性アンモニア（１００ｍＬ）中懸濁液 を圧力管（Ａｃｅｗ１５ネ／山）中で１００℃にて５日間加熱した。暗色均質混 合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン−最小量のメタノール に採り、小量の未反応ＸＩａが回収されるまでは７５％酢酸エチル／ヘキサンを 用い、続いて２％メタノール／酢酸エチルを用いる２３０〜４００メツシユ／リ 力ゲル５０ｇ上のクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体を得た。メタノール からの再結晶によりＸ［ｃ４７３ｍｇ（５３％）を白色固体を得た。酢酸エチル からの母液の結晶化によりＸＩｃ８５ｍｇをベージュ色固体を得た：Ｒｆ０．１ ６　（１％メタノール／酢酸エチル）：ＩＲ（マル）２９５３．２９２５．２８ ６７．２８５５．１７０６．１６７６．１５９９．１５１５．１５０１．１３７ ３ｃｍ−１；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　１１．４１　（ブ ロードｓ、ＩＨ，インドールＮ−Ｈ）　、８．６６　（ブロードｓ、ＬＨ，Ｃ０ Ｎ−Ｈ）　、７．９１　（ブロードｓ、ＩＨ，ＮＨ２ａ）　、７．２６　（ブロ ードｓ、ＬＨ，ＮＨ２ｂ）　、７．２５　（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ，メタフ ェニルＨ）、７．１０　（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＬＨ，ビニルＨ）、６、８７　 （ｍ、　３Ｈ，オルトフェニルＨおよび芳香族Ｈ）、６．７６（ｍ、　２Ｈ，バ ラフェニルＨおよび芳香族Ｈ）　、４．５８　（ｓ、２Ｈ，Ｎ　ＣＨｚ　Ｎ）　 、４．４５　（ｍ。
Ｌ　Ｈ，０−ＣＮ）　、４．３８　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，○−ＣＨｚａ）　、４．０ ４　（ｍ、ＬＨ，０−ＣＨｚｂ）　、３．０５−２．５　（ｍ、８Ｈ，Ｎ−ＣＨ ２およびＮ　Ｃ−ＣＨｚａ）　、１゜５８　（ｍ、２Ｈ，Ｎ−Ｃ−ＣＨｚｂ）： ”ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚＳＤＭＳＯ−ｄ６）　１７６．２．１６２．６．１ ４３．３．１３４．９．１３４．７．１３２゜９．１３１３．１２９．０．１１ ８．３．１１７．６．１１４８．１１４３．１０４．８．９９．６．７１７．６ ６．３．５８．６．５７９．５０．６．４９６．２８．４：ＨＲＭＳ、ｍ／ｅ４ ６１．２０７４　（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５０４は４６１．２０６３を要する）：元素 分析　Ｃ２５Ｈ２？Ｎ５０４　・０．５　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃとして　計算値：Ｃ １６４，１５；Ｈ，６，１８；Ｎ、１３．８５　実測値；ｃ、　、６３．８４　 ；Ｈ，６，４６＋Ｎ、１３．９８ 実施例４　７Ｈ−１，４−ジオキシン（２，３−ｅ）インドール−８−カルボニ トリル、２．３−ジヒドロ−２−（（４−オキソ−１−フェニル−１゜３．８− トリアサスピコ（４５）デカ−８−イル）メチル）−１Ｘ［ｄの調製 Ｘ［ｃ　（６１ｍｇ、０．１２１ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ ）中溶液を窒素下、室温にて、メチル（カルボキンスルファモイル）トリニチル アンモニウムヒドロキサイド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）（３２ｍｇＳ０．１３３ミ リモル）の内填て処理した。１時間撹拌した後、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３２ｍｇ 、０．１３３ミリモル）の２回目分を添加し、さらに１時間撹拌を継続した。混 合物を真空−で濃縮し、残渣を３５％メタノール／ジクロロメタンを用いる２３ ０〜４００メツノニンリ力ケル５ｇ上のクロマトグラフィーに付してＸ［ｄ５１ ｍｇ　（９４％）を白色固体として得た。該物質は首尾よく再結晶できず、その トルエン溶液から真空中で濃縮すると取り扱い易い固体が得られた　Ｒｆｏ、３ ５　（５％メタノール／ジクロロメタン）、ＩＲ（マル）２９５３．２９２２． ２８６７．２８５５．１７０７．１５１９．１５０３．１４５７．１３７３．１ ２４２、および２２２１ｃｍ−Ｉ：ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　 ９．３３（ブロードｓ、ＬＨ。
Ｎ−Ｈ）　、７．２４　（ｍ、　３Ｈ，メタ７　エールＨおよびＣ０Ｎ−Ｈ）　 、７．０５　（ｄ。
Ｊ＝１．４Ｈｚ、ＩＨ，ビニルＨ）　、６．９７　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ １芳香族Ｈ）、６、８６　（ｍ、　４Ｈ，オルトフェニルＨおよび芳香族Ｈおよ びバラフェニルＨ）、４、７４　（Ｓ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｎ）　、４．５２　 （ｍ、　ＩＨ，○−ＣＨ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈ ｚ、ＩＨ，○−ＣＨ，ａ）　、４．０９　（ｄｄ。
Ｊ　＝１１．４Ｈｚ、　Ｊ　＝６．８Ｈｚ、　ＩＨ，０−ＣＨｚｂ）　、３．２ −２．６　（ｍ、８Ｈ。
Ｎ−ＣＨ２およびＮ　ＣＣＨｚａ）　、１．７８　（ｍ、２Ｈ，Ｎ　ＣＣＨｚｂ ）；Ｉ３ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）　１７７．９．１４２．９． １３６２（可能なオーバーラツプ）、１３５．３．１３３．２（可能なオーバー ランプ）、１２９２．１１９１．１１７．９．１１５．５．１１４３．１１０６ ．１０５゜５．０４，０．７１．９．６６．９．５９．２．５９．０．５８３． ５０．８．４９゜９．２９，１．２９．０　：ＨＲＭＳ、ｍ／ｅ４４３．１９６ ４　（ＣｚｓＨｕＮｓＯ３は４４３．１９５７を要する） 実施例５：　７Ｈ−１，４−ジオキシン（２，３−ｅ）インドール−８−カルボ ン酸、２．３−ジヒドロ−２−（（４−オキソ−１−フェニル−１゜３．８−ト リアザスピロ（４５）デカ−８−イル）メチル）−、ブチルエステル、ＸＩｅの 調製 セルロースはめ輪（ｔｈｉｍｂｌｅ）中の３Ａモレキュラーシーブ１．８ｇを含 有する・ハックスレー抽出器を用い、ｘｒａ　（９５ｍｇ、０２２ミリモル）お よび１．８−シアサビシクロＬ３．４．　ＣＩウンデカ−７−エン（３ｍｇ、０ ２０ミリモル）の乾燥１−ブタノール（ソックスレーのドレインで容量は２ない し８ｍＬ変化する）中懸濁液を窒素下で還流した。３１時間後、還流を停止し、 溶液を室温にて一昼夜放置した。該１−ブタノールを真空中で除去し、固体残渣 をジクロロメタン（はぼ１５ｍＬ）に溶解し、７５％酢酸エチル／ヘキサンを用 いる２３０〜４００メ・ソノユのンリカゲル１０ｇ上のクロマトグラフィーに付 して白色固体（１０５ｍｇ）を得た。該固体を酢酸エチルから再結晶してＸ［ｅ ７９ｍｇ　（７６％）を非常に細かい白色針状物として得た。融点２０３．５〜 ２０４．５℃：Ｒｆｏ、２１　（７５％酢酸エチル／ヘキサン）、ＩＲ（マル） ３３２２．２９５３．２９２６．２８６３．２８５４．１７１７．１６９５．１ ２５３．１２０７．７７０ｃｍ−’；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ６）　１１．７９　（ブロードｓ、ｌＨ。
インドールＮ−Ｈ）、８．６６　（ブロードｓ、ＩＨ，アミドＮ−Ｈ）　、７． ２４　（ｔ。
Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ，フェニルメタＨ）　、６．９９　（ｓ、　ＩＨ，ビニル Ｈ）、６．９５〜６．７５　（ｍ、　４　Ｈ，芳香族ＨおよびフェニルオルトＨ ）　、６．７５　（ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＩＨフェニルバラＨ）　、４．５９ 　（ｓ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨｚ−Ｎ）　、４．５−４．３５　（ｍ、２Ｈ，ｏ−ＣＨ および０−ＣＨｚａ）、４．２８　（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ，ブチル０−Ｃ Ｈｚ）　、４．０４　（ｄｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、Ｌ＝６．７Ｈｚ。
ＬＨ，ＯＣＨｚｂ）、３．０〜２．５　（ｍ、　８　Ｈ，Ｎ−ＣＨ２およびＮ　 −ＣＣＨ２ａ　）、１．７５〜１．３５　（ｍ、６Ｈ，Ｎ−Ｃ−ＣＨ，ｂおよび ＣＨＪ　、０．９４　（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨｓ）：”ＣＮＭＲ（７ ５，５ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６）１７８．０．１６２．９．１４３．１．１３６ ８．１３５．６．１３０．７．１２８゜６．１１９．９．１１９．３．１１８． ３．１１５９．１ｏ６８．１０５．３．７３．３．６８．１．６５．７．６ｏ、 ４．５９７．５９．４．５２．２．５１．４．３２．１．３０２．２０．４．１ ５．３；ＨＲＭＳ、ｍ／ｅ５１８．２５４２（Ｃ。
Ｈｓ４ＮｓＯｓは５１８．２５２９を要する）；元素分析　Ｃ１９Ｈ３４Ｎ４０ ５として　計算（ｉｌ；Ｃ，６７，１６；Ｈ，６，６１；Ｎ、１０．８０　実測 （１：Ｃ，６７，０８；Ｈ，６，７６；Ｎ、　１０．８３ 実施例６　７Ｈ−１，４−ジオキシノ（２，３−ｅ）インドール−８−カルボン 酸、２．３−ジヒドロ−２−（（４−オキソ−１−フェニル−１，３゜８−トリ アザスピロ（４，５）デカ−８−イル）メチル）−、フェニルメチルエステル、 Ｘ［ｆの調製 セルロースはめ輪中の３Ａモレキュラーシーブ１．８ｇを含有するソックスレー 抽出器を用い、Ｘ［ａ　（９５ｍｇ、０．２００ミリモル）および１，８−ジア ザビンクロＣ５，４，０］ウンデカ−７−エン（３ｍｇ、０．０２０ミリモル） の乾燥ベンジルアルコール（２ｍＬ）およびトルエン（容量はソックスレーのド レインで１〜７ｍＬで変化）中懸濁液を窒素下で一昼夜還流した。トルエンおよ びベンジルアルコールを真空中で除去しく該アルコールは９０　℃１０．ｌｍｍ Ｈｇにてクーゲル管蒸留を要した）、ジクロロメタンに適用した残渣を、７５％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いる２３０〜４００メツシユシリ力ゲル１ｏｇ上のク ロマトグラフィーに付して白色固体１０５ｍｇを得た。該固体をアセトンから再 結晶してＭｆ６８ｍｇ（６１に）を非常に細かい白色針状物として得た。融点２ １７〜２１９℃：Ｒｆｏ、１９　（７５％酢酸エチル／へ＋ｆン）；　ＩＲ（マ ル）３３５０．２９５４．２９２４．２８５５．１７１７．１７１０．１７０１ ．１２５３．１２１２．１１９８ｃｍ”；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ −ｄ６）　１１゜８６（ブロードｓ、ＩＨ，インドールＮ−Ｈ）　、８．６’６ 　Ｃブロードｓ、ＩＨ，アミドＮ−Ｈ）　、７５〜７．３　（ｍ、５Ｈ，ベンノ ルＰｈＨ）　、７．２３　（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ，メタフエ−１−／しＨ ）　、６．７３　（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＩＨ，パラフェニルＨ）、５．３７　 （ｓ、２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２）　、４．５８　（ｓ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−Ｎ）、４ ゜４７　（ｍ、ＩＨ，ｏ−ＣＨ）、４．３７　（ｍ、ＩＨ，０−ＣＨｚａ）、４ ．０５（ｍ、　Ｌ　Ｈ。
○−ＣＨ２ｂ）　、３．０〜２．４５　（ｍ、８Ｈ，Ｎ　ＣＨ２およびＮ　−Ｃ ＣＨ２ａ　）、１．５７（ｍ、２Ｈ，Ｎ−Ｃ−ＣＨｚｂ）；Ｉ３ＣＮＭＲ（７５ ，５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　１７８．０，１６２．６．１４５．１．１３７ ．９．１３６８．１３５７．１３０７．１３０．２．１２９．８．１２９．７． １２８．３．１２０．０．１１９．３．１１８５．１１，５．９．１０６．８． １０５．８．７３．７．６８．１．６７．４．６０．４．５９７．５９゜４．５ ２．２．５１４．３０．２　；　ＨＲＭＳ。
ｍ／　ｅ　５５２．２３７７　（Ｃ３２Ｈ３□Ｎ４０ｓは５５２．２３７３を要 する）１元素分析　Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４０５として　計算値；Ｃ，６９，５５；Ｈ ，５，８４＋Ｎ、１０゜１４　実測値：Ｃ，６９，２５：Ｈ，５，９２゜Ｎ、１ ０．１１実施例７〜１１では、化合物ＸＩｇ−ｋにつき構造はチャートｍで表す 。
実施例７：７Ｈ−１，４−ジオキシノ（２，３−ｅ）インドール−８−カルボン 酸、２−　（（４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾー ル−１−イル）−１−ピペリジニル）メチル）−２，３−ジヒドロ−、メチルエ ステル、−塩酸塩、Ｘ［ｇの調製Ｘ　（１２５ｍｇ、０．３００ミリモル）　、 ４−　（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジン（１９６ｍｇ、０ ．９００ミリモル）、および粉末化無水炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ミ リモル）の乾燥ピリジン（３ｍＬ）中溶液を窒素下で７５℃にて２４時間撹拌し た。室温まで冷却した後、黒色混合物をジクロロメタンで希釈し、非吸看性綿を 通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、小量のピリジンが残存した。残渣を大 容量のジクロロメタンに採り、１００％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メツ シユシリ力ゲル９ｇ上のクロマトグラフィーに付してＸＩｇ６３ｍｇ　（４５％ ）を淡黄色固体として得た：Ｒｆ０．１５（１００％酢酸エチル）；ｌ）（ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）　１１゜８７（ブロードｓ、ＩＨ，アミドＮ −Ｈ）　、１０．８８　（ブロードｓ、ＬＨ，インドールＮ−Ｈ）　、７．３〜 ６．８　（ｍ、　７Ｈ，芳香族ＨおよびビニルＨ）　、４．５０（ｍ。
ＩＨ，０−ＣＨ）　、４．３７（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、○−ＣＨｚａ）　、４ ．１８　（ｍ。
１Ｈ，Ｎ−ＣＨ）　、４．０５　（ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ＬＨ，０−ＣＨ２ｂ）　、３．８６　（Ｓ、３Ｈ，ＯＣＲ３）　、３．１８　（ ブロードｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＩＨ，ＯＣ−ＣＨｚａ）　、３．０４　（ブロ ードｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＩＨ，○−ＣＣＨ２ｂ　Ｎ）　、２．７２　（ブロー ドｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ，Ｎ　ＣＨｚａ）、２、５５〜２．２　（ｍ、　４ Ｈ，Ｎ−ＣＨ，ｂおよびＮ−Ｃ−ＣＨｚａ）　、１．６４　（ｍ。
２Ｈ，Ｎ−Ｃ−ＣＨｚｂ）；　１３Ｎ　ＮＭＲ（７５，ＭＨｚＳＤＭＳ○−ｄ６ ）１６３．２．１５５．５．１３６．８．１３５．６．１３０．９．１３０．１ ．１２８４．１２２．２．１２２．１．１１９．９．１１８．４，１１０．５． １１０．４．１０６．８．１０５．５．７３．５．６８．０．　５９．２．５５ ．７．５４．６．５３．４゜５１．７．３０．５．３０．４ 塩酸塩はＸ［ｇのメタノール中懸濁液を４０％メタノール性塩化水素で処理する ことによって調製した。該塩は淡黄色固体として沈殿した。融点はぼ３００℃（ 分解）：ＨＲＭＳ、ｍ／ｅ４６２．１９１５　（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４０Ｓは４６２ ．１９０３を要する）：元素分析　Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４０Ｓ　・ＨＣｌ　・０．５ ＭｅＯＨとして　計算値。
Ｃ，５９，４７；Ｈ，５，６８：Ｎ、１０．８８　実測値：Ｃ，５９，４９：Ｈ ，５゜７５：Ｎ、１０．９８ 実施例８ニアＨ−１，４−ンオキ／ノ（２，３−ｅ）インドール−８−カルボン Ｌ　２−　（（４−（エトキンカルボニル−１−ピペリジニル）メチル）−２， ３−ンヒドロー、メチルエステル、−塩酸塩、ＸＩｈの調製 Ｘ　（２９１ｍｇ、０．７００ミリモル）、イソニペコチン酸エチル（３２９ｍ ｇ、２．１０ミリモル）、および粉末化無水炭酸カリウム（４８２ｍｇ、３５０ ミリモル）の乾燥ピリノン（７ｍＬ）中溶液を窒素下、７５℃で一昼夜撹拌した 。室温まで冷却した後、黒色混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）に 採り、酢酸エチル（３Ｘ　２０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および濃縮の後、（ジ クロロメタン中に適用した）残渣を４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる２３０ 〜４００メソ／ユ／リ力ケル２０ｇ上のクロマトグラフィーに付した。次に、単 離したＸＩｈ１．５０ｍｇ　（５３％）もまたベージュ色の固体であった。融点 １５３〜１５４．５℃（ベンゼン）。この物貢をメタノール性塩化水素で処理し て、メタノール／酢酸エチルからの再結晶の後に塩酸塩を白色固体として得た。
遊離塩基につき・Ｒｆｏ、１７（４０％酢酸エチル／ヘキサン）；ＩＲ（マル） ３３４１．２９５４．２９２５．１７３５．１６８７．１５２８．１４４６．１ ２５７．１２１７ｃｍ”；’ＨＮ〜ｉＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　９．３ ４　（ブロードＳ。
Ｉ　Ｈ，Ｎ−Ｈ）　、７．２１　（ｍ、　ＩＨ，ビニルＨ）　、６．９０　（ｍ 、　２Ｈ，芳香族Ｈ）、４．４３　（ｍ、ＬＨ，０−ＣＨ）　、４．３２　（ｄ 、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、　ＩＨ，０−ＣＨ２ａ）　、４．１４　（ｑｕａｒｔ、　 Ｊ　＝７．２Ｈｚ、　２Ｈ，エチル○−ＣＨ２）　、４．０３　（ｄｄ、　Ｊ＝ １１．３Ｈｚ、　Ｊ　〜６．９Ｈｚ、　ＬＨ，ＯＣＨ２ｂ）　、３．９３　（Ｓ 、　３Ｈ。
０−ＣＨり　、３．０５　（ｍ、　ＩＨ，０−Ｃ−ＣＨｚａ　−Ｎ）　、２．９ １　（ｍ、　ＩＨ。
０−Ｃ−ＣＨｚｂ−Ｎ）　、２．７０　（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．２Ｈｚ、Ｊ＝１３ ．５Ｈｚ。
Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ，Ｎ−ＣＨｚａ）　、２．３．５〜２．１５（ｍ、３Ｈ， Ｎ−ＣＨ２ｂおよびＣＨ）　、２．０〜１．７　（ｍ、４Ｈ，ＣＨｚａおよびＣ Ｈ２ｂ）、１．２５　（ｔ。
Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ３）；１３ＨＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、 ）１７５゜０．１６２．３．１３５７．１３５５．１３３．４．１２６．６．１ １８゜９．１１７１．１０５２．１０４．３．７１．９．６６．８．６０．２． ５８．５．５４．１．５３１．５１．８．４０，８．２８．３．２８．２．１４ ．１　；ＨＲＭＳ。
ｍ／ｅ４０２．１８０２　（ＣｎＨｕＮｚＯｓは４０２．１７９１を要する）９ 元素分析　Ｃ２１Ｈ２ａ　Ｎ　２０　、として　計算値；Ｃ，６２，６８：Ｈ， ６，：＋１：Ｎ、６．９６　実測値・Ｃ，６２，６１：Ｈ，６，７０：Ｎ、６． ８８　塩酸塩につき：元素分析　Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０６・ＨＣＩとして　計算値 ・Ｃ，５７，４７；Ｈ，６，２０；Ｎ、６．３８　実測値　Ｃ，５７，１４：Ｈ ，６，２７；Ｎ、６．４７実施例９：　７Ｈ−１，４−ジオキシン（２，３−ｅ ）インドール−８−カルボン酸、２−　（（４−（アミノカルボニル）−４−（ フェニルアミノ）−１−ピペリジニル）メチル）−２゜３−ジヒドロ−、メチル エステル、ＸＩｉの調製 Ｘ　（１２５ｍｇ、０．３００ミリモル）、４−アニリノ−４−カルバミルピペ リジン（１３２ｍｇ、０．６００ミリモル）、および粉末化無水炭酸カリウム（ ２Ｑ７ｍｇ、１．５０ミリモル）の乾燥ピリジン（３ｍＬ）中溶液を窒素下、７ ５℃で一昼夜撹拌した。室温まで冷却した後、黒色混合物をジクロロメタンで希 釈し、非吸着性綿を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、少量のピリジンが 残留した。残渣を５％メタノール／酢酸エチルを用いる２３０〜４００メツンユ シリ力ゲル８ｇ上のクロマトグラフィーに付して、未知の暗色物質がカラム上に ブリードしたため、Ｘｌ１８０ｍｇ　（５８％）を黄褐色固体として得た。該物 質をメタノール／酢酸エチルから再結晶してフワフワの灰色がかった白色固体を 得た。
融点２４０〜２４１℃（分解）：Ｒｆｏ、１４　（５％メタノール／酢酸エチル ）。
ＩＲ（マル）　３３１４．２９５４．２９２７．２８５５．１６８５．１６５５ ．１５２９．１４４９．１２６４．１２４６ｃｍ−１；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ。
ＤＭＳ〇−ｄ６）１１．８５　（ブロードｓ、ＩＨ，インドールＮ−Ｈ）　、７ ．２２　（ブロードｓ、ＩＨ，ＮＨｚａ）　、７．１０　（ブロードｓ、　Ｌ　 Ｈ，ＮＨｚｂ）　、７．０６　（ｍ。
２Ｈ，メタＰｈＨ）　、６．９８　（ｓ、ＬＨ，ビニルＨ）　、６．９２　（ｄ 、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ，芳香族Ｈ）　、６．８７　（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｉ Ｈ，芳香族Ｈ）、６５９（ｍ、３Ｈ，オルトおよびパラＰｈＨ）　、４．４３　 （ｍ、ＬＨ，ｏ−ＣＨ）　、４゜２９　（ブロードｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、ＩＨ ，ｏ−ＣＨ２ａ）　、３．９９　（ｍ、ＩＨ。
０−ＣＨｚｂ）　、３．８５（ｓ、３Ｈ，ｏ−ＣＨ３）　、２．８５〜２．３　 （ｍ、６Ｈ，Ｎ　−ＣＨ２）、２．１〜１．８　（ｍ、４Ｈ，ＣＨ２ａおよびＣ Ｈｚｂ）　；Ｉ３ＣＮＭＲ（７５５ＭＨｚ、ＤＭＳ○−ｄ６）　１７９．５．１ ６３．３．１４７３．１３６．８．１３５７．１３０３．１２８．４．１２０． ０．１１８．５．１１８．３．１１６゜５．１０６．９．１０６９．１０５．５ ．７３．５．６８．１．５９．６．５８６．５３５．５１３．５０．６．３３． ４．３３．０　；ＨＲＭＳ、ｍ／ｅ４６４．２０５８　（Ｃ２ｓＨｕＮ４０５は ４６４．２０６０を要する）１元素分析Ｃ２５Ｈ２Ｃ２５Ｈ２として　計算値： Ｃ，６４，６４；Ｈ，６，０８；Ｎ、１２．０６　実測値二〇、６４．４７；Ｈ ，６，２６；Ｎ、１２゜１３実施例１０ニアＨ−１，４−ジオキシノ（２，３− ｅ）インドール−８−カルボン酸、２．３−ジヒドロ−２−（（３−フェニルプ ロピル）アミノ）メチル）−、メチルエステル、−塩酸塩、ＸＩｊの調製Ｘ　（ １６２ｍｇ、０．３３８ミリモル）および炭酸カリウム（１０７ｍｇＳＱ。
７７６ミリモル）の３−フェニル−１−プロピルアミン（１，０ｍＬ）中溶液を 窒素下、７５℃にて５時間撹拌した。濃厚なゲルがこの間に生じた。室温まで冷 却した後、混合物を水（２５ｍＬ）に採り、ジクロロメタン（３Ｘ　１０ｍＬ） で抽出した。合した有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾 燥した。８０℃、０．ｌｍｍＨｇにて、真空中で濃縮して該ジクロロメタンを除 去した後、過剰の該アミンを留去した（クーゲル管）。残渣を４０〜７５％酢酸 エチル／ヘキサンを用いる２３０〜４００メツ／ユノリ力ゲル２０ｇ上のクロマ トグラフィーに付してＸ［ｊ　７０ｍｇ　（４７％）が無色ンロップとして得ら れ、これを固化して白色固体とした：Ｒｆ０．２３　（１５％アセトン／ヘキサ ン）：ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌり　９．３１　（ブロードｓ、ＩＨ ，インドールＮ−Ｈ）、７．２２　（ｍ、　６Ｈ，フェニルＨおよびビニルＨ） 、６．９２　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ，芳香族Ｈ）　、６．８８　（ｄ、Ｊ ＝８．８Ｈｚ、ＬＨ，芳香族Ｈ）、４．４２（ｍ、　ＬＨ，０−ＣＨ）、４．３ ０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、ＬＨ，０−ＣＨ２ａ）　、４． ０６　（ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＬＨ，○−ＣＨ２ｂ）、３ ．９２　（Ｓ、３Ｈ，ＯＣＨり、２．９９　（ｄｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、Ｊ＝７ 、ＯＨｚ。
ＬＨ，Ｎ　ＣＨ２ａ−Ｃ−○）　、２．９０　（ｄｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、Ｊ＝ ４．６Ｈｚ。
ＩＨ，Ｎ−ＣＨ２ｂ−Ｃ−○）、２．６９　（ｍ、　４Ｈ，Ｎ−ＣＨ２およびＰ ｈ　ＣＨ２）、１．８５　（ｑｉｕｎｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２）　、 １．６３　（ブロードｓ、ＩＨ，Ｎ−Ｈ）：１３ＣＮＭＲ（７５，５ＭＨｚ、Ｃ ＤＣＩｇ）　１６２．３．１４１．９．１３５７．１３５．６．１３３．４．１ ２８．３．１２８．２．１２６．７．１２５゜７．１１８．９．１１７．２．１ ０５．２．１０４．４．７３．０，６６．４．５１゜８．４９．８．４９．３． ３３．４．３１５実施例１１　：　７Ｈ−１，４−７オキシノ（２，３−ｅ）イ ンドール−８−カルボキシアミド、２，３−ンヒドローＮ−（３−フェニルプロ ピル）−２−（（（３−フェニルプロピル）アミン）メチル）−１−塩酸塩、Ｘ Ｉｋの調製 Ｘ　（１６２ｍｇ、０．３８８ミリモル）および炭酸カリウム（１０７ｍｇ、Ｑ ７７６ミリモル）の３−フェニル−１−プロピルアミン（１，０ｍＬ）中溶液を 窒素下、７５℃で５時間撹拌した。濃厚なゲルがその間に生じた。室温まで冷却 した後、混合物を水（２５ｍＬ）に採り、ジクロロメタン（３Ｘ１０ｍＬ）で抽 出した。合した有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し た。８０℃、０．ｌｍｍＨｇにて、真空中で濃縮して該ジクロロメタンを除去し た後、過剰の該アミンを留去した（クーゲル管）。残渣を４０〜７５％酢酸エチ ル／ヘキサンを用いる２３０〜４００メツンユシリ力ゲル２０ｇ上のクロマトグ ラフィーに付してｘｒｋ８２ｍｇ（４４％）を白色ワックス状固体として得た。
ＲｆＯ，１４（１５％７セ）ン／ヘキｆン）；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤ Ｃ１３）１０．１０（ブロードｓ、ＬＨ，インドールＮ−Ｈ）　、７．４〜７． １　（ｍ、　１０Ｈ。
ＰｈＨ）　、６．８９　（ｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ、ＩＨ，芳香族Ｈ）　、６．８５ 　（ｄ、　Ｊ＝８８Ｈｚ、ＩＨ，芳香族Ｈ）　、６．７５　（ｄ、　Ｊ　＝１． ７Ｈｚ、　ＩＨ，ビニルＨ）　、６．２４（ブロードｔ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ、　 ＬＨ，○＝ＣＮ−Ｈ）　、４．３９　（ｍ、ＩＨ，ｏ−ＣＨ）　、４．２９　（ ｄｄｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、ＩＨ，０−ＣＨ２ａ）、４．０５　（ ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＬＨ，０−ＣＨｚｂ）　、３．５１ （ｑｕａｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ，０＝ＣＮ−ＣＨ２）　、２．９８　（ｄ ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＩＨ，０−Ｃ−ＣＨ２ａ−Ｎ）　、２ ．８８　（ｄｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、ＩＨ，ＯＣＣＨ２ｂ　Ｎ ）、２．７１　（ｍ、　６Ｈ，Ｎ　ＣＨ２およびＰｈ−ＣＨ２）　、１．９５　 （ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ，０＝ＣＮ−Ｃ−ＣＨｚ）　、１．８４ 　（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨ２）　；Ｉ３ＣＮＭＲ（７５５Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌり１６１．６．１４１．９．１４１．２．１３５．５．１３５２ ．１３３．０．１３０４．１２８５．１２８．３．１２６．０，１２５．７．１ １８８．１１５９．１０４．７．９８２．７３０．６６．５．４９９．４９゜４ ．３９．３．３３．４．３３．３．３１．６．３１．１実施例１２：１．３．８ −１−リアザスピロ（４，３）デカン−４−オン、８−（（２，３−ジヒドｏ− ７Ｈ−１，４−ジオキシノ（２，３−ｅ）インドール−２−イル）メチル）−１ −フェニル、Ｘ［ｍの調製ＸＩｍの調製はチャート■に構造を示す。
工程１ 窒素下、水酸化リチウム−水和物（１９０ｍｇ、４．５２ミ’）モル）の水（７ ｍＬ）中溶液をＩＸ　（５９５ｍｇ、２．２６ミリモル）のメタノール（１４ｍ Ｌ）中溶液に添加し、溶液を６０℃で１時間加熱した。真空中で該メタノールを 除去し、さらに水（２０ｍＬ）を水性残留物に添加した。ＩＮ塩酸でｐＨを２に 調製し、得られた濃厚白色の沈殿を濾過し、水で十分に洗浄した。しばら（風乾 した後、さらに真空中で乾燥してｕ５４０ｍｇ（９６％）を白色粉末として得た 。酢酸エチルメ／エタノール／ヘキサンからの再結晶（エタノールは店の懸濁液 に清澄な液が得られるまで添加し、続いて１容量のヘキサンを添加し、引き続い て冷却した）により、アモルファス状の白色固体を得た。
工程２ 固体ｎ　（４０７ｍｇ、１．６３ミリモル）を含有する丸底フラスコを、窒素下 にて、２４０℃で予熱した油浴まで下げた。温度を２５７℃に上昇させ、３０分 間維持し、その間にガスの発生が起こった。室温まで冷却した後、得られた残渣 を酢酸エチルに溶解し、溶液を真空中で濃縮した。残渣を７５％酢酸エチル／ヘ キサン中に採り、４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる２３０〜４００メツシユ シリ力ゲル４０ｇ上のクロマトグラフィーに付してＸｍ２０８ｍｇ　（６２％） をほとんど無色のンロツプとして得た　Ｒｆｏ、２３　（４０％酢酸エチル／ヘ キサン）。
工程３ 窒素下、０℃にて、Ｘｍ　（１９０ｍｇ、０．９２６ミリモル）および４−ジメ チルアミノピリジン（１４７ｍｇ、１．２０ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（ ９ｍＬ）中溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル（２１２ｍｇ、１．１１ミリモル ）をンリンジにて添加した。冷却浴を取り除き、溶液を室温で２３時間撹拌した 。
混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）をさらに含む分液漏斗に移し、水（１×５ ｍＬ）　、飽和水性硫酸銅（２ｘ５ｍＬ）　、および水（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し 、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および真空中での濃縮の後、得られた 緑色がかった固体を（酢酸エチルから）２３０〜４００メツシユシリ力ゲル２０ ｇに吸着させ、２５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる２３０〜４００メツ シユンリ力ゲル２０ｇ上のクロマトグラフィーに付した。得られたシロップをま ず６０％酢酸エチル／ヘキサン（数ｍｌ）に溶解し、そこでＸＴＶ２００ｍｇが 白色結晶性固体として得られた。融点１４５〜１４５５℃：実質的に純粋な母液 は９０ｍｇに達した（合計収率８７％）：Ｒｆｏ、３２　（４０％酢酸エチル／ ヘキサン） 工程４ ＸＩＶ　（２３７ｍｇ、０．６５９ミリモル）、１−フｘ−ルー１．３．８−　 トリアザスピロ［４，５］−デカン−４−オン（４５８ｍｇ、１．９８ミリモル ）、および粉末化無水炭酸カリウム（４５６ｍｇ、３．３０ミリモル）の乾燥ピ リジン（７ｍＬ）中溶液を窒素下、７５℃で一昼夜加熱した。黒色混合物をジク ロロメタン（１容量）で希釈し、セライトを通して濾過し、黒色スラッジをジク ロロメタンで十分洗浄した。濾液を真空中で濃縮しくわずかな量のピリジンが残 留した）、残渣を大容量のジクロロメタンに採り、７５％酢酸エチル／ヘキサン を用いる２３０〜４００メツシユシリ力ゲル２０ｇ上のクロマトグラフィーに付 して、■ｍ１５２ｍｇ　（５５％）を黄色固体として得た；分析用に酢酸エチル ／エタノール／ヘキサンから再結晶して淡黄色−黄褐色固体を得た。融点２２８ 〜２３０（分解）二Ｒｆ０．１７（７５％酢酸エチル／ヘキサン）：２９５５． ２９２５．２８５４．１７１１．１５１１．１４９７．１４５６．１３６０．１ ２３６．１０９４ｃｍ−Ｉ；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１０ ．９３　（ブロードｓ、ＬＨ，インドールＮ−Ｈ）、８６５（ブロードｓ、ＩＨ ，ラクタムＮ−Ｈ）、７．２５　（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ，フェニルメタＨ ）、７．１９　（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、ＬＨ，ビニルＨ）　、６．８６　（ｍ、 　３Ｈ，フェニルオルトＨおよび芳香族Ｈ）、６．７６　（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ 、ＬＨ，フェニルパラＨ）　、６．６５　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ，芳香族 Ｈ）　、６．３１　（ｍ、ＬＨ，ビニルＨ）　、４．５８（ｓ、　２Ｈ１Ｎ　− ＣＨ２−Ｎ）、４．４３（ｍ、ＬＨ，０−ＣＨ）、４．３４　（ｍ、ＩＨ，０− ＣＨｚａ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＬＨ，ＯＣ Ｈ２ｂ）；”ＣＮＭＲ（７５，ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ６）１７６．２．１４３． ３．１３４６．１３４゜４．１３２．３．１２９．０．１２４６．１１８．４． １１７．６．１１４．２．１１２．０，１０４．０．９７４．７１．４．６６． ３．５８．７．５８．０．５７８．５０．７．４９６．２８．５　：ＨＲＭＳ、 ｍ／ｅ４１８．２０１５　（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４０ｓハ４１８．２０００　ヲ要ｔ ル）　；　元素分析　Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４０３として　計算値：Ｃ，６８，８８： Ｈ，６，２６：Ｎ、１３．３９　実測値：（、６８，６０；Ｈ，６゜１９；Ｎ、 １３．３９ 実施例で記載した変法を用いて以下の化合物も合成できるニアＨ−１，４−ジオ キシノ（２，３−ｅ）インドール−８−カルボン酸２．３．８゜９−テトラヒド ロ−２−（（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ（４，５ ）デカ−８−イル）メチル）−、メチルエステル、Ｘ［ａ″。
１、３．８−　トリアザスピロ（４５）デカン−４−オン、８−（（２，３−ジ ヒドｏ−８−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−１，４−ジオキシン（２，３−ｅ） インドール−２−イル）メチル）−１−フェニル−１π；７Ｈ−１，４−ジオキ シン（２，３−ｅ）インドール−８−カルボン酸、２．３−ジヒドロ−２−（（ ４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ（４゜５）デカ−８− イル）メチル）−７−（２−プロペニル）−、メチルエステル、ＸＩｎ； ７Ｈ−１，４−ジオキシン（２，３−ｅ）インドール−８−カルボン酸、２．３ −ジヒドロ−２−（（４−オキソ−１−フェニル−３−（２−プロペニル）−１ ゜３．８−トリアザスピロ（４５）デカ−８−イル）メチル）−７−（２−プロ ペニル）−、メチルエステル、Ｘ［ｏ：および７Ｈ−１，４−ジオキシン（２， ３−ｅ）インドール−８−カルボン酸、２．３−ンヒドロ−２−（（４−オキソ −１−フェニル−３−（２−プロペニル）−１゜３．８−トリアザスピロ（４， ５）デカ−８−イル）メチル）−、メチルエステル、Ｘ［り 式Ｉの構造 倶轡　Ｘ　Ｒ１Ｒ２Δ　１ ａｌ　（２）　−ＣＯ２ＣＨ３（ラセミ化合物）ａ”（３）　−Ｃ０２０１３Ｈ Ｏ０ ｂ（２）　−ＣＯ２ＣＨ３ＨＯ０ −Ｃ０２Ｈ）！　ＯＯ ｄ　−ＣＭ　ＨＯ０ −ＣＯ２Ｃ４Ｈｇ　１４　０　０ ！　（０２ＣＨ２−Ｐｈ　ＨＯＯ ｌ　−０１２０ＨＨＯＯ ＨＨ０Ｏ −ＣＯ２０１３−０！２−ＣＨ−１２００ｐ　Ｈ００ 式■の構造−続き 化合物　Ｘ　Ｒ１Ｒ２Δ　塁 ｊ（２）△ＮＨ／＼８／＼Ｉ’ｈ　”　ＨＯＯチャート　ｌ Ｘ１ａ　’ チャート　■ Ｈ ｔｍ ！　ｌｅ　ｆｉｌ　ｍ　ｍ　患 要約１ 治療上有用な複素環インドール化合物類中枢神経系および心血管系障害の治療で 有用な５ＨＴ、Ａニューロン活性および／またはドーパミンレセプター活性を有 する式Ｉ［式中、ＡおよびＢは酸素、硫黄またはＣＨ２、Ｘは明細書中で定義さ れるアミン部位、Ｒ１およびＲ２は明細書中の定義の通りコで示される治療上有 用な化合物またはその医薬上許容される塩。
国際調査報告 １　吋　詞　ｔ　鞄　古 Ｗ、　−Ｍ〒／ＩＩＣＱ１＃ｌＩ’１１１７国際調査報告 ＵＳ　９１００１１７ Ｓ＾　４４８８６

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. １．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は水素、 Ｃ１−Ｃ６ルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−ＣＯ２Ｒ ２、−ＣＯＮＨＲ２、 −ＣＮ、 ハロゲン、 −ＣＨＯ、 −（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ２、 −（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、または −ＳＯ２Ｒ２； Ｒ２は水素、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはシクロアルケニル、または−（ＣＨ ２）ｍ−Ａｒ、ここに、Ａｒは、所望により、以下の−ＯＲ２、ハロゲン、−Ｃ Ｎ、−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、−Ｎ０２、−ＳＲ２またはＮＨＲ２の１ 個またはそれ以上で置換されていてもよく、ｍが１ないし６であるフェニル、ピ リジル、ナフチル、インドリル； ＡおよびＢは独立して酸素、 ＣＨ２または 硫黄；および Ｘは、ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼、 ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、Ｒ３は水素、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＲ２、−Ｃ ＨＯ、−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−ＮＲ２Ａｒまたは▲数式、化学式、表等があり ます▼ および、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルもしくはシクロア ルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮまたは −ＣＨＯ、またはｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味する］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. ２．ＡおよびＢがＯである請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. ３．Ｒ２が水素である請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. ４．Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ２である請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. ５．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. ６．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここに、Ｒ３が ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＨＰｈ、または−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５であって、Ｒ４が水素または−ＣＯＮＨ２ である請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. ７．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第２項記載の化合物。
  8. ８．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は水素、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−ＣＯ２ Ｒ２、 −ＣＯＮＨＲ２、 −ＣＮ、 ハロゲン、 −ＣＨＯ、 −（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ２、 −（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、または −ＳＯ２Ｒ２； Ｒ２は水素、 Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはシクロアルケニル、または−（ＣＨ ２）ｍ−Ａｒ、ここに、Ａｒは、所望により、以下の−ＯＲ２、ハロゲン、−Ｃ Ｎ、−ＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、−ＮＯ２、−ＳＲ２またはＮＨＲ２の１ 個またはそれ以上で置換されていてもよく、ｍが０ないし６であるフェニル、ピ リジル、ナフチル、インドリル； ＡおよびＢは独立して 酸素、 ＣＨ２または 硫黄；および Ｘは、ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、Ｒ３は水素、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＨＲ２、−Ｃ ＨＯ、−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−ＮＲ２Ａｒまたは▲数式、化学式、表等があり ます▼ および、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルもしくはシクロア ルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮまたは −ＣＨＯ、またはｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容されるの塩の治療上有効量を投与するこ とを特徴とする式Ｉ化合物の、５−ＨＴ１Ａニューロン活性またはドーパミンレ セプター活性に関連する中枢神経系および心血管系障害を治療する医薬製造のた めの使用。
  9. ９．該式Ｉの化合物を約１〜２０００ｍｇの量で経口投与するか、あるいは約０ ．１〜１００ｍｇの量で非経口投与する請求の範囲第８項記載の方法。
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