JP3155276B2 - カルボキサミド−（１，２ｎ）−カルボサイクリック−２−アミノテトラリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新しいカルボキサミド−（1,2N）−カルボ
サイクリック−２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２−ナフチレン誘導体、かかる化合物の製法、かかる化
合物の医薬調製物および医薬調製物製造におけるかかる
化合物の使用に関する。

発明の背景 精神病は、モノアミン作用神経系に、特にセロトニン
（５−HT）およびドーパミン（DA）をはじめとするモノ
アミン作用神経系の機能不全によると考えられている。

不安症は、増加した５−HT系の活性に関連している。
５−HT欠損動物においては、ベンゾジアゼピン不安緩解
薬は、他の場合には効果があるのだが、抗−不安分析に
おいて活性がない。セロトニン・ニューロンは、作用薬
により活性化された場合、５−HT細胞発射速度を抑制す
る自己受容体を有している。これらの受容体は５−HT_1A
サブタイプに属する。それらは５−HTニューロン活性を
抑制するため、５−HT_1A作用薬がある効果的な不安緩解
薬であることが期待されている。臨床的に、５−HT_1A作
用薬は不安解消特性を示した。薬剤ブスピロンは、現在
市販されている唯一の不安緩解活性を有する５−HT_1A作
用薬である。この化合物は、それが５−HT_1A受容体を刺
激するのと同じ投与量でドーパミン受容体に対して拮抗
する。同様の薬剤ゲピロンもまた、ドーパミン拮抗特性
を有する。これらのドーパミン拮抗薬特性は、ドーパミ
ン拮抗薬による長期の治療は晩期運動異常を起こし得る
という理由で、これらの化合物の医療上の有効性を減じ
ている。

うつ病は、減少した５−HT放出に関連していると考え
られる精神病の症状である。大部分の抗−うつ薬は、神
経終末中への再取り込みによる活性終結を遮断すること
により、５−HTの効果を有効にする。いくつかの５−HT
_1A受容体が、５−HTによりシナプス後部で活性化される
ため、５−HT_1A作用薬もまた抗−うつ薬となりうる。シ
ナプス後部の５−HT_1A受容体が自己受容体よりも感受性
がないこともありうるので、５−HT_1A作用薬の多量投与
は非常に有効であり（すなわち、より大きな５−HT_1Aの
刺激（「有効性」なるパラメーター）を引き起こす）、
抗−うつ薬であることが期待されうる。ゲピロンは、あ
る患者において、ある種のうつ病の終点に関して改善効
果を示すことが、すでに示されている。

セロトニンもまた、食物摂取および性的行動の調節な
らびに心臓血管の調節に必要である。よって、５−HT_1A
作用薬は過食症および生殖機能不全の治療に有用であり
うる。これらの化合物は、動物における食物摂取および
生殖行動を変化させることが示されている。５−HT_1A作
用薬はまた、交感神経放電を抑制し、よって血圧を下げ
ることが知られている。したがって、それらは、（心臓
血管の後負荷を減少させることにより）高血圧、うっ血
性心臓疾患および（心臓への交感神経のドライブを除去
することにより）心臓の不整脈を治療するのに有用であ
りうる。

本発明化合物は、５−HT_1A受容体における種々の効果
を示し、これらの活性に関する種々の有用性を提供す
る。

新しいCNS活性化合物の検は、ドーパミン受容体に損
害的に影響することなく、選択的５−HT_1A受容体作用薬
効果を有する化合物を発見することに的が絞られてい
る。肝臓における代謝に耐性のある化合物は、より大き
な経口生体利用性を有しており、それゆえ急速に代謝さ
れる化合物よりも意味のある治療上の優位性を有するこ
とが期待される。

情報開示の陳述 ゴーシュ，ディー（Ghosh,D.）らは、D1およびD2受容
体におけるヘキサヒドロ−3H−ベンズ［ｅ］インドール
の合成および評価（Synthesis and Evaluation of Hexa
hydro−3H−Benz［ｅ］indoles at D1 and D2 Receptor
s）、アメリカ化学会第203回ミーティング、アブストラ
クト＃90（Abstract ＃90 at the 203rd Meeting of th
e American Chemical Society）、1992年４月５−10
日、を著している。

アービドソン，エル・イー（Arvidsson,L.−E.）ら、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Me
d.Chem.），第24巻,921頁（1981年）は、ヒドロキシ−
２−アミノテトラリンを記載しており、そこでは該アミ
ンが１個のｎ−プロピル、１個のベンジルまたは２個の
ｎ−プロピル置換基で置換さている。その５−、６−お
よび７−ヒドロキシ化合物は、活性中枢神経作用薬とし
て、また、その８−ヒドロキシ化合物は、ドーパミン受
容体刺激活性を欠いた中枢５−HT受容体作用薬として記
載されている。

アービドソン，エル・イー（Arvidsson,L.−E.）ら、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Me
d.Chem.），第27巻,45頁（1984年）は、２−アミノテト
ラリンを記載しており、そこでは該アミンが１個または
２個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチルまたはベンジル置換基で置換されている。ま
た、ピペリジニルテトラリンも記載されている。これら
の化合物のうちのいくつかは、ドーパミン擬態効果を欠
いた有効な５−HT作用薬であることが分かった。

アービドソン，エル・イー（Arvidsson,L.−E.）ら、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Me
d.Chem.），第30巻,2105頁（1987年）は、８−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テト
ラリンを記載している。これらの化合物は５−HT受容体
作用薬でったる。

アービドソン，エル・イー（Arvidsson,L.−E.）ら
は、８−ヒドロキシおよび８−メトキシテトラリン化合
物をもダーウェント・ドキュメンツ（Derwent document
s）00389J/47、94981D/51および045535J.48に開示して
いる。

マスダーメド（McDermed）ら、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.），第18巻,36
2頁（1975年）は、5,6−ジヒドロキシ−２−アミノテト
ラリンを記載している。さらに、その5,8および7,8二置
換化合物も開示している。該アミンは、単純なアルキル
基、ベンジル基、アルキルアルコキシ基で置換されうる
か、もしくは５または６員炭化水素あるいは複素環アミ
ンでありうる。これらの化合物は、ある化合物が不活性
であると報告されているが、ドーパミン作用薬特性を有
することが示されている。

マクダーメド（McDermed）ら、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.），第19巻,54
7頁（1976年）は、５−、６−または７−ヒドロキシ−
２−ジプロピルアミノテトラリンを記載している。これ
らの化合物をドーパミン作用薬的化合物として記載して
いる。

ルスターホルツ（Rusterholz）ら、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.），第19
巻,99頁（1976年）は、水素、メチルまたはシアノプロ
ピル基で置換されたアミンを有する5,8二置換−２−ア
ミノテトラリンを記載している。これらの化合物のいく
つかは有効なプロラクチン阻害剤であり、ドーパミン作
用薬であると信じられている。

エイムス（Ames）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサイエティー（J.Chem.Soc.）,2636頁（1965年）は、
芳香族環がメトキシ、エトキシ、ｎ−またはイソ−プロ
ポキシあるいはｎ−、sec−またはtert−ブトキシ基
で、その５または８位が置換されており、該アミンが水
素または１−４個の炭素原子を有するアルキル基で置換
されている多数の化合物の調製を記載している。該化合
物は薬理学的試験用に調製されていることが示されてい
る。しかしながら、記載化合物に関して、有用性または
薬理学的活性はまだ知られていない。

ドイツ国特許第DE−A1−２ 803 582号は２−アミノ
テトラリンを記載しており、そこでは、その芳香族環の
５、６、７または８位がR₁で置換され、ここにR₁は水
素、１ないし20個の炭素原子を有するアルカノイル、あ
るいはｎが０ないし５の数で、R₇が以下に定義される置
換基を伴ったフェニル基、R₂は水素、ヒドロキシ、ハロ
ゲンまたはアルキルスルホニルアミノである−CO−（CH
₂）_ｎ−R₇基、R₃は水素、R₄は水素、CH₂OH、後記定義を
伴ったCH₂O−CO−R₈またはCH₂−Ｏ−CO−（CH₂）_ｎ−
R₇、R₅およびR₆は水素、さらに定義されるアルキルある
いはアリールまたはアラルキル基であるか、もしくはR₅
およびR₆は一緒になって４ないし６個の炭素原子を有す
るアルキレンとなる。該化合物は、特にアルファ−およ
びベータ−アドレナリン受容体ならびにドーパミン受容
体を刺激する薬力学的活性を有するものとして開示して
いる。化合物のうち、水素ではなくR₁₀をその８位に、R
₂またはR₄を有する化合物を記載している。

英国特許第1,377,356号は、その芳香族環の５、６、
７または８位がR₁で置換された２−アミノテトラリンを
記載しており、ここにR₁は水素またはメチル、該脂肪族
環はR₂で置換されており、ここにR₂は１−６個の炭素原
子を有するアルキルであって、該アミンはR₃で置換され
ており、ここにR₃は水素または１−６個の炭素原子を有
するアルキルである。かかる化合物は、鎮痛活性がある
と述べられている。1,1−ジメチル−２−（N,N−ジメチ
ルアミノ）−７−ヒドロキシテトラリンを、該特許に包
含される化合物の一例として述べている。この化合物は
また、ケミカル、アブストラクツ（Chem.Ab.）79:14629
4bに、鎮痛および腸運動加速作用のあるものとして記載
されている。

ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエ
ンス（J.Pharm.Sci），第67巻,880−882頁（1978年）
は、１−メチル−２−（シクロプロピルアミノ）−５−
メトキシテトラリンを記載しており、該化合物が局所麻
酔活性を有することを示している。

ダーウェント・ドキュメンツ（Derment documents）5
8,247B/32、40 378A/32、83−729388/32、83−72987/3
2、29348D/17および06733V/05は８−カルボキシアミノ
テトラリンに言及していいる。さらに07833V/05は８−
アミドおよび８−アルキルアミドテトラリンに言及して
いる。

EPO特許出願第EPO 270 947号（1988年）は、８−ヒ
ドロキシおよび８−メトキシテトラリンを開示してい
る。

EPO特許出願EPO ０ 272 534号（1988年）は、８−
アミド化合物を含むアミノテトラリンを開示している。

ここに引用した文献は本発明に関連した技術を記載す
る開示文書である。

ヒョールス，エス、カールソン，エイ、リンドベル
グ，ピー、サンチェス，ディー、ウィクストロン，エイ
チ、アービドソン，エル・イー、ハクセル，ユー、ニル
ソン，ジェイ・エル・ジー、ジャーナル・オブ・ニュー
ラル・トランスミッション（J.Neural Transm.）1982
年，第55巻,169頁。

メリン，シー、ビョルク，エル、カーレン，エイ、ヨ
ハンソン，エイ・エム、サンデル，エス、ケンネ，エ
ル、ネルソン，ディー・エル、アンデン，エヌ・イー、
ハクセル，ユー、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー,1988年，第31巻,1130頁。

コセリー，ジェイ・エム、ゴズラン，エイチ、スパム
ピナト，ユー、パーディカキス，シー、ギヨーム，ジ
ー、ピカト，エル、ハモン，エム、ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー,1987年140,143頁。

トランス−７−およびトランス−９−ヒドロキシ−1,
2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン
が合成され、中枢ドーパミンおよびα−受容体に対する
その効果が調べられている（アービドソン，エル・イー
（Arvidsson,L.−E.）ら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）,1983年，第27巻45
頁）。

オクタヒドロベンゾ−イソキノリンもダーウェント
（Derwent）84−073373/13に記載されている。

ヘキサヒドロベンゾ−イソキノリンがダーウェント
（Derwent）55370A/31（DT 2801 576）に記載されて
いる。

ダーウェント（Derwent）83−840180/50および86−29
8374/45は、種々のアンドロゲン受容体に特異的に相互
作用し、高血圧治療に有用なテトラ−ヒドロ−ベンゾ−
イソインドール誘導体を開示している。86−298374/45
はまた、該化合物も鎮静活性を有することを開示してい
る。

フランス国特許第1.555.553号（ダーウェント（Derwe
nt）37216）は2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ
［ｆ］キノリンを記載している。

米国特許第4,622,405号は、1,2,3,3α,8,8α−ヘキサ
ヒドロインデロ（1,2−Ｃ）ピロールを開示している。

ダーウェント（Derwent）63503T−Ｂ、52201R−Ｂ、2
3543R、30016および41102は、ヘキサヒドロイネノピリ
ジノール（hexahydroinenopyridinols）を開示してい
る。

ダーウェント（Derwent）67323W/41は、ベンゾイソイ
ンドリンを抗−攻撃および鎮痛薬として開示している。

発明の概要 本発明は、式I: ［式中、Ｘは−（CH₂）_ｎ−または−Ｃ（R₁）（Ｈ）
−、ＲはC₁−C₈アルキル、R₁およびR₂は同一または異な
り、水素、C₁−C₈アルキル、C₂−C₈アルケニル、C₂−C₈
アルキニル、アリールおよびベンジルからなる群より選
択され、ｎは１または２を意味する］ の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩を包含す
る。

好ましい化合物は式I a: ［式中、Ｒおよびｎは上記定義に同じ］ のものである。

式I b: ［式中、Ｒおよびｎは上記定義に同じ］ の化合物が最も好ましい。

ｎが１である本発明の９−カルボキサミド（式I
b）、およびｎが２である10−カルボキサミド（式I b）
化合物は、選択的な薬理学的特性を有し、うつ病、不安
症、恐怖発作、強迫観念疾患、老人性痴呆、痴呆疾患に
関する情緒障害、卒中、外傷、偏頭痛および性的活性の
刺激を含む中枢神経系疾患の治療に有用である。これら
の化合物はまた、攻撃的行動、錯乱妄想状態および性的
不能を緩和するのに有用である。

ｎが１である本発明の６、７および８カルボキサミド
化合物ならびにｎが２である７、８、９カルボキサミド
化合物は、選択的な薬理学的特性を有し、分裂病および
パーキンソン氏病の治療に有用である。

その中枢神経系における薬理学的活性に加えて、本発
明化合物はまた、高血圧、うっ血性心臓疾患および心臓
の不整脈の治療に有用である、これらの化合物の調製
法、その医薬的使用、およびかかる化合物を用いた医薬
調製物は、本発明のさらなる態様を構築する。

本発明の目的は、治療用化合物、特別には、ヒトを含
む哺乳動物の５−HT_1A受容体における相互作用を介した
中枢神経系において治療活性を有する化合物を提供する
ことにある。本発明化合物は、予期せぬことに、優れた
肝臓代謝耐性を有しており、優れた経口血漿生体利用性
を有することが見いだされた。

本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するのに重要な中
間体である式II: ［式中、R₃は水素、ハロゲン、C₁−C₈アルキルまたはC₁
−C₈アルコキシであって、R₄はフェニル、C₁−C₈アルキ
ルおよびベンジルを意味する］ の化合物を包含する。

発明の詳細な説明 本発明化合物を、説明的名称および適当なチャートに
含まれるラベルした構造への言及による２方法で定義す
る。状況に応じて、適切な立体化学もチャートに示す。

本明細書中の（C_m−C_n）なるかっこに入れた語につい
て言えば、（C₁−C₈）の化合物は１ないし８個の炭素を
含有する化合物およびそれらの異性体を含むごとく包括
的なものである。種々の炭素残基を次のように定義す
る。アルキルは脂肪族炭化水素基を意味し、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、neo−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチルおよびｎ−オクチル
のごとき分枝または非分枝形態を含む。

R₁が（C₁−C₈）アルキルの場合、−OR₁により表され
るアルコキシとは、酸素が当該分子の残りの部分に結合
したアルキル基をいい、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、
イソペントキシ、neo−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、
イソヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシ、イソヘプトキシおよ
びｎ−オクトキシのごとき分枝または非分枝形態も含
む。

アルケニルとは、二重結合を有する脂肪族不飽和炭化
水素を意味し、エテニル、１−メチル−１−エテニル、
１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−
ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、
１−ペンテニル、アリル、３−ペンテニル、４−ペンテ
ニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−
ペンテニル、３−メチル−アリル、１−ヘキセニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、１−
メチル−４−ヘキセニル、３−メチル−１−ヘキセニ
ル、３−メチル−２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２
−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、１−
メチル−４−ヘプテニル、３−メチル−１−ヘプテニ
ル、３−メチル−２−ヘプテニル、１−オクテニル、２
−オクテニルまたは３−オクテニルのごとき分枝または
非分枝形態を含む。

アルキニルとは、三重結合を有する脂肪族不飽和炭化
水素であって、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペン
テニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニルを含
む。

アリールは、 ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素であ
る。

LDAは、リチウムジイソプロピルアミドである。

本発明化合物がキラル中心を有していてもよいこと
は、当業者に明らかであろう。本発明の範囲は、純粋な
形態のまたはエナンチオマーもしくはジアステレオマー
混合物としてのいずれかの形態の式Ｉの化合物のすべて
のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を包含す
る。式Ｉの化合物は、その脂肪族環残基中に、窒素原子
に隣接した環炭素原子を含む２個の不斉炭素を有する。
該化合物の治療特性は、特定の化合物の立体化学に多か
れ少なかれ依存しうる。エナンチオマーまたはジアステ
レオマー混合物のみならず純粋なエナンチオマーも本発
明の範囲内のものである。

本発明化合物は、以下に記載した方法および適当なチ
ャートに示した方法のうちの１つにより得ることができ
る。

本発明のカルボキサミド−（1,2N）−カルボサイクリ
ック２−アミノテトラリンは、チャートＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ
およびＥに示した方法に従い合成することができる。

ステップ１において、Ａ−１（1,2,3,4−テトラヒド
ロ−８−メトキシ−２−オキソ−１−ナフタレン酢酸メ
チルエステル）を、シアノ水素化硼素ナトリウムの存在
下、pH＜５において、メタノール／テトラヒドロフラン
中のＲ−（＋）−メチルベンジルアミンにより還元的に
アミノ化する。1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メトキシ
−２−オキソ−１−ナフタレン酢酸メチルエステルの調
製法は、調製例３およびPCT出願出願第PCT/US90/03551
号（1990年６月27日出願、1991年１月24日公開）のチャ
ートＢに記載されている。ステップ２において、Ａ−２
を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウ
ムにより還元してジアステレオマーＡ−３を得る。液体
クロマトグラフィーにより、ジアステレオマーＡ−３を
分割する。ステップ３において、クロロベンゼン中の１
−クロロエチルクロロホルマートを用いて、それぞれの
ジアステレオマーを個別に脱ベンジル化する。トリエチ
ルアミンおよび塩化メチレン中の適当な塩化アシルによ
り、該２級アミンをアシル化し、次いで、テトラヒドロ
フラン中の水素化アルミニウムリチウム／塩化アルミニ
ウム複合体により還元してＡ−４を光学的に純粋な物質
として得る。ステップ４において、Ａ−４を、テトラヒ
ドロフラン中のジフェニルホスフィンおよびｎ−ブチル
リチウムにより脱メチル化し、８−ヒドロキシ化合物Ａ
−５を得る。ステップ５において、８−OH誘導体Ａ−５
を、塩化メチレン中のピリジンの存在下、無水トリフラ
ートと反応させてＡ−６を得る。ステップ６においてＡ
−６を、気体状一酸化炭素の存在下、メタノール／ジメ
チルホルムアミド中の酢酸パラジウムおよびビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパンと反応させて８−カルボキ
シメチルエステルＡ−７を得る。ステップ７において、
Ａ−７を、まず、水酸化ナトリウムを還流させることに
よりカルボン酸に加水分解し、これを、ジメチルホルム
アミド中のジエチルシアノホスホナート、トリエチルア
ミンの存在下、ガス状アンモニアとカップリングさせて
８−カルボキサミド誘導体Ａ−８を得る。

ステップ１において、Ｂ−１（当該分野で知られた化
合物である８−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−
オキソナフタレン）を、リチウムジイソプロピルアミド
の存在下、テトラヒドロフラン中の３−ブロモプロピオ
ナートによりアルキル化してＢ−２を得る。ステップ２
においてＢ−２を、ジエチルエーテル中の水素化アルミ
ニウムリチウムにより還元してＢ−３を得る。ステップ
３において、Ｂ−３を、イミダゾールの存在下、塩化ｔ
−ブチルジメチルシリルを含むジメチルホルムアミド中
でモノシリル化してＢ−４を得る。ステップ４におい
て、Ｂ−４を、トリエチルアミンの存在下、塩化メタン
スルホニルを含む塩化メチレン中でメシル化し、次い
で、生じたメシラートを、1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデカ−７−エンの存在下、アセトニトリル中で
脱離反応させてＢ−５を得る。ステップ５において、ジ
クロロボランメチルスルフィド複合体および三塩化硼素
の存在下、アジ化ベンジルを含むベンゼン中でＢ−５を
アミノ化してＢ−６を得る。ステップ６において、Ｂ−
６を、48％臭化水素酸とともに還流してＢ−７を得る。
ステップ７においてＢ−７を、炭酸カリウムの存在下、
アセトニトリル中で環化してラセミ体Ｂ−８を得る。Ｂ
−８を、メタノール中、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−
Ｄ−酒石酸で分割して純粋なＢ−８の（−）エナンチオ
マーが得られ、次いで、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−
Ｌ−酒石酸１水和物により分割して純粋なＢ−８の
（＋）エナンチオマーを得る。ステップ８において、Ｂ
−８（ラセミ体、（＋）または（−）エナンチオマー）
を、テトラヒドロフラン中のｔ−ブチルリチウムおよび
トリメチルシリルイソシアネートと反応させてＢ−９を
得る。ステップ９において、Ｂ−９（ラセミ体、（＋）
または（−）エナンチオマー）を、炭素上の水酸化パラ
ジウムおよび水素の存在下、エタノール中で脱ベンジル
化してＢ−10を得る。ステップ10において、Ｂ−10（ラ
セミ体、（＋）または（−）エナンチオマー）を、炭酸
カリウムの存在下、アセトニトリル中の適当なハロゲン
化アルキルによりアルキル化し、Ｂ−11を得る。

チャートＡの方法のステップ１において、適当に置換
されたメトキシ化合物を８−エポキシ（ｎ＝２の場合は
９−エポキシ）化合物（Ａ−１）に置き換えて、本発明
の５、６、および７カルボキサミド（ｎ＝２である７、
８および９）を調製することができる。これらのメトキ
シ化合物は、容易に入手できるか、あるいは当該分野で
知られた方法により調製することができる。

チャートＣの方法は、式Ｉの化合物を調製するのに好
ましい方法である。ステップ１において、Ｃ−１（８−
ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソナフタレ
ン）を、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピ
ルアミドを用いて、ブロモ酢酸メチルによりアルキル化
してＣ−２を得る。ステップ２において、水を共沸的に
除去しつつ、トルエンを還流させながらＣ−２を、フェ
ニルグリシノールに縮合させて四環化合物Ｃ−３を得
る。ステップ３において、Ｃ−３をテトラヒドロフラン
中のボランにより還元してアミノアルコールＣ−４を得
る。ステップ５において、Ｃ−４のヒドロキシル基を、
ジメチルスルホキシド中の水酸化カリウムを用いて、塩
化ベンジルによりアルキル化してＣ−５を得る。ステッ
プ５において、Ｃ−５のベンジルのＣ−Ｎ結合を、クロ
ロベンゼン中の１−クロロエチルクロロホルマート処理
および続いてのメタノリシスにより開裂させて２級アミ
ンＣ−６を、得る。ステップ６において、Ｃ−６のアミ
ンを、プロピオン酸および水素化硼素ナトリウムを用い
てアルキル化してＣ−７（Ｒ＝プロピル）を得る。ステ
ップ７において、テトラヒドロフラン中のｔ−ブチルリ
チウムおよびトリメチルシリルイソシアナートと反応さ
せてＣ−８（Ｒ＝プロピル）を得る。

ステップ１において、シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b
−ヘキサヒドロ−９−ブロモ−３−（２−Ｒ−ヒドロキ
シメチルベンジル）−1H−ベンズ［ｅ］インドール（Ｄ
−１）を、一酸化炭素雰囲気下、100℃にてジメチルホ
ルムアミド、イソプロピルエチルアミンおよびヘキサメ
チルジシリラザンの混合物中の酢酸パラジウムおよび1,
3−ビス−ジフェニルホスフィノプロパンで処理してア
リールアミドＤ−２を得た。ステップ２において、Ｄ−
２を、無水エタノール中の炭素上の20％パラジウムを用
いて、45psiの水素下、50℃にて加水分解して２級アミ
ンＤ−３を得た。ステップ３において、Ｄ−３を、炭酸
カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド／アセトニト
リル中のブロモプロパンによりアルキル化してＤ−４
（Ｒ＝プロピル）を得た。

チャートＥは、重要な合成中間体Ｃ−３である種の用
法を示している。ステップ1aにおいて、［4bS−（4b.ア
ルファ、8.ベータ,10aR＊）］−４−ブロモ−4b,5,8,9,
11,12−ヘキサヒドロ−８−フェニル−6H−ベンズ
［ｅ］オキサゾロ［2,3−ｉ］インドール−６−オン
（Ｅ−1,C−３と同じ）を、テトラヒドロフラン中のリ
チウムヘキサメチルジシラザンを用いてアルキル化して
Ｅ−２を得る。ステップ2aにおいて、チャートＣのステ
ップ３ないし７を行うことにより、Ｅ−２を最終生成物
Ｅ−４に変換する。ステップ1bにおいて、Ｅ−１を、−
78℃ないし室温のジクロロメタン中の四塩化チタンおよ
び適当な求核試薬（例えば、アリルトリメチルシラン）
で処理して、ラクタムＥ−３（実施例ではR₁がアリルの
例）を得る。ステップ2bにおいて、Ｅ−３を下記実施例
４記載の一連の反応に供してＥ−５を得る。

臨床的実施において、本発明化合物は、医薬上許容さ
れる単体と組み合わせた遊離塩基あるいは医薬上許容さ
れる無毒の酸付加塩のいずれかとしての活性成分からな
る医薬製剤の形態で、通常、経口投与、直腸投与または
注射により投与する。有機および無機双方の酸を用い
て、本発明化合物の無毒の医薬上許容される酸付加塩を
形成することができる。代表的な酸は、硫酸、硝酸、リ
ン酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パモ酸、
エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、シク
ロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸およ
び安息香酸である。これらの酸は、当該技術分野で知ら
れた方法により容易に調製される。

臨床的に治療されるべき患者への使用および投与は、
当業者に容易に明らかとなろう。

治療的処置において、本発明化合物の適当な毎日の投
与量は、経口投与の場合0.1−2000mg/kg、好ましくは0.
5−500mg/kgであり、非経口投与の場合0.1−100mg/kg、
好ましくは0.5−50mg/kgである。

本発明の式I aの化合物は、一般的にドーパミン作用
活性を殆ど有していないかまたは有していない非常に選
択的な５−HT_1A受容体作用薬である。これらの化合物
は、特に有用な不安緩解および抗−うつ薬である。これ
らの化合物の他の使用は、恐怖発作、脅迫観念疾患およ
び老人性痴呆、特に痴呆疾患に関連する情緒障害を包含
する。さらに、中枢５−HT受容体の活性化は、性的行動
の媒介に関与すると信じられている。これらの化合物は
性的活性を刺激し、性的不能を改善するのに有用であろ
う。本発明化合物はまた、攻撃的行動、酢酸妄想状態の
改善に有用である。

本発明化合物およびその医薬上許容される塩は、予期
せぬことに、肝臓代謝に優れた耐性を有し、優れた経口
血漿生体利用性を有することが判明した。一般的に、５
−HT_1A作用薬活性を有するアミノテトラリンは、肝臓で
素早く代謝され、経口血漿生体利用性に乏しい。本発明
に包含される化合物の優れた経口血漿生体利用性は、素
晴らしい有効性および該化合物経口投与後の長期にわた
る効力の持続を発揮する。これら両方の特徴は、効果的
な臨床的治療にとり有利である。

中枢神経系疾患の治療における本発明化合物の有用性
を、行動的、生理学的および生化学的試験にて示す。そ
の方法は以下の通りである。

結合：ウシ・脳ホモジネートにおける８−OH−DPAT結
合の阻害。有効性は、DPAT結合を50％阻害するのに必要
な投与量（nM）として表す。この試験は５−ヒドロキシ
トリプタミン（５−HT_1A）受容体への結合能力を測定す
る。

低体温:30mg/kgの投与から始めて、４匹のマウスに試
験化合物を皮下注射する。20分後、体温が２℃またはそ
れよりも低下した動物数を数えた。４匹すべての動物が
判断基準に達した場合には、その薬剤を「活性がある」
と見なし、投与後60および120分後にひき続いて体温を
読み取る。最終的な統計学的に有意な薬剤の平均体温に
対する有効性の持続時間を、分で示す。すべての「活性
がある」化合物について、いずれの動物においても体温
を２℃低下させない投与量にまで、投与量を0.5logずつ
減じる。活性化合物を、経口投与を用いて再試験する。
有効性を、スペアマン−カーバー（Spearman−Karber）
統計表により測定したED50（mg/kg）（４匹のマウスの
うち２匹の体温を低下させるに必要な投与量）として表
す。

交感神経放電（SND）：クロラール麻酔したネコにお
いてSNDを50％抑制する静脈注射投与量（mg/kg）、なら
びに試験投与範囲（0.001−1.0mg/kg静脈注射）におい
て観察された交感神経活性の最大抑制。

BP SND/MAX:SNDを50％抑制する投与量における対照
血圧に対するパーセント値で表したクロラール麻酔した
ネコの血圧、ならびに試験投与範囲（0.001−1.0mg/kg
静脈注射）において観察された同じ動物における対照血
圧に対するパーセント値としての血圧の最大低下。

５−HT細胞発射：クロラール水和物麻酔したラットの
背中の縫線の５−HT細胞発射を50％抑制する静脈注射投
与量（mg/kg）。

インビトロ・ラット・肝細胞：新たに調製したラット
・肝細胞（500万個細胞/ml）の懸濁液の存在下、37℃で
60分インキュベーションした後、３種の濃度（２、５お
よび15μg/ml）に対する内因性クリアランス。インキュ
ベーションしたそれぞれの部分標品を、インキュベーシ
ョンの間、あらかじめ決めた時間毎に取り、親化合物に
ついてHPLC法にて分析する。内因性クリアランスは、ml
/分/500万個細胞として表し、シス−（±）2,3,3a,4,5,
9b−ヘキサヒドロ−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プ
ロピル）−1H−ベンズ［ｅ］インドールに対する相対代
謝安定性を測定する。

定常注入後の薬力学：クリアランス速度（ml/分/kg）
を、麻酔したラットにおいて化合物を12時間注入（300
μg/時）した後測定する。血漿からの親化合物の消失
を、注入中止後、多くの時点でHPLC法により測定する。

経口生体利用性：意識のあるラットに経口投与（6mg/
kg）および静脈注射（2mg/kg）した後における、血漿か
らの化合物の消失の比較。投与後、血漿中の親化合物
を、多くの時点でHPLC法により測定する。生体利用性
を、静脈注射後のそれと比較して、経口投与後における
血漿中の薬剤のパーセンテージとして表す。

結果を以下に示す。

化合物 １ シス−（±）2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−
カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベンズ
［ｅ］インドール ２ シス−（−）2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−
カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベンズ
［ｅ］インドール ３ シス−（＋）2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−
カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベンズ
［ｅ］インドール ４ トランス−（±）1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒド
ロ−10−カルボキサミド−４−（ｎ−プロピル）−ベン
ゾ［ｆ］キノリン ５ トランス−（−）1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒド
ロ−10−カルボキサミド−４−（ｎ−プロピル）−ベン
ゾ［ｆ］キノリン ６ トランス−（＋）1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒド
ロ−10−カルボキサミド−４−（ｎ−プロピル）−ベン
ゾ［ｆ］キノリン ５−HT_1A受容体部位における結合。IC50（nM）としてデ
ータを表す。

化合物1:5.2 化合物2:10.2 化合物3:533 化合物4:3.7 化合物5:1.5 マウス低体温。皮下および経口投与後のED50値（mg/k
g）としてデータを表す。

化合物1:0.97（皮下注射）、7.3（経口投与） 化合物4:0.23（皮下注射）、4.1（経口投与） 化合物5:1.73（皮下注射） 交感神経放電。自発的交感神経活性を阻害するED50投
与量（mg/kg、静脈注射）としてデータを表す。

化合物1:0.037 化合物2:0.019 化合物3:＞1.0 化合物5:0.15 交感神経活性を50％阻害した化合物投与後の対照動脈
血圧のパーセント。

化合物1:82％ 化合物2:84％ 化合物5:85％ ED50（mg/kg、静脈注射）として表した５−HT細胞発
射の抑制。

化合物1:0.002 化合物2:0.006 化合物3:＞0.3 化合物5:＞0.1 インビトロ・肝細胞分析：データを、クリアランス
（ml/分/500万個細胞）およびシス−（±）2,3,3a,4,5,
9b−ヘキサヒドロ−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プ
ロピル）−1H−ベンズ［ｅ］インドールに対する相対代
謝安定性として表す。

化合物1:0.013（クリアランス）、相対安定性.:1.0 化合物6:相対安定性.:1.05 化合物5:0.012（クリアランス）、相対安定性.:3.5
9 インビボ・定常状態クリアランス：データをml/分/kg
として表す。

化合物1:58 化合物5:43 経口投与および静脈注射投与後の％で表した経口血漿
生体利用性。化合物1:実験1:59％；実験2:70％。２番目
の実験例においては、化合物投与24時間後に試料を採取
したため、より正確な生体利用性の測定となった。化合
物5:86％。

比較において、８−OH DPATの血漿経口生体利用性は
＜５％である。

さらなる工夫なしに、当業者は、先の記載を用いて、
本発明を最も十分に実施できると信ずる。以下の詳細な
実施例は、いかにして種々の本発明化合物を調製し、そ
して／または本発明の種々の方法を実施するのかを記載
するものであって、先の開示を何ら限定するのではな
い。当業者は、反応物ならびに反応条件と手法の双方に
関する方法から容易に変法を思い付くであろう。

調製例1:シス−（±）−1,3,3a,4,9b−ヘキサヒドロ−
９−メトキシ−３−（２−Ｒ−メチルベンジル）−2H−
ベンズ［ｅ］インドール−２−オン（Ａ−２、チャート
Ａ） メタノール／テトラヒドロフラン中の15.9g（64mmo
l）の1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メトキシ−２−オキ
ソ−１−ナフタレン酢酸メチルエステル（Ａ−１）およ
び41.3mL（320mmol）のＲ−メチルベンジルアミンの溶
液を０℃に冷却し、40mlの酢酸を添加した。10分後、8.
05g（128mmol）のシアノ水素化硼素ナトリウムを添加し
た。該溶液を２日間撹拌し、さらに4gのシアノ水素化硼
素ナトリウムを添加した。一晩撹拌した後、1N水酸化ナ
トリウムにより反応を停止し、溶媒を減圧除去した。該
溶液を酢酸エチル（３×500mL）で抽出した。合一した
有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧濃
縮して褐色油状物質を得た。該油状物質を、1kgのシリ
カゲル60（230−400メッシュ）上で、ヘキサン／酢酸エ
チル（3:1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
を行い、無極性不純物を除去し、ついで、ヘキサン／酢
酸エチル（1:1）で溶出して所望の生成物を得た。均一
フラクションを合一し、濃縮して油状物質を標記化合物
Ａ−２（11.17g、54.4％）として得た。¹HNMR（CDCl₃,T
MS）δ7.43−7.27（m,5H）,7.11−7.06（t,J＝9Hz,1
H）,6.68−6.62（m,2H）,5.57−5.50（q,J＝6Hz,1H）,
3.78（s,3H）,3.42−2.08（m,5H）,1.68−1.61（dd,J＝
66Hz,6H）,1.23（t,J＝7Hz,3H）。

調製例2:シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−３−（２−Ｒ−メチルベンジル）−1H
−ベンズ［ｅ］インドール（Ａ−３、チャートＡ） ０℃の300mLのTHF中の水素化アルミニウムリチウム懸
濁液に、200mLのテトラヒドロフラン中の11.17g（34.79
mmol）のＡ−２を添加した。該溶液を一晩還流させた
（浴温85−90℃）。該溶液を2Lのエルレンマイヤー・フ
ラスコに入れ、０℃で、飽和硫酸ナトリウムとともに反
応停止し、ついで、テトラヒドロフランを用いて2Lに希
釈した。硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムを用い
て、該溶液を乾燥し、濾過し、濃縮して褐色油状物質を
得た。該油状物質を、1kgのシリカゲル60（230−400メ
ッシュ）上で、ヘキサン／酢酸エチル（4:1）で溶出す
るクロマトグラフィーを行った。該ジアステレオマーを
分離し、３つの部分（Ａ−純粋、混合物Ａ＋Ｂ、および
Ｂ−純粋）に集めた。該混合フラクションを、再度1kg
のシリカゲル60（230−400メッシュ）上で、ヘキサン／
酢酸エチル（12:1）で溶出して精製した。均一なフラク
ションを合一し、純粋なＡ（より極性が小さい）および
純粋なＢ（より極性が大きい）の生成物を得た（調製例
１および２記載の反応を繰り返し、これらの反応からの
生成物を合一し、4.1gの純粋なＡ−3Aおよび8.78gの純
粋なＡ−3Bを標記化合物として得た）。

Ａ−3A:¹HNMR（CDCl₃,TMS）δ7.37−7.19（m,5H）,7.07
−7.01（t,J＝9Hz,1H）,6.69−6.64（t,J＝7Hz,2H）,3.
85−3.74（q,J＝7Hz,1H）,3.77（s,3H）,3.39−3.30
（q,J＝9Hz,1H）,2.99−2.94（m,1H）,2.81−2.63（m,3
H）,2.53−2.41（m,2H）,1.76−1.70（m,2H）,1.43−1.
41（d,J＝7Hz,3H）。［α］_Ｄ＝＋46゜（ｃ 1.21,MeO
H）HCl塩として測定。

Ａ−3B:¹HNMR（CDCl₃,TMS）δ7.41−7.22（m,5H）,7.07
−7.02（t,J＝9Hz,1H）,6.68−6.65（m,2H）,3.79（s,3
H）,3.43−3.379（q,J＝9Hz,1H）,3.22−3.15（q,J＝7H
z,1H）,2.81−2.42（m,5H）,1.60−1.46（m,3H）,1.43
−1.41（d,J＝7Hz,3H）。

［α］_Ｄ＝＋9.31゜（ｃ 1.02,MeOH）（HCl塩として測
定）。

調製例3:シス−（−）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−メトキシ−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベンズ
［ｅ］インドール（Ａ−４、チャートＡ） 100mLのクロロベンゼン中の4.98g（16.2mmol）のＡ−
3B、16mLの１−クロロエチルクロロホルマートの溶液
を、窒素雰囲気下で還流した。２日後、該混合物を減圧
濃縮し、もとの半分の体積にした。それを80mLのメタノ
ールで処理し、１時間還流した（浴温140℃）。溶媒を
減圧除去して褐色油状物を得た。該油状物質を80mLの塩
化メチレンに溶解し、13.5mL（97.2mmol）のトリエチル
アミン、ついで、2.8mL（32.4mmol）の塩化プロピオニ
ルで室温にて処理した。２時間撹拌した後、約2mLのメ
タノールを添加し、１時間撹拌した。10％水酸化ナトリ
ウムで反応を停止し、CH₂Cl₂（２×600mL）で抽出し
た。合一した有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO₄
で乾燥し、濾過し、ついで、減圧濃縮し、褐色油状物質
を得た。該油状物質を、ヘキサン／アセトン（2:1）を
溶出液とした400gのシリカゲル60（230−400メッシュ）
上の液体クロマトグラフィーにより精製し、40mLのクラ
クションを集めた。均一なフラクションを集め、3.4gの
黄褐色油状物質を純粋なｎ−プロピオナートとして得
た。20mLのテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウム
リチウム（0.95g,25mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下で
−20℃に冷却し、5.3g（39.6mmol）の塩化アルミニウム
粉末を粉末漏斗を通して５分以上かけて添加し、処理し
た。該混合物を10分間撹拌し、ついで、得られた褐色油
状物質を、ゆっくりと30分以上かけて60mLのテトラヒド
ロフラン中に添加した。該混合物を、１時間以上かけて
０℃に暖め、10％水酸化ナトリウムで反応停止し、500m
Lの水を添加し、２×1Lの塩化メチレンで抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃
縮して油状物質を得た。該粗生成物を、ヘキサン／アセ
トン（2:1）を溶出液とした400gのシリカゲル60（230−
400メッシュ）上の液体クロマトグラフィーにより精製
し、40mLのフラクションを集めた。均一なフラクション
を集め、薄黄色油状物質（Ａ−4B,2.42g,78.8％）を得
た。分析用に、ごく一部をHCl塩に変換し、酢酸エチル
／メタノール／ヘキサンから再結晶し、標記化合物を白
色固体として得た。融点150−151℃、［α］_Ｄ−37.5゜
（ｃ 0.55,CHCl₃）。¹HNMR（CDCl₃,TMS）δ7.15−6.71
（m,3H）;4.0（m,1H）;3.83（s,3H）;3.65−1.75（m,13
H）;1.03（t,J＝7Hz,3H）。

Ａ−4Aも、上記と同じ方法で調製したが、Ａ−3Aを用い
て（＋）エナンチオマーを得た。融点150−151℃。
［α］_Ｄ＝＋36.5゜（ｃ 0.57,CHCl₃）。¹HNMRはＡ−4
Bのものと同じ。

調製例4:シス−（−）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−ヒドロキシ−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベンズ
［ｅ］インドール（Ａ−5B、チャートＡ） 10mLのテトラヒドロフラン中の4.9mL（28.2mmol）の
ジフェニルホスフィン溶液を、窒素雰囲気下、０℃にて
30分以上かけて、17.6mL（28.2mmol）のｎ−ブチルリチ
ウムで処理した。該赤色溶液を室温で10分撹拌し、10mL
のTHF中の2.3g（9.4mmol）のＡ−4Bを添加した。該反応
物を18時間還流（浴温80℃）し、ついで、400mLの水で
反応停止し、2Lの酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して
油状物質を得た。該粗生成物を、塩化メチレン／アセト
ン（1:1）を溶出液とした400gのシリカゲル60（230−40
0メッシュ）上の液体クロマトグラフィーにより精製
し、40mLのフラクションを集めた。均一なフラクション
を集め、薄黄色油状物質Ａ−5B（2.13g,98％）を得た。
分析用にHCl塩をごく少量調製し、メタノール／酢酸エ
チルから再結晶し、標記化合物を白色固体として得た。
融点183−184℃；［α］_Ｄ＝−58.7゜（ｃ 0.61,CHC
l₃）;¹HNMR（CD₃OD,TMS）δ7.08−6.60（m,3H）;4.06−
1.72（m,14H）;1.06（t,J＝7Hz,3H）。

Ａ−５も、Ａ−4Aを用いて同じ方法で調製し、その
（＋）エナンチオマーを得た。融点183−184℃。［α］
_Ｄ＝＋58゜（ｃ 0.52,CHCl₃）。¹HNMR（CD₃OD,TMS）δ
7.08−6.60（m,3H）;4.06−1.72（m,14H）;1.06（t,J＝
7Hz,3H）。

調製例5:シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−３−
（ｎ−プロピル）−1H−ベンズ［ｅ］インドール（Ａ−
６、チャートＡ） 100mLの塩化メチレン中の3.11g（13.5mmol）の８−OH
化合物（Ａ−５、ラセミ体）を、窒素雰囲気下、ピリジ
ン（6.55mL,81mmol）とともに０℃で撹拌する。無水ト
リフラート（6.81mL,40.5mmol）を滴下漏斗により滴下
し、30分以上かけて30mLの塩化メチレンを添加した。次
いで、該混合物を室温に暖め、さらに１時間撹拌した。
該反応混合物の反応を、飽和NaHCO₃によりpH＞５として
停止し、ついで、塩化メチレン（４×300mL）で抽出し
た。合一した有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥
し、濾過し、濃縮して油状物質を得た。該油状物質を、
500gのシリカゲル60（230−400メッシュ）を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーし、ヘキサン／酢酸エチル
（2:1）で溶出した。均一なフラクションを合一し、濃
縮して標記化合物Ａ−６を油状物質として得た（3.32g,
68％）。¹HNMR（CDCl₃,TMS）δ7.17−7.07（m,3H）;3.5
9−3.50（q,J＝9Hz,1）;3.13−3.07（t,J＝7Hz,1H）;2.
93−1.47（m,12H）;0.95−0.91（t,J＝Hz,3H）。

その（−）−エナンチオマーを、上記と同様の方法
で、Ａ−5Bを出発物質として用い、標記化合物Ａ−6Bを
薄黄色油状物質として得た。その¹HNMR（CDCl₃,TMS）は
上記と同じ。

その（＋）−エナンチオマーを、上記と同様の方法
で、Ａ−5Aを出発物質として用い、標記化合物Ａ−6Aを
薄黄色油状物質として得た。その¹NMR（CDCl₃,TMS）は
上記と同じ。

調製例6:シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−カルボメトキシ−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベ
ンズ［ｅ］インドール（Ａ−７、チャートＡ） 10mLのメタノールおよび30mLのDMF中の3.27g（9mmo
l）のトリフラートＡ−６および2.5mL（18mmol）のトリ
エチルアミンの溶液を、シリンジを通して窒素で脱気
（10分間）した。ついで、一酸化炭素を導入し、10分間
吹き込んだ。この間に、10mLのDMF中の202mg（0.9mmo
l）の酢酸パラジウムおよび445mg（1.08mmol）の1,3ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの溶液を溶解し、
窒素で10分間脱気しておいた。この溶液を、該反応物に
添加し、70℃に加熱し、還流溶液全体に一酸化炭素を一
晩吹き込だ。該溶液全体に窒素ガスを吹き込み、つい
で、飽和HaHCO₃で、その反応を停止した。該混合物を酢
酸エチル（３×500mL）で抽出し、合一した有機層をブ
ラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して油
状物質を得た。該油状物質を、500gのシリカゲル60（23
0−400メッシュ）を用いてフラッシュクロマトグラフィ
ーし、ヘキサン／酢酸エチル（4:1）で溶出した。均一
なフラクションを合一し、濃縮して標記化合物Ａ−７を
油状物質として得た（1.9g,77.5％）。NMR（CDCl₃,TM
S）δ7.65−7.62（d,J＝9Hz,1H）;7.26−7.08（m,2H）;
4.18−4.09（q,J＝9Hz,1H）;3.87（s,3H）;3.08−1.37
（m,13H）;0.95−0.90（t,J＝7Hz,3H）。

その（−）−エナンチオマーを、上記と同様の方法
で、Ａ−6Bを出発物質として用い、標記化合物Ａ−7Bを
薄黄色油状物質として得た。その¹HNMR（CDCl₃,TMS）は
上記（Ａ−７）と同じ。

その（＋）−エナンチオマーを、上記と同様の方法
で、Ａ−6Aを出発物質として用い、標記化合物Ａ−7Aを
薄黄色油状物質として得た。その¹HNMR（CDCl₃,TMS）は
上記（Ａ−７）と同じ。

調製例7:8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−ナフタレンプロピオン酸メチルエステル（Ｂ−２、
チャートＢ） テトラヒドロフラン（400mL）中の８−ブロモ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−オキソナフタレン（Ｂ−1,45.
02g,0.20mol）の溶液を、−78℃に冷却し、シクロヘキ
サン中のリチウムジイソプロピルアミド溶液（1.5M,150
mL,0.225mol）を、７分以上かけて添加した。該混合物
を−78℃で10分間撹拌し、冷浴を取り去り、ついで、該
混合物をさらに30分間撹拌した。３−ブロモプロピオナ
ート（40.1g,0.24mol）を、１分以上かけてシリンジを
通して添加した。該混合物を０℃で19時間撹拌し、ジエ
チルエーテルで希釈し、ついで、10％HCl、飽和水性NaH
CO₃およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧除去し、黒
色油状物質（66.9g）を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（230−400メッシュのシリカゲル；ヘキサン中15
−20％酢酸エチル）による精製で、標記化合物をコハク
色油状物質として得た（Ｂ−2,39.4g,63％収率）。NMR
（CDCl₃,TMS）δ2.12（t,J＝7.7Hz,2H）,2.35−2.60
（m,3H）,2.73−2.81（m,1H）,2.90−3.01（m,1H）,3.2
7−3.39（m,1H）,3.64（s,3,OCH₃）,3.84（t,J＝7.7Hz,
1H）,7.08（t,J＝7.7Hz,1H）,7.19（d,J＝7.4Hz,1H）,
7.48（d,J＝7.9Hz,1H）。IR（主なピーク）3060,1738,1
713,1595,1563,1451,1438,1219,1201,1168,1128,798,77
8。質量スペクトル ｍ＋ m/z 310,312。

調製例8:8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（３
−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシナフタレン
（Ｂ−３、チャートＢ） ジエチルエーテル（100mL）中の８−ブロモ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−２−オキソ−ナフタレンプロピオン酸
メチルエステル（Ｂ−2,31.12g,0.100mol）溶液を、撹
拌しながら水素化アルミニウムリチウムの氷冷懸濁液に
添加した。冷浴を取り去り、次いで、該混合物を室温で
２時間撹拌した。該混合物を氷中で冷却し、ついで、水
（8.0mL）、15％NaOH（8.0mL）そして水（24.0mL）を続
けて添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次い
で、濾過した。沈澱をテトラヒドロフランで洗浄し、合
一した濾液をMgSO₄で乾燥し、ついで、溶媒を減圧除去
して標記化合物を油状物質として得た（Ｂ−3,29.2g,10
0％）。NMR（CDCl₃,TMS）δ1.35（m,1H）,1.7−2.1（m,
5H）,2.7−3.15（m,3H）,3.35−3.45（m,1H）,3.45−3.
57（m,1H）,3.57−3.82（m,2H）,4.0−4.1（m,1H）,6.9
−7.1（m,2H）,7.38（dd,1H）。IR（主なピーク）3345,
3055,1591,1559,1454,1433,1060,767。質量スペクトル
ｍ＋ m/z 284,285。

調製例9:8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
［（３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピ
ル］−２−ヒドロキシンナフタレン（Ｂ−４、チャート
Ｂ） ジメチルホルムアミド（70mL）中の８−ブロモ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）
−２−ヒドロキシナフタレン（Ｂ−3,29.15g,0.10mol）
およびイミダゾール（17.02g,0.25mol）の溶液を氷中で
冷却し、ついで、ｔ−塩化ブチルジメチルシリル（17.3
g,0.115mol）を撹拌しながら添加した。該混合物をゆっ
くりと室温に暖めた。合計18時間撹拌した後、砕いた氷
（30mL）を添加し、該混合物を室温で0.5時間撹拌し
た。該混合物を水（300mL）で希釈し、1:1のジエチルエ
ーテル／ヘキサンで２回抽出した。抽出物を水で２回洗
浄し、ついで、ブラインで１回洗浄した。該溶液をMgSO
₄で乾燥し、溶媒を減圧除去して標記化合物を油状物質
として得た（Ｂ−4,42.78g,100％）。NMR（CDCl₃,TMS）
δ0.083,0.099（２つ、6H,Si−CH₃）,0.91（s,9H,Si−B
u）,1.50−1.60（m,1H）,1.8−2.0（m,5H）,2.8−3.0
（m,2H）,3.19（d,J＝4.3Hz,1H）,3.48（m,5本線,1H）,
3.65−3.85（m,2H）,4.0−4.13（m,1H）,6.86（t,J＝7.
6Hz,1H）,6.93（br.d,J＝7.6Hz,1H）,7.30（br.d,J＝7.
5Hz,1H）。IR（主なピーク）3411,3057,1592,1559,147
2,1463,1438,1256,1100,1067,835,774。CI質量スペクト
ル ｍ＋ m/z 339,401。

調製例10:8−ブロモ−3,4−ジヒドロ−１−［（３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］ナフタレン
（Ｂ−５、チャートＢ） 塩化メチレン（220mL）中の８−ブロモ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）プロピル］−２−ヒドロキシナフタレン（Ｂ−4,
38.62g,0.0967mol）およびトリエチルアミン（19.6g,0.
194mol）の溶液を氷中で冷却し、ついで、塩化メチレン
（50mL）中の塩化メタンスルホニル（14.4g,0.126mol）
溶液を滴下した。該混合物を０℃で20時間撹拌し、−10
℃で16時間静置し、ついで、室温で３時間撹拌した。該
混合物を氷中で冷却し、ついで、水（100mL）を添加し
た。該混合物を０℃で１時間撹拌し、層分離させた。塩
化メチレン層を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒を
減圧除去し、標記化合物を暗色油状物質（45.32g,98
％）を得た。NMR（CDCl₃,TMS）δ5.0（m,1H,O−CH）。I
R（主なピーク）3058,3013,1593,1561,1472,1463,1439,
1360,1337,1176,1256,1102,952,836,775。質量スペクト
ルはｍ＋を示さず。

該メシラート（45.3g,0.0949mol）をアセトニトリル
（300mL）中に溶解し、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデク−７−エン（29.3g,0.193mol）を添加した。該
混合物を、窒素雰囲気下、油浴中で110−115℃に保ち、
還流下で24時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジ
エチルエーテルおよび５％塩酸に分配した。該エーテル
溶液を５％塩酸、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄し
た。該溶液をMgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧除去し、標記
化合物をコハク色油状物質（Ｂ−5,34.7g,96％）として
得た。NMR（CDCl₃,TMS）δ0.0（s,6H,Si−CH₃）,0.86
（s,9H,Si−tBu）,1.60（m,3H）,2.05（m,2H）,2.60（b
r,t,J＝7.3Hz,2H）,2.89（br,t,J＝7.1Hz,2H）,3.56
（t,J＝6.6Hz,2H,O−CH₂）,6.14（br,t,J＝5.2Hz,1H,＝
CH）,6.92（t,J＝7.7Hz,1H）,7.10（br.d,J＝6.1Hz,1
H）,7.41（br.d,J＝8.0Hz,1H）。IR（主なピーク）305
4,3030,1623,1590,1561,1552,1472,1462,1439,1256,110
6,836,773。質量スペクトル ｍ＋ −tBu 323,235。

調製例11:トランス−８−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−［（フェニ
ルメチル）アミノ］ナフタレン（Ｂ−６、チャートＢ） ベンゼン（50mL）中の８−ブロモ−3,4−ジヒドロ−
１−［（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピ
ル］ナフタレン（Ｂ−5,19.20g,0.0503mol）の溶液をア
ルゴンで脱気し、氷中で冷却した。ヘキサン中の三塩化
硼素（1.0M,50.3mL,0.0503mol）を、４分以上かけて添
加した。ジクロロボランメチルスルフィド（7.40g,0.05
11mol）を、５分以上かけて、シリンジを通して添加し
た。該混合物を室温で30分間撹拌し、ついで、室温で２
時間撹拌した。該混合物を氷中で冷却し、アジ化ベンジ
ル（6.7g,0.050mol）を２分以上かけて添加した。該混
合物を０℃で15分、室温で１時間撹拌し、ついで、加熱
して還流させた。該混合物を再度氷中で冷却し、アジ化
ベンジル（6.6g,0.050mol）を添加した。該混合物を室
温で15分撹拌し、20分間還流した。該混合物を氷中で冷
却し、水（100mL）、ついで、10％塩酸をゆっくりと添
加した。該混合物を30分間撹拌し、ジエチルエーテルで
２回抽出した。該抽出物を水そしてブラインで洗浄し、
該溶液をMgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧除去して黄色油
状物質（26.79g）を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（230−400メッシュのシリカゲル、ヘキサン中の50％
酢酸エチルから純酢酸エチルまで）による精製で、標記
化合物を黄色油状物質（Ｂ−6,6.76g,36％）を得た。NM
R（CDCl₃,TMS）δ1.3−1.45（m,1H）,1.45−1.6（ブロ
ード、2H,NHおよびOH）,1.6−1.77（m,3H）,1.77−1.91
（m,1H）,1.91−2.05（m,1H）,2.65−2.78（m,7本線,1
H）,3.04（d,J＝10.5Hz,1H）,3.12（m,1H）,3.62（m,2
H）,3.828（AB,J＝13.3Hz,N−CH₂,2H）,6.92−7.04（m,
2H）,7.20−7.39（m,6H）。IR（主なピーク）3585,331
9,3084,3059,3026,1602,1586,1559,1495,1453,1437,113
1,1062,1028,773,747,730,699。質量スペクトル ｍ＋
m/z 373,375。

調製例12:トランス−８−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２−（３−ブロモプロピル）−１−［（フェニルメ
チル）アミノ］ナフタレンおよびトランス−1,2,3,4,4
a,5,6,10b−オクタヒドロ−10−ブロモ−４−（メチル
フェニル）ベンゾ［ｆ］キノリン（Ｂ−7,8、チャート
Ｂ） トランス−８−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−（３−ヒドロキシピロピル）−１−［（フェニルメチ
ル）アミノ］ナフタレン（Ｂ−6,1.8g,4.8mmol）および
48％臭化水素酸（20mL）の混合物を、100℃に保った油
浴中、３時間還流させて撹拌した。過剰の臭化水素酸を
減圧除去し、Ｂ−７を臭化水素塩として得た。炭酸カリ
ウム（3.0g,22mmol）およびアセトニトリル（40mL）を
添加し、該混合物を22時間還流させて撹拌した。該混合
物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。該
抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒を
減圧除去し、褐色油状物質（1.65g）を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィー（230−400メッシュのシリカゲ
ル、ヘキサン中の５％酢酸エチル）による精製で、標記
化合物を薄黄色油状物質（1.15,67％）として得た。該
化合物をジエチルエーテルに溶解し、過剰のエーテル性
HClを添加した。沈澱を遠心分離し、ジエチルエーテル
で洗浄し、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶し
て標記化合物を無色固体Ｂ−８として得た。1.12g。融
点242−243℃。

アミン（Ｂ−８）の分割：該アミン遊離塩基（4.64g,
0.0130mol）をジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸１水和
物（5.27g,0.0130mol）と混合し、該混合物を、メタノ
ールから２回再結晶させ、無色結晶（2.88g）を得た。
ジエチルエーテルおよび希アンモニア水に分配させるこ
とにより該化合物を遊離塩基として放出させて無色油状
物質を得た。1.16g、［α］_Ｄ＝＋100.6゜（25℃,THF,C
＝1.03）。

合一した濾液を減圧下でエバポレーションし、ジエチ
ルエーテルおよび希アンモニア水の分配させることによ
り残渣を遊離塩基に放出した。生じた暗色油状物質（3.
26g,9.15mmol）をジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（3.
54g,9.16mmol）と一緒にして該混合物をメタノールから
２回再結晶し、無色固体（2.68g）を得た。ジエチルエ
ーテルおよび希アンモニア水に分配させることにより該
化合物を遊離塩基として放出させて無色油状物質を得
た。1.11g、［α］_Ｄ＝−102.1゜（25℃,THF,C＝1.0
3）。

調製例13:トランス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒド
ロ−10−（アミノカルボニル）−４−（メチルフェニ
ル）ベンゾ［ｆ］キノリン（Ｂ−９、チャートＢ） 乾テトラヒドロフラン（50mL）中のトランス−1,2,3,
4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−10−ブロモ−４−（メチ
ルフェニル）ベンゾ［ｆ］キノリン（Ｂ−8,6.60g.18.5
mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、−78℃に冷却し、ｔ−
ブチルリチウム（ペンタン中1.7M,22.3mL,38.1mmol）を
約10秒かけて添加した。該混合物を−78℃で５分間撹拌
し、トリメチルシリルイソシアナート（46.5mmol）を、
シリンジを通して一度に添加した。冷浴を取り去り、該
混合物を室温で1.5時間撹拌した。水（30mL）を添加
し、該混合物を10分撹拌した。塩酸（10％,10mL）を添
加し、該混合物を30分撹拌した。該混合物を、15％NaOH
で塩基性とし、塩化メチレンで３回抽出した。抽出物を
MgSO₄で乾燥し、溶媒を減圧除去して溶媒を含有する白
色固体（10.76g）を得た。試料（0.52g）のアセトニト
リル（20mL）から結晶化し、標記化合物（−）Ｂ−９を
白色結晶として得た（0.21g、融点189−190℃、［α］
_Ｄ＝−183.7゜（25℃,THF,C＝0.705））。

その（＋）−アミド（＋）Ｂ−９を、（＋）Ｂ−８を
出発物質として、上記（−）Ｂ−９に関するのと同様の
方法で調製した（融点185−186℃、［α］_Ｄ＝＋189.5
゜（25℃,THF,C＝0.695））。

そのラセミ体Ｂ−９を、ラセミ体Ｂ−９を出発物質と
して用い、上記（−）Ｂ−９に関するのと同様の方法で
調製した（融点182−183.5℃）。

調製例14:トランス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒド
ロ−10−（アミノカルボニル）ベンゾ［ｆ］キノリン
（Ｂ−10、チャートＢ） 溶媒和物としてのトランス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オ
クタヒドロ−10−カルボキサミド−４−（メチルフェニ
ル）ベンゾ［ｆ］キノリン（Ｂ−9,10.2g,〜18.5mmo
l）、パールマン（Peaarlman）の触媒（炭素上の20％水
酸化パラジウム、1.0g）およびエタノール（200mL）の
混合物を、初期水素圧48psiを用いてパール（Parr）の
装置中で18.5時間振とうした。該混合物を、セライトで
濾過し、濾液をエバポレーションし、固体（5.4g）を得
た。該混合物を、1:1のテトラヒドロフラン／ジエチル
エーテルおよび10％炭酸ナトリウム（30mL）に分配させ
た。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、再度1:1のテト
ラヒドロフラン／ジエチルエーテルで抽出した。合一し
た抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒
を減圧除去し、白色固体（4.15g）を得た。試料をアセ
トニトリルから結晶化し、標記化合物（−）Ｂ−10を黄
色結晶として得た（融点208−214℃）。［α］_Ｄ＝−29
8.0゜（25℃,CH₃OH,c＝0.725）。

トランス−（＋）−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒド
ロ−10−カルボキサミド−ベンゾ［ｆ］キノリン
（（＋）−Ｂ−10）を、（＋）Ｂ−９を出発物質として
用いて、Ｂ−10の（−）異性体に関するのと同様な方法
で調製した。融点192.5℃、［α］_Ｄ＝＋378.7゜（25
℃,THF,c＝0.475）。

ラセミ体Ｂ−10を、ラセミ体Ｂ−９を出発物質として
用いて、その（−）異性体に関するのと同様な方法で調
製した。NMR（CDCl₃,TMS）δ1.00（ｄのq,1H）,1.40−
1.70（m,3H）,1.77（m,1H）,2.38（br.q,2H）,2.61（ｄ
のt,1H）,2.672（ｄのd,1H）,2.87（br.t,2H）,2.98
（m,1H）,3.35−3.55（br.s,6H,OH/NH）,7.095（m,3
H）,7.295（s,1H）,7.781（s,1H）。

調製例15:（±）−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−ブロモ
−２−オキソ−１−ナフタレン酢酸メチルエステル（Ｃ
−２、チャートＣ） 滴下漏斗およびメカニカル・スターラーを装備した5L
容３つ首フラスコ（オーブンで乾燥してある）に、化合
物３（71.73g,0.32mol）およびTHF（2L）を入れた。該
フラスコを−30℃に冷却し、LDA（1.5M,234mL,0.35mo
l）をゆっくりと30分以上かけて添加した。添加終了
後、撹拌を30分以上続けた。500mLのTHF中のブロモ酢酸
メチル（36.2mL,0.382mol）を、45分以上かけてゆっく
りと添加し、暗褐色溶液を４時間撹拌した。濃HCl（55m
L）によりpH＜３とし、反応を停止した。溶媒を減圧除
去し、濃縮物を酢酸エチル（2L）で抽出した。有機層を
水、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮
して暗褐色油状物質を得た。該油状物質を、1kgのシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。最初はヘキサンで、ついで、15％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出し、400mLのフラクションを集めた。フラク
ション14−25を合一し、減圧濃縮して化合物４を褐色油
状物質（78g,82％）として得た。¹HNMR（CDCl₃）：δ7.
48（d,J＝7.8Hz,1H）,7.18（d,J＝7.8Hz,1H）,7.09（t,
J＝7.8Hz,1H）,3.97（t,J＝5.4Hz,1H）,3.60（s,3H）,
3.57−3.45（m,1H）,3.31−3.24（m,1H）,3.09−2.91
（m,2H）,2.84−2.77（m,1H）,2.61−2.49（m,1H）。IR
（練り込み法）：ν_max1742,1712,1595および1563c
m^-1。質量スペクトル:M⁺296、他のイオン m/z 265,23
6,223,217,195,175,157,144,129,115。元素分析:C₁₃H₁₃
BrO₃として、計算値:C,52.55;H,4.41、実測値:C,52.61;
H,4.45。TLC:Rf＝0.37（ヘキサン／酢酸エチル（4:
1））。

調製例16:［4bS−（4b.アルファ、8.ベータ10aR＊）］
−４−ブロモ−4b,5,8,9,11,12−ヘキサヒドロ−８−フ
ェニル−6H−ベンズ［ｅ］オキサゾロ［2,3−ｉ］イン
ドール−６−オン（Ｃ−３、チャートＣ） 1L丸底フラスコに、ケト−エステルＣ−２（29.18g,
0.098mol）、トルエン（490mL）および（Ｒ）−２−フ
ェニルグリシノール（20.21g,0.147mol）を入れ、ディ
ーン−スターク・トラップを装備した。該反応懸濁液を
加熱して還流させ、約１時間後に反応物が均一となっ
た。加熱を18時間続けると、トラップに約2.0mLの水
（理論的には1.8mL）が溜まった。該反応混合物を室温
まで冷却し、ついて、減圧濃縮した。このようにして得
た粗生成物を、20％酢酸エチル／ヘキサンを用いたプレ
プ（Prep）500上のクロマトグラフィーにより精製し、3
4.75g（92％）のＣ−３を薄黄色固体として得た。融点1
23.0−125.5℃。Rf0.24（酢酸エチル／ヘキサン）。IR
（練り込み法）2949,2926,2855,1710,1447,1364,1025,7
86,718,702cm^-1。¹HNMR（300MHz,CDCl₃）7.37（m,6H,芳
香族）,7.12（d,J＝6.7Hz,1H,芳香族）,7.05（t,J＝7.6
Hz,1H,芳香族）,5.33（t,J＝7.3Hz,1H,N−CH）,4.70（d
d,J＝8.7,8.1Hz,1H,O−CH_2a）,4.23（dd,J＝8.8,6.6Hz,
1H,O−CH_2b）,3.84（t,J＝9.8,1H,Ph−CH_rj）,3.51（d
d,J＝17.1,9.5Hz,1H,O＝Ｃ−CH_2a）,2.84（t,J＝6.0Hz,
2H,Ph−CH₂）,2.57（dd,J＝17.1,10.3Hz,1H,O＝Ｃ−CH
_2b）,2.09（m,1H,Ph−Ｃ（Ｈ）_２−CH_2a）,1.85（m,1H,
Ph−Ｃ（Ｈ）_２−CH_2b）。¹³CNMR（75.5MHz,CDCl₃）17
6.9、139.8、138.7、136.3、131.2、128.8、128.1,127.
6,125.5,124.7,101.2,73.4,57.5,44.9,41.1,30.7,27.
3。［α］_Ｄ−265゜（ｃ 0.961,メタノール）。元素分
析:C₂₀H₁₈N₁O₂Br₁として、計算値:C,62.51;H,4.72,N,3.
65、実測値C,62.55;H,4.76;N,3.61。

調製例17:シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−ブロモ−３−（２−Ｒ−ヒドロキシメチルベンジ
ル）−1H−ベンズ［ｅ］インドール（Ｃ−４、チャート
Ｃ） ａ）ボラン法：無水THF（10mL）中のラクタムＣ−３
（0.769g,2.00mmol）の溶液を−78℃に冷却し、THF中の
1Mボラン溶液（6.0mL,6.00mmol）を滴下した。該反応物
を２時間−78℃で撹拌し、そして、室温で２時間撹拌
し、ついで、最後に３時間還流させた。室温で一晩撹拌
した後、該反応物に1M HCl水溶液（5mL）を滴下し、勢
い良く気体を発生させた。再び該反応を１時間還流さ
せ、ついで、室温まで冷却し、ブライン（30mL）中に注
いだ。水層を、5N NaOHで塩基性にしpH10として、ジク
ロロメタン（３×30mL）で抽出した。合一した有機層を
MgSO₄で乾燥し、濾過し、ついで、濃縮して無色油状物
質を得た。このようにして得た該粗生成物を、20％酢酸
エチル／ヘキサンを用いた60gのシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、692mg（93％）
のＣ−４を無色のべとついた固体として得た。Rf0.20
（15％酢酸エチル／ヘキサン）。IR（ニート（neat））
2936,1453,1442,1177,1081,1060,1035,1029,767,703cm
^-1。¹HNMR（300MHz,CDCl₃）7.36（m,4H,芳香族）,7.23
（m,2H,芳香族）,7.05（d,J＝7.4Hz,1H,芳香族）,6.69
（t,J＝7.7Hz,1H,芳香族）,4.07（m,2H,N−CH−Phおよ
びＯ−CH_2a）,3.69（dd,J＝9.2,4.1Hz,1H,O−CH_2b）,3.
42（dd,J＝18.4,9.1Hz,1H,Ph−CH_rj）,3.10（m,2H,OHお
よびＮ−CH_rj）,2.95（t,J＝7.8Hz,1H,N−CH_2a）,2.79
（m,1H,Ph−CH_2a）,2.51（m,2H,Ph−CH_2bおよびＮ−Ｃ
（Ｈ）_２−CH_2a）,2.30（m,1H,N−CH_2b）,2.18（ｑのd,
J＝13.7,3.5Hz,1H,N−Ｃ（Ｈ）−CH_2a）,1.48（m,1H,N
−Ｃ（Ｈ）CH_2b）,1.33（m,1H,N−Ｃ（Ｈ）_２−C
H_2b）。¹³CNMR（75.5MHz,CDCl₃）140.2,139.4,134.7,13
0.3,129.2,128.0,127.7,127.3,126.5,124.5,62.7,61.1,
56.4,44.6,41.0,31.6,26.0,25.9。［α］_Ｄ−127゜（ｃ
0.566,メタノール）。元素分析:C₂₀H₂₂N₁O₁Br₁・0.5H
₂Oとして、計算値:C,63.00;H,6.08;N,3.67、実測値:C,6
3.02;H,5.83;N,3.60。

ｂ）DIBAL法：無水THF（50mL）中の水素化ジイソブチル
アルミニウム冷（−78℃）溶液（25mL,トルエン中1M,25
mmol）に、THF（50mL）中のＣ−３溶液（1.92g,5.0mmo
l）を15分以上かけて滴下した。該反応物を一晩撹拌
し、徐々に冷浴に入れた。ついで、該無色透明混合物に
メタノール（10mL）を添加して反応停止し、気体発生が
止まるまで室温で撹拌した。該反応物をジクロロメタン
（250mL）で希釈し、Na/K−酒石酸（0.3M,100mL）水溶
液で処理した。生じた２層混合物を30分間激しく撹拌
し、総分離させ、水層をCH₂Cl₂（２×100mL）で抽出し
た。合一した有機層をブライン（200mL）で洗浄し、MgS
O₄で乾燥し、濾過し、ついで、減圧濃縮した。この物質
を、15％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより精製し、1.65g（98％）のＣ
−４を無色油状物質として得た。

ｃ）アラン（Alane）法：無水THF（80mL）中の水素化ア
ルミニウムリチウム冷（−78℃）溶液（30mL,THF中1M,3
0mmol）に、注意深く塩化アルミニウム（III）（4.00g,
30mmol）を数回に分けて添加した。−78℃で10分間撹拌
した後、生じた白色懸濁液を、THF（40mL）中のＣ−３
溶液（2.31g,6.0mmol）を滴下することにより処理し、
−78℃で１時間撹拌を続けた。該反応物を室温まで暖
め、ついで、連続的に水（1.1mL）、5N NaOH（1.0m
L）、および再度水（4.0mL）で処理した。生じた懸濁液
を1N NaOH（200mL）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×3
00mL）で抽出した。合一した有機層を、ブライン（200m
L）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物
質を得た。この物質を20％酢酸エチル／ヘキサンを用い
たシリカゲル（200g）上のクロマトグラフィーにより精
製し、1.70g（76％）のＣ−４を、僅かに黄色がかった
べとついた固体として得た。

調製例18:シス（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−
９−ブロモ−３−（２−Ｒ−ベンジルオキシメチルベン
ジル）−1H−ベンズ［ｅ］インドール（Ｃ−５、チャー
トＣ） 無水DMSO（148mL）中のアミノ−アルコールＣ−４（1
6.50g,44.3mmol）溶液に、新鮮に粉末化した水酸化カル
シウム（11.71gの85％標品,0.18mol）を添加すると、す
ぐに暗橙色反応混合物を生じた。該反応物を室温で10分
間撹拌した後、塩化ベンジル（10.2mL,88.7mmol）を滴
下した。さらに該反応物を50分撹拌し、その間反応物の
色が徐々に黄色に変化した。この時点で、該反応物を氷
水（300mL）に添加し、生じた乳状の水性懸濁液をジク
ロロメタン（３×400mL）で抽出した。合一した有機層
をブライン（300mL）で１回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾
過し、濃縮して21.17gの黄色シロップを得た。このそ生
成物を、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたプレプ500
上のクロマトグラフィーによ精製し、16.99g（83％）の
Ｃ−５を、薄黄色シロップとして得た。Rf0.28（５％酢
酸エチル／ヘキサン）。IR（練り込み法）2966,2944,29
24,2888,2861,2807,1453,1110,734,695cm^-1。¹HNMR（30
0MHz,CDCl₃）7.28（m,11H,芳香族）,7.01（d,J＝7.4Hz,
1H,芳香族）,6.92（t,J＝7.7Hz,1H,芳香族）,4.50（dd,
J＝15.7,12.2Hz,2H,Ph−CH₂−Ｏ）,4.07（t,J＝6.3Hz,1
H,N−CH−Ph）,3.87（dd,J＝9.7,6.1Hz,1H,Ph−Ｃ
（Ｈ）−CH_2a）,3.77（dd,J＝9.7,6.6Hz,1H,Ph−Ｃ
（Ｈ）−CH_2b）,3.40（q,J＝8.4Hz,Ph−CH_rj）,3.07
（m,1H,N−CH_rj）,2.83（m,2H,Ph−CH_2aおよびＮ−C
H_2a）,2.56（m,3H,Ph−CH_2bおよびＮ−CH_2bならびにＮ
−Ｃ（Ｈ）_２−CH_2a）,1.93（m,1H,N−Ｃ（Ｈ）−C
H_2a）,1.53（m,1H,N−Ｃ（Ｈ）−CH_2b）,1.38（m,1H,N
−Ｃ（Ｈ）_２−CH_2b）。¹³ CNMR（75.5MHz,CDCl₃）140.4,139.9,138.7,138.4,13
0.4,128.8128.3,128.0,127.5,127.4,127.2,126.2,125.
0,73.2,73.1,63.8,58.047.9,41.7,31.4,27.3,24.8。
［α］_Ｄ−92゜（ｃ 0.9895,メタノール）。元素分析:
C₂₇H₂₈N₁O₁Br₁として、実測値:C,70.13;H,6.10;N,3.0
3、実測値:C,69.94;H,6.01;N,2.87。

調製例19:シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−ブロモ−1H−ベンズ［ｅ］インドール（Ｃ−６、
チャートＣ） クロロベンゼン（70mL）中のベンジルエステルＣ−５
（16.96g,36.7mmol）の溶液を、１−クロロエチルクロ
ロホルマート（20.0mL,0.183mol）で処理し、加熱して
還流（浴温150℃）させた。加熱を始めて数分の間に、
該反応物が深いエメラルドグリーンになった。還流18時
間後、褐色となった混合物を室温まで冷却し、次にクロ
ロホルマート試薬（20mL）で処理し、さらに４時間還流
を続けた。ついで、反応物を、メタノール（500mL）で
処理し、再度加熱して１時間還流させた。この時点で、
該反応物を室温まで冷却し、濃縮して褐色油状物質を得
た。この物質をクロロメタン（300mL）中に溶解し、1M
塩酸（aq）で３回洗浄した。合一した酸洗浄液を氷浴で
冷却し、50％水酸化ナトリウムでpH＞13とし、乳状の溶
液を生じた。この塩基性水層をジクロロメタン（２×60
0mL）で抽出し、合一した有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、減圧濃縮し、7.91g（86％）のＣ−６を薄褐色油状
物質として得た。この物質をさらに精製しなかった。IR
（ニート）2961,2934,2862,2841,1560,1453,1440,1400,
1176,774cm^-1。¹HNMR（300MHz,CDCl₃）7.40（d,J＝7.7H
z,1H,芳香族）,7.05（d,J＝7.3Hz,1H,芳香族）,6.95
（t,J＝7.7Hz,1H,芳香族）,3.51（m,2H,N−CHおよびPh
−CH）,3.06（m,1H,N−CH_2a）,2.92（m,1H,N−CH_2b）,
2.76（m,1H,Ph−CH_2a）,2.65（m,2H,Ph−CH_2bおよびPh
−Ｃ（Ｈ）−CH_2a）,2.23（bs,1H,NH）,1.80（m,1H,N−
Ｃ（Ｈ）−CH_2a）,1.65（m,1H,N−Ｃ（Ｈ）−CH_2b）,1.
41（m,1H,Ph−Ｃ（Ｈ）−CH_2b）。¹³CNMR（75.5MHz,CDC
l₃）139.8,139.5,130.6,127.7,126.8,125.6,56.2,45.3,
42.6,33.8,28.4,27.3。［α］_Ｄ−113゜（ｃ 0.6461,
メタノール）。

調製例20:シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−ブロモ−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベンズ
［ｅ］インドール（Ｃ−７、チャートＣ） プロピオン酸（50mL）中の２級アミンＣ−６（7.34g,
29.0mmol）を、窒素雰囲気下、50℃に加熱した。この薄
褐色反応混合物に、水素化硼素ナトリウム（5.07g,0.13
4mol）を、均等に５部に分けて15分以上かけて添加し
た。この水素化硼素ナトリウム試薬の添加は、激しい発
泡を伴い、反応物の色を薄くした。50℃で一晩撹拌した
後、該反応物を室温にまで冷却し、10％NaOH水溶液（30
0mL）で反応停止し、ついで、ジクロロメタン（３×500
mL）で抽出した。合一した有機層をブライン（300mL）
で１回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して10.63
gの黄色油状物質を得た。該油状物質を、15％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いるプレプ500上のクロマトグラフィ
ーにより精製し、7.38g（86％）のＣ−７を薄黄色流動
性油状物質として得た。Rf0.32（15％酢酸エチル／ヘキ
サン）。¹HNMR（300MHz,CDCl₃）7.36（m,1H,芳香族）,
7.02（d,J＝7.4Hz,1H,芳香族）,6.93（t,J＝7.6Hz,1H,
芳香族）,3.57（q,J＝9.1Hz,1H,Ph−CH）,3.07（t,J＝
8.2Hz,1H,N−CH_2ar）,2.88（m,1H,Ph−CH_2a）,2.76−2.
66（m,3H,N−CHおよびＮ−CH_2acならびにPh−Ｃ（Ｈ）
−CH_2a）,2.53（m,1H,Ph−CH_2b）,2.20（m,2H,N−CH_2br
およびＮ−CH_2bc）,1.90（m,1H,N−Ｃ（Ｈ）−CH_2a）,
1.49（m,4H,C（Ｈ）_３−CH₂およびＮ−Ｃ（Ｈ）−CH_2b
ならびにPh−Ｃ（Ｈ）−CH_2b）,0.95（t,J＝7.1Hz,3H,C
H₃）,¹³CNMR（75.5MHz,CDCl₃140.9,140.1,130.4,127.5,
126.6,124.9,62.3,56.3,52.5,41.8,32.5,26.4,21.8,12.
1。

調製例21:シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベ
ンズ［ｅ］インドール（Ｃ−８、チャートＣ） ｔ−BuLi溶液（2.5mL,ペンタン中1.7M,4.2mmol）を、
無水THF（6mL）を入れて前以て冷却（−78℃）しておい
たフラスコに滴下した。生じた混合物に、THF（3mL）中
のＣ−７溶液（0.59g,2.0mmol）を５分以上かけて添加
した。該黄色反応混合物を−78℃でさらに10分撹拌し、
ついで、素早く新鮮に蒸留したトリメチルシリルイソシ
アナート（0.41mL,3.0mmol）で処理した。撹拌を1.5時
間続け、ついで、室温まで暖め、飽和NH₄Cl水溶液（25m
L）で反応停止した。気化しやすい物質を減圧除去し、
生じた水層を20％NaOHでpH＞13とした。該塩基性の層を
酢酸エチル（３×25mL）で抽出し、合一した有機層をブ
ラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。
このようにして得た残渣を、50％アセトン／ヘキサンを
用いるシリカゲル（25g）上のクロマトグラフィーによ
り精製し、0.41g（79％）のＣ−８を得た。［α］_Ｄ＝
−227゜。

調製例22:シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−カ
ルボキサミド−３−（２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルベ
ンジル）−1H−ベンズ［ｅ］インドール（Ｄ−２、チャ
ートＤ） シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−ブロモ−
３−（２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルベンジル）−1H−
ベンズ［ｅ］インドール（Ｄ−１、チャートＤ）（69g,
185.5mmol）を、還流濃縮器およびガス導入管（焼結ガ
ラス管でない）を装備した、酢酸パラジウム（2.08g,0.
05eq）および1,3−ビス−ジフェニルホスフィノプロパ
ン（dppp）（4.60g,0.06eq）の入った1L容３つ首丸底フ
ラスコに入れ、窒素を吹き込んだ。DMF（190mL）、ヘキ
サメチルジシリラザン（274mL,7eq）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（65mL,2eq）（これらはすべて新たに
開封した）を添加した。ガス導入管から一酸化炭素をス
ラリーに10分間吹き込んだ。該スラリーをスチーム・バ
スで100℃に加熱し、激しく撹拌した。一酸化炭素の吹
き込み速度を、還流濃縮器の頂上部に取り付けたミネラ
ル・オイル・バブラー（mineral oil bubbler）により
調節した。気体が、かろうじて泡になる程度にした。

16時間撹拌後、該黒色溶液を冷却し、塩化メチレン
（400mL）およびエーテル（800mL）を添加した。これを
150mLの2N水酸化ナトリウム水溶液（1000mLの水に溶解
したもの）で抽出した。有機層を水（３×500mL）で洗
浄した。溶媒を除去（大部分のジイソプロピルエチルア
ミンを除去しようとした）し、黒色シロップを得た。こ
れを塩化メチレン（300mL）に溶解し、振り混ぜながら2
N塩酸（300mL）を添加した。水（600mL）を添加し、つ
いで、エーテル（1000mL）をゆっくりと振り混ぜならが
添加した。抽出後、水層をとっておいた。有機層を水
（500mL）で逆抽出した。該水層を合一し、塩化メチレ
ン（400mL）を添加し、ついで、3N水酸化ナトリウム（2
50mL）を振り混ぜながら添加した。エーテル（1000mL）
を添加し、該混合物を激しく振とうし、層分離させた。
該有機層を水（500mL）そしてブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧除去して薄褐色泡状
物質（59.8g）を得た。これを、酢酸エチル／ヘキサン
（85:15）とともに、ついで純酢酸エチルに切り替えて
シリカゲル（230−400メッシュ）の層に通して濾過し
た。溶媒を除去するとほとんど白色の泡状物質（55.8g,
166mmol,89.5％）を得た。融点80℃。¹HNMR（300MHz,CD
Cl₃）:7.4−7.18（m,7H）,7.11（t,1H,J＝7.8）,5.76
（BS,2H）,4.10−3.97（m,2H）,3.76−3.65（m,2H）,3.
23（m,1H）,3.13（dt,1H,J＝9.3）,2.93−2.80（m,2
H）,2.59（dt,1H,J＝15.1,3）,2.36−2.24（m,2H）,2.1
5−2.10（m,1H）,1.56−1.38（m,2H）。¹³CNMR（75MHz,
CDCl₃）:172.6（ｑ）,139.5（ｑ）,138.3（ｑ）,135.0
（ｑ）,134.9（ｑ）,130.2（ｔ）,129.3（ｔ）,128.1
（ｔ）,127.8（ｔ）,125.1（ｔ）,124.7（ｔ）,63.0
（ｔ）,61.1（ｄ）,56.3（ｔ）,44.8（ｄ）,37.8
（ｔ）,33.9（ｄ）,26.7（ｄ）,26.2（ｄ）。IR（練り
込み法）:3600,3050,2980,1660,1600,1436,1378cm^-1。
質量スペクトル（70EV,m/e）:429（M⁺）,306,305,260,2
16。

調製例23:シス−2,3,3a,5,4,9b−ヘキサヒドロ−９−カ
ルボキサミド−1H−ベンズ［ｅ］インドール（Ｄ−３、
チャートＤ） パー（parr）のビンの空間的制約のため、加水素分解
反応を、２部（ほぼ等量）に分けて（合計55.8g,166mmo
l）行った。カルボキサミドＤ−２（チャートＤ）（27.
6g,82.14mmol）、炭素上の20％水酸化パラジウム（6.7
g）および無水エタノール（150mL）をパーの水素化ビン
に入れ、恒温マントルヒーターを備え付けた。該スラリ
ーを、50℃、45psiで16時間加水素分解した。冷却後、
該スラリーを、ジアマタセアス・アース（diamataceous
earth）により濾過し、メタノールで濯いだ。溶媒を減
圧除去し、Ｄ−３および２−フェニルエタノールからな
る粘性油状物質を得、それらは放置すると別々に固化し
た。分析用試料をエタノールから結晶化した（融点189
℃）。¹HNMR（300MHz,MeOD）:7.25−7.11（m,3H）,3.82
（dd,1H,J＝18.3,8.4Hz）,3.52（m,1H）,3.04−2.97
（m,1H）,2.89−2.70（m,4H）,2.47−2.38（m,1H）,1.7
9−1.71（m,2H）,1.59−1.46（m,1H）。IR（練り込み
法）:3400,3195,2960,1640,1630,1609,1582,1455,1390,
1100cm^-1。質量スペクトル（70eV,m/e）:216（M⁺）,19
8,187,170,156,143,128。

調製例24:シス−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−カ
ルボキサミド−３−ｎ−プロピル−1H−ベンズ［ｅ］イ
ンドール（Ｄ−４、チャートＤ） 粗２級アミンＤ−３（チャートＤ）（166mmol、調製
例22で用いたカルボキサミドＤ−２（チャートＤ）の出
発量基準）を、無水炭酸ナトリウム（21g,1.2eq）、ｎ
−ブロモプロパン（75mL,5eq）、アセトニトリル（275m
L）およびDMF（55mL）と混合し、80℃で14時間加熱し
た。該２級アミンがゆっくりと溶液に溶け込んだ。冷却
後、該スラリーを、エーテル（500mL）および塩化メチ
レン（50mL）とともに分液漏斗に入れ、水（２×500m
L）で洗浄した。有機層に2N塩酸（150mL）および水（25
0mL）を添加し、激しく振とうした。水層をとってお
き、該有機層を再度水（250mL）で抽出した。該水層を
合一し、エーテル（300mL）で抽出した。2N水酸化ナト
リウム水溶液（175mL）を該水層に添加し、ついで、エ
ーテル（400mL）および塩化メチレン（150mL）を添加し
た。これを抽出し、有機層を水（200mL）そしてブリン
で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去
して、標準物質Ｕ−93385と同一な、わずかに灰色がか
った白色固体（32.1g,124mmol）（融点165℃）を得た。
最後の２段階に対して収率75％、Ｄ−１からの全収率67
％（チャートＤ）。¹ HNMR（300MHz,CDCl₃）:7.26−7.10（m,3H）,5.74（bs,
2H）,3.92（dd,1H,J＝18.57）,3.09（m,1H）,2.91−2.6
5（m,3H）,2.59−2.4（m,4H）,1.92（m,1H）,1.65−1.4
（m,4H）,0.93（t,3H,J＝７）。

Ｄ−４マレイン酸塩の調製： Ｄ−４（チャートＤ）の遊離塩基（50.7g,196.5mmo
l）をメタノールに溶解し、加温した。これにマレイン
酸（23.94g,1.05eq）の熱メタノール溶液を添加した。
撹拌しながらエーテルを添加し、結晶化させた。冷却
後、最初の生成物（69g）を得た（融点216℃）。グラジ
エント溶出の逆相HPLCのトレース図で２個のピークのみ
が認められた。マレイン酸（1.48分）、U983385（4.63
分）。HPLC条件:10％アセトニトリル/pH3（リン酸バッ
ファー）水から85％アセトニトリル/pH3（リン酸バッフ
ァー）水までのグラジエント（15ml/分）。3.9×300mm
ボンド−パック（Bond−Pack）Ｃ−18カラム使用。検
出:215nm。

調製例25:［4bS−（4b.アルファ,8.ベータ,10aR＊）］
−４−ブロモ−4b,5,8,9,11,12−ヘキサヒドロ−５−メ
チル−８−フェニル−6H−ベンズ［ｅ］オキサゾロ［2,
3−ｉ］インドール−６−オン（Ｅ−２、チャートＥ） THF（40mL）中のＥ−１（7.69g）溶液を−78℃に冷却
し、THF（22mL）中の1Mのリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド溶液を滴下して処理した。−78℃で１時間
撹拌した後、該反応物をインドメタン（3.75mL）で処理
し、徐々に室温まで暖めながら該反応物を16時間撹拌し
た。該反応物に飽和アンモニア水（120mL）を添加し、
気化しやすい物質を減圧除去した。残った水層を、1N
HClで酸性にし、pH＜２とし、ジクロロメタンで３回抽
出した。合一した有機層を、10％酢酸エチル／ヘキサン
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
7.63g（収率96％）のＥ−２（R₁＝Me）を得た。¹HNMR
（CDCl₃,300MHz）δ7.50−7.03（m,8H,芳香族）,5.35
（t,1H,J＝7.2Hz,N−CH）,4.73（t,1H,J＝8.1Hz,O−C
H）,4.16（t,1H,J＝8.1Hz,O−CH）,3.84（d,1H,J＝9.7H
z,Ph−CH）,2.85−2.68（m,3H,Me−CH,Ph−CH₂）,2.25
（dt,1H,J＝9.7,3.1Hz,−CH₂−）,1.51（dt,1H,J＝3.1,
9.7Hz,−CH₂）,1.42（d,3H,J＝7.6Hz,−CH₃）。¹³CNMR
（CDCl₃,75.5MHz）δ179.6,140.7,140.0,137.2,131.4,1
28.8,128.1,127.5,127.4,125.4,124.2,100.9,72.8,57.
1,52.3,48.8,33.4,27.2,15.6。元素分析:C₂₁H₂₀N₁O₂Br₁
として、計算値:C,63.33;H,5.06;N,3.52、実測値:C,63.
13;H,5.04;N,3.48。

調製例26:シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−ブロモ−３−（２−Ｒ−ヒドロキシメチルベンジ
ル）−3a−（３−プロペニル）−1H−ベンズ［ｅ］イン
ドール（Ｅ−３、チャートＥ） ジクロロメタン（200mL）中のＥ−１（7.69g）および
アリルトリメチルシラン（7.0mL）の溶液を−78℃に冷
却し、四塩化チタニウム（4.8mL）で処理した。冷浴を
除去し、１時間以上かけて該反応物を室温まで暖めた。
ついで、該反応を飽和アンモニア水で停止し、気化しや
すい物質を減圧除去した。生じた水層をジクロロメタン
で４回抽出し、合一した有機層をブリンで洗浄し、MgSO
₄で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。生成物を、20％
アセトン／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、Ｅ−３（7.78g,収率91％,R₁＝アリ
ル）を、白色固体として得た。融点156.5−157.5℃。¹H
NMR（CDCl₃,300MHz）δ7.47−7.26（m,6H）,7.11−6.99
（m,2H）,5.32−5.21（m,1H）,4.91（d,1H,J＝20.5H
z）,4.86（d,1H,J＝23.4Hz）,4.48−4.34（m,2H）,4.14
（dd,1H,J＝7.4,1.5Hz）,4.04−3.98（m,1H）,3.71（d
d,1H,J＝9.2,7.4Hz）,3.22（dd,1H,J＝20.1,6.4Hz）,2.
91（m,1H）,2.75−2.60（m,1H）,2.25−2.02（m,4H）,
1.84−1.69（m,1H）。¹³CNMR（CDCl₃,75.5MHz）δ176.
6,139.0,138.8,137.3,131.8,131.2,128.6,127.9,127.7,
125.0,120.0,67.9,65.3,60.7,43.3,40.6,38.6,30.2,26.
3。元素分析:C₂₃H₂₄N₁O₂Br₁として、計算値:C,64.80;H,
5.67;N,3.29、実測値:C,64.62;H,5.61;N,3.22。

実施例1: シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−カ
ルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベンズ
［ｅ］インドール（Ａ−８、チャートＡ） 1.9g（6.95mmol）のシス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−
ヘキサヒドロ−９−カルボメトキシ−３−（ｎ−プロピ
ル−1H−ベンズ［ｅ］インドール（Ａ−７）（ラセミ
体）、2mLの12.75N NaOH、2mLの水および10mLのメタノ
ールの溶液を一晩還流（浴温70−80℃）した。TLCは出
発物質が存在しないことを示した。該混合物を6N HCl
で中和（pH5に）した。該溶液を、メタノールおよびト
ルエンを用いて濃縮乾固した。薄黄色固体を回収した。
40mLのDMFおよび2.9mLのトリエチルアミン中の該固体の
溶液にアンモニア（気体）を10分間吹き込み、2.25mL
（13.90mmol）のジエチルシアノホスホナートで処理
し、ついで、アンモニアを吹き込みながら一晩撹拌し
た。TLCへの直接スポットは、出発物質が残存しないこ
とを示した。該反応混合物を減圧濃縮し、固体を得、メ
タノールに溶解した。この溶液を、ヘキサン／酢酸エチ
ル（1:1）で最初溶出する400gのシリカゲル60（230−40
0メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て無極性の不純物を除去した。ついで、2.5M NH₃を伴
うCH₂Cl₂/メタノール（95:5）を用いて溶出した。均一
なフラクションを合一し、濃縮して標記化合物を白色固
体として得た。該固体をアセトンを用いて再結晶し、白
色固体（Ａ−8,1.46g,81.5％）を得た。融点149℃。¹HN
MR（CDCl₃,TMS）δ7.25−7.09（m,3H）;5.7−5.6（bd,2
H）;3.9（q,1H）;3.1−1.5（m,14H）;0.93（t,J＝Hz,3
H）。

その（−）エナンチオマーを、Ａ−7Aを出発物質とし
て、上と同様の方法により調製し、白色固体（シス−
（−）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−カルボキ
サミド−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベンズ［ｅ］イン
ドール）を得、これをアセトンから遊離塩基として再結
晶した。融点164−165℃。［α］_Ｄ＝−240.9゜（ｃ
0.43,CHCl₃）。その¹HNMR（CDCl₃,TMS）は上記Ａ−８と
同じ。

その（＋）エナンチオマーを、Ａ−7Bを出発物質とし
て、上と同様の方法により調製し、白色固体（シス−
（＋）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−９−カルボキ
サミド−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベンズ［ｅ］イン
ドール）を得、これをアセトンから遊離塩基として再結
晶した。融点163−164℃。［α］_Ｄ＝＋235.6゜（ｃ
0.815,CHCl₃）。その¹HNMR（CDCl₃,TMS）は上記Ａ−８
と同じ。

実施例2: トランス−（±）−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ
−10−カルボキサミド−４−（ｎ−プロピル）−ベンゾ
［ｆ］キノリン（Ｂ−11、チャートＢ） アセトニトリル（40mL）中のトランス−1,2,3,4,4a,
5,6,10b−オクタヒドロ−10−カルボキサミド−ベンゾ
［ｆ］キノリン（Ｂ−10,0.46g,2.0mmol）、１−ブロモ
プロパン（0.99g,8.0mmol）および炭酸カリウム（0.55
g,4.0mmol）の混合物を還流下６時間撹拌した。該混合
物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。水層を
ジエチルエーテルで逆抽出し、合一した抽出物をブリン
で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。アセトニトリルから結晶
化し、標記化合物の（−）エナンチオマーを、わずかに
灰色がかった白色固体として得た（0.31g,融点200−202
℃，［α］_Ｄ＝−287.1゜）。

その（＋）−エナンチオマーを、（＋）Ｂ−10を用い
て、上と同様の方法で調製した（融点202.5−203.5℃，
［α］_Ｄ＝＋294.4゜）。

標記化合物のラセミ体を、Ｂ−10のラセミ体を用い
て、上と同様の方法で調製し、Ｂ−11のラセミ体（融点
207−209℃）を得た。

実施例3:シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−カルボキサミド−１−メチル−３−（ｎ−プロピ
ル）−1H−ベンズ［ｅ］インドール（Ｅ−４、チャート
Ｅ） 化合物Ｅ−２（R₁＝メチル）を、チャートＣのステッ
プ３〜７の一連の反応に供し、最終的にＥ−４（R₁＝メ
チル、Ｒ＝プロピル）を得た。融点172−174℃。¹HNMR
（CDCl₃,TMS）δ7.29（d,J＝7.1Hz,1H）,7.11（t,J＝7.
1Hz,1H）,6.13（br s,1H）,5.92（br s,1H）,3.79
（t,9.5Hz,1H）,3.11（dd,J＝10.2,6.9Hz,1H）,2.99（d
d,J＝10.1,4.5Hz,1H）,2.88（dt,J＝12,1.8Hz,1H）,2.7
4−2.62（m,1H）,2.49（br d,J＝14.1Hz,1H）,2.37−
2.26（m,1H）,1.98−1.88（m,2H）,1.84−1.68（m,1
H）,1.62−1.42（m,2H）,1.32（tt,J＝14.0,1.7Hz,1
H）,1.01（d,J＝6.4Hz,3H）,0.93（t,J＝6.5Hz,3H）。

実施例4:シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−3a−アリル−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピ
ル）−1H−ベンズ［ｅ］インドール（Ｅ−５、チャート
Ｅ） DMSO（220mL）中のＥ−３（R₁＝アリル,28.02g,65.7m
mol）溶液を、粉末KOH（17.35g,263mmol）で処理し、室
温で16時間撹拌した。ついで、該反応混合物を水（1L）
に注ぎ、酢酸エチル（３×1.2L）で抽出した。合一した
有機層をブリンで１回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過
し、ついで濃縮して残渣を得た。そこから13.32gのわず
かに灰色がかった白色固体を沈澱させた。さらに8.64g
を母液から得ることができ、該エン−アミドの全収量
は、21.96g（82％）となった。この物質の一部（19.73
g,48.3mmol）をTHF（480mL）中に溶解し、HCl水溶液（4
8mLの５％溶液）で処理し、該混合物を加熱して８時間
還流させた。冷却した反応混合物を濃縮し、水（750m
L）で希釈し、CH₂Cl₂（２×1L）で抽出した。合一した
有機層をブリンで１回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過
し、濃縮して残渣を得た。そこから12.04gの薄黄色固体
を沈澱させた。さらに1.76gを母液から得ることがで
き、該アミドの全収量は、13.80g（93％）となった。こ
の物質の一部（11.64g,38mmol）をTHF（100mL）中に溶
解し、０℃のTHF（240mL）中のアラン（Alane）（114mm
ol,14mLの1M LAH（THF中）および15.20gのAlCl₃から調
製）溶液に添加した。該反応物を加熱して２時間還流さ
せ、室温まで冷却し、連続的に、水（4.3mL）、5N NaO
H（3.9mL）そして水（15.1mL）で処理した。塩化メチレ
ン（1.2L）を添加し、生じた混合物を濾過し、ブリンで
洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、ついで濃縮して残渣
を得た。この残渣をエーテル（200mL）に溶解し、気体H
Clで処理して7.27gの白色固体を得た。さらに1.2gを母
液から得ることができ、該２級アミンの全収量は、8.44
g（68％）となった。この物質を、チャートＣのステッ
プ６および７記載の方法に供し、Ｅ−５（R₁＝アリル,R
＝プロピル）を得た。

¹HNMR（CDCl₃,TMS）δ7.26−7.07（m,3H）,5.93（br
s,1H）,5.88−5.72（m,1H）,5.71（br s,1H）,5.02
−4.96（m,2H）,3.63（t,J＝7.3Hz,1H）,3.01−2.87
（m,1H）,2.82（dt,J＝7.4,1.8Hz,1H）,2.74−2.63（m,
1H）,2.59−2.45（m,3H）,2.44−2.33（m,1H）,2.27（d
d,J＝10.5,7.8Hz,1H）,2.15（dd,J＝10.5,7.8Hz,1H）,
1.81−1.71（m,1H）,1.57−1.34（m,4H）,0.92（t,J＝
7.1Hz,3H）。

化合物シス−（−）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ
−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−1H−ベ
ンズ［ｅ］インドールならびにその抗−うつおよび抗−
不安薬としての有用性は、本発明の最良の実施態様を表
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/473 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 498/04 １０２Ｚ (72)発明者 マッコール，ロバート・ビィ アメリカ合衆国ミシガン州49002、カラ マズー、サンビュー413番 (72)発明者 ロメロ，アーサー・ジィ アメリカ合衆国ミシガン州49008、カラ マズー、レイク・チェビィ・チェイス・ ドライブ2721番 (72)発明者 ダーリントン，ウィリアム・ハロルド アメリカ合衆国ミシガン州49009、カラ マズー、ムーンリット・ストリート4524 番 (72)発明者 エニス，マイケル・ディ アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポー テイジ、ストーンブリッジ・ナンバー12 3350番 (56)参考文献 国際公開91／856（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/60 C07D 221/10 C07D 498/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: ［式中、Ｘは−（CH₂）_ｎ−またはＣ（R₁）（Ｈ）−、
   ＲはC₁−C₈アルキル、R₁およびR₂は同一または異なり、
   水素、C₁−C₈アルキル、C₂−C₈アルケニル、C₂−C₈アル
   キニル、アリールおよびベンジルからなる群より選択さ
   れ、ｎは１または２を意味する］ を有する化合物およびその医薬上許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】式I a: ［式中、ＲはC₁−C₈アルキルであって、ｎは１または２
   を意味する］ を有する請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】式I b: ［式中、ＲはC₁−C₈アルキルであって、ｎは１または２
   を意味する］ を有する請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】ｎが１である請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒ
   ドロ−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−1H
   −ベンズ［ｅ］インドールである請求項４記載の化合
   物。
6. 【請求項６】シス−（＋）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒ
   ドロ−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−1H
   −ベンズ［ｅ］インドールである請求項４記載の化合
   物。
7. 【請求項７】シス−（−）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒ
   ドロ−９−カルボキサミド−３−（ｎ−プロピル）−1H
   −ベンズ［ｅ］インドールである請求項４記載の化合
   物。
8. 【請求項８】ｎが２である請求項３記載の化合物。
9. 【請求項９】トランス−（±）−1,2,3,4,4a,5,6,10b−
   オクタヒドロ−10−カルボキサミド−４−（ｎ−プロピ
   ル）−ベンゾ［ｆ］キノリンである請求項８記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】トランス−（＋）−1,2,3,4,4a,5,6,10b
    −オクタヒドロ−10−カルボキサミド−４−（ｎ−プロ
    ピル）−ベンゾ［ｆ］キノリンである請求項８記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】トランス−（−）−1,2,3,4,4a,5,6,10b
    −オクタヒドロ−10−カルボキサミド−４−（ｎ−プロ
    ピル）−ベンゾ［ｆ］キノリンである請求項８記載の化
    合物。
12. 【請求項１２】式I c: ［式中、R₁およびR₂のうち１つは常に水素以外であっ
    て、Ｒは請求項１に記載したものと同じである］ を有する請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサ
    ヒドロ−９−カルボキサミド−１−メチル−３−（ｎ−
    プロピル）−1H−ベンズ［ｅ］インドールである請求項
    12記載の化合物。
14. 【請求項１４】シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサ
    ヒドロ−１−ベンジル−９−カルボキサミド−３−（ｎ
    −プロピル）−1H−ベンズ［ｅ］インドールである請求
    項12記載の化合物。
15. 【請求項１５】シス−（±）−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサ
    ヒドロ−3a−アリル−９−カルボキサミド−３−（ｎ−
    プロピル）−1H−ベンズ［ｅ］インドールである請求項
    12記載の化合物。
16. 【請求項１６】式II: ［式中、R₃は水素、ハロゲン、C₁−C₈アルキルまたはC₁
    −C₈アルコキシであって、R₄はフェニルまたはC₁−C₈ア
    ルキルあるいはベンジルを意味する］ を有する化合物。
17. 【請求項１７】R₃がハロゲンである請求項16記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】［4bS−（4b.アルファ,8.ベータ,10aR
    ＊）］−４−ブロモ−4b,5,8,9,11,12−ヘキサヒドロ−
    ８−フェニル−6H−ベンズ［ｅ］オキサゾロ［2,3−
    ｉ］インドール−６−オンである請求項17記載の化合
    物。