JPH05505605A - 眼圧低下剤としての５―トランスプロスタグランジンＦ↓２αの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は眼圧を低下または維持する手段に関し、さらに詳しくは、薬剤上許容さ れうる担体中に５−トランスプロスタグランジンＦ２αを含む組成物の投与を含 む眼圧低下または維持するための方法および組成物に関する。

発明の背景 本発明の組成物および方法は、眼圧上昇が特徴である眼の疾患である緑内障の管 理に特に有用である。

その病因に基づいて、緑内障は原発性または続発性に分類される。たとえば、成 人における原発性緑内障（先天性緑内障）は開放隅角または急性もしくは慢性閉 塞隅角のいずれかである。続発性緑内障は、先きに存在する眼病たとえばぶどう 膵炎、眼内腫瘍または拡大した白内障から生じる。

原発性緑内障の基本的原因はいまだにわかっていない。眼圧上昇は房水流出の閉 塞が原因である。慢性開放隅角緑内障において、前房およびその解剖上の構造は 正常にみえるが、しかし房水の排出は妨害される。急性または慢性閉塞隅角緑内 障において、前房が浅く、通過隅角は狭く、そして虹彩はシュレム管入口で小柱 網を妨害するであろう。瞳孔の散大は隅角に対向して虹彩の基底を前方に押し、 瞳孔ブロックを起こし、したがって急な発病を引き起こす。前房隅角の狭い眼は 様々な強さの急性閉塞隅角緑内障にかかりやすい。

続発性緑内障は、房水の後層から前房内へ、続いてシュレム管内への流入が妨害 されることにより起こされる。前房部分の炎症性疾患は膨隆虹彩において完全な 後癒着を起こすことにより水様液排出を妨害し、そして滲出物で排出管をふさぐ であろう。他の一般的原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、中心性網膜静脈閉塞 、眼に対する外傷、手術および眼内出血である。

すべてのタイプを一緒に考えれば、緑内障は４０歳以上の全人口の約２％に生じ 、そして視覚が急速に損なわれるまで進行する前に幾年間もの間漸近的である。

手術が必要とされない場合、従来は局部β−アドレルセブター拮抗薬が緑内障の 治療薬として選択されてきた。

ある種のエイコサノイドおよびその誘導体が眼圧低下活性を有することが報告さ れそして緑内障の管理に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよび 誘導体は多数の生物学的に重要な化合物たとえばプロスタグランジンおよびその 誘導体を含む。プロスタグランジンは、次式：で表わされる構造式を有するブロ スタン酸の誘導体として記載されている。

ブロスタン酸骨格の脂環式環における構造および置換基に応じて様々なタイプの プロスタグランジンが知られている。別の分類は、プロスタグランジンの一般型 の後の下付き数字で示される側鎖における不飽和結合の数〔たとえば、プロスタ グランジンＥ＋　（ＰＧＥ＋　）　、プロスタグランジンＥ！　（ＰＧＥ、）） と、αまたはβで示される脂環式環における置換基の立体配置に基づ（〔たとえ ば、プロスタグランジンＦ、α（ＰＧＦ、α）〕。

プロスタグランジンは早くから強い眼圧上昇物質であると考えられていたが、し かしながら最近のＩＯ年間に蓄積された証拠によればプロスタグランジンの中に は非常に効果的な眼圧低下剤であって実際に緑内障の長期間にわたる管理に適す るものがあるということが示されている（たとえば、ピトー、エル、セット（Ｂ ｉｔｏ、　Ｌ、　Ｚ、　）　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　Ｗ ｉｔｈ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　コ−エン、エ■B エム、（Ｃｏｈｅｎ、　Ｋ　ｌｔ）編、ボカ　ラドン（Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ） 　、フラー（Ｆｌａ）、ＣＲＣブレス社、１９８５．ｐ、２３１〜２５２；およ びピトー、エル、ゼット（Ｂｉｔｏル、Ｚ、）、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇ ｌａ浮モ盾高■ Ｓ、トランス、ニス、エム、（Ｄｒａｎｃｅ、　Ｓ、　Ｋ）およびノイフエルド 、ニー、エッチ。

（Ｎｅｕｆａｌｄ、　Ａ、　）Ｌ）編、−ニーヨーク、グルーネ　アンド　スト ラットン（Ｇｒｕｎｅ＆　５ｔｒａｔｔｏｎ）、ｌ９８４、ｐ、４７７〜５０５ 参照）。このようなプロスタグランジンにはＰＧＦ２α、ＰＧＦ、α、ＰＧＥ、 およびこのような化合物の特定の脂溶性エステルたとえばＣ１〜Ｃ，アルキルエ ステルたとえばｌ−イソプロピルエステルが含まれる。

正確な機序はいまだに明らかではないが、最近の実験結果によればプロスタグラ ンジンにより起こされる眼圧低下は卵形強膜（ｏｖｅｏｓｃｌｅｒａｌ）の流出 物が増加する結果であることが示されている〔ニルッソン（Ｎｉ１ｓｓｏｎ）ら 、Ｉｎｖｅｓｔｏｐｈｔａｌｍｏｌ。

Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、２８　（別冊）、２８４　（１９８７））。

ＰＧＦ、αのイソプロピルエステルは、多分その角膜を介してより有効に移動す る結果であろうが、もとの化合物よりも著しく強力な眼圧低下作用を有すること が示されている。１９８７年に、この化合物は“今まで報告されたうち最も強力 な眼圧低下剤”として記載された〔たとえば、ピトー、エル、ゼット（Ｂｉｔ□ 。

Ｌ、Ｚ、）、Ａｒｃｈ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、１０５．　１０３６　（１９ ８７）およびシーボルト（Ｓｉｅｂｏｌｄ）ら、Ｐｒｏｄｒｕｇ　５．　３　（ １９８９）参照〕。

プロスタグランジンには著しい眼内副作用がないように見えるが、その一方でヒ トにおけるこのような化合物特にＰＧＦ２αおよびそのプロドラッグたとえばそ のｌ−イソプロピルエステルの眼局所使用には眼球表面（結膜）充血および異物 感が常につきまとう。眼圧上昇に関連する症状たとえば緑内障の治療におけるプ ロスタグランジンの臨床的可能性は、これらの副作用により著しく制限される。

アラガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ　Ｉｎｃ、　）に譲渡された同時−係属中の一連 の米国特許出願において、副作用が全く無いかまたは殆んどな（向上した眼圧低 下活性を有するプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属中の米 国特許出願第３８６．８３５号（１９８９年７月２７日■Ｉは特定の１１−アシ ル−プロスタグランジン類たとえば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１− イソブチリル、１１−バレリルおよび１１−イソバレリルＰＧＦ、αに関する。

眼圧低下性の１５−アシルプロスタグランジンは同時係属中の米国特許出願第３ ５７，３９４号（１９８９年５月２５日出願）に開示されている。同様に、プロ スタグランジン類の１１．１５−１９，１５−および９，１１−ジエステルたと えばｌｌ。

１５−ジピバロイルＰＧＦｔαは眼圧低下活性を有することが知られている。同 時係属中の米国特許出願第３８５，６４５号、同第３８６，３１２号および同第 ３８６．８３４号（すべて１９８９年７月２７日出釦を参照のこと。これらの特 許出願のすべての開示を参照として本明細書に明確に含める。

発明の概略 本発明は、緑内障および眼圧上昇の治療に対し、薬剤上許容されつるビヒクル中 に配合された５−トランスプロスタグランジンＦ、αを使用することに関する。

全く驚くべきことに、５−６二重結合が天然のシス配置よりトランスである５− トランスプロスタグランジンＦ２αは、副作用とりわけ眼球表面充血が著しく低 い顕著な眼圧低下活性を有する。それゆえ、５−トランスプロスタグランジンＦ 、αは様々な高眼圧症状たとえば開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、高眼圧エピ ソード（ｅｐｉｓｏｄｅ）、手術後およびレーザー棚状織切除後の治療に対しそ して術前助剤として優れたものである。

本発明の別の見地において、次式（Ｉ）で表わされる５−トランスプロスタグラ ンジンＦ、αまたはその塩を治療有効量で薬剤上許容されうる賦形済中に含む眼 圧上昇治療のための局所投与可能な薬剤組成物を提供するものである。治療有効 量は通常はぼ０．０００１％〜５％の範囲内である。場合により、本発明の組成 物はさらに共溶媒、ｐＨ緩衝剤、増粘剤、抗生物質または他の有利な助剤を含む 。

本発明の別の見地によれば、５−トランスプロスタグランジンＰＧＦ、αまたは 薬剤上許容されうるその塩の治療有効量を眼圧の上昇した哺乳動物へ投与するこ とを含む高眼圧治療方法を提供するものである。

別の見地において、本発明は非毒性の眼科上許容されつる液状ビヒクルと混合さ れ、計量投与に適する容器中に包装されたＰＧＦ２αまたはその薬剤上許容され つる塩の治療有効量を含む眼用液剤に関する。

さらに別の見地において、本発明は、 計量された形態の容器の内容物を施用するために選択された容器：および前記で 定義したその中の眼用液剤 とを含む薬剤製品に関する。

本発明の別の特徴および利点は、以下に続く好ましい態様の詳細な記載から、実 施例および添付の請求の範囲を共に考慮すれば明らかになるであろう。

発明の詳細な説明 本発明はＰ　Ｇ　Ｆ　ｔαおよび薬剤上許容されうるその塩の眼圧低下剤として の使用に関する。ＰＧＦ、αは以下の構造式（Ｉ）を有する。

下記の式において、太い実線の結合はβ位置を示す。水酸基の破線の結合はこれ らの置換基がα配置であることを示す。

上記したように、目に局所投与した場合ヒトおよび他の哺乳動物においてＰＧＦ ２αが眼圧を低下することが確立されている。しかしながらプロスタグランジン Ｆ、αの局所投与により、たとえば結膜充血、ヒリヒリとした痛みそして好まし くない程度から受け入れ難い程度の範囲の異物感覚のような副作用が、患者に応 じておよび十分な圧力調節を生ずるのに必要な投与量に応じて生ずる。さらに、 プロスタグランジンＦ、αは一時的な眼圧上昇を生ずることもある。

本発明によれば、５−トランスプロスタグランジンＦ、αを含む眼圧低下剤が提 供されるものである。５−６二重結合がトランス配置である５−トランスプロス タグランジンＦ２αは、副作用、とりわけ眼球表面の充血がほとんど軽減されつ つ天然プロスタグランジンＦ２αと同じ眼圧低下活性を有する。さらに、投与量 、作用に基づいて、５−トランスプロスタグランジンＦ、αは緑内障治療におい て望ましくない副作用である眼圧上昇を起こしにくい。

式（Ｉ）で表わされるＰＧＦｔα化合物は遊離の酸形である。しかしながら、当 業者にとって明らかなように、様々な担当する塩のいずれもまた本発明の眼用配 合物に利用されつる。したがって、式（Ｉ）のＣ−を位カルボン酸基については ： Ａは−ＯＨであり遊離酸を形成するか、または−ＯＲであってその際Ｒは様々な 薬剤上許容されつる塩のいずれかの陰イオン成分でもよい。薬剤上許容されうる 塩はもとの化合物の活性を保持するいずれかの塩であり、そしてこれが投与され る患者においてそしてこれが投与される関係においていかなる有害なまたは不所 望な作用も与えない。

適当な薬剤上許容されつる塩は有機または無機塩基のいずれかから誘導される。

このような塩は一価または多価イオンを含む。特に興味深いのは無機陽イオン、 たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛である。

有機塩はアミン、特にアンモニウム塩たとえばモノ−、ジーおよびトリアルキル アミンまたはエタノールアミンで製造することができる。塩はまたカフェイン、 トロメタミンおよび同様の分子とともに形成されうる。酸付加塩がアミンから形 成される場合、いずれの無機または有機酸も使用されうる。好ましい塩は塩化水 素塩、硫酸塩、リン酸塩および炭素原子２〜６個の簡単な有機酸の塩、−酸また は二酸のいずれかである。第四級アンモニウム化合物はアルキル化剤たとえばヨ ウ化メチル等から調製されつる。

薬剤組成物は、有効成分として５−トランスＰＧＦ、αまたはその薬剤上許容さ れつる酸付加塩の治療有効量を通常の眼科上許容されつる医薬賦形剤と組合せ、 そして眼局所使用に適する単位投与形態の製剤にすることにより調製することが できる。治療上有効量は代表的には液体製剤巾約０．０００１〜約５％（ｗ／ｖ ）、好ましくは約０．００１〜約ｏ、ｉ％（ｗ／ｖ）である。

眼科用のために、好ましい溶液は主なビヒクルとして生理食塩水を用いて調製さ れる。このような眼用液剤のｐＨは適当な緩衝系を用いて６．５〜７．２の間に 維持されるのが好ましい。該製剤はまた通常の薬剤上許容されつる保存剤および 安定剤を含んでもよい。

本発明の薬剤組成物に用いられつる好ましい保存剤としては、これに限られるわ けではないが、ベンザルコニウムクロリド、クロロブタノール、チメロザル、酢 酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。同様に、様々に好ましいビヒク ルが本発明の眼用製剤に使用されつる。これらのビヒクルとしては、これに限ら れるわけではないか、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ ルセルロースおよび純水がある。

張度調節剤を必要に応じまたは都合により添加してもよい。これらには、塩、特 に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の 適当な眼科上許容されうる張度調節剤があるが、これらに限定されることはなｐ ｌを調節するための様々な緩衝剤および手段を、得られた製剤が眼科上許容され つる限り使用してもよい。したがって、緩衝剤には酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩 衝剤、リン酸塩緩衝剤およびホウ酸塩緩衝剤がある。酸または塩基を使用し必要 に応じてこれらの製剤のｐＨを調節してもよい。

同様に、本発明で使用するための眼科上許容されうる抗酸化剤としては、これに 限定されるわけではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ア セチルシスティン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシト ルエンがある。

眼用製剤に含まれうる他の賦形済成分にキレート剤がある。好ましいキレート剤 はエデンテートジナトリウムであるが、他のキレート剤もまたこれに代えてまた はこれとともに使用しつる。

上記成分は一般に以下の量で使用されうる：成分　量　（％Ｗ／ｖ） 有効成分　約０．００１〜５ 保存剤　０〜０．１０ ビヒクル　θ　〜　４０ 張度調節剤　１　−　１０ 緩衝剤　０．０１　〜１０ ｐＨ調節剤　適量　ｐＨ４，５〜７，５抗酸化剤　必要に応じて 精製水　必要に応じて１００％になるまで本発明の活性化合物の実際的投与量は 、特定の化合物および治療されるべき症状によるが、適当な投与量の選択は当業 者の知識の範囲内で十分である。

本発明の眼用製剤は、眼への投与を容易にするために計量投与各こ適する形態、 たとえば滴下部を備えた容器中に包装されるのが都合良い。滴下投与に適する容 器は通常は不活性で非毒性の好適なプラスチック材料から作られ、一般に約０． ５〜約１５μｌ溶液を含む。

本発明は以下の実施例によりさらに十分明らかにされるであろう。

実施例 ５−トランスプロスタグランジンＦ、αおよびプロスタグランジンＦ、αの実験 量を２％（ｗ／ｖ）　Ｎａ、ＣＯｓに溶かし０．１ＮＨＣ１でｐＨを７．０に調 節した。実験用のウサギを０．０１％、０．１％または１％溶液のいずれかを眼 球表面へ１滴加えることにより処置して、各々６〜８匹の動物からなる３つの処 置群を５−トランスプロスタグランジンＦ、αおよびプロスタグランジンＦ２α の両方について得た。投与時点およびその０．５．　１．　２．　３．　４およ び６時間後の時点において圧子式圧縮空気眼圧計（ｐｎｅｕｎｍｔｏｎｏｍｅｔ ｒｙ）により眼圧を測定した。眼球表面充血を視覚的に評価し、存在しないかま たはある程度存在するかのいずれかを記載した。以下のデータが得られた。

５−トランスプロスタグランジンＦ、αおよびプロスタグランジンＦ、αで得ら れたデータの比較によりこれらが眼圧低下剤として本質的に等しい効力を有する ことがわかる。しかしながら、プロスタグランジンＦ、α誘因眼圧低下は眼球表 面充血の高い発生率を伴なって生ずるのに対し、５−トランスプロスタグランジ ンＦ２αは、低投与量（０，０１％）および中程度の投与量（０，１％）で同様 の眼圧低下が達成され、眼球表面充血が最小であるかまたは０，１％投与量の場 合眼球表面充血がない。さらに、投与量−効果作用曲線に基づいて、５−トラン スプロスタグランジンＦ、αは緑内障治療に望ましくないと考えられている作用 である。

眼圧上昇作用がはるかに低い。

本発明は特定の好ましい実施態様に関して記載されているが、これらの実施態様 は本発明を具体的に示すためのものであり、限定するものではない。当業者に明 らかな他の実施態様もまた本発明の範囲内である。したがって、本発明の範囲は 添付の請求の範囲を参照することによってのみ定められるものである。

要　約　書 本発明は眼圧を低下または維持するための手段、特に薬剤上許容されつる担体中 に５−トランスプロスタグランジンＦ２αを含む組成物を投与することを含む眼 圧を低下または維持するための方法および組成物に関する。

国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．非毒性の眼科上許容されうるビヒクルと混合された、次式（Ｉ）▲数式、化 学式、表等があります▼ で表わされる５−トランスＰＧＦ２αまたはその薬剤上許容されうる塩の治療有 効量を眼局所使用に適する単位投与形態中に含む眼圧を低下または維持するため の薬剤組成物。
2. ２．前記化合物が５−トランスＰＧＦ２αである請求の範囲第１項に記載の組成 物。
3. ３．５−トランスＰＧＦ２αまたは薬剤上許容されうるその塩の治療有効量を眼 圧の高い哺乳動物へ投与することを含む高眼圧の治療方法。
4. ４．前記化合物が５−トランスＰＧＦ２αである請求の範囲第３項に記載の方法 。
5. ５．非毒性の眼科上許容されうる液体ビヒクルと混合され、計量投与に適する容 器に包装された５−トランスＰＧＦ２αまたは薬剤上許容されうるその塩の治療 有効量を含む服用液剤。
6. ６．計量された形態の容器の内容物を施用するために選択された容器；および非 毒性の眼科上許容されうる液体ビヒクルと混合した５−トランスＰＧＦ２αまた は薬剤上許容されうるその塩を含む前記容器中の眼用液剤とを含む薬剤製品。