JPH05506029A - 置換インドロン誘導体の改良製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換インドロン誘導体の改良製造方法 本発明は置換インドロン誘導体の改良された製造方法に関する。このような化合 物は、特に、ＥＰ−０１１３９６４−Ｂにて、心臓血管の治療に有用であり、Ｅ Ｐ−２９９６０２−Ａにて、パーキンソン病の治療において有用な薬剤であると 記載されている。

置換インドロン誘導体の製造方法が、例えば、ＥＰ−１１３９６４−ＢおよびＥ Ｐ−３００６１４−Ａｌにて記載されている。とりわけ、ＥＰ−３００６１４− Ａｌは、その最終工程が、式： ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］ で示される先駆体化合物から、ハロゲン脱離基をアミンで置換することからなる 、式： ［式中、Ｒは、なかんずく、水素またはＣｌ−４アルキル、およびｎは１〜３を 意味する］ で示される化合物を製造する一連の工程を記載している。

本発明は、ＥＰ−３００６１４−ＡＩに開示されている反応式に対して改良を提 供するものであり、第１の態様において、式（ＩＩ）：［式中、ｎは１〜３、お よびＲ１はＣ１−４アルキル、フェニルまたは置換フェニルを意味する］ で示される化合物を、式：ＨＮＲ２にこで、Ｒは式（Ｄの記載と同じ）で示され るアミンと反応させ、その後、所望により、塩を形成させることからなる、ｃ式 中、ｎは１〜３、Ｒ基は、各々、水素または０１−４アルキルを意味する］で示 される化合物の製造方法を提供する。

適当には、Ｒ基の一方は水素であり、他方は水素またはＣＩ−イアルキルであっ て：好ましくは、両方のＲ基はＣ１−４アルキル、特にプロピルである。適当ｌ 二は、ｎは１〜３；好ましくは、ｎは２である。

適当には、Ｒ１は、メチルのようなＣ１−、アルキル、フェニルまたは置換フェ ニル、例えば、ｐ−メチルフェニルであり：好ましくは、Ｒ】はｐ−メチルフェ ニルである。

適当には、この反応を、種々の溶媒中、高温にて、好ましくは、水中、約８０℃ と９０℃の間の温度にて実施する。

式ＣＩ　Ｉ）の化合物は新規であり、その物が本発明のもう一つ別の態様を形成 する。

意外にも、本明細書に記載の反応が、以前に、ハロゲン脱離基をアミンで置換す る、ＥＰ−３００６１４−Ａに記載されている先行技法を用いて得られるよりも 、非常に高い収率で所望の生成物を付与することが判明した。

さらに詳しくは、例えば、脱離基が、０３０２Ｒ１であるよりもむしろ臭素であ る対応する先駆体（Ｉ　Ｉ）から、化合物、４−１２−　（ジ−ｎ−プロピルア ミノ）エチルコーユ、３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（式（ Ｉ）中、ｎが２、Ｒがｎ−プロピル）を製造するのに用いた場合、約６０％の単 離収率が得られるのに対して、酸素脱離基が存在する式（Ｉ　Ｉ）の化合物から 、８７％までの収率を得ることが判明した。

この収率の有意な増加は、ＥＰ−３００６１４−Ａの先行技術の開示から、また は一般的先行技術の知識から予測することができなかった。

前記のように、この方法は、特に、化合物、４−　［２−（ジ−ｎ−プロピルア ミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（ＩＮ Ｎ二口ビニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）　）　、パーキンソン病の治療用の 有用な化合物（ＥＰ−２９９６０２−Ａ）の製造に有用である。加えて、本発明 の化合物（特に、ロピニローノリを製造するのに用いる、化合物（Ｉ　Ｉ）を製 造するのに用いる方法は、それ自体が本発明のさらなる態様を形成する重要な中 間体を介して進行する。特に、化合物（Ｉ　Ｉ）は、以下の経路を介して製造す ることができる （ＶＩ）　（ｖｘ工） （ａ）　Ｒ”ＣＯＣｌ、　ＺｎＣ１□、　ＣＨ２Ｃｌ２、−１ｏ〜ｏ℃：ＣｇＨ ｕＮ４゜Ｉ　ＭＳ、△：５０％水性ＡｃＯＨ，△；　１ａｚｓ２０５．　Ｉ　Ｍ Ｓ、　Ｒ２０゜ＣＨ２Ｃ１４，ＮａＨＣＯ３，０−１２℃：（ｂ）　ＮａＯＭｅ 、　ＭｅＮ○２．　ＭｅＯＨ，ＯｏＣ：　ＭｅＯＨ／Ｈ２０，ＨＣＩ　；（ｃ） ＦｅＣ１３，ＡＣＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）　ＮａＨ２ＰＯ２，１０％Ｐｄ／ Ｃ，ＥｔＯＡｃ／Ｈｚ○。

（ｅ）ＮａＯＨ，ＭｅＯＨ／Ｈ２０，△。

（ｆ）Ｒ’５ＯｚＣ１／ピリジン 前記の経路において、Ｒ１およびｎは式（Ｉ　Ｉ）の記載と同じ、Ｒ２は、例え ば、Ｃ＋−＜アルキル、特に、メチル、フェニルまたは置換フェニルとすること ができる。出発化合物（Ｃ）は公知であるか、または標準方法により製造するこ とができる。例えば、ｎが２である式（Ｉ　Ｉ）の好ましい化合物を製造するの に用いる場合、ｎが２である出発物質（Ｃ）、すなわち、インクロマン（ｉｓｏ ｃｈｒｏｍａｎ）は、商業的に入手可能である。

したがって、さらなる態様において、本発明は、前記の反応経路に記載の式（Ｉ ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）（７）化合物を提供する 式（Ｖ）および（Ｖｌ）の化合物は、以下の併用式（Ｖ　Ｉ　Ａ）　・［式中、 ｎは１〜３、Ｒ２はＣ１−４アルキル、フェニルまたは置換フェニル、およびＲ ３’は水素またはハロゲンを意味する］で表すことができる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）および（ＩＶ）（７）化合物ハ、以下ノ併用式（ＩＶＡ）：［ 式中、ｎおよびＲ２は式（Ｖ　Ｉ　Ａ）の記載と同じ、およびＲ４はＣＨ○また はＣＨ＝ＣＨＮ○２を意味するコ で表すことができる。

次の実施例を用いて本発明を説明する。温度は摂氏度にて記録する。

実施例１ ４−　［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ− インドール−２−オン塩酸塩の製造 Ａ、２−ホルミルフェネチルベンゾエートの製造５℃のＣＨｚＣｂ２５０ｍ］中 、ＺｎＣｌ２６１ｇ　（１，２当量）の撹拌懸濁液に、ＣＨＣＨ２Ｃ１ｚ５０中 、ＰｈＣＯＣｌ　６３ｇ　（１，２当量）の溶液を、つづいてインクロマン５０ ｇ（１当量）を加えた。［添加の間の最大温度０１２°Ｃ］。得られた混合物を ５℃にて１時間混合し、その間に、すべてのインクロマンを消費した。

反応混合物を氷３００ｇ上に注ぎ、有機層を取り出し、水（２Ｘ３００ｍ１）で 洗浄した。

ついで、該有機層を、９４％ＩＭＳ３７５ｍｌ中のへキサメチレンテトラミン１ ０５ｇ（２当量）に加え、ＣＨ２Ｃｌ、を除去するのに、蒸留を介して該反応混 合物を加熱した（約９０分間）。ついで、５０％水性酢酸３７５ｍ１を加え、存 在するＩＭＳを除去するのに、蒸留を介して該反応物をさらに加熱した。ついで 、反応混合物を冷却し、ＣＨｚＣｂ３７５ｍｌで抽出した。有機層を水３００ｍ １．７％炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍ１で洗浄し、再度、水３００ｍ１で 洗浄した。

粗製生成物含有の塩化メチレン層に、メタ重亜硫酸ナトリウム７７ｇ、ＩＭ５６ ５ｍｌおよび水１１０ｍ１を加えた。ついで、反応混合物をＣＨ２Ｃ１４を除去 するのに加熱し［最大ポット温度＠５０℃、最大蒸留物温度＠４５℃コ、つ（１ で−１０℃に冷却し、その間に濁った白色沈澱物が得られた。ついで、ＣＨ２Ｃ ｌ２３７５ｍ１を加え、白色固体をポンプで収集し、冷たい、新たなＣＨ，Ｃ１ □７５ｍ１で洗浄した。

湿った重硫酸塩の付加複合体を２０〜２５℃にて７％炭酸水素ナトリウム水溶液 １０１００Ｏに少しずつ加えた。ついで、この純粋なアルデヒドをＣＨ２Ｃｌ２ ３７５ｍ１中に抽出し、ついで有機層を水（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄した。乾燥 （ＭｇＳＯ３）および濾過後、その有機溶液を、真空下、７０℃の温度にて濃縮 し、淡緑色流動油６１ｇ（６４％）を得た。

パイロット−プラント設備（２０ｋｇ規模）を用いる、この反応に関して、２６ ．６ｋｇ（収率７０％）の２−ホルミルフェネチルベンゾエートを得た。

Ｂ、２−　（２’−ベンゾイルオキシエチル）−β−ニトロスチレンの製造少量 の３０％ｗｔ／ｗｔのナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０，５ｇ）含有 のメタノール４０ｍ１中、２−ホルミルフェネチルベンゾエート１０ｇ（１当量 ）の撹拌溶液に、−１０℃にて、ニトロメタン３．６ｇ（１，５当量）およびナ トリウムメトキシド／メタノール（３０％ｗｔ／ｗｔ、８．８５ｇ、合計１．２ 当量）を、−１０〜Ｏ℃の温度範囲にわたって加えた。

ついで、−１０〜Ｏ℃の温度範囲にわたって迅速に撹拌したメタノール／濃塩酸 （６０／６０ｍ１）溶液に１０分間にわたって添加する前に、該反応混合物を１ ０℃にて５０分間撹拌した。３０℃まで加温する前に、クエンチした反応混合物 をＯｏＣにて１０分間撹拌し、水６０ｍ１を３０分間にわたってゆつ（りと加え た。形成した黄色固体をポンプで収集し、５０％水性メタノール５Ｑｍｌで洗浄 し、４０〜５０℃にて一夜乾燥させた。この方法を用い、１〜４％ｗｔ／ｗｔの 範囲にて不純物を含有する標記化合物を収率８５〜８８％の範囲にて得た。イソ ブラバノールから再結晶しく３ｍｌ溶媒／ｇ生成物、回収率＠８０％）、純粋な 標記化合物を得た。

Ｃ，４−（２’−ベンゾイルオキシエチル）−３−クロロ−１，３−ジヒドロ− ２Ｈ−インドール−２−オンの製造 ５℃のＣＨ２Ｃｌ４２５０ｍ１中、塩化第二鉄５４．６ｇ（４当量）の撹拌懸濁 液に、塩化アセチル１３．２ｇ（２当量）を、ついでＣＨＣＨ２Ｃ１ｚ１２５中 、ＣＢ）の生成物２５ｇ（１当量）の溶液を５〜１０℃の温度範囲にわたって加 えた。ついで、冷却源を取り外し、反応温度を３０分間にわたって２７℃に昇温 し、さらに３０分後、２３℃の反応温度を得た。

反応混合物を５℃に冷却し、温度が１５℃以下に保持されるような速度にて、水 ３７５ｍ１を加えた。水の添加が完了した後、クエンチした混合物を３０℃に加 熱し、有機層を単離した。ついで、該有機層を、各洗浄で３０℃の温度にて、水 （３×３００ｍｌ）で洗浄した。該有機層を濾過し、ついで＠１５０ｍ１の容量 まで濃縮し、その間に生成物の沈澱が起こり始めた。ついで、軽油（ｌｉｇｈｔ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）　（６０／８０）　１００ｍ１を該熱ＣＨ２Ｃ１４合物に 加え、得られた沈澱物を５℃にて３０分間冷却した。生成物をポンプで収集し、 ＣＨ２Ｃｌ□／ベトロール（６０／８０）（３・２．５０ｍ１）で洗浄し、つい で乾燥させた。これにより、灰白色固体の形態にて標記化合物１６．１２ｇ、収 率６］−％を得た。

Ｄ、４−（２°−ベンゾイルオキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インド ール−２−オンの製造 Ｃの生成物４６．７ｇ（１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６０％ｗ　ｔ　／　ｗ 　ｔＨ２０，０，０１１当量Ｐｄ）を、酢酸エチル６００ｍ１中に撹拌して加熱 還流した。この混合物に、水１００ｍＪ中、次亜リン酸ナトリウム・水和物４０ ｇ（２゜５５当量）の水溶液を２０分間にわたって加えた。反応混合物をさらに ３０分間加熱し、ついで該熱混合物をセライトを介して濾過し、熱水１００ｍ１ で希釈した。得られた水層を除去し、該酢酸エチル溶液を＠２５０ｍ１の容量ま で濃縮し、０°Ｃに冷却した。得られた沈澱物をポンプで収集し、６０℃にて一 夜乾燥させた。

これにより、白色固体形にて標記化合物３６ｇ、８６％を得た。

Ｅ、４−　（２’−ヒドロモンエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール −２−オンの製造 りの生成物１０．２５ｇ　（１当量）および水酸化ナトリウム固体１５６ｇを水 ５０ｍ１およびメタノール２０ｍ１中にて撹拌し、２時間加熱還流した。ついて 、メタノールを蒸留を介して除去し、ついで反応混合物を冷却した。該反応混合 物のｐＨを７に調整し、クリーム状白色沈澱物をポンプで収集し、水１２０ｍ１ で洗浄し、８０℃にて一夜乾燥させて標記化合物５．５６ｇ　（８９％）を得た 。

Ｆ、２−（２″−オキソ−２，３−ジヒドロ−４−インドリル）エチルトルエン スルホネートの製造 ５〜１０℃のピリジン９０ｍ１　（１０当量）中、Ｅの生成物２０ｇ（１当量） の撹拌溶液に、反応温度が１０℃以下に維持されるような速度にて、ＣＨＣＨ２ Ｃｌ２９Ｏ中、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３０．２ｇ（１，４当量）の溶 液を加えた。ついで、１５℃以下の温度の濃塩酸１１０ｍ１と、水１００ｍ１と 、Ｃ）（２Ｃ１２９０ｍｌとからなる撹拌溶液に添加する前に、該混合物を５〜 １０℃にて２時間撹拌した。その有機層を除去し、水相をＣＨ２Ｃｌ□５０ｍ１ で抽出した。合した有機抽出液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ついで濾過し た。

ＣＨ２Ｃｌ、１５０ｍ１を蒸留を介して除去し、残りの溶液を９４％ＩＭＳＩＱ Ｑｍｌで希釈し７た。蒸留を続け、ＣＨ２Ｃｌ□を完全に除去した。ついで、水 ５０ｍ１を加え、ついで該溶液を０℃に冷却した。生成物をポンプで収集し、冷 ３３％水性ＩＭ８６０ｍｌで洗浄し、灰白色固体として標記化合物３４ｇや収率 ９１％を得た。

Ｇ、４−　［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドｏ−２ Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の製造 水４２０ｍ１およびジ−ｎ−プロピルアミン１．２４ｍ１を混合し、４０℃にて １０分間、Ｎ２で完全にパージした。ついで、Ｆの生成物３０ｇを加え、その混 合物を、Ｎ２雰囲気下、８０−５℃にて２時間加熱した。これより、２相混合物 を分離し、水層を除去し、室温にて３０分間窒素パージした新たな水２１０ｍ１ と置き換えた。該混合物を冷却する前に、過剰のジ−ｎ−プロピルアミンを真空 共沸蒸留を介して除去し、濃塩酸２２ｍ１で酸性化した。酸性水相をＣＨ２Ｃ１ ２（１００ｍｌと５Ｑｍｌ）で２回抽出し、これらの抽出液を捨てた。

ツイテ、ＣＨ２Ｃｌ２　（１００ｍｌと５０ｍ１）で抽出する前に、この水相を ５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２〜１４に塩基性化した。有機層 を水（２×１００ｍｌ）で２回洗浄し、ついでイソプロパツール２４０ｍ１で希 釈し、濃塩酸１７．５ｍｌを用いて酸性化した。ついで、７５℃の最大蒸気温度 での常圧蒸留を介してＣＨ２Ｃｌ２を除去した。冷却後、灰白色沈澱物が形成し 、該固体をポンプで収集する前に、これを０℃に冷却し、冷イソプロパツールで 洗浄した。乾燥後、灰白色固体として、標記化合物２３．３ｇ、収率８７％を単 離した。

実施例２　メタンスルホン酸２−　（２’−オキソ−２，３−ジヒドロー４−イ ンドリル）エチルからの４−　［２−（ジ−ｎ−プロピルアミン）エチルコー１ ．３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の製造Ｏ℃のピリジン６０ ｍ１中、１（Ｅ）の生成物１０ｇ（１当量）の懸濁液に、温度を確実に５℃以上 に昇温させることなく、塩化メタンスルホニル７、１　ｇ（１１当量）を少しず つ加えた。ついで、この混合物を０℃にて１時間撹拌した。Ｔ。

１、Ｃ１分析は、この反応がすでに完了したことを示した。

該反応混合物を、０〜１０℃にて２．４Ｍ塩酸２５０ｍ１中にクエンチし、つい で酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した抽出液を水（２× １００ｍ］）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、白色固体として標 記化合物を得た。これを９４％ＩＭＳから再結晶し、９．５ｇ、６６％の単離体 を得た。

（Ａ）のメタンスルホン酸エステル誘導体８．３ｇ（１当量）をジ−ｎ−プロピ ルアミン３２．４ｇ（１０当量）および水１２０ｍ１と一緒に、８０℃にて２時 間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応がすでに完了したことを示した。

過剰のジ−ｎ−プロピルアミンを真空共沸蒸留により除去した。ついで、該混合 物を冷却し、水酸化ナトリウム固体を用いてｐＨ１４に塩基性化した。ついで、 ｔＸ塩基性水性混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合した抽出 液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥および濾過後、有機溶液を真空下に て濃縮し、紫色油を得た。

該油をイソプロパツール２００ｍ１に溶かし、濃塩酸を加える前に０℃に冷却し た。得られた沈澱物を濾過により収集し、冷イソプロパツールｌＱｍｌで洗浄し 、乾燥させて標記化合物７．１ｇ、７５％を得た。

実施例３：ベンゼンスルホン酸２−　（２’−オキソ−２，３−ジヒドロ−４− インドリル）エチルからの４−　［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］− ３０℃のピリジン３０ｍ１中、ｌ　（Ｅ）の生成物５ｇ（１当量）の懸濁液に、 温度を一２０°Ｃ以下に保持しながら、塩化ベンゼンスルホニル５．５ｇ（１， １当量）を加えた。ついで、混合物を一３０℃にて５時間撹拌した。

反応混合物を−１０ないし一５°Ｃで２．４Ｍ塩酸１２５ｍ１中にクエンチし、 ついで酸性水相を、酢酸エチル（２００ｍ　ｌと１００ｍ１）中に抽出した。合 した有機抽出液を水１５０ｍ１で洗浄し、乾燥させ、濾過し、ついで真空下にて 濃縮してベージュ色固体を得た。これをＩＭＳから再結晶し、標記化合物６．１ ｇ、６９％を得た。

（Ａ）のベンゼンスルホニル誘導体５ｇ（１当量）を、ジ−ｎ−プロピルアミン １６ｇ　（１０当量）および水１００ｍ１と一緒に、８０℃にて２．５時間撹拌 した。過剰のジ−ｎ−プロピルアミンを、真空共沸蒸留を介して除去した。つい で、残りの水相を水酸化ナトリウム固体を用いｐＨ１４まで塩基性化し、ついで ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。合した抽出物を水（２×１ ００ｍ１）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して紫色油を得た。

該油をイソプロパツール１００ｍ１に溶かし、濃塩酸５ｍｌを加える前に、その 溶液を０℃に冷却した。ついで、この混合物を０℃に冷却する前に、イソブロパ ノール４０ｍ１を常圧蒸留を介して除去し、細注澱物を得た。

所望の生成物を濾過を介して収集し、冷イソプロパツール１０ｍ１で洗浄し、乾 熾させて所望の生成物３．３ｇ（７０％）を得た。

要　約　書 式（Ｉ　Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１はアルキル、フェニルまたは置換フェニル で、ｎは１〜３である）を、ＨＮＲ２（ここで、Ｒは式（１）の記載と同じ）で 示されるアミンと反応させ、その後、所望により塩を形成させることからなる、 式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎは１〜３、Ｒ基は、各々、水素またはアルキルで ある）の製造方法。

国際ｖ４ｆ報告 Ｓ＾　４６７３２

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１はＣ１−４アルキル、 フェニルまたは置換フェニル、およびｎは１〜３を意味する］ で示される化合物を、ＨＮＲ２（ここで、Ｒは式（Ｉ）の記載と同じ）で示され るアミンと反応させ、その後、所望により、塩を形成させることからなることを 特徴とする、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ｎは１〜３、Ｒ基は、各々、 水素またはＣ１−４アルキルを意味する］で示される化合物の製造方法。
2. ２．Ｒ１がｐ−メチルフェニルである請求項１記載の方法。
3. ３．両方のＲ基がＣ１−４アルキルで、ｎが２である請求項２記載の方法。
4. ４．製造する式（Ｉ）の化合物が、４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチ ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（ＩＮＮ：ロピニ ロール）である請求項１記載の方法。
5. ５．製造する式（Ｉ）の化合物が、４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチ ル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩（ＩＮＮ：ロピニ ロール）である請求項２記載の方法。
6. ６．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｎは１〜３、Ｒ１はＣ１− ４アルキル、フェニルまたは置換フェニルを意味する］ で示される化合物。
7. ７．式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、ｎは１〜３を意味する］ で示される化合物。
8. ８．式（ＶＩＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＡ）［式中、ｎは１〜３、Ｒ２はＣ１ −４アルキル、フェニルまたは置換フェニル、およびＲ３′は水素またはハロゲ ンを意味する］で示される化合物。
9. ９．式（ＩＶＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶＡ）［式中、ｎは１〜３、Ｒ２はＣ１ −４アルキル、フェニルまたは置換フェニル、およびＲ４はＣＨＯまたはＣＨ＝ ＣＨＮＯ２を意味する］で示される化合物。