JPH05506434A - ヒドロキノンアミノ酸エステル類、その調製方法、及びそれを含む医薬品、化粧品用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキノンアミノ酸エステル類、その調製方法、及びそれを含む医薬品、化粧 品用組成物 本発明は、ヒドロキノンのアミノ酸エステル類、及びそれらを含む医薬品または 化粧品用組成物に関し、特に、脱色作用を有する皮膚科組成物、及びその医薬品 、化粧品、美容向けの適用に関するものである。

更に、本発明は、天然アミノ酸誘導体からこれらの新規なヒドロキノンエステル 類を調製する方法に関するものである。

ヒドロキシン及びそのモノメチルエーテル、モノベンジルエーテル等の単純な誘 導体は、チロシナーゼ抑制剤の中でも最も刺激性の低いもののひとつであり、最 適な効能／許容（耐性）比を有すると現在考えられているが、それでもなお、皮 膚を刺激して非常に過敏にすることがわかっており、皮膚治療や美容の分野で、 脱色剤として長時間使用することは不適当である。

実際、局所脱色剤としては、治療すべき部分についてのみ脱色効果を奏する、刺 激や治療後の炎症による二次的着色を引き起こさない、アレルギーや全身の脱色 効果を生じさせない、以上三つの条件を満たすことが必須である。

合成コルチコイド又は水銀系生成物の中には、メラニン生成の防止に有効なもの もあるが、それらは幾つかの副作用を生じるので、繰り返し局所に使用すること は避けるべきである。

皮膚刺激性を抑制するために、幾つかの組み合わせが提案されている。特に、ヒ ドロキノン−ビタミンＡ酸とコルチコイドの組み合わせが挙げられることがある が、実際には、他の副作用があるために、その使用は制限されている。［Ｊ、　 Ｉｎ−ｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍｔｏｌ、　７３（５）、　ｐ、３５７．　（１９７ ９）］更に、ヒドロキシン及びその単純な誘導体は、アスコルビン酸や硫化ナト リウム等の安定剤と共に使用しても、酸化し易いという大きな欠点があり、［Ｊ 、　Ｉｎｖｅ−ｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　６２．　ｐ、４３６．　（１９７ ４）］その結果、一方で、得られた調製剤にくすみを生じさせ、他方で、皮膚に とりわけ刺激的な物質を生成することとなる。かかる事情により、上記ヒドロキ シン及びその単純な誘導体の局所適用は制限される。

これらの種々の不都合を軽減するために、その他のヒドロキノン誘導体が提案さ れている。仏国特許第２５７７８０５号（資生堂）、ヨーロッパ特許願第６００ ９２号（サンスター株式会社）は、それぞ托へテロシト類、ヒドロキノンのＣ， −Ｃ，。カルボン酸エステル類をクレームしている。

しかしながら、仏国特許第２５７７８０５号、ヨーロッパ特許願第６００９２号 のいずれに記載された生成物にも、幾つかの欠点がある。つまり、仏国特許第２ ５７７８０５号に記載された生成物は、専ら親水性を示し、活性成分（ａｃｔｉ ｖｅｐｒｉｎｃｌｐｉｅ）の作用が持続され得る皮膚の深層まで浸透し難く、依 ってその効能が制限される。ヨーロッパ特許願第６００９２号に記載された生成 物については、完全な親油性を示し、生体内の流体との接触による拡散か起こり にくいことから、その効能が制限される。

従って、本発明の目的とするところは、従来のものに比して、実用における上記 の要求をより良く満足させるヒドロキノン誘導体を提供することにあり、特に、 光、熱、及び水に対し良好な安定性を示す誘導体を提供することにある。

本発明は、両親媒性を有するヒドロキノンの天然アミノ酸エステル類、及び、そ れらを含む製剤や化合物に関するものである。

これらの生成物は、次の一般式（１）によって表される。

上記の式において、 Ａは天然のα−アミノ酸基、またはその単純な誘導体、例えばジカルボキシアミ ノ酸の場合、メチルまたはエチルエステル、或いは第一アミド（ｐｒｉｍａｒｙ 　ａｍｉｄｅ）等に相当する： Ｒ１は水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、またはベンジル基を示 す； Ｒ２は水素原子、アセチル基またはベンゾイル基、若しくは２〜２０個の炭化水 素単位をもつアルキルカルボニル基、その他人とともに窒素含有環を形成するも のを示す： 但し、ＡとＲ１がメチル基である場合、Ｒ８は水素原子以外のものであり、Ａが 水素原子で、Ｒ１がメチル基である場合、Ｒ１はベンゾイル基以外のものであり 、Ａがベンジル基で、Ｒ１がメチル基である場合、Ｒ１はアセチル基以外のもの である；そして Ｒ３は水素原子、或いは、ＡとＲ３が窒素含有環を形成する場合のみ、１〜２０ 個の線状（鎖状）炭化水素単位をもつアルキルカルボニル基または１〜１８個の 炭化水素単位をもつ直鎖または分岐状のアルキル基を示す。

上記誘導体の好適な一具体例として、Ａは、水素原子、Ｒ１と共に形成する窒素 含有環、または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である。かかる炭素原子は 置換されティないか、若しくはＯＨ，ＳＨ，ＣａＨｓ　ＯＨ，Ｃ０−ＮＨｘ、Ｃ ００８、ＮＨ，、ＮＨＣＮＨ！−ＮＨｔ、Ｃ５Ｈｓ、インドール、５−ＣＨ，、 イミダゾールのうちのいずれかに置換されている。また、これらの置換基はそれ 自体エステル化されていてもいなくても良い。

このようにして、Ａは、特に、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラ ギン酸、システィン、グルタミン酸、ピログルタミン酸、グルタミン、グリシン 、ヒスチジン、４−ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メ チオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、ト リプトファン、チロシン、及びバリンの中から選択された天然のαアミノ酸基を 形成している。

本発明の定義では、天然アミノ酸は、タンパク質の構成α−アミノ酸を意味する と理解される。α位のキラル部（ｃｈｉｒａｌ　５ｉｔｅ）によって、（１）及 び（ｄ）異性体が決定する。一般式（１）は、（１）異性体とアミノ酸のラセミ 形１！！（泪）を含んでいる。本発明の定義では、また、アミノ酸はその最も単 純な誘導体を含んだものを意味し、例えば、ジカルボキシアミノ酸の場合、その 低級アルキルモノエステルなどを含む。

本発明の定義では、アルキルは、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、 オクタデシル、ノナデシル、エイコシル基を含むものである。

本出願人は、驚くべきことに、一般式（１）で示される生成物が、従来の生成物 の欠点を持たずに、ヒドロキノンとその単純な誘導体からなる生成物と少なくと も同程度の、殆との場合それを凌ぐ脱色効果を有することを発見したのである。

実際、本発明の生成物は意外にも光、熱、水に対し非常に高い安定性を示し、薬 剤、化粧品に用いられるあらゆる種類の親水性、親油性基礎材料と好適に混合す ることが出来る。

本実施例の好適な条件に従えば、Ａは、Ｒ７と共に、次式（Ｕ）で表されるピロ リジン−２−オンのリングを含む生成物を与える。

但し、Ｒ，、Ｒ，は、前記の如く規定される。

本発明に従う式（Ｉ［）の生成物において、Ａは、Ｒ１と共にピログルタミン酸 基を形成する。

皮膚科学および美容学の分野におけるピログルタミン酸基の有用性については、 多くの文献に記載されている。例えば、（１）−ピログルタミン酸のナトリウム 塩が、皮膚の脱水症を防止し柔軟性をもたせる効果があることが知られている。

（Ｊ、　Ｓｏｃ、　Ｃｏｓｍｅｔ、　Ｃｈｅａ　（１９８４）　３５（３）　１ ７１）また、仏国特許第２１２２４９５号（ＫＡＲＬ　ＴＨＯＭＡＥ）は、脂肪 族ピログルタミン酸エステル類を皮膚治療や衛生分野で使用することを、クレー ムしており、ヨーロッパ特許願第１７６２１７号（ＵＮＩＬＥ−ＶＥＲ）では、 局所使用、特に日焼け、にきび、角化症の治療のために（１）−ピログルタミン 酸エステル類を用いることが提案されている。更に、ヨーロッパ特許第２２７５ ３１号（ＶＥＲＣＫ）は、ピログルタミン酸を、薬剤の皮膚への浸透を飛躍的に 促進させるビヒクルとして用いることを、クレームしており、また、ヨーロッパ 特許願事１２３９４３号（今人）には、グリセロールピログルタミン酸エステル が記載されている。

しかしながら、本発明に従う式（ＩＩ）に示されるエステル類は、皮膚の水分に 対し作用し続けながら、且つ予期せぬ程高い安定性を示すものである。

本出願人の意見では、この予期せぬ効果か得られたのは、式（Ｉ［）に示される 生成物がピログルタミン酸基を含む天然ペプチドに類似しているためであり、従 って、この生成物は、角質層に存在するピログルタミン酸の合成の一端を担う酵 素の作用を受ける好適な基質となっていると考えられる。本発明に従う式（ＩＩ ）のエステル類は、容易に、この角質層に浸透し、最終段階のピログルタミン酸 が角質層に確実に含まれるようにする働きをする。このピログルタミン酸は、角 質層細胞の内部で生成されるので、加水分解によって切断される活性要素（ａｃ ｔｉｖｅｅｎｔｉｔｙ）のように、洗浄によって除去されることが極めて少ない 。従って、前記活性要素は、長期にわたって脱色作用を維持することができる。

本発明に従う生成物は、脱色剤として使用することが可能である。

更に、本発明は、次式（１）のヒドロキノン天然アミノ酸エステルから成ること を特徴とする脱色剤に関わる。

上記の式において、 Ａは天然のα−アミノ酸基、またはその単純な誘導体、例えばジカルボキシアミ ノ酸の場合、メチルまたはエチルエステル、或いは第一アミド（ｐｒｉｍａｒｙ 　ａｍｉｄｅ）等に相当する： Ｒ８は水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、またはベンジル基を示 す： Ｒ１は水素原子、アセチル基またはベンゾイル基、若しくは２〜２０個の炭化水 素単位をもつアルキルカルボニル基、その他Ａとともに窒素含有環を形成するも のを示し、 Ｒ１が水素原子の場合、ＡとＲ３がメチル基であり、Ｒ７がベンゾイル基である 場合、Ａは水素原子、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ１がアセチル基の場合、Ａはベ ンジル基、Ｒ１がメチル基であることを含む：Ｒ８は水素原子、或いは、ＡとＲ ２が窒素含有環を形成する場合のみ、１〜２０個の直鎖炭化水素単位をもつアル キルカルボニル基または１〜１８個の炭化水素群をもつ直鎖または分岐状アルキ ル基を示す。

本発明に従う脱色剤は、メラニンによる色素沈着過度、中でも、そばかす（雀斑 ）、妊娠性褐色環（褐色斑）、肝斑、老人性黒子、外傷後または病後の過多色素 沈着、香水による毒性反応等の治療に特に効果的な薬剤または化粧品を調製する ために、適当なビヒクルと組み合わせて用いることができる。

こうして得られた調製剤は、また、顔色が暗すぎるので明るくしたいと考える人 にも有効である。

さらに、本発明は、人の皮膚の着色状態を変える美容処方に関わり、その方法は 、本発明の脱色剤を適量局所に用いることを含む。

本発明に従う薬剤または化粧品は、皮膚に異常な刺激を与えることはなく、皮膚 を過敏にすることもないので、長期連続使用が可能である。

一般式（Ｄで示される化合物は、適当な皮膚外用剤、例えば、軟膏、クリーム、 エーロゾル（煙霧質）、パウダー、チンキ、ゲル、ペースト、ローション等いず れを調製する際にも用いることができる。これらのｌｌ製物には、活性成分とし て、一般式（Ｄにて表される化合物のうち一つ以上が、そのままの状態または医 薬的に許容される塩の形態で含まれている。これらの活性成分は、通常、０゜０ １〜２０重量％の割合で含まれており、好ましくは、０．　１〜ＩＯ重量％含ま れる。活性成分の割合が２０重量％を超えても効果の増加は実質望めないし、ま た、０．０１重量％を下回った場合、もはや所期の効果は得られなくなる。

本発明に従う組成物は、皮膚治療用の化粧品や薬剤に通常用いられる従来の成分 （材料）のいずれをも含むことが出来る。例えば、これらの成分には次のような ものがある： 流動パラフィン、ひまし油、スクアラン、椰子油等の天然の或いは合成のオイル ； ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸エチル、ト コフェノール等の抗酸化剤； ラウリン酸ナトリウム、ラウリルピリジニウムクロライド、ポリオキシエチレン ソルビタンモノオレエート、ナトリウムＮ−ステアリル−Ｎ、　Ｎ−ジメチルグ リシン、ポリオキシプロピレングリセリルエーテルホスフェート等の界面活性剤 ： グリセロール、ピログルタミン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等の険イオン活性 剤； トラガカントゴム、クィンスシードゴム、キサンタンゴム、カルボキシルポリマ ー、ベントナイト等の増結剤； 安息香酸、ｐ−ハイドロキシ安息香酸アルキル、デヒドロアセト酸、トリクロロ カルボアニリド等の防腐剤ニ アジラドレッド、ａ−ダミンＢ１　ビオラミンＲ、オレンジｓｓ、ナフトール、 イエローＳ１タートラジン、アリザリン、シアニングリーンＦ、アシッドバイオ レット、カルタミン、青及び黄酸化鉄、二酸化チタニウム、コバルトブルー、ピ ンクブルー、ウルトラマリンバイオレット、カーボンブラック等の着色剤；密ろ う、木ろう、カルナウバろう、カンデリラろう、ラノリン等のろう：ニトロセル ロース、ポリビニルアルコール等の膜形成剤：水、アルコール類、例えばエタノ ール等の溶媒ニアルミニウム粉末、タルク、カオリン、酸化亜鉛、二酸化チタニ ウム、マイカ、炭酸カルシウム等の粉末剤； クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ブチル等の可塑剤：ｐ−アミノ安息香酸 とそのエステル類、サルチル酸、桂皮酸、ベンゾフェノン誘導体等の各種の紫外 線防止剤；そしてジャコラ、シベット、琥珀、ジャスミン、ばら油等の各科。

一般式（Ｉ）の化合物： は、公知の方法で調製されるが、その中に次のようなものがある。

ａ）ベンジルオキシカルボニル基によって、窒素を保護されたアミノ酸のカルボ キシ酸基を活性化し、Ｒ，が上記の通り規定された場合、誘導体ｐ−○Ｈ−Ｃ、 Ｈ，−ＯＲ，と反応させる方法。カルボキシ酸基を活性化させる試薬は、１．　 １−カルボニルジイミダゾール、１．　１カルポニルジ（１，２，４−トリアゾ ール）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの中から 選択され、好適には、１．１−カルボニルジイミダゾールがｍいられる。保護基 は、不活性溶媒−第二アルコールまたは酢酸−中で触媒による加水分解を行うこ とによって、緩やかな条件下除去され、その結果、一般式（Ｉ［）に示される化 合物が与えられる。

ｂ）水／有機二相溶媒中で、酸ＲｔＯＨ（Ｒ，は上述のアルキルカルボニル基） の反応誘導体、好ましくはその塩化物を用いてアミノ酸をアシル化する方法。こ うして得られる生成物は、酸受容体の存在下、同じ反応誘導体を用いて、対応す るアミノ酸のベンジルエステルをアシル化した後、加水分解することによっても 得られる。この生成物は、上記ａ）で説明したように、誘導体ｐ−０Ｈ−Ｃ，Ｈ 、−ＯＲ，との反応前に活性化され、その結果、一般式（ＩＶ）に示される化合 物が与えられる。

ｃ）ＡとＲ２が窒素含有環を形成する場合、上記ｂ）で述べた様相に従って酸Ｒ ，ＯＨ（Ｒ２は上述のアルキルカルボニル基）の反応誘導体を用いて、対応する アミノ酸をアシル化する方法。

Ｒ３が上述のアルキル基で、ＡとＲ１が窒素含有環を形成する場合、対応するア ミノ酸ベンジルエステルのナトリウム塩は、反応誘導体Ｒ，Ｘ　（Ｘはハロゲン 、好ましくは臭素）を用いてアルキル化される。このアルキル化に続いて、加水 分解が行われる。前記ナトリウム塩は通常水酸化ナトリウムやメチラートを介し て本来の場所で（ｉｎ　５ｉｔｕ）　ＩＩ製される。

こうして得られた生成物は、下記の（Ｖ）式に示される特徴を有し、上記ａ）で 説明したように、誘導体ｐ　０Ｈ−ＣｅＨイーＯＲ，との反応前に活性化さね、 その結果、一般式（Ｉ［）に示される化合物か与えられる。

ｄ）最後に、Ｒ３が水素である（ＩＩ）式の化合物を得るための簡単且つ効率の 良い方法として、溶媒を使わず不活性雰囲気中で、誘導体ｐ−ＯＨＣ１Ｈ４０Ｒ １を用いて対応するアミノ酸の直接融解をおこなう方法がある。

一般に、反応物質は、化学量論比で用いられる。つまり、クロロホルム、メチレ ン、塩化物、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の反応物質に対し不活性な溶 媒中で、反応か行われる。酸受容体は、通常、第三窒素塩基であり、好ましくは 、ピリジンやトリエチルアミンである。

上記の条件に加え、本発明は、以下の説明から明らかなその他の条件をも含むも のである。

以下の実施例の説明では、一般式（１）で表される化合物、上述の各種ＷＩ４Ｉ ｌ！方法、その化合物を含む皮膚外用又は化粧品用組成物、その組成物の評価試 験について記述されている。しかしながら、これらの実施例や実験報告は、本発 明の詳細な説明するためだけに示されるものであって、何等の制約をも示唆する ものではないことは、言うまでもないところである。

以下の実施例で得られた生成物を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分析した ところ、いずれも単一スポットのみを示した。このＴＬＣは、Ｆ２５４シリカゲ ルプレート上で行わ札以下のシステムにおいて展開された。

（ｉ）：）ルエン　ｌＯ：ギ酸エチル　１０：ギ酸　１（ｉｉ）：ベンゼン　３ ０；メタノール　１（ｆｉｔ）：ｎ−ブタノール　８．酢酸　ｌ；水　ｌいずれ の生成物について行われた百分率分析の結果も、理論式と一致する。

実施例　１：（Ｌ）−ピログルタミン酸４−ヒドロキシフェノール（１）−ピロ グルタミン酸：１２９ｇ（１モル）とヒドロキノン：１１０ｇ（１モル）をよく 混合し、得られた混合物を１７５°で窒素雰囲気下に１８時間撹拌し、５０°に 降温した後、それを水（３００ｍｌ）で薄めて、エチルアセテート（３Ｘ４００ ｍｌ）で抽出する。こうして得られた粗組成物は、エチルアセテート（２５０ｍ ｌ）で温度ペースト状にされることによって精製さね、その結果、１７９／８２ °で融解する結晶の形態で存在する上記誘導体が生成される。

この誘導体は、ＴＬＣにおいて、Ｒｆ（ｉ）＝０．　３３の単一スポットを示す 。

実施例　■：　４−ヒドロキシフェノール　Ｎ−ヘキサデカノイル−（Ｌ）−ア ラニネート ａ）：Ｎ−ヘキサデカノイル−（１）−アラニン：上記誘導体は、炭酸ナトリウ ムと１０％水酸化ナトリウム溶液の存在下、水／エチルエーテルニ泪媒体中にお いて、化学量論量の塩化ヘキサデカノイルを用いて、（１）−アラニンをアシル 化することによって得られる。この誘導体は、９４／７°で融解する結晶の形態 をとり、ＴＬＣでＣムＲｆ（ｉ）＝０．　８０の単一スポットを示す。

ｂ）：４−ベンジルオキシフェノール　Ｎ−ヘキサデカノイル−（１）−アラニ ネート Ｎ−ヘキサデカノイル−（１）−アラニン：　Ｉ　６．　４ｇ　（０，０５モｌ りとＩ。

ｌ−カルボニルジイミダゾールを、１００ｍ１のジメチルホルムアミドに溶解し 、得られた溶液を５１１で１時間攪拌する。次いで、５０ｍ１のジメチルホルム アミド中の４−ベンジルオキシフェノールを流し入札得られた混合物を１８時１ ｇｒ攪拌し、脱溶媒した後、残存物をクロロホルムで取り上げた。水と希薄水酸 化ナトリウム溶液とで洗浄し乾燥させた結果、上記の誘導体が純粋な状態、ｍ、 　ｐ、　＝７７／９°で得られ、ＴＬＣではＲｆ（ｉｌ＝０．　７６の単一スポ ットを示すのみである。

ｃ）４−ヒドロキシフェノール　Ｎ−ヘキサデカノイル−（＋）−丁うニネート こうして得られた生成物は、パラジウム担持炭の存在下、酢酸で加水分解される 。この反応が完了すれば、得られた混合物を濾過し、濾液の水分を蒸発させた後 、残存物をエチルエーテルで回収することによって、６６７７°で融解する結晶 からなる上記誘導体が得られる。この誘導体は、ＴＬＣではＲｆ（ｉ）＝０．　 ４９の単一スポットを示すのみである。

実施例■〜ｘＶ 次に示す生成物は上記の条件下で得られるものである。

■：４−ベンジルロキシフェノール　Ｎ−ベンゾイルグリシネート：ｍ、ｐ。

＝１３８／４０゜ ■＝４−ヒドロキシフェノール　Ｎ−ベンゾイルグリシネート：ｍ、ｐ、＝１４ ９１５１゜ Ｖ；４−メトキシフェノール　Ｎ−ヘキサデカノイル−（１）−アラニネー）： ｍ、ｐ、＝７０／１’ ■：４−メトキシフェノール　Ｎ−才クチル−（１）−ピログルタメート二ｍ。

ｐ、＝９５／７゜ ■＝４−メトキシフェノール　Ｎ−へキサノール−（１）−ピログルタメート＋ ｍ、　ｐ、　＝１０３１５゜ Ｗ：４−ヒドロキシフェノール　（１）−アラニネー）：ｍ、ｐ、＝１５４／８ ゜ ■：４−ベンジルロキシフェノール　Ｎ−デカノイル−（１）−バリネート：ｍ 、ｐ、＝８８／９’ Ｘ：４−ヒドロキシフェノール　Ｎ−デカノイル−（１）−バリネート：ｍ。

ｐ、＝６４／６゜ ＸＩ：４−メトキシフェノール　Ｎ−デカノイル−（１）−バリネート：ｍ。

ｐ、＝８１／３゜ ＸＩ［：４−ベンジルオキシフェノール　Ｎ−ドデカノイル−（１）−ロイシネ ート：ｍ、ｐ、＝８０／２゜ Ｘｍ：４−ヒドロキシフェノール　Ｎ−ドデカノイル−（１）−ロイシネート： ｍ、　ｐ、　＝６１／３゜ ＸＩＶ：４−メトキシフェノール　Ｎ−オフタデカッイル−（１）−バリネート ：ｍ、　ｐ、　＝６６／８゜ ＸＶ：４−ヒドロキシフェノール　Ｎ−ヘキサノイル−γ−メチルー（１）−グ ルタメート：ｍ、ｐ、＝１０２１５゜実施例　Ｘ■：脱色剤　Ｎｏ、１ 戯　と ステアリン酸　６ ステアリルアルコール　５ ステアリン酸ブチル　８ モノステアリン酸グリセロール　２ オクチルシンナメート　２ プロピレングリコール　１０ 実施例Ｘに従う生成物　６．５ 水酸化カリウム　０．２ ｐ−オキシ安息香酸メチル　０．０９ ｐ−オキシ安息香酸プロピル　０．０１ブチルヒドロキシトルエン　０．０２ 純水　ｑｓ　１００ プロピレングリコールと水酸化カリウムを水で溶解し、その得られた水相を７０ ″の温度に加熱する。その他の成分を混合し、加熱して融解し、７０６の温度で 保つ。この油相を上記水相に加え、得られた混合物をホモジナイガンで乳化する 。こうして得られた生成物を、攪拌しながら室温まで冷却する。

実施例　Ｘ■：脱色剤　Ｎｏ、２ 白色ワセリン　３ ラノリン水和物　２ ミリスチン酸イソプロピル　２ スクワラン　２ 流動パラフイン　４０ ポリオキシエチレンセチルエーテル　２実施例Ｉに従う生成物　４ モノステアリン酸グリセロール　２ プロピレングリコール　２ ブチルヒドロキシトルエン　０．０２ 純水　ｑｓ　１００ 上記実施例ＸＶＩの方法に従って、調製が行われる。

実施例　Ｘ■：脱色剤　Ｎｏ、３ 感盆　芭 エチルアルコール　（９５％）　３０ ジプロピレングリコール　１８ ポリオキシエチレンオレイルエーテル　２．５カルボキシビニルポリマー　１． 　５ 水酸化カリウム　０．２ （１）−アルギニン　０．１５ 実施例Ｘ１ｌｌに従う生成物　７，５ ｐ−オキシ安息香酸メチル　０．０９ ｐ−オキシ安息香酸プロピル　０．Ｏ１純水　ｑｓ　１００ カルボキシビニルポリマーを水で溶解する一方、ジプロピレングリコールζオレ イルエーテル、実施例ＸＩＩＩに従う生成物及び防腐剤をエタノールで溶解する 。このアルコール溶液を上記水溶液に加え、得られた溶液を、水酸化カリウムと （１）−アルギニンで中和させ、増粘する。

実施例　Ｘ■：実施例ＸＶＩ〜Ｘ■に従う脱色剤の評価試験結果上記実施例の脱 色剤は、２％のヒドロキノンを含有すると考えられる。これらの脱色剤は、実施 例Ｘの生成物に代えて２％のヒドロキノンを含む以外は実施例ＸＶＩと同様に調 製された組成物Ｎ０８４と比較される。

ａ）脱色作用 脱色作用の評価は、肝斑の患者２０名に試料を塗布することによって行われ九番 患者は、上記実施例Ｘ■〜Ｘ■及び比較例Ｎｏ、４の４種の試剤を４か所の患部 に、朝と夕、０．２ｇずつ塗布することとする。なお、各患部には、８週間の治 療期間中、同一種の組成物が塗布される。

実験者は一週間毎に脱色効果を肉眼で判定し、また、皮膚等に上記の治療に起因 する異常が見られないかを調べ、かかる治療に用いる場合の許容度を評価する。

このようにして、本発明に従う脱色剤の有用性について評価したところ、これら は治療用剤として完全に許容され得るとともに、非常に高い脱色効果を発揮する ことが認められる。　第４表には、かかる治療を終えた際に得られた結果を示し た。

第　１　表 ｂ）安定性 組成Ｗｏ、１ど組成：ｍｏ、４のサンプルを、その着色状態の変化を調べるため に、３７″で１２週間保存した。色の変化は肉眼で観察し、その結果を第１Ｉ表 に示した。かかる結果から明らかなように、本発明に従う化合物を含む脱色剤は 驚くべき安定性を示すことがわかった。

第２表 実施例　ＸＸ：繰り返し使用した際の皮膚の表面および経皮的な耐性評価組成物 ＮＯ１２、Ｎｏ、４、実施例Ｉの生成物に代えて４％のモノヘキサン酸ヒドロキ ノンを用いた以外は実施例Ｘ■と同様にｗＩ４製された組成物ＮＯ６５、及び実 施例Ｘ■の生成物に代えて４％のアルブチンを用いた以外は実施例Ｘ■と同様に １ｌＩＩＩされた組成物Ｎｏ、６が比較の対象とされ九２４匹のうさぎの肩甲骨 後方の背部を７日おきに定期的に脱毛しながら、２ｇの試験製剤１日−回づつ４ ２日間にわたって、かかる背部の皮膚に塗布する。

各試験製剤につき６匹のうさぎを使用する。こうして塗布された試剤は緩いマツ サージで皮膚を透過させられる。

下記の評点方法に従って、紅斑及び浮腫の形成を段階的に評価する。

−紅斑（浮腫）の全く認められないもの二　〇−僅かな紅斑（浮腫）が認められ るもの＝　１−明らかな紅斑（中程度の浮Ｉｌ）が認められるもの＝　２−強い 紅斑（浮腫）が認められるもの：　３実験結果を第３表に対照表示するが、かか る表には、各評価に対応するうさぎの数が示されている。

第　３　表 この評価試験中、皮膚の表面状態や柔軟性、育毛の速度や状態、及びスキン力Ｉ く−の厚さについても一週間に一回観察、評価した。

これらの評価結果のいずれからも、また第３表に示される結果からも明らかなよ うに、本発明に従う脱色剤がその他の脱色剤と比較して特に優れたものであるこ とがわかる。

実施例　豆■　：皮下組織における保持力の評価組成物Ｎ００３と組成物Ｎ０５ ６を、６匹のねずみ（各組成物につき３匹ずつ）を使って比較実験する。そこで は、各組成物を、前もって脱毛したねずみの背部の限定域に、−回につき１匹１ ｇずつ塗布する。８時間後、アルコールした一片の脱脂綿でかかる限定域を洗い 、ねずみを犠牲にして、真皮、表皮　及び角質層に相当する組織を切り取り、均 質化し適当な処理を施して抽出し、上記活性成分（ＡＰ）と同様のＨＰＬＣ検定 を行う。かかる実験の結果を、第４表１こ示す。

第　４　表 これらの結果から、また実施例ＸＩＸ及びＸＸで得られたデータと併せてみても 明らかなように、本発明に従う脱色剤がヒドロキノングルコシドと比較しても特 に優れたものであることがわかる。

以上の記載からも明らかなように、本発明は、ここに明瞭に記述した実施例や実 施方法に決して限定されることはない。寧ろ、本発明は、その範囲や趣旨を逸脱 しない限りにおいて、当業者の知識に基づいて種々なる変更をすべて含むもので ある。

要約 式（１）に表されるヒドロキノンのアミノ酸エステル類、それらを含む医薬品ま たは化粧品用組成物、特に脱色作用を育する皮膚科組成物、及びそれらの医薬品 、化粧品、美容向けの適用方法。天然アミノ酸誘導体からこれらの新規なビトロ キノンエステル類を調製する方法も記載されている。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成４年８月１４日

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒドロキノンの天然アミノ酸エステルに対応し、次式（Ｉ）：▲数式、化学 式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ａは天然のα−アミノ酸基またはその単純な誘導体、例えばジカルボキシアミノ 酸の場合、メチルまたはエチルエステル、或いは第一アミド等に相当する；Ｒ１ は水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、またはベンジル基を示す； Ｒ２は水素原子、アセチル基またはベンゾイル基、若しくは２〜２０個の炭化水 素単位をもつアルキルカルボニル基、その他Ａとともに窒素含有環を形成するも のを示す： 但し、ＡとＲ１がメチル基である場合、Ｒ２は水素原子以外のものであり、Ａが 水素原子で、Ｒ１がメチル基である場合、Ｒ２はベンゾイル基以外のものであり 、Ａがベンジル基で、Ｒ１がメチル基である場合、Ｒ２はアセチル基以外のもの である；そして、 Ｒ２は水素原子、或いは、ＡとＲ２が窒素含有環を形成する場合のみ、１〜２０ 個の線状炭化水素単位をもつアルキルカルボニル基または１〜１８個の炭化水素 単位をもつ直鎖または分岐状のアルキル基を示す〕で表されることを特徴とする ヒドロキノン誘導体。
2. ２．前記Ａが、水素原子、前記Ｒ２と共に形成する窒素含有環、または１〜４個 の炭素原子を含むアルキル基のいずれかであり、前記炭素原子は、置換されてい ないか、若しくは、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ６Ｈ４−ＯＨ、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｎ Ｈ２、ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｃ６Ｈ５、インドール、Ｓ−ＣＨ３、イミダゾー ルからなる置換基のうちのいずれか一つに置換されており、前記置換基はそれ自 体エステル化されているか若しくはされていないことを特徴とする請求の範囲１ に記載の誘導体。
3. ３．前記Ａが、前記Ｒ２と共に、ピロリジン−２−オン環を含む生成物を与える ことによって、ピログルタミン酸基を形成し、前記生成物が、次式（ＩＩ）：▲ 数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ｒ１、Ｒ２は、請求の範囲１ま たは２に規定するものである〕で表されることを特徴とする請求の範囲１または ２に記載の誘導体。
4. ４．両親媒性を有することを特徴とする請求の範囲１〜３のいずれかに記載の誘 導体。
5. ５．前記Ｒ２基が、アルキルカルボニル基であることを特徴とする請求の範囲１ 、２、４のいずれかに記載の誘導体。
6. ６．前記Ｒ２基が、アルキル基であることを特徴とする請求の範囲１〜４のいず れかに記載の誘導体。
7. ７．前記Ｒ３基が、アルキルカルボニル基であることを特徴とする請求の範囲１ 〜４のいずれかに記載の誘導体。
8. ８．ヒドロキノンの天然アミノ酸エステルから成り、次式（Ｉ）：▲数式、化学 式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ａは天然のα−アミノ酸基またはその単純な誘導体、例えばジカルボキシアミノ 酸の場合、メチルまたはエチルエステル、或いは第一アミド等に相当する；Ｒ１ は水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、またはベンジル基を示す； Ｒ２は水素原子、アセチル基またはベンゾイル基、若しくは２〜２０個の炭化水 素単位をもつアルキルカルボニル基、その他Ａとともに窒素含有環を形成するも のを示し， Ｒ２が水素原子の場合、ＡとＲ１がメチル基であり、Ｒ２がベンゾイル基である 場合、Ａは水素原子、Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２がアセチル基の場合、Ａはベ ンジル基、Ｒ１がメチル基であることを含む；そして、Ｒ３は水素原子、或いは 、ＡとＲ２が窒素含有環を形成する場合のみ、１〜２０個の線状炭化水素単位を もつアルキルカルボニル基または１〜１８個の炭化水素単位をもつ直鎖または分 岐状のアルキル基を示す〕で表されることを特徴とする脱色剤。
9. ９．少なくとも請求の範囲８に記載の脱色剤を、適宜少なくとも一つの医薬的に 許容可能なビヒクルと組み合わせて含むことを特徴とする薬剤。
10. １０．少なくとも請求の範囲８に記載の脱色剤を、適宜少なくとも一つの許容可 能なビヒクルと組み合わせて含むことを特徴とする化粧料。
11. １１．請求の範囲８に記載の脱色剤を、０．０１〜２０重量％含有することを特 徴とする請求の範囲９または１０に記載の組成物。
12. １２．請求の範囲８に記載の脱色剤を、０．０１〜１０重量％含有することを特 徴とする請求の範囲１１に記載の組成物。
13. １３．人の皮膚の着色状態を変えるために、請求の範囲８に記載の脱色剤を適量 、局所に施用することを含む美容治療方法。
14. １４．請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の誘導体を調製する方法にして、Ｒ２とＲ ２が水素原子の場合、式ｐ−ＯＨ−Ｃ６Ｈ４−ＯＲ１〔Ｒ１は上記に規定された もの〕で表される誘導体を、窒素を保護してそのカルボキシ酸基を適当な活性化 試薬を用いて活性化した適当なアミノ酸と反応させた後、保護基を、適当な不活 性溶媒中で加水分解を行うことによって除去することによって、次式（ＩＩＩ） ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で表される化合物が与えること を特徴とする方法。
15. １５．カルボキシ酸基を活性化させる試薬が、１，１−カルボニルジイミダゾー ル、１，１カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、Ｎ−ヒドロキシフタル イミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの中から選択され、好適には１，１−カ ルボニルジイミダゾールであることを特徴とする請求の範囲１４に記載の方法。
16. １６．請求の範囲５に記載の誘導体を調製する方法にして、適当なアミノ酸を、 水／有機二相溶媒中で、酸Ｒ２ＯＨ（Ｒ２上述のアルキルカルボニル基）の反応 誘導体、好ましくはその塩化物を用いてアシル化することによって、次式（ＩＶ ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で表される化合物を与えることを特 徴とする方法。
17. １７．式（ＩＩ）で表される誘導体を調製する方法にして、Ｒ３が水素である場 合、溶媒を使わず不活性雰囲気中で、誘導体ｐ−ＯＨ−Ｃ６Ｈ４−ＯＲ１〔Ｒ１ は上記に規定されたもの〕を用いて対応するアミノ酸の直接融解をおこなうこと を特徴とする方法。
18. １８．請求の範囲１の式（Ｉ）の誘導体を調製する際の中間生成物にして、次式 （ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、 Ａは天然のα−アミノ酸基またはその単純な誘導体、例えばジカルボキシアミノ 酸の場合、メチルまたはエチルエステル、或いは第一アミド等に対応する；Ｒ１ は水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、またはベンジル基を示す〕 で表されることを特徴とする中間生成物。
19. １９．請求の範囲５の誘導体を調製する際の中間生成物にして、次式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、 Ａは天然のα−アミノ酸基またはその単純な誘導体、例えばジカルボキシアミノ 酸の場合、メチルまたはエチルエステル、或いは第一アミド等に対応する；Ｒ１ は水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、またはベンジル基を示す； Ｒ２は請求の範囲５に規定されるものであるが、但し、Ａがベンジル基でＲ１が メチル基である場合Ｒ２はアセチル基以外である〕で表されることを特徴とする 中間生成物。