JPH05506450A - 鎮咳および粘液正常化活性を有する物質、その製造方法およびこれを含有する薬剤組成物 - Google Patents
鎮咳および粘液正常化活性を有する物質、その製造方法およびこれを含有する薬剤組成物Info
- Publication number
- JPH05506450A JPH05506450A JP91510028A JP51002891A JPH05506450A JP H05506450 A JPH05506450 A JP H05506450A JP 91510028 A JP91510028 A JP 91510028A JP 51002891 A JP51002891 A JP 51002891A JP H05506450 A JPH05506450 A JP H05506450A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antitussive
- same
- mucus
- normalizing
- producing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 title claims description 10
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 title claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 8
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 title claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 2
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000270666 Testudines Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 101150104041 eno2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- KSNNEUZOAFRTDS-UHFFFAOYSA-N fominoben Chemical compound ClC=1C=CC=C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1CN(C)CC(=O)N1CCOCC1 KSNNEUZOAFRTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004594 fominoben Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Paper (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
鎮咳および粘液正常化活性を有する物質、その製造方法およびこれを含有する薬
剤組成物
本発明は構造式（Ｉ）で示される２−ベンゾイルアミノ−３，５−ジブロム−Ｎ
−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンジルアミンおよびその薬学的に許容さ
れる酸付加塩に関する。
特に好ましい塩として塩酸塩を例示できる。この塩は薬理試験に使用され、以下
ＹＳ ９１２と称される。
２−アミノ−３，５−ジブロム−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンジ
ルアミンは従来からヒトの治療に長い間用いられている公知の医薬品である０本
発明化合物はアンプロキソールのベンゾイル誘導体であり、鋭化合物と比較して
薬理学的にも薬物動態学的にも改善された特性を持つ。
化合物（１）またはその塩（例えばＹＳ ９１２）は鎮咳及び／または粘液正常
化物質として予想される治療上の使用のためにカプセル剤、錠剤、シロップ剤、
顆粒剤、バイアル、アンプル、座刑などの経口、経静脈、直腸投与に用いる剤型
として従来の技術や賦型剤を用いて適当に配合処方することができる。有効成分
の含量は、６者の体重や年齢、治療対象の疾患の程度などに応じて増減される。
しかし一般的には一日あたり一回またはそれ以上の投与において、５−１００ｍ
ｇが例示される０本発明組成物は特に気管支炎、気管・気管支炎、肺気腫、副鼻
腔炎、耳炎、肺炎などの急性及び慢性いずれの場合の治療にも適している。
化合物（Ｉ）は安息香酸反応性誘導体（塩化物、混合無水物、イミダゾール等）
を適当な溶媒中で、使用する好ましい反応条件を用いてアンプロキソールと反応
させることにより製造される。
実際には、アシル化反応は、より塩基性の強い第２級アミン基に対しても起こる
。しかし、得られたアシル化物は加熱条件下で塩酸ガス処理により化合物（Ｉ）
に再変換ａ来る。
特に、塩化物が安息香酸反応性誘導体として好ましい、この場合、反応は、好ま
しくは、ピリジンの存在下で行なわれる。
得られた化合物はエタノールやアセトンのような溶媒中で、３０−７０℃の範囲
の温度条件下で塩酸ガス処理される。
以下の実施例によりさらに本発明を説明する。
裏亀斑
トルエン（１５０ｍｌ）に３．５−ジブロム−Ｎ−（４’−ヒドロキシシクロヘ
キサノール）ベンジルアミン（３０ｇ、 ０．０７９ｍｏｌｅ）を溶解し、これ
にベンツ゛イルクロライド（９，２ｇ＋１，０．０７９−ｏｌｅ）を添加した。
２０″Ｃ以下に温度を保持し、そこにピリジン（６，５ｍ１．０．０７９ｍｏｌ
ｅ）を滴下した６反応溶液を室温に３時間放置し、次いで１５０１の水で洗浄し
た。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮後エタノール中で結晶化させた
。ついでアセトンに再溶解させ、酸性ｐＨとするため、＠酸飽和アセトンを添加
した。溶液は室温に２時間放置した後、沈殿を濾過し、アセトンで沈殿を洗浄し
た。
ｍ、ｐ、 ２７８−２８０℃
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；０Ｍ５０−Ｔｏｏ） ：δ １．７．１．８，２．７．３
．８，４．５．７．１．７．５薬理学試験
１呪五１
１、モルモットでのクエン − −
Ｒ，Ａ、Ｔｕｒｎｅｒの方法（’Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−Ａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ”−Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−ｃｈａｐｔ、 ２３−ｐａｇｅ
２１９．１９６５）のＳ、Ｍａｌａｎｄｒｔｎｏらの変法（Ｓ、Ｍａｌａｎｄｒ
ｉｎｏ ｅｔａｌ、、Ａｒｚｎｅｓ、Ｆｏｒｓｃｈ、Ｄｒａｇ、［ｌｅｓ、３８
．１１４１＋１９８８）を用いて、アンプロキソールとＹＳ ９１２を比較して
行った。
結果を次の表１に示した。 ＹＳ ９１２には顕著な鎮咳活性が認められ、用い
られたそれぞれの投与量において、いずれもアンプロキソールよりも高い活性を
示した。
表１ 鎮咳活性−モルモットのクエン酸誘導咳試験処理前後の咳回数の平均値士
標！１！誤差（ｎ＝１０）５０％有効投与量（ＨＤ、、）を見た場合、ＹＳ ９
１２はアンブロキソールの有効投与量よりも１４倍の高い有効性を示した。
ＥＤｓｏ ：アンブロキソール＝ ５７．１８ｍｇ／ｋｇＭＲ−９１２−４，８
１ｍｇ／ｋｇ
２、モルモ・トでアンモニア６ −
Ｒ，Ａ、Ｔｕｒｎｅｒの方法（”Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ ｊｎ
ｐｈａｒｒａａｃｏｌｏｇｙ−Ａｎｔｉｔｕｓｓｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ’−Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−ｃｈａｐｔ、 ２３−ｐａｇｅ
２１９．１９６５）のＳ、Ｍａｌａｎｄｒｉｎｏらの変法（Ｓ、 Ｍａｌａｎ
ｄｒｉｎ。
ｅｔ ａｌ、、 Ａｒｚｎｅｓ、 Ｆｏｒｓｃｈ、口ｒｕｇ、 Ｒｅｓ、３８，
１１４１．１９８８）を用いて、アンプロキソールおよび２種の標準薬剤（フオ
ミノベン（Ｆｏ＋＊１ｎｏｂｅｎ） 及びリン酸コディン（Ｃｏｄｅｉｎｅ ｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ））とｙｓ９１２とを比較して行った。
結果を次の表２に示した。
表２
上記の結果からＹＳ ９１２は公知の鎮咳剤と比較して高い活性を示すことが確
認された。
一方、アンプロキソールはＹＳ ９１２の使用量の２倍の投与量においても統計
学的な有意性の得られない、僅かな効果しか示さないことが明らかとなった。
３、イヌの ・ 憬 Ｖ−
Ｊ、Ｇ、 Ｗｉｄｄｉｃｏｍｂｅの方法（“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒ
ｕｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ；ｐｈａｒｍａｃｏｗｅｔｒｉｃｓ”−Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ＋Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−ｖｏｌ、２ ｃｈａｐｔ。
２４ ｐａｇｅ ５２３．１９６４）によりアンプロキソール、フォミノベン及
びリン酸コディンとＹＳ ９１２とを比較して行った。
結果を次の表３に示した。
表３
この試験においても、ＹＳ ９１２の鎮咳活性は薬理学的標準投与量を与えた場
合の２種の対照化合物の鎮咳活性に比較して優れていることが確認された。アン
プロキソールはＹＳ ９１２の２倍の投与量を与えたが、有効性を示さなかった
。統計学的にも有効性が認められなかった。
藍丘立盪且脛孟二
Ｍａｗａｔａｒｉの方法（Ｍａｗａｔａｒｉ Ｈ，、Ｋａｇｏｓｈｉｍａ Ｄａ
ｉｇａｋｕ ｒｇａｋｕＺａｓｓｈｉ」互５６１．１９７６）を改変したＧｒａ
ｚｔａｎｉらの変法（ＧｒａｇｉａｎｉＧ、 ａｎｄ Ｃａｚｚｕｌａｎｉ Ｐ
、、ＩＩ Ｆａｒｓａｃｏ、Ｅｄ、Ｐｒ、 ３６１６Ｌ１９８１）により、アン
プロキソールとＹＳ ９１２の同じ投与量での比較試験を行った。
結果を次の表４に示した。数値は１２匹の動物の平均値である。
表４
計算でめられた５０％有効投与量は以下のとおりである。
ＥＤｓ＊：アンプロキソール−９５，１９ｍｇ／ｋｇＭＲ−９１２−６０，０４
ｍｇ／ｋｇ
本試験においても真北合物とも高い有効性を示したが、Ｙｔ１９１２は、やはり
より有効な結果を示した。
１春飲里
監隻ヱ皇２立跋腋
本試験はラットにおけるＹＳ ９１２とアンプロキソールを、同モル量、単回投
与後の動態曲線を比較して行なったものである。
２つの異なる投与群から得られた結果の解析から次の点が明らかになった。
アンプロキソール投与動物においては、血漿濃度のピークはおよそ２時間目に起
った０次いで緩やかに低下し、１２時間めに平坦値を示した。
ＹＳ ９１２投与動物においては、この化合物の吸収は速やかで且つ高＜、３０
分後にピークを示した。６時間後にもまだかなりの濃度の完全な（ｉｎｔｅｇｅ
ｒ）ＹＳ ９１２が検出された０次いでゆるやかな動態で代謝され、主要な代謝
物はアンプロキソールであった。
ＹＳ ９１２の血漿半減期はアンプロキソールの半減期よりも３０％以上高く、
ＡＵＧについても同様に高い値を示した。
にお番る −
ラットに対し６日間ＹＳ ９１２とアンプロキソールを同モル量投与した後、薬
理動態定数の計算値の平均を用いて、アンプロキソールの一日３回投与後に得ら
れる値と比較することのできるヒトの臨床におけるＹＳ ９１２の一日２回投与
時血漿濃度（及び治療上の有効性）を外挿してめることができた。
要 約 書
式（Ｉ）で示される２−ベンゾイルアミノ−３，５−ジブロム−Ｎ−（４−ヒド
ロキシシクロヘキシル）ベンジルアミン及びその薬理的に許容される酸付加塩で
あって、これらの化合物は鎮咳および粘液正常化活性をもつ。
国際調査報告
Ｓ＾ ４７８１１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．構造式（Ｉ）で示される２−ベンゾイルアミノ−３，５−ジプロム−Ｎ−（ ４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンジルアミンおよび薬学的に許容されるこの 化合物との酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）２．２−ベンゾイルアミノ−３，５− ジプロム−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンジルアミン塩酸塩。 ３．安息香酸反応性誘導体を３，５−ジプロム−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘ キシル）ベンジルアミンと反応させる請求項１記載の製造法。 ４．反応性誘導体が酸クロライドである、請求項３記載の製造方法。 ５．アシル化物を加熱条件下で塩酸ガスで処理することによる請求項３または４ 記載の製造方法。 ６．活性成分として請求項１または２記載の化合物を含有する鎮咳および粘液正 常化活性を有する薬剤組成物。 ７．鎮咳および粘液正常化活性を有する薬剤を製造するための請求項１または２ 記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02056290A IT1248702B (it) | 1990-06-06 | 1990-06-06 | Agente antitussivo e mucoregolatore,sua preparazione e composizioni farmaceutiche |
| IT20562A/90 | 1990-06-06 | ||
| PCT/EP1991/001023 WO1991018865A1 (en) | 1990-06-06 | 1991-06-03 | Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05506450A true JPH05506450A (ja) | 1993-09-22 |
Family
ID=11168835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP91510028A Pending JPH05506450A (ja) | 1990-06-06 | 1991-06-03 | 鎮咳および粘液正常化活性を有する物質、その製造方法およびこれを含有する薬剤組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352703A (ja) |
| EP (1) | EP0532644B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05506450A (ja) |
| AT (1) | ATE113029T1 (ja) |
| CA (1) | CA2083597A1 (ja) |
| DE (1) | DE69104723T2 (ja) |
| ES (1) | ES2061252T3 (ja) |
| IT (1) | IT1248702B (ja) |
| WO (1) | WO1991018865A1 (ja) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030166732A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Ambroxol for the treatment of painful conditions in the mouth and pharyngeal cavity |
| US9303038B2 (en) | 2011-09-06 | 2016-04-05 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
| WO2013167990A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of depression |
| SG11201407300VA (en) | 2012-05-07 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| WO2013168021A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders |
| US9309233B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-04-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders |
| WO2013167993A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
| US9522884B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-12-20 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
| US9266823B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-02-23 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease |
| US9403826B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-08-02 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
| US9233161B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-12 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
| WO2013168015A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
| US9339484B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-17 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
| US9573927B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-02-21 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
| US9403857B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-08-02 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US9242939B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| US9346742B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-24 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
| US9273061B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-03-01 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
| US9499526B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| WO2013167999A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| WO2013168014A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
| WO2013167997A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| WO2013168001A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| US9434729B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-09-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
| WO2013175347A2 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| JP2015518854A (ja) | 2012-05-23 | 2015-07-06 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | 多発性硬化症の治療のための組成物および方法 |
| SG11201407326XA (en) | 2012-05-23 | 2014-12-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for treatment of mucositis |
| WO2013175376A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| NZ701832A (en) | 2012-05-23 | 2016-08-26 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease |
| US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| US9187427B2 (en) | 2012-08-03 | 2015-11-17 | Cellix Bio Private Limited | N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases |
| WO2014037833A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
| AU2013311349A1 (en) | 2012-09-08 | 2014-11-27 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders |
| US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| AU2014276346A1 (en) | 2013-06-04 | 2015-12-24 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
| US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
| SG11201706952VA (en) | 2014-09-26 | 2017-10-30 | Cellix Bio Private Ltd | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| EP3201168B1 (en) | 2014-09-29 | 2020-03-18 | Cellix Bio Private Limited | Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis |
| AU2014414316B2 (en) | 2014-10-27 | 2020-04-09 | Cellix Bio Private Limited | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
| US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
| US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
| US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
| US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
| WO2016088132A1 (en) | 2014-12-01 | 2016-06-09 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
| JP6679616B2 (ja) | 2015-01-06 | 2020-04-22 | セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 炎症及び疼痛の治療のための組成物及び方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432904A (en) * | 1973-08-24 | 1976-04-22 | Uriach & Cia Sa J | N-2-n-cyclohexyl-n-methylaminomethyl-4,6-dibromo-phenyl-benzamides methods for their preparation and compositions containing them |
| FR2399276A1 (fr) * | 1977-08-03 | 1979-03-02 | Rhone Poulenc Ind | Procede de fabrication de billes d'alumine |
| CA1117546A (en) * | 1978-03-02 | 1982-02-02 | John D. Spivack | Hydrolytically stable ortho-alkylated phenyl phosphonites and stabilized compositions |
| IT1094864B (it) * | 1978-05-29 | 1985-08-10 | Tosi Franco Ist | Derivati della bromexina e procedimento per la loro preparazione |
| DK110582A (da) * | 1981-03-19 | 1982-09-20 | Hokuriku Pharmaceutical | 2-benzoylamino-substituerede benzylaminderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| IT1213132B (it) * | 1984-02-02 | 1989-12-14 | Yason Srl | Agente antibroncopneumopatico. |
-
1990
- 1990-06-06 IT IT02056290A patent/IT1248702B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-06-03 JP JP91510028A patent/JPH05506450A/ja active Pending
- 1991-06-03 AT AT91911446T patent/ATE113029T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-03 CA CA002083597A patent/CA2083597A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-03 EP EP91911446A patent/EP0532644B1/en not_active Revoked
- 1991-06-03 ES ES91911446T patent/ES2061252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 DE DE69104723T patent/DE69104723T2/de not_active Revoked
- 1991-06-03 WO PCT/EP1991/001023 patent/WO1991018865A1/en not_active Ceased
- 1991-06-03 US US07/952,838 patent/US5352703A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT9020562A1 (it) | 1991-12-06 |
| CA2083597A1 (en) | 1991-12-07 |
| EP0532644A1 (en) | 1993-03-24 |
| US5352703A (en) | 1994-10-04 |
| IT1248702B (it) | 1995-01-26 |
| ES2061252T3 (es) | 1994-12-01 |
| DE69104723T2 (de) | 1995-02-23 |
| WO1991018865A1 (en) | 1991-12-12 |
| EP0532644B1 (en) | 1994-10-19 |
| DE69104723D1 (de) | 1994-11-24 |
| IT9020562A0 (ja) | 1990-06-06 |
| ATE113029T1 (de) | 1994-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5352703A (en) | Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| US4593034A (en) | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides | |
| US11471503B2 (en) | Use of KOR agonist in combination with MOR agonist in preparing drug for treating pain | |
| JPS61183223A (ja) | アリールアミドアザビシクロアルカンを含む記憶増強または記憶欠損矯正用組成物 | |
| CZ290115B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| US3088871A (en) | Process of stimulating the central nervous system | |
| CA1284953C (en) | 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in amethod for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs | |
| BRPI0912112B1 (pt) | composição farmacêutica compreendendo composto tendo atividade antagonística em receptor de adenosina a2a útil em suprimir tolerância analgésica | |
| US4877794A (en) | 2-Alkoxy-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamide and thiobenzamide compositions and the use thereof to treat schizophrenia | |
| JPH02167279A (ja) | アポビンカミン酸誘導体 | |
| US4011330A (en) | Vincaminic acid amides | |
| US3726980A (en) | Pharmaceutical preparations containing anilides of quinuclidine-2-and quinuc lidine-3-carboxylic acid and methods for using them | |
| US4049821A (en) | Method of treating allergy | |
| US3746495A (en) | Anti-ulcer therapy | |
| US3973027A (en) | Analgesic method containing Lysine 2-(2-methyl-3-chloro-anilino)-3-nicotinate | |
| JPS6043348B2 (ja) | 新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこれらの製造法 | |
| JPS61502891A (ja) | 新規の免疫に有効な化合物 | |
| JPH10507446A (ja) | ビス−２−アミノピリジン類、その製造方法及び寄生虫感染を制御するためのその用途 | |
| CN115433116B (zh) | 一种酰化吲哚啉类衍生物、组合物及其应用 | |
| JPS60105662A (ja) | 桂皮酸誘導体およびその用途 | |
| AU644452B2 (en) | Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| US3988459A (en) | Novel analgesic compositions | |
| Knowles et al. | Antihistamines | |
| CN1061600A (zh) | 化学方法 | |
| JPH06505699A (ja) | 精神活性薬及び治療 |