JPH05507075A - 不安緩解剤およびノオトロピック剤用のベンジルイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不安緩解剤およびノオトロピック剤用のベンジルイミダゾール誘導体本発明は不 安緩解およびノオトロビック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）活性を有する薬剤の製造に おけるイミダゾール誘導体の使用、および該イミダゾール誘導体を投与すること による不安症または認知障害の治療方法に関する。

ＥＰ−Ａ−１２５０３３およびＥＰ−Ａ−１２５７８３は、利尿剤、ナトリウム 尿排泄冗進剤、強心剤、抗高血圧剤、血管拡張剤、抗潰瘍誘発剤または抗パーキ ンソン病剤としての有用性を有するドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ ）抑制剤としてのイミダゾール誘導体を開示している。以前に、例えば、米国特 許第４７４６６６９号において、免疫調整剤の合成の際の中間体として１−ベン ジル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールが開示されている。この化合物に ついて、いずれの薬理活性も示唆されていない。

今回、意外にも、１−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールおよび 前記の欧州特許出願に開示されているある種のイミダゾール化合物が不安緩解お よびノオトロピック活性を有することが見出だされた。

したがって、本発明は、不安緩解および／またはノオトロビック活性を有する薬 剤の製造における、式（１）： ［式中、 Ａｒは３，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３．４−ジヒ ドロキシフェニルまたは３−フルオロ−４−メトキシフェニルであって、ＲはＳ Ｈであるか、または Ａｒはフェニルであって、ＲはＣＨｔＮＨ２またはＣＨ２０Ｈを意味する］で示 される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供するものである。

もう一つ別の態様において、本発明は、有効量の前記の式（１）の化合物または その医薬上許容される塩を投与することからなる、不安症および／または認知障 害の治療を必要とする宿主における該不安症および／または認知障害の治療方法 を提供するものである。

式（１）の特定の化合物は １−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、１−ベンジル−２−（ アミノメチル）イミダゾールおよびその医薬上許容される塩である。

もう一つ別の態様において、本発明は、薬剤として用いる１−ベンジル−２＝（ ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩を提供する。

適当な医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、 クエン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸、シュウ酸、 メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸を用いて形成することができる。

本発明の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治療 に用いるために、通常、該化合物を標準的製薬慣行に従って医薬組成物のように 処方する。

本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、標準法、例えば、経口内、舌 下内、非経口内、経皮的、直腸内、吸入またはバッカル投与を介して投与するこ とができる。

経口的またはバッカル投与を介して服用した場合に活性である本発明の化合物お よびその医薬上許容される塩は、適宜、−液体、シロップ、錠剤、カプセルおよ びロゼンジのような投与形に処方することができる。経口液体処方は、一般に、 フレーバー剤または着色剤と一緒に液体担体、例えば、エタノール、グリセリン または水中、該化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤形で ある場合、固体処方の製造に通常用いるいずれの医薬担体も用いることができる 。

かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、セルロース、ラクトース およびンユークロースを包含する。該組成物がカプセル形である場合、例えば、 ハードゼラチンカプセル殻において前記の担体を用いる、従来のいずれかのカプ セル化が適当である。該組成物がソフトゼラチン殻のカプセル形である場合、分 散液または懸濁液を製造するのに通常用いるいずれの医薬担体、例えば、水性ガ ム、セルロース、シリケートまたは油が考えられ、ソフトゼラチンカプセル殻に 配合することができる。

典型的な非経口組成物は、所望により、非経口的に許容される油または可溶化剤 、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、２−ピロリドン、 シクロデキストリン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい、 滅菌の水性または非水性担体中の、該化合物または塩の溶液または懸濁液からな る。

典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性である本発明の化合物ま たはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑剤、例えば、ポリマー グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点ワックスまたは脂肪またはそ の合成類似体とからなる。

典型的な経皮処方は、従来の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟 責、ローションまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、バッチまた は膜の形態である。

典型的な吸入用処方は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメ タンのような従来の噴射剤を用いるエアロゾル形にて投与することができる溶液 、懸濁液またはエマルジョンの形態であるか、または吸入用粉末形である。

好ましくは、該組成物は、患者が自分自身で単一用量を投与してもよいように、 単位投与形、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾル投与量である。

経口投与用の各投与単位は、遊離塩基に換算して、適当には、Ｏ，００１ｍｇ／ ｋ　ｇ　〜１０ｍｇ／　ｋ　ｇ、好ましくは、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ ｋｇを、非経口投与用の各投与単位は、適当には、０．００１ｍｇ／に、ｇ〜５ ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する。

経口投与用の一日の投与量レジンは、遊離塩基に換算して、適当には、約０００ １ｍｇ／ｋｇ　〜４０ｍ、ｇ／ｋｇ、好ましくは、Ｏ，ＯＯ５ｍｇ／ｋ　ｇ　〜 ２０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩からなる。非 経口投与用の一日の用量レジンは、遊離塩基に換算して、適当には、約ｏ−ｏｏ １ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される 塩からなる。活性成分を、必要な時に、例えば、−日に１〜４回または注入によ り投与してもよい。吸入による投与の場合、用量は弁により調整され、必要な時 に投与され、成人の場合、有利には、式（１）の化合物またはその医薬上許容さ れる塩が００５〜５．０ｍｇの範囲にある。

本発明の化合物は、他の医薬上活性な化合物と一緒に、例えば、組み合わせて、 同時にまたは逐次的に共同投与してもよい。有利には、本発明の化合物と他の活 性化合物または化合物類を医薬組成物に処方する。本発明の化合物と一緒に医薬 組成物に配合してもよい化合物の例は、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）の ような抗痙牽剤、アミトリブチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）のような抗 を剤、ジアゼパムのような不安緩解剤、オキシラセタム（ｏｘｉｒａｃｅｔａｍ ）のようなノオトロピック剤またはテトラヒドロアミノアクリジン（ｔｅｔｒａ ｈｙｄｒｏａｍｉｎｏａｃｒｉｄｉｎｅ）のようなアセチルコリンエステラーゼ 抑制剤である。

本発明の化合物の不安緩解およびノオトロピック活性を以下の実験例にて検定し た。

実験例１ 黒と白の試験箱を用いる簡単なマウス実験における不安に対する１−［３’、５ °−ジフルオロベンジル］＝２−メルカプトイミダゾールの活性方法 すべての実験にて、未経験の雄のアルピノＢＫＷマウス（２０−３０ｇ）を用い た。該マウスは、８．　ＯＯａｍにライトを消し、８．　ＯＯｐｍにライトをつ ける、１２時間明るく１２時間暗い周期中に保持した。

不安の変化量を探知するのに用いた装置は、３分の１が黒色に塗られ、はの暗い 赤色光（ＩＸ６０Ｗ）で照らされた箱であって、白色に塗られ、箱の１７ｃｍ上 に位置する１００Ｗの光源で明るく照らされた鎖端の残りの部分と仕切られてい る頂部開口の箱（４５Ｘ２７Ｘ２Ｔｃｍ高）からなる。これらの領域の間の往来 は、仕切りの中央の床レベルに位置する７、５ｘ７．５ｃｍ開口部により可能で あった。床領域を９ｃｍスクエアに線で区画し、た。試験を、静かな、赤色光だ けで照らした薄暗い部屋で１３００と１８．　Ｏ０時の間で実施した。動物は暗 い拘束部屋から暗い試験部屋まで暗い容器に入れた。

薬剤またはビヒクルを注射した動物を、個々に、その白色域の中央に置き、その 行動をリモートビデオ記録により５分間にわたって観察した。４つの行動パラメ ーター、すなわち、黒および白の区間における診査的な後肢で立つ回数、黒と白 の区間における線交差（ｌｉｎｅ　ｃｒｏｓｓｉｎｇ）の回数、黒区画にいる時 間の割合、および白区画から黒区画に最初に移動するまでの潜伏時間を調べた。

全体を通して、試験者は薬剤処理に対して盲目性を保持しており、分析が終了し た後にそのコードだけが明らかにされた。

結果 暗所より捕らえられ、明るく照らされた領域に置かれた動物は、光に対して嫌悪 感を示した。この嫌悪感は不安緩解剤によって減少した。すなわち、ジアゼパム で処理することにより、黒領域における活性（後肢で立つこと（ｒｅａｒｉｎｇ ）および線交差の両方）の減少と関連して、白領域における活性が増加した。該 動物の活性全体は変化しないままであり、朧に、白領域に好感が配分されたにす ぎない。黒領域に移動する潜伏時間が延び、黒領域にいる時開の割合が減少した 。同一の特徴の行動変化が他のベンゾジアゼピン化合物を用いて得られた。対照 的に、ハロペリドールのような一般的な抑制剤は、黒および白区画の両方にて一 般的な抑制を引き起こし、一方、アンフェタミンは、黒区画における活性（後肢 で立つことおよび線交差）の増加と相応して関連する、白区画における活性の減 少と共に不安誘発（ａｎｘｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）を引き起こす。

ジアゼパムと同様に、１−　［３’、５’−ジフルオロベンジルゴー２−メルカ プトイミダゾールを用いる処理によって、黒区画にて、後肢で立つことおよび交 差の減少が認められるだけでなく、さらには黒区画にいる時間の割合の減少が認 められる、活性の減少と共に、鎖端の白区画における活性（後肢で立つことおよ び線交差で示される）が増加する。ジアゼパム処理と同様、１−Ｃ３″、５゛− ジフルオロベンンル］−２−メルカプトイミダゾールを投与した動物は、黒領域 に移動する潜伏時間の遅れを示した。

結論 １−Ｃ３’、５’−ジフルオロベンジルゴー２−メルカプトイミダゾールは、ジ アゼパムのような公知の不安緩解剤でマウスを処理した場合に見られるのと同様 の作用である不安緩解特性を示す。この２種の薬剤は、１−　［３’、５’−ジ フルオロベンジルゴー２−メルカプトイミダゾールでは領０１〜１０ｍｇ／に、 ｇの、ジアゼパムでは００１２５〜Ｉｍｇ／ｋｇの有効用量範囲でほとんど同じ 効果があった。より高用量のジアゼパムは、試験中の全行動を減少させる鎮静作 用を引き起こした。この問題は、１−［３’、５’−ジフルオロベンジルゴー２ −メルカプトイミダゾールの使用には該当しなかった。これらの結果は、１−［ ３°、５゜−ジフルオロペンジルコ−２−メルカプトイミダゾールか不安緩解活 性を有することを証明している。

実験例２ 簡単な習慣試験およびスコポラミン攻撃を用いて検定したマウスの認知能力にお ける１−Ｃ３’、５’−ジフルオロベンジルゴー２−メルカプトイミダゾールこ の方法は、実験例１に記載の動物および研究方法を用いた。しかし、実験例１に 記載のすべての試験においては未経験のマウスを用いたのに対して、この習慣の 研究においては、マウスを黒：内箱に繰り返して置いた（７日間毎日）。鎖端７ こ！露した８日間で、マウスは速やかに白の忌避領域を回避するように゛学習。

する。これは、黒に移動する潜伏時間の減少、および黒における行動および黒に いる時間の増加に反映する。

使用する試験方法の本質より、１−［３’、５“−ジフルオロベンノルゴー２− メルカプトイミダゾールを、試験期間の７日間を通して一日に一回用い、１μｇ ／ｋｇの亜不安緩解用量（ｓｕｂａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ　ｄｏｓｅ）で腹腔的投 与することが必須であった。６日目、試験の４０分前に、（習慣が確立された） マウスに、スコポラミンの急性攻撃を与えた。この操作は動物行動を混乱させ、 習慣過程をかき乱し　この用量のスコポラミンでは、該動物は明白な末梢コリン 作用性問題を示さず、瞳孔径は正常であり、テープ分析は動物がドアを黒区画の 方へ容易に位置させうることを示し：その問題が、黒区画と、より嫌いな区画か らの脱出との結合にあることは明らかである。基本習慣曲線は、（一定の血液濃 度を維持し、末梢的副作用を減少させるのに）アレコリン（ａｒｅｃｏｌｉｎｅ ）を腹腹内注入により、３０ｍｇ／ｋｇ／日までの用量で投与することにより修 飾されない。しかし、このアレコリンでの処理は、スコポラミン損傷を抑制する 。

結果 毎日、１−　［３’、５’−ジフルオロペンジルコ−２−メルカプトイミダゾー ルで処理することにより、習慣試験におけるマウスの基本学習が改善されること がわかった。このことは白領域を回避する学習速度の増加で示された（白領域に おける後肢で立つことが、３〜５日目に有意に減少し、さらに、黒領域における 活性の対応する増加および習慣過程の速度増加が観察された）。強化された習慣 の同一の状況が、線交差の測定、黒領域にいる時間の割合および動物が学習し、 白Ｚ画から黒区画へと移動する速度（潜伏時間）にて観察された。

習慣のすべての測定において、（メチルスコポラミンによって模倣されない）０ ．２５ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐでのスコポラミン攻撃によりもたらされる損傷が、１ −［３°、５′−ジフルオロベンンル］−２−メルカプトイミダゾールでの治療 により拮抗された。

１−［３’、５°−ジフルオロベンジルゴー２−メルカプトイミダゾールが、マ ウスにおける基本習慣を改善し、スコポラミン攻撃により引き起こされる習慣パ ターンの損傷を抑制することがわかる。これは、１−　［３’、５’−ジフルオ ロベンジルゴー２−メルカプトイミダゾールが、ノオトロピック活性を有し、基 本行動ならびＪこコリン作動性欠損と関連する損傷行動の改善能を有することを 示す。

不安でない時に、ヒトはより効率よく仕事をするため、不安緩解活性とノオトロ ピック活性の組合せが、特に、有益である。対照としては、ベンゾジアゼピンの ような存在する不安緩解剤は、中程度ないし重度の認知障害を引き起こすことが 知られている。

ノオトロビック活性を有する化合物は、学習の保存および老化を伴う記憶障害の 処理に有用である。該化合物は、未読症およびアルツハイマー病、発作後症候群 および多梗塞痴呆のような種々の病理学と関連する痴呆症の治療にて有用性をこ の実験に用いる装置は２本の開放アームと２本の閉鎖アームでできた高架迷路か らなる。対照動物は閉鎖アーム中でその大部分の時間を費やし、それに対して不 安緩解剤、例えば、ジアゼパムで処理したものは開放アーム中で費やす時間が増 加する。

リスター・フンディラド・ラット（Ｌｉｓｔｅｒ　ｈｏｏｄｅｄ　ｒａｔ）　（ ２５０−３５０ｇ）を９分間隔で処理し、そのホームケージと異なるケージに入 れた。３０分後、該ラットを迷路の中央に置き、開放アームの１本にに向かわせ 、５分間モニター観察した。

この５分間の間に、ラットが各ラインを交差した回数および閉鎖および開放アー ム中で費やした時間を調べた。試験後、該動物をそのホームケージに戻し、迷路 を掃除し、別のラットに処理し、今度のラントを迷路上に置いた。

薩！ 公知な不安緩解剤（１，５ｍｇ／ｋｇ）ジアゼパムでの処理は、開放アーム中で 費やす時間の割合を増加させた。このことは、式（１）の化合物についても真実 であった（０．１および１．０ｍｇ／ｋｇ）：Ｎｏ、６の化合物は、Ｑ、１ｍｇ ／ｋｇで良好な活性を有したが、該化合物は、鐘鐘の用量一応答曲線であること を示唆する、高用量の１ｍｇ／ｋｇで不活性であることが判明した。

要　約　書 不安緩解活性および／またはノオトロピック活性を有する薬剤の製造における、 Ａｒが３，５−ジフルオロフェニル、２．６−ジクロロフェニル、３，４−ジヒ ドロキシフェニルまたは３−フルオロ−４−メトキシフェニルであって、ＲがＳ Ｈであるか、またはＡｒがフェニルであって、ＲがＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ，Ｏ Ｈである式（１）の化合物の使用が記載されている。

国際調査報告 ｌｌｌｌ−噂轟−＾剖１（−１噂内綽・ＰＣＴ／ＧＢ９１１００７２４ＦｙｍＰ ＣＴＩＩＳＩＶ７ｊＯ１ｌｔｕ’−ｅｌ轡Ｒｔｓｌ！ｗｅｔ１２１＋ｐＨ１２Ｑ ０５４９１国際調査報告 ＱＢ　９１００７２４ Ｓ＾　４７３４３

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．不安緩解活性および／またはノオトロピック活性を有する薬剤の製造におけ る、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）［式中、 Ａｒは３，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジヒ ドロキシフェニルまたは３−フルオロ−４−メトキシフェニルであって、ＲはＳ Ｈであるか、または Ａｒはフェニルであって、 ＲはＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＯＨを意味する］で示される化合物またはその医 薬上許容される塩の使用。
2. ２．式（１）の化合物が１−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール である請求項１記載の使用。
3. ３．式（１）の化合物が１−ベンジル−２−（アミノメチル）イミダゾールであ る請求項１記載の使用。
4. ４．請求項１に記載されている有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容 される塩を投与することからなる、不安症および／または認知障害の治療を必要 とする宿主における該不安症および／または認知障害の治療方法。
5. ５．式（１）の化合物が１−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール である請求項４記載の方法。
6. ６．式（１）の化合物が１−ベンジル−２−（アミノメチル）イミダゾールであ る請求項４記載の方法。
7. ７．薬剤として用いる１−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールま たはその医薬上許容される塩。
8. ８．請求項７記載の化合物と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
9. ９．１−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許 容される塩を、医薬上許容される担体と組み合わせてなる、請求項８記載の医薬 組成物の製造方法。