JPH072658A

JPH072658A - タチキニン拮抗剤の新規医学用途

Info

Publication number: JPH072658A
Application number: JP6074101A
Authority: JP
Inventors: Russell M Hagan; ラッセル、マイケル、ヘイガン; Keith T Bunce; キース、トーマス、バンス
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1993-03-19
Filing date: 1994-03-18
Publication date: 1995-01-06
Also published as: GB9305718D0; PT615751E; DK0615751T3; US5547964A; DE69429299T2; JP2000191522A; EP0615751B1; US6329394B1; ES2164684T3; ATE209909T1; DE69429299D1; EP0615751A1

Abstract

(57)【要約】【構成】サブスタンスＰ拮抗剤および他のニューロキ
ニン拮抗剤を含むタチキニン拮抗剤を含んでなる治療
剤。【効果】嘔吐治療用の治療剤として用いることができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の背景］発明の分野本発明は嘔吐の治療においてサブスタンスＰ拮抗剤およ
び他のニューロキニン拮抗剤を含めたあるタチキニン拮
抗剤の用途に関する。

【０００２】背景技術タチキニン拮抗剤は痛み、炎症疾患、アレルギー障害、
ＣＮＳ障害、皮膚障害、せきと潰瘍性大腸炎およびクロ
ーン病のような胃腸障害を含めた様々な障害の治療に有
用であることが知られている。

【０００３】サブスタンスＰ拮抗剤および他のニューロ
キニン拮抗剤を含めたタチキニン拮抗剤は嘔吐の治療に
有用であることが現在わかっている。出願人の現在係属
中の欧州特許出願第９２／２０２８３１号（公開第０５
３３２８０号）明細書は嘔吐の治療におけるタチキニン
拮抗剤の使用に関するものである。

【０００４】嘔吐の治療に関してこの欧州特許出願第９
２／２０２８３１号明細書で具体的に開示されたサブス
タンスＰ拮抗剤および他のニューロキニン拮抗剤を含め
たタチキニン拮抗剤の使用は本発明の範囲内に含まれな
い。

【０００５】したがって、本発明は第一の面において嘔
吐の治療における、公開欧州特許出願第５１２９０１
号、第５１２９０２号、第５１４２７３号、第５１４２
７５号、第５１７５８９号、第５２０５５５号、第５２
２８０８号、第５２８４９５号、第５３２４５６号と公
開ＰＣＴ特許出願第９２／１５５８５号、第９２／１７
４４９号、第９２／２０６６１号、第９２／２０６７６
号、第９２／２１６７７号、第９２／２２５６９号、第
９３／００３３１号、第９３／０１１５９号、第９３／
０１１６０号、第９３／０１１６５号、第９３／０１１
６９号および第９３／０１１７０号に包括的および具体
的に開示されたサブスタンスＰ拮抗剤および他のニュー
ロキニン拮抗剤を含むタチキニン拮抗剤の新規用途を提
供する。ここでこれら特許明細書の開示は本明細書の開
示の一部とする。

【０００６】嘔吐治療用薬剤の製造における、前記特許
明細書で包括的および具体的に開示されたサブスタンス
Ｐ拮抗剤および他のニューロキニン拮抗剤を含めたタチ
キニン拮抗剤の使用も本発明のもう１つの面として提供
される。

【０００７】別のまたは他の面において、前記特許明細
書で包括的または具体的に開示されたサブスタンスＰ拮
抗剤および他のニューロキニン拮抗剤を含めたタチキニ
ン拮抗剤の有効量を投与することからなる、嘔吐のある
またはしやすいヒトを含めた哺乳動物の治療方法が提供
される。

【０００８】治療とは、確証された症状の軽減とともに
予防を含めた意味であることは明らかであろう。

【０００９】前記特許明細書で開示されたサブスタンス
Ｐ拮抗剤および他のニューロキニン拮抗剤を含めたタチ
キニン拮抗剤は、例えばケナガイタチ(ferret)におい
て、シスプラチンまたは放射線により誘発される嘔吐を
抑制しうるそれらの能力により示されるように、抗嘔吐
活性を有することが明らかにされた。

【００１０】前記嘔吐の治療には悪心、むかつきおよび
嘔吐の治療を含む。嘔吐には急性嘔吐、遅延性嘔吐およ
び先行嘔吐がある。サブスタンスＰ拮抗剤および他のニ
ューロキニン拮抗剤を含めたタチキニン拮抗剤は嘔吐、
誘発された嘔吐の治療に有用である。例えば、嘔吐は、
アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチ
ン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物
質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイト
マイシン‐Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗剤、例え
ばシタラビン、メトトレキセートおよび５‐フルオロウ
ラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビン
ブラスチンおよびビンクリスチン；シスプラチン、デカ
ルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素のよう
なその他；およびそれらの組合せのような癌化学療法剤
のような薬物；放射線宿酔；放射線療法、例えば癌の治
療の場合のような胸部または腹部の照射；毒物；代謝障
害または感染、例えば胃炎に起因する毒素のような毒
素；妊娠；乗物酔いやめまいのような前庭障害；術後
病；胃腸閉塞；胃腸運動低下；内臓痛、例えば心筋梗塞
または腹膜炎；片頭痛；頭蓋内圧増加；頭蓋内圧減少
（例えば、高山病）；モルヒネのようなオピオイド鎮痛
剤により誘発されることがある。

【００１１】ＮＫ_１レセプターで作用するタチキニン拮
抗剤は嘔吐の治療に特に有用であることがわかった。

【００１２】したがって、好ましい面において、本発明
は嘔吐の治療における、前記特許明細書で包括的または
具体的に開示されたＮＫ_１レセプター拮抗剤の使用を提
供する。

【００１３】本発明において、使用上特に好ましいタチ
キニン拮抗剤としては以下で包括的かつ具体的に開示さ
れた化合物が挙げられる。

【００１４】ＥＰ５１２９０１、即ち下記式の化合物：

【化１】〔上記式中Ｙは基Ｃｙ‐ＮまたはＣｙ‐ＣＨ_２‐Ｎを表
し（ここでＣｙはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコ
キシ、Ｃ_1-4アルキル、トリフルオロメチルから選択さ
れる、同一でもまたは異なっていてもよい、１以上の基
で場合により置換されていてもよいフェニル；または、
Ｃ_3-7シクロアルキル；ピリミジニル；もしくはピリジ
ルを表す）；あるいはＹは基Ａｒ‐（ＣＨ_２）_ｘＣ
（Ｘ）‐（ここでＡｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキ
ルから選択される、同一でもまたは異なっていてもよ
い、１以上の基で場合により置換されていてもよいフェ
ニル；またはピリジル；もしくはチエニルを表す）を表
し、ｘは０または１であり、Ｘは水素、ヒドロキシ、Ｃ
_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ
_1-4アルコキシカルボニル、シアノ、基Ｎ（Ｘ_１）
_２（ここで、Ｘ_１は独立して水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒ
ドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アシルを表すかまたは
‐（Ｘ_１）_２はそれが結合している窒素原子と一緒にな
ってピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンから選択
されるヘテロ環を表す）；基‐Ｓ‐Ｘ_２（Ｘ_２は水素ま
たはＣ_1-4アルキルを表す）を表すか、あるいはＸは隣
接炭素原子と二重結合を形成しており、ｍは２または３
であり、Ａｒ^１はハロゲン、好ましくは塩素またはフッ
素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ア
ルキルから選択される、同一でもまたは異なっていても
よい、１以上の基で場合により置換されていてもよいフ
ェニル；または、チエニル；ベンゾチエニル；ナフチ
ル；もしくはインドリルを表し、ｎは０、１、２または
３であり、ｐは１または２であるが、但しｐはｎが１で
かつＱが２つの水素原子を表す場合に２であり、Ｑは酸
素または２つの水素原子を表し、ＴはＣ（Ｏ）および‐
ＣＨ_２‐から選択される基を表し、ｑは０、１、２また
は３であり、Ｚはハロゲン、更に具体的には塩素または
フッ素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロ
キシル、Ｃ_1-4アルコキシから選択される１以上の基で
場合により置換されていてもよいフェニル；ハロゲン、
トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシルか
ら選択される１以上の基で場合により置換されていても
よいナフチル；ピリジル；チエニル；インドリル；キノ
リル；ベンゾチエニル；イミダゾリルを表し；あるい
は、加えてＴがＣ（Ｏ）を表す場合に、‐（ＣＨ_２）_ｑ
‐Ｚは‐ＣＨ‐上でヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシまた
はＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよく、場合によ
り芳香環上でハロゲン、更に具体的には塩素またはフッ
素、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ_1-4アルコキシで置換されていてもよいベンジル
基；あるいは場合により置換されていてもよい単、二も
しくは三環式芳香族またはヘテロ芳香族基を表す〕およ
びその鉱酸または有機酸との塩あるいはＹがＡｒ‐（Ｃ
Ｈ_２）_ｘ‐Ｃ（Ｘ）‐を表す場合にはピペリジン窒素原
子（ｂ）で形成される四級アンモニウム塩またはＮ‐オ
キシド。

【００１５】ＥＰ５１２９０２、即ち下記式の化合物：

【化２】〔上記式中Ａｒ^１はハロゲン、Ｃ_1-3アルキル、トリフ
ルオロメチル、Ｃ_1-3アルコキシまたはヒドロキシで場
合により置換されていてもよいフェニル；ハロゲンで場
合により置換されていてもよいチエニル、ピリジルまた
はナフチル；インドリル；またはベンゾチエニルを表
し、Ｒは水素、メチルまたは（ＣＨ_２）_ｎＬを表し、ｎ
は２〜６を表し、Ｌは水素またはアミノを表し、Ｚおよ
びＺ^１は水素、ＭまたはＯＭを表し、Ｍは水素、Ｃ_1-6
アルキル、α‐ヒドロキシベンジル、α‐（Ｃ_1-3アル
キル）ベンジル、フェニルＣ_1-3アルキル（場合により
環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシまたはＣ
_1-4アルキルで置換されていてもよい）、ピリジルＣ
_1-3アルキル、ナフチルＣ_1-3アルキル、ピリジルチオ
Ｃ_1-3アルキル、スチリル、１‐メチル‐２‐イミジア
ゾリルチオＣ_1-3アルキル、１‐オキソ‐３‐フェニル
‐２‐インダニルあるいは場合により置換されていても
よいアリールまたはヘテロアリールを表し、Ｔ^１＝結
合、ＣＨ_２またはＣＯ、Ｔ＝ＣＯまたはＣ（Ｗ）ＮＨ、
Ｗ＝ＯまたはＳ、但し、（ａ）Ｔ^１はＺ^１が水素または
ＯＭである場合に結合ではなく、（ｂ）ＴはＺが水素ま
たはＯＭである場合にＣ（Ｗ）ＮＨではない〕並びにそ
の酸付加および四級アンモニウム塩。

【００１６】ＥＰ５１４２７３、即ち下記式の化合物：

【化３】〔上記式中Ｒは各々水素を表すかまたは一緒になって結
合を形成し、Ｒ^１は同一であって、ハロゲンまたはメチ
ルにより２または３位で場合により置換されていてもよ
いフェニルを表し、ＸはＯまたはＮＨを表し、Ｒ_１は場
合により１以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（こ
のアルキルはハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたは
ジアルキルアミノで場合により置換されていてもよ
い）、アルキルオキシまたはアルキルチオ〔双方ともヒ
ドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
（これはフェニル、ヒドロキシまたはアミノで場合によ
り置換されていてもよい）またはジアルキルアミノ（こ
こで、このアルキル基は、それらが結合している窒素原
子と一緒になって、アルキル、ヒドロキシまたはヒドロ
キシアルキルで場合により置換されていてもよい、酸
素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子を更に含
んでいてもよい５または６員ヘテロ環を形成してもよ
い）で場合により置換されている〕で置換されていても
よくまたはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
（このアルキル基は、それらが結合している窒素原子と
一緒になって、前記のようなヘテロ環を形成していても
よい）で置換されたフェニルを表すか、あるいはＲ_１は
シクロヘキサジエニル、ナフチルまたは場合により飽和
されかつ酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原
子を更にもう１つ含んでなる５‐９員単または多ヘテロ
環を表し、Ｒ_２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキ
ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアル
キルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、
アシルオキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニ
ル、ジアルキルアミノアルキルオキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、アミノ、アシルアミノまたはア
ルキルオキシカルボニルアミノを表し、Ｒ_３はハロゲン
またはヒドロキシを表し、Ｒ_４は水素を表すかまたはＲ
_３およびＲ_４は双方ともハロゲンである〕およびその
塩。

【００１７】ＥＰ５１４２７５、即ち下記式の化合物：

【化４】〔上記式中ＸはＮＨまたは酸素原子を表し、Ｒ_１は場合
によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（このアルキル
はハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキル
アミノで場合により置換されていてもよい）、アルキル
オキシまたはアルキルチオ〔これはヒドロキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、または、ジアルキルアミノ（これ
はフェニル、ヒドロキシまたはアミノで場合により置換
されていてもよい）またはジアルキルアミノ（このアル
キル基は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで
場合により置換されていてもよい、酸素、硫黄または窒
素から選択されるヘテロ原子を場合により更に含んでな
る５または６員ヘテロ環を形成していてもよい）で場合
により置換されていてもよい〕から選択される１以上の
基で置換されていてもよい、または、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ（このアルキル基は、それら
が結合している窒素原子と一緒になって、前記のような
ヘテロ環を場合により形成していてもよい）で置換され
ていてもよいフェニルを表すか、あるいはシクロヘキサ
ジエニル、ナフチルまたは５〜９の炭素原子と酸素、窒
素または硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含ん
でなる単または多環式飽和または不飽和環を表し、Ｒ_２
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アミノアル
キル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアル
キル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、
カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ジアルキルア
ミノアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、アミノ、アルキルアミノまたはアルキルオキシカ
ルボニルアミノを表し、ｎは０〜２の整数である〕およ
びその塩。

【００１８】ＥＰ５２０５５５、即ち下記式（Ｅ）の化
合物またはその塩もしくはプロドラッグ：

【化５】〔上記式中Ｑは場合により置換されていてもよいアザビ
シクロ環系の残基であり、Ｘはオキサまたはチアを表
し、ＹはＨまたはヒドロキシを表し、Ｒ^１はフェニルま
たはチエニル（いずれの基もハロ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_5-7シクロアルキルで場
合により置換されていてもよい）を表し、Ｒ^２はベンジ
ル環においてハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-3アルコ
キシまたはＣ_5-7シクロアルキルで置換されていてもよ
いベンジルを表し、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は独立して
Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ
ニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
リメチルシリル、‐ＯＲ^ａ、ＳＣＨ_３、ＳＯＣＨ_３、Ｓ
Ｏ_２ＣＨ_３、‐ＮＲ^ａＲ^ｂ、‐ＮＲ^ａＣＯＲ^ｂ、‐ＮＲ
^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ、‐ＣＯ_２Ｒ^ａまたは‐ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂを
表し、Ｒ^ａおよびＲ^ｂ独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、フ
ェニルまたはトリフルオロメチルを表す〕。

【００１９】ＥＰ５２２８０８、即ち下記式（Ｆ）の化
合物またはその塩もしくはプロドラッグ：

【化６】〔上記式中ＱはＲ^９ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹またはＣＨ_２Ｒ^９ＣＲ¹⁰
Ｒ¹¹（ここで、Ｒ^９はＨまたはヒドロキシであり、Ｒ¹⁰
およびＲ¹¹は各々独立して場合により置換されていても
よいフェニル、場合により置換されていてもよいベンジ
ル、Ｃ_5-7シクロアルキルまたは（Ｃ_5-7シクロアルキ
ル）メチルを表す）を表し、Ｒ^１およびＲ^２は独立して
Ｈ；ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ^ａ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＯ
ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＣ_1-6アルキルＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＮＲ
¹²Ｃ_1-6アルキルＯＲ^ａ、ＣＯＮＲ¹²Ｃ_1-6アルキルＣ
ＯＮＲ^ａＲ^ｂまたはＮＲ^ａＲ^ｂで場合により置換されて
いてもよいＣ_1-6アルキル〔ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは
各々独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル（Ｃ_1-6ア
ルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロおよびトルフルオロメ
チルの１以上で場合により置換されていてもよい）、フ
ェニル（Ｃ_1-4アルキル）（フェニル環においてＣ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロおよびトルフルオロ
メチルの１以上で場合により置換されていてもよい）を
表すか、または、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは一緒になってオキソ
で場合により置換されていてもよい鎖（ＣＨ_２）_ｐ（ｐ
は４または５であり、１つのメチレン基は場合により酸
素原子または基ＮＲ^ｘに代わっていてもよく、Ｒ^ｘはＨ
またはＣ_1-6アルキルである）を形成し、Ｒ¹²はＨ、Ｃ
_1-6アルキル、フェニル（Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル
コキシ、ハロおよびトルフルオロメチルの１以上で場合
により置換されていてもよい）またはフェニル（Ｃ_1-4
アルキル）（フェニル環においてＣ_1-6アルキル、Ｃ
_1-6アルコキシ、ハロおよびトルフルオロメチルの１以
上で場合により置換されていてもよい）を表す〕；フェ
ニル（Ｃ_1-4アルキル）（フェニル環においてＣ_1-6ア
ルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロおよびトルフルオロメ
チルの１以上で場合により置換されていてもよい）；Ｃ
_2-6アルケニル；Ｃ_2-6アルキニル；ＣＯＲ^ａ；ＣＯＯ
Ｒ^ａ；ＣＯＣ_1-6アルキルハロ；ＣＯＣ_1-6アルキルＮ
Ｒ^ａＲ^ｂ；ＣＯＮＲ¹²Ｃ_1-6アルキルＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ；
ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂまたはＳＯ_２Ｒ^ａ（ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ
およびＲ¹²は前記と同義である）を表すか、あるいはＲ
^１およびＲ^２は一緒になってオキソで場合により置換さ
れていてもよい鎖（ＣＨ_２）_ｑ（ここで、ｑは４または
５であり、１つのメチレン基は場合により酸素原子また
は基ＮＲ^ｘに代わっていてもよく、Ｒ^ｘはＨまたはＣ
_1-6アルキルである）を形成し、Ｒ^３はＨ、Ｃ_1-6アル
キルまたはＣ_2-6アルケニルを表し、Ｒ^４は、Ｃ_1-6ア
ルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリ
ル、ＳＲ^ｃ、ＳＯＲ^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＯＲ^ｃ、ＮＲ^ｃＲ
^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯＯＲ^ｄ、ＣＯＯＲ^ｃお
よびＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ（ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立し
てＨ、Ｃ_1-6アルキル、フェニルまたはトリフルオロメ
チルを表す）の１以上でそれ自体が場合により置換され
ていてもよいフェニル基で置換されたＣ_1-3アルキルを
表し、ＸおよびＹは各々Ｈを表すかまたはＸおよびＹは
一緒になって基＝Ｏを表し、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ
^７（ここでＲ^７はＨまたはＣ_1-6アルキルを表す）を表
わすが、但しＤＬ‐ジフェニルアラニンベンジルエステ
ル、２‐ベンズアミド‐３，３‐ジフェニルプロパノイ
ルベンズアミド、および２‐ベンズアミド‐３，４‐ジ
フェニルブタノイルベンズアミドを除く〕。例えば、２
‐アンモニウム‐１‐〔〔３，５‐ビス（トリフルオロ
メチル）フェニル〕メチルオキシ〕‐３，３‐ジフェニ
ルプロパン‐化合物１とその塩およびプロドラッグ。

【００２０】ＥＰ５２８４９５、即ち下記式（Ｇ）の化
合物またはその塩もしくはプロドラッグ：

【化７】〔上記式中ｎは１、２または３であり、（ＣＨ_２）_ｎの
いずれの炭素原子がＲ^４および／またはＲ^５で置換され
ていてもよく、ＸはＯまたはＳを表し、Ｒ^１は、Ｃ_1-6
アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハ
ロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチル
シリル、‐ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、‐
ＮＲ^ａＮ^ｂ、‐ＮＲ^ａＣＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｂ、
‐ＣＯ_２Ｒ^ａまたは‐ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂから選択される
１、２、または３つの基で場合により置換されていても
よいフェニルを表し、Ｒ^２は、フェニルおよびナフチル
から選択されるアリール；インダゾリル、チエニル、フ
リル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリルおよびキノ
リルから選択されるヘテロアリール；ベンズヒドリル；
またはベンジル（ここで各アリールまたはヘテロアリー
ル部分はＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロまた
はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）を表
し、Ｒ^４およびＲ^５は各々独立してＨ、ハロ、ＣＨ_２Ｏ
Ｒ^９、Ｃ_1-6アルキル、オキソ、ＣＯ_２Ｒ¹⁰またはＣＯ
ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹を表し、Ｒ^８はＨ、ＣＯＲ^９、ＣＯ_２Ｒ¹⁰、
ＣＯＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＣＯ_２Ｒ¹⁰または（ＣＯ_２Ｒ
¹⁰、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ^９、
ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ¹⁰Ｒ¹¹、ＣＯＮＨフェニル
（Ｃ_1-4アルキル）、ＣＯＣＯ_２Ｒ¹⁰、ＣＯＣＯＮＲ¹⁰
Ｒ¹¹およびＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロな
らびにトリフルオロメチルから選択される１以上の置換
基で場合により置換されていてもよいフェニルから選択
される基で場合により置換されていてもよい）Ｃ_1-6ア
ルキルを表し、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは各々独立してＨ、Ｃ
_1-6アルキル、フェニルまたはトリフルオロメチルを表
し、Ｒ^９はＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は各々独立してＨまたはＣ_1-6アルキル
を表す〕。例えば、シス‐３‐〔（３，５‐ジメチルフ
ェニル）メチルオキシ〕‐２‐フェニルピペリジン‐化
合物５とその塩（例えば、塩酸塩）およびプロドラッ
グ。

【００２１】ＷＯ９２／２２５６９、即ち下記式の化合
物：

【化８】〔上記式中Ｒ^１は低級アルキル、アリール、アラ（低
級）アルキル、アリールアミノ、ピリジル、ピロリル、
ピラゾロピリジル、キノリルまたは下記式の基：

【化９】（上記において、線および点線の記号は単結合または二
重結合であり、ＸはＣＨまたはＮであり、ＺはＯ、Ｓま
たはＮＨである）であり、その各々は適切な置換基を有
していてもよく、Ｒ^２は水素または低級アルキルであ
り、Ｒ^３は水素または適切な置換基であり、Ｒ^４は適切
な置換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ^５
は適切な置換基を有していてもよいアラ（低級）アルキ
ルまたはピリジル（低級）アルキルであるか、あるいは
Ｒ^４およびＲ^５は共に結合してベンゼン縮合低級アルキ
レンを形成し、Ａは適切な置換基を有していてもよいア
ミノ酸残基であり、そしてＹは結合、低級アルキレン、
低級アルケニレンまたは低級アルキルイミノであるが、
但し、Ｒ^１がアリールまたは下記式の基：

【化１０】（上記において、Ｘは前記のとおりであり、ＺはＯまた
はＮ‐Ｒ^6aであり、ここでＲ^6aは水素または低級アルキ
ルである）であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^４が適切な置
換基を有していてもよい低級アルキルであり、Ｒ^５が適
切な置換基を有していてもよいアラ（低級）アルキルで
あり、Ａが下記式の基：

【化１１】（上記において、Ｒ^７はヒドロキシまたは低級アルコキ
シである）であり、Ｙが結合または低級アルケニレンで
ある場合に、Ｒ^３は適切な置換基である〕。

【００２２】ＷＯ９２／１５５８５、即ち下記式の化合
物：

【化１２】〔上記式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は
各々独立して水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル、炭素原子１〜３を有するアルキル、炭素原子１
〜３を有するアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分
に炭素原子１〜３を有するアルコキシカルボニルおよび
ベンゾイルオキシカルボニルから選択される〕およびこ
の化合物の薬学上許容される塩。

【００２３】ＷＯ９２／１７４４９、即ち下記式の化合
物：

【化１３】〔上記式中Ｒ^１はインダニル、フェニルおよびナフチル
から選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル
およびキノリルから選択されるヘテロアリール；炭素原
子３〜７を有するシクロアルキル（ここで、炭素原子の
うち１つは場合により窒素、酸素または硫黄に代わって
いてもよい）であり、ここで上記アリールおよびヘテロ
アリール基の各々は１以上の置換基で場合により置換さ
れていてもよく、また上記（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキ
ルは１または２の置換基で場合により置換されていても
よく、ここでこれらの置換基は、独立してクロロ、フル
オロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、１〜３のフルオロ基で
場合により置換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキ
ル、１〜３のフルオロ基で場合により置換されていても
よい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１‐
Ｃ₁₀）アルキル‐Ｓ‐、（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキル‐Ｓ
（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキル‐ＳＯ_２‐、フェ
ニル、フェノキシ、（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキル‐ＳＯ_２Ｎ
Ｈ‐、（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキル‐ＳＯ_２ＮＨ‐（Ｃ_１‐
Ｃ₁₀）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキルアミノ‐ジ
（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキル‐、シアノ、ヒドロキシ、炭素
原子３〜７を有するシクロアルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）
アルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ジアルキルアミノ、Ｈ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐および（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキル‐Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ‐（ここで、上記アミノおよび（Ｃ_１‐Ｃ
_６）アルキルアミノ基の窒素原子は適切な保護基で場合
により置換保護されていてもよい）から選択され、Ｒ^２
はクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、炭素原子３〜７
を有するシクロアルコキシ、１〜３のフルオロ基で場合
により置換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキルお
よび１〜３のフルオロ基で場合により置換されていても
よい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルコキシから独立して選択される
１〜３の置換基で場合により置換されていてもよいチエ
ニル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェニルであ
る〕。（２Ｓ，３Ｓ）‐３‐（２‐メトキシ‐５‐メチ
ルメルカプトベンジルアミノ）‐２‐フェニルピペリジ
ン‐化合物２。

【００２４】ＷＯ９２／２０６６１、即ち下記式の化合
物：

【化１４】またはその薬学上許容される塩〔上記式中Ｒ^1aは１）Ｈ、２）Ｃ_1-8アルキル、３）非置換であるかまたは：ａ）‐Ｃ_1-4アルキル、ｂ）‐ハロ、ｃ）‐ＯＨ、ｄ）‐ＣＦ_３、ｅ）‐ＮＨ_２、ｆ）‐ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、ｇ）‐Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）_２、ｈ）‐ＣＯ_２Ｈ、ｉ）‐ＣＯ_２（Ｃ_1-4アルキル）、およびｊ）‐Ｃ_1-4アルコキシから選択される１もしくは２の置換基で置換されたフェ
ニル、または４）Ｃ_1-4アルキルフェニル（フェニルは非置換である
かまたは：ａ）‐Ｃ_1-4アルキル、ｂ）‐ハロ、ｃ）‐ＯＨ、ｄ）‐ＣＦ_３、ｅ）‐ＮＨ_２、ｆ）‐ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、ｇ）‐Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）_２、ｈ）‐ＣＯ_２Ｈ、ｉ）‐ＣＯ_２（Ｃ_1-4アルキル）、およびｊ）‐Ｃ_1-4アルコキシから選択される１もしくは２の置換基で置換されてい
る）であり、Ｒ^1bは、１）Ｒ^1a、２）‐Ｃ_3-7シクロアルキル、または３）‐ＣＨ_２‐Ｒ^1aであり、Ｒ^2aおよびＲ^2bは独立してフェニルであり、このフェニ
ルは非置換であるかまたは：１）‐Ｃ_1-4アルコキシ、２）‐ハロ、３）‐ＯＨ、４）‐ＣＦ_３、５）‐ＮＨ_２、６）‐ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、７）‐Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）_２、８）‐ＣＯ_２Ｈ９）‐ＣＯ_２（Ｃ_1-4アルキル）および 10）‐Ｃ_1-6アルキル（このアルキルは、非置換である
かまたは：ａ）‐ハロ、ｂ）‐ＯＨ、ｃ）‐ＣＦ_３、ｄ）‐ＮＨ_２、ｅ）‐ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、ｆ）‐Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）_２、ｇ）‐ＣＯ_２Ｈ、ｈ）‐ＣＯ_２（Ｃ_1-4アルキル）、ｉ）‐Ｃ_1-4アルコキシ、ｊ）‐Ｓ（Ｏ）_ｘ（Ｃ_1-4アルキル）（ｘは０、１また
は２である）ｋ）‐Ｃ_3-7シクロアルキルで置換されていてもよい）から選択される１もしくは２の置換基で置換されていて
もよいフェニルであり、Ｒ^2aおよびＲ^2bのフェニル基
は、炭素‐炭素単結合またはＣ_1-3アルキレンによりオ
ルト炭素原子で共に結合して、それらが結合しているＸ
^２と三環基を形成していてもよく、Ｘ^１は‐Ｎ、‐ＣＨ
またはＯであり、Ｘ^１がＯである場合にはＲ^1aは存在せ
ず、Ｘ^２は‐Ｎまたは‐ＣＨであり、Ｒ^３は、１）‐Ｃ_1-4アルキル、２）‐ＣＯ_２Ｒ^６、３）‐ＣＨ_２ＯＣＯＲ^６、４）‐ＣＨ_２ＯＨ、５）‐ＣＨ_２ＯＲ^５、６）‐ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^５、７）‐ＣＨ_２ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６、８）‐ＣＨ_２ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、９）‐ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、 10）‐ＣＯ_２Ｒ^８、 11）‐ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^６、 12）‐ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^８、 13）‐ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^９、 14）‐ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、 15）‐ＣＨ_２ＮＨ_２、 16）‐ＣＨ_２ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、または 17）‐ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）_２であり、上記にお
いてＲ^５はＣ_1-6アルキルを表し、これは非置換であるかま
たは：１）‐ハロ、２）‐ＯＨ、３）‐ＣＦ_３、４）‐ＮＨ_２、５）‐ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、６）‐Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）_２、７）‐ＣＯ_２Ｈ、８）‐ＣＯ_２（Ｃ_1-4アルキル）、９）‐Ｃ_3-7シクロアルキル、または 10）フェニル（このフェニルは非置換であるかまたは：ａ）‐Ｃ_1-4アルキル、ｂ）‐ハロ、ｃ）‐ＯＨ、ｄ）‐ＣＦ_３、ｅ）‐ＮＨ_２、ｆ）‐ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、ｇ）‐Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）_２、ｈ）‐ＣＯ_２Ｈ、またはｉ）‐ＣＯ_２（Ｃ_1-4アルキル）で置換されていてもよい）で置換されたＣ_1-6アルキル
であり、Ｒ^６は‐ＨまたはＣ_1-4アルキルであるか、あ
るいはＲ^５およびＲ^６は一緒に結合してそれらが結合し
ている窒素と‐Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）Ｌを形成することが
でき（ここで、Ｌはｉ）単結合、 ii）‐ＣＨ_２‐、 iii）‐Ｏ‐、 iv）‐Ｓ（Ｏ）_ｐ‐、またはｖ）‐ＮＲ^７である）、Ｒ^７は、１）‐Ｈ、２）‐Ｃ_1-6アルキル（このアルキ
ルは非置換であるかまたは‐ＯＨ、‐Ｃ_1-4アルコキシ
もしくは‐Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）_２で置換されていても
よい）３）‐アリール、または４）‐ＣＨ_２‐アリールであり、Ｒ^８は、１）‐Ｈ２）‐ＣＨ（Ｒ^７）ＯＣＯＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰はａ）‐Ｃ_1-6アルキル、ｂ）‐アリール、またはｃ）‐ＣＨ_２‐アリールである）、または３）‐ＣＨ_２‐アリールであり、Ｒ^９は、１）‐アリール、２）‐ヘテロアリール、３）‐Ｃ_3-7シクロアルキル、４）‐ポリフルオロ‐Ｃ_1-4アルキル、５）Ｃ_1-6アルキル（このアルキルは、非置換であるか
またはａ）‐アリール、ｂ）‐ヘテロアリール、ｃ）‐ＯＨ、ｄ）‐ＳＨ、ｅ）‐Ｃ_1-4アルキル、ｆ）‐Ｃ_3-7シクロアルキル、ｇ）‐Ｃ_1-4アルコキシ、ｈ）‐Ｃ_1-4アルキルチオ、ｉ）‐ＣＦ_３、ｊ）‐ハロ、ｋ）‐ＮＯ_２、ｌ）‐ＣＯ_２Ｒ^６、ｍ）‐Ｎ（Ｒ^６）_２（ここで、Ｒ^６基は同一であるかま
たは異なる）ｎ）‐ＮＨ‐アリール、ｏ）‐Ｎ（アリール）_２、ｐ）‐ＰＯ_３Ｈ、ｑ）‐ＰＯ（ＯＨ）（ＯＣ_1-4アルキル）、またはｒ）‐Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｌ（Ｌは前記のとおりであ
る）で置換されていてもよい）である；Ｒ^４はＨまたはＲ^３
である〕。

【００２５】ＷＯ９２／２０６７６、即ち下記式の化合
物：

【化１５】〔上記式中ＷはＹまたはＸ（ＣＨ_２）_ｎであり、Ｙは場
合により置換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキ
ル、場合により置換されていてもよい（Ｃ_２‐Ｃ_６）ア
ルケニル、または、場合により置換されていてもよい
（Ｃ_３‐Ｃ_６）シクロアルキルであり、Ｘは場合により
置換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ、ＣＯ
ＮＲ^１Ｒ^２、ＣＯ_２Ｒ^１、ＣＨＲ^１ＯＲ^２、ＣＨＲ^１Ｎ
Ｒ^２Ｒ^３、ＣＯＲ^１、ＣＯＮＲ^１ＯＲ^２または場合によ
り置換されていてもよいアリールであり（ここで、この
アリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、
チエニル、フリル、フェノキシフェニル、オキサゾリ
ル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピ
ラゾリルから選択される）、ｎは０〜６の整数であり、
Ａｒ^１、Ａｒ^２およびＡｒ^３は各々独立して場合により
置換されていてもよいアリールであり（ここで、このア
リールはフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チ
エニル、フリル、フェノキシフェニル、オキサゾリル、
テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾ
リルから選択される）、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は独立し
て、水素、場合により置換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ
_６）アルキル、場合により置換されていてもよい（Ｃ_１
‐Ｃ_６）アルコキシ、場合により置換されていてもよい
（Ｃ_３‐Ｃ_８）シクロアルキル、場合により置換されて
いてもよいアリール（ここで、このアリールはフェニ
ル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリ
ル、フェノキシフェニル、オキサゾリル、テトラゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選
択される）および場合により置換されていてもよい（Ｃ
_１‐Ｃ_５）ヘテロ環基（ここで、このヘテロ環基はピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニルおよび
チアモルホリノから選択される）から選択され、上記置
換アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアルコ
キシ基における置換基は、独立してハロ、ニトロ、アミ
ノ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキ
シ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシか
ら選択され、上記置換ヘテロ環基における置換基は、環
上で酸素または窒素原子に結合し、独立して酸素および
（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから選択され、上記置換Ａｒ^１
基における置換基は、独立して１〜３のハロ基で場合に
より置換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、１
〜３のハロ基で場合により置換されていてもよい（Ｃ_１
‐Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アル
キルチオ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１
‐Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノおよびジ（Ｃ_１‐Ｃ
_６）アルキルアミノ（このアルキル基の一方または双方
は（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルスルホニルまたは（Ｃ_１‐Ｃ
_６）アルキルスルフィニル基で場合により置換されてい
てもよい）から選択される、上記置換Ａｒ^２およびＡｒ
^３基における置換基は、独立して（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキ
ル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキ
ルチオ、（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ
_１‐Ｃ_４）アルキルアミノ、トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシから選択され、上記置換（Ｃ_１‐
Ｃ_５）ヘテロ環基における置換基は、独立して酸素およ
び（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキルから選択される〕。

【００２６】ＷＯ９２／２１６７７、即ち下記式の化合
物：

【化１６】〔上記式中Ｒ^１はメトキシであり、Ｒ^２は独立してイソ
プロピル、 tert-ブチル、メチル、エチルおよびsec-ブ
チルからなる群より選択される〕およびこのような化合
物の薬学上許容される塩。

【００２７】ＷＯ９３／００３３１、即ち下記式の化合
物：

【化１７】〔上記式中Ｘ^１は水素、１〜３のフッ素原子で場合によ
り置換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルコキシまた
は１〜３のフッ素原子で場合により置換されていてもよ
い（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキルであり、Ｘ^２およびＸ^３は独
立して、水素、ハロ、ニトロ、１〜３のフッ素原子で場
合により置換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキ
ル、１〜３のフッ素原子で場合により置換されていても
よい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルコキシ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ_１‐
Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミ
ノ、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、
（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＨ‐（Ｃ_１‐
Ｃ_６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、
（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、‐
ＮＨＣＨ（＝Ｏ）および‐ＮＨＣ（＝Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ
_６）アルキルから選択され、Ｑは下記式の基である；

【化１８】上記においてＲ^１はフリル、チエニル、ピリジル、イン
ドリル、ビフェニルおよびフェニルから選択される基で
あって、これらの基は、ハロ、１〜３のフッ素原子で場
合により置換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキ
ル、１〜３のフッ素原子で場合により置換されていても
よい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルコキシ、カルボキシ、ベンジル
オキシカルボニルおよび（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシカル
ボニルから独立して選択される１または２の置換基で場
合により置換されていてもよく、Ｒ¹³は（Ｃ_３‐Ｃ_４）
分岐鎖アルキル、（Ｃ_５‐Ｃ_６）分岐鎖アルケニル、
（Ｃ_５‐Ｃ_７）シクロアルキルおよびＲ^１の定義で記載
された基から選択され、Ｒ^２は水素または（Ｃ_１‐
Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^３はフェニル、ビフェニル、
ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル、チエニルまたは
フリルであり、Ｒ^３はハロ、１〜３のフッ素原子で場合
により置換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキルお
よび１〜３のフッ素原子で場合により置換されていても
よい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルコキシから独立して選択される
１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｙ
は（ＣＨ_２）_ｌ（ｌは１〜３の整数である）であるかま
たはＹは下記式の基であり、

【化１９】Ｚは酸素、硫黄、アミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミ
ノまたは（ＣＨ_２）_ｎ（ｎは０、１または２である）で
あり、ｏは２または３であり、ｐは０または１であり、
Ｒ^４はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフ
ェニルまたはフェニルであって、これらはハロ、１〜３
のフッ素原子で場合により置換されていてもよい（Ｃ_１
‐Ｃ₁₀）アルキル、１〜３のフッ素原子で場合により置
換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルコキシ、カルボ
キシ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシカルボニルおよびベン
ジルオキシカルボニルから独立して選択される１または
２の置換基で場合により置換されていてもよく、Ｒ^５は
チエニル、ビフェニルまたはフェニルであって、これら
はハロ、１〜３のフッ素原子で場合により置換されてい
てもよい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキルおよび１〜３のフッ素
原子で場合により置換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）
アルコキシから独立して選択される１または２の置換基
で場合により置換されていてもよく、式Ｉにおける２つ
の点線および式IIにおける点線の各々はＱが式IIの基で
あるときに場合により存在してもよい任意の二重結合を
表し、Ｘは（ＣＨ_２）_ｑ（ｑは１〜６の整数である）で
あり、ここで前記（ＣＨ_２）_ｑにおける炭素‐炭素単結
合のいずれか１つは場合により炭素‐炭素二重結合に代
わっていてもよく、上記（ＣＨ_２）_ｑの炭素原子のいず
れか１つは場合によりＲ^８で置換されていてもよく、上
記（ＣＨ_２）_ｑの炭素原子のいずれか１つは場合により
Ｒ^９で置換されていてもよく、ｍは０〜８の整数であ
り、（ＣＨ_２）_ｍの炭素‐炭素単結合のいずれか１つは
場合により炭素‐炭素二重結合または炭素‐炭素三重結
合に代わっていてもよく、上記（ＣＨ_２）_ｍの炭素原子
のいずれか１つは場合によりＲ¹¹で置換されていてもよ
く、Ｒ^６は水素、（Ｃ_１‐Ｃ_６）直鎖または分岐鎖アル
キル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアルキル（炭素原子のうち
１つは場合により窒素、酸素または硫黄に代わっていて
もよい）；ビフェニル、フェニル、インダニルおよびナ
フチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピ
リジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキ
ノリルから選択されるヘテロアリール；フェニル（Ｃ_２
‐Ｃ_６）アルキル、ベンズヒドリルおよびベンジルから
選択される基であり、これらのアリールおよびヘテロア
リール基の各々とこれらのベンジル、フェニル（Ｃ_２‐
Ｃ_６）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分
は、ハロ、ニトロ、１〜３のフッ素原子で場合により置
換されていてもよい（Ｃ_１‐Ｃ₁₀）アルキル、１〜３の
フッ素原子で場合により置換されていてもよい（Ｃ_１‐
Ｃ₁₀）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ_１‐Ｃ_６）
アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）
アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ
_６）アルキル‐ＯＣ（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキ
ル‐ＯＣ（＝Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐
Ｃ_６）アルキル‐ＣＯ（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アル
キル‐Ｃ（＝Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｏ‐、
（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐
Ｃ_６）アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル
‐、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ‐、‐Ｃ（＝Ｏ）
ＮＨ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アル
キル‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐Ｎ
ＨＣＨ（＝Ｏ）および‐ＮＨＣ（＝Ｏ）‐（Ｃ_１‐
Ｃ_６）アルキルから独立して選択される１以上の置換基
で場合により置換されていてもよく、上記ベンズヒドリ
ルのフェニル部分のうち１つは場合によりナフチル、チ
エニル、フリルまたはピリジルに代わっていてもよく、
Ｒ^７は水素、フェニルまたは（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルで
あり、あるいはＲ^６およびＲ^７はそれらが結合している
炭素と一緒になって炭素原子３〜７を有する飽和炭素環
を形成していてもよく（上記炭素原子のうち１つは場合
により酸素、窒素または硫黄に代わっていてもよい）、
Ｒ^８およびＲ^９は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニトリル、ヒドロキシ‐
（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ‐
（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）
アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐ＯＣ（＝Ｏ）
‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐ＯＣ（＝Ｏ）‐（Ｃ_１‐
Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐ＣＯ（＝
Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐（Ｃ_１
‐Ｃ_６）アルキル‐Ｏ‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｃ
（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐
（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐およびＲ^６の定義で示された
基から選択され、Ｒ¹⁰はＮＨＣＲ¹²、ＮＨＣＨ_２Ｒ¹²、
ＮＨＳＯ_２Ｒ¹²またはＲ^６、Ｒ^８およびＲ^９の定義のい
ずれかで示された基の１つであり、Ｒ¹¹はオキシイミノ
（＝ＮＯＨ）またはＲ^６、Ｒ^８およびＲ^９の定義のいず
れかで示された基の１つであり、Ｒ¹²は（Ｃ_１‐Ｃ_６）
アルキル、水素、フェニル（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルまた
は（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルで場合により置換されていて
もよいフェニルであるが、但し、（ａ）ｍが０である場
合に、Ｒ¹¹は存在せず、（ｂ）Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ¹⁰だけで
なくＲ¹¹もそれが結合している炭素と一緒になってＲ^７
と環を形成することができず、（ｃ）Ｑが式VIIIの基で
ある場合に、Ｒ^８およびＲ^９は同一の炭素原子に結合し
ていることはなく、（ｄ）Ｒ^８およびＲ^９が同一の炭素
原子に結合している場合に、Ｒ^８およびＲ^９の各々は独
立して水素、フルオロ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、ヒド
ロキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１‐Ｃ_６）
アルコキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルから選択されるか
またはＲ^８およびＲ^９は、それらが結合している炭素と
一緒になって、それらが結合している窒素含有環とスピ
ロ化合物を形成する（Ｃ_３‐Ｃ_６）飽和炭素環を形成
し、（ｅ）式Ｉの窒素はそれが結合されているＱおよび
置換ベンジル基の双方と二重結合していることはなく、
（ｆ）Ｑが式VII の基、ｑが２かつＲ^８またはＲ^９のい
ずれかが５‐ヒドロキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルまた
は５‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アル
キルである場合に、Ｒ^８およびＲ^９のうち他方は５‐
（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルまたは水素のいずれかであり、
（ｇ）Ｑが式VII の基でｑが２である場合に、Ｒ^８だけ
でなくＲ^９も４‐ヒドロキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル
または４‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）
アルキルではなく、（ｈ）Ｘ^１、Ｘ^２だけでなくＸ^３も
フッ素化アルコキシ基ではない場合に、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ
^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ¹³のうち少くとも１つは
フッ素化アルコキシ基で置換されたアリール基であ
る〕、式Ｎの化合物の薬学上許容される酸付加および塩
基塩、例えば、（２Ｓ，３Ｓ）‐２‐フェニル‐３‐
（２‐トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリジ
ン‐化合物３またはその塩（例えば、塩酸塩）；および
（２Ｓ，３Ｓ）‐３‐（２‐メトキシ‐５‐トリフルオ
ロメトキシベンジル）アミノ‐２‐フェニルピペリジン
‐化合物６。

【００２８】ＷＯ９３／０１１５９、即ち下記式（Ｏ）
の化合物またはその塩もしくはプロドラッグ：

【化２０】〔上記式中Ｑは下記基を表す：

【化２１】上記においてＷは結合、Ｏ、Ｓ、‐ＣＨ_２ＣＨ_２‐、‐
ＣＨ＝ＣＨ‐または基ＮＲ^６（Ｒ^６はＨまたはＣ_1-6ア
ルキルである）を表し、フェニル環の一方または双方は
ヘテロアリール部分に代わっていてもよく、ＸおよびＹ
は各々Ｈを表すかまたはＸおよびＹは一緒になって基＝
Ｏを形成し、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^８（Ｒ^８はＨまたは
Ｃ_1-6アルキルを表す）を表し、Ｒ^１およびＲ^２は独立
してＨ；ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ^ａ、ＣＯＯＲ^ａ、
ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＣ_1-4アルキルＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯ
ＮＲ^ａＣ_1-4アルキルＣＯＮＲ^ａＲ^ｂまたはＮＲ^ａＲ^ｂ
で場合により置換されたＣ_1-6アルキル〔ここで、Ｒ^ａ
およびＲ^ｂは各々独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、フェニ
ル（これはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロお
よびトリフルオロメチルの１以上で場合により置換され
ていてもよい）またはフェニル（Ｃ_1-4アルキル）（こ
れはフェニル環においてＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコ
キシ、ハロおよびトリフルオロメチルの１以上で場合に
より置換されていてもよい）を表す〕；フェニル（これ
はＣ_1-4アルキル）（これはフェニル環においてＣ_1-6
アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロおよびトリフルオロ
メチルの１以上で場合により置換されていてもよい）；
Ｃ_2-6アルキレン；ＣＯＣ_1-6アルキルハロ；ＣＯ
Ｒ^ａ；ＣＯＯＲ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ａ；ＣＯＣ_1-4アルキル
ＮＲ^ａＲ^ｂ；またはＣＯＮＲ^ａＣ_1-4アルキルＣＯＮＲ
^ａＲ^ｂ（ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは前記と同義である）を
表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２は一緒になって鎖（Ｃ
Ｈ_２）_ｐを形成し（ここで、ｐは４または５であり、１
つの非末端メチレン基は場合により酸素原子または基Ｎ
Ｒ^ｘに代わっていてもよく、Ｒ^ｘはＨまたはＣ_1-6アル
キルである）、Ｒ^３はＨまたはＣ_1-6アルキルを表し、
Ｒ^４はＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはフェニル（これはＣ
_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、
ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチ
ルシリル、ＳＲ^ｃ、ＳＯＲ^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＯＲ^ｃ、Ｎ
Ｒ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯＯＲ^ｄ、ＣＯＯ
Ｒ^ｃまたはＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄの１以上で場合により置換さ
れていてもよく、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは各々独立してＨ、Ｃ
_1-6アルキル、フェニルまたはトリフルオロメチルを表
す）を表し、Ｒ^５は（ＣＨ_２）_ｑフェニルを表し、これ
はフェニル環においてＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
ル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲ^ｃ、ＳＯＲ^ｃ、
ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＯＲ^ｃ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｄ、Ｎ
Ｒ^ｃＣＯＯＲ^ｄ、ＣＯＯＲ^ｃまたはＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ（こ
こで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは前記と同義である）の１以上で
場合により置換されていてもよく、ｑは０、１、２また
は３であり、Ｒ^７およびＲ^８は各々独立してＣ_1-6アル
キル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シ
アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリ
ル、ＳＲ^ｃ、ＳＯＲ^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＯＲ^ｃ、ＮＲ^ｃＲ
^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯＯＲ^ｄ、ＣＯＯＲ^ｃま
たはＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ（ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは前記と
同義である）を表し、ｍおよびｎは独立して０、１、
２、３または４を表す〕。

【００２９】ＷＯ９３／０１１６０、即ち下記式（Ｐ）
の化合物またはその塩もしくはプロドラッグ：

【化２２】〔上記式中ＱはＲ^９ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹またはＣＨ_２Ｒ^９ＣＲ¹⁰
Ｒ¹¹（ここで、Ｒ^９はＨまたはヒドロキシであり、Ｒ¹⁰
およびＲ¹¹は各々独立して場合により置換されていても
よいフェニル、場合により置換されていてもよいベンジ
ル、Ｃ_5-7シクロアルキルまたは（Ｃ_5-7シクロアルキ
ル）メチルを表す）を表し、Ｒ^１およびＲ^２は独立して
Ｈ；ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ^ａ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＯ
ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＣ_1-6アルキルＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＮＲ
¹²Ｃ_1-6アルキルＯＲ^ａ、ＣＯＮＲ¹²Ｃ_1-6アルキルＣ
ＯＮＲ^ａＲ^ｂまたはＮＲ^ａＲ^ｂで場合により置換されて
いてもよいＣ_1-6アルキル〔ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは
各々独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル（これはＣ
_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロおよびトリフル
オロメチルの１以上で場合により置換されていてもよ
い）、フェニル（Ｃ_1-4アルキル）（これはフェニル環
においてＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロおよ
びトリフルオロメチルの１以上で場合により置換されて
いてもよい）を表すか、あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒
になってオキソで場合により置換された鎖（ＣＨ_２）_ｐ
を形成していてもよく、ここでｐは４または５であり、
１つのメチレン基は場合により酸素原子または基ＮＲ^ｘ
に代わっていてもよく、Ｒ^ｘはＨまたはＣ_1-6アルキル
であり、またＲ¹²はＨ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル（こ
れはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロおよびト
リフルオロメチルの１以上で場合により置換されていて
もよい）またはフェニル（Ｃ_1-4アルキル）（これはフ
ェニル環においてＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、
ハロおよびトリフルオロメチルの１以上で場合により置
換されていてもよい）を表す〕；フェニル（Ｃ_1-4アル
キル）（これはフェニル環においてＣ_1-6アルキル、Ｃ
_1-6アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルの１以
上で場合により置換されていてもよい）；Ｃ_2-6アルケ
ニル；Ｃ_2-6アルキニル；ＣＯＲ^ａ；ＣＯＯＲ^ａ；ＣＯ
Ｃ_1-6アルキルハロ；ＣＯＣ_1-6アルキルＮＲ^ａＲ^ｂ；
ＣＯＮＲ¹²Ｃ_1-6アルキルＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ；ＣＯＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ；またはＳＯ_２Ｒ^ａ（ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ
¹²は前記と同義である）を表すか、あるいはＲ^１および
Ｒ^２は一緒になってオキソで場合により置換された鎖
（ＣＨ_２）_ｑ（ここで、ｑは４または５であり、１つの
メチレン基は場合により酸素原子または基ＮＲ^ｘに代わ
っていてもよく、Ｒ^ｘはＨまたはＣ_1-6アルキルであ
る）を形成し、Ｒ^３はＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_2-6
アルケニルを表し、Ｒ^４はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アル
ケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲ^ｃ、ＳＯＲ
^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＯＲ^ｃ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯ
Ｒ^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯＯＲ^ｄ、ＣＯＯＲ^ｃおよびＣＯＮＲ^ｃ
Ｒ^ｄの１以上でそれ自体が場合により置換されていても
よいフェニル基で置換されたＣ_1-3アルキル（ここで、
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、フェニ
ルまたはトリフルオロメチルを表す）を表し、Ｘおよび
Ｙは各々Ｈを表すかまたはＸおよびＹは一緒になって基
＝Ｏを表し、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^７（ここで、Ｒ^７は
ＨまたはＣ_1-6アルキルを表す）〕が、但し、ＤＬ‐ジ
フェニルアラニンベンジルエステル；２‐ベンズアミド
‐３，３‐ジフェニルプロパノイルベンズアミド；およ
び２‐ベンズアミド‐３，４‐ジフェニルブタノイルベ
ンズアミドを除く。

【００３０】ＷＯ９３／０１１６５、即ち下記式（Ｑ）
の化合物またはその塩もしくはプロドラッグ：

【化２３】〔上記式中Ｑは場合により置換されていてもよいフェニ
ル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールま
たは場合により置換されていてもよいナフチルを表し、
ＸおよびＹは各々Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
ルを表すかまたはＸおよびＹは一緒になって基＝Ｏを形
成し、ＺはＯまたはＳを表し、Ｒ^１はＨ；ヒドロキシ、
シアノ、ＣＯＲ^ａ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯ
Ｃ_1-4アルキルＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＮＲ^ａＣ_1-4アルキル
ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂまたはＮＲ^ａＲ^ｂで場合により置換され
ていてもよいＣ_1-6アルキル（ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは
各々独立してＨ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキル、Ｃ
_1-6アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルの１以
上で場合により置換されていてもよいフェニル；または
フェニル環においてＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキ
シ、ハロもしくはトリフルオロメチルの１以上で場合に
より置換されていてもよいフェニル（Ｃ_1-4アルキル）
を表す）；フェニル（Ｃ_1-4アルキル）（これはフェニ
ル環においてＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ
またはトリフルオロメチルの１以上で場合により置換さ
れていてもよい）；Ｃ_2-6アルキレン；ＣＯＲ^ａ；ＣＯ
ＯＲ^ａ；ＣＯＮＨＲ^ａ；ＣＯＣ_1-6アルキルハロ；ＣＯ
Ｃ_1-6アルキルＮＲ^ａＲ^ｂ；またはＣＯＮＲ^ａＣ_1-6ア
ルキルＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは前記と
同義である）を表し、Ｒ^２はヒドロキシ、シアノ、ＣＯ
Ｒ^ａ、ＣＯＯＲ^ａ、ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＣ_1-4アルキ
ルＮＲ^ａＲ^ｂ、ＣＯＮＲ^ａＣ_1-4アルキルＣＯＮＲ^ａＲ
^ｂまたはＮＲ ^ａＲ^ｂで置換されたＣ_1-6アルキル（ここ
でＲ^ａおよびＲ^ｂは前記と同義である）；フェニル（Ｃ
_1-4アルキル）（これはフェニル環においてＣ_1-6アル
キル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチ
ルの１以上で場合により置換されていてもよい）；Ｃ
_2-6アルキレン；ＣＯＲ^ａ；ＣＯＯＲ^ａ；ＣＯＮＨ
Ｒ^ａ；ＣＯＣ_1-6アルキルハロ；ＣＯＣ_1-6アルキルＮ
Ｒ^ａＲ^ｂ；またはＣＯＮＲ^ａＣ_1-6アルキルＣＯＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ（ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは前記と同義である）を表
し、あるいはＲ^１およびＲ^２は一緒になってオキソで場
合により置換されていてもよい鎖（ＣＨ_２）_ｐを形成し
（ここでｐは４または５であり、１つのメチレン基は場
合により酸素原子または基ＮＲ^ｘに代わっていてもよ
く、Ｒ^ｘはＨまたはＣ_1-6アルキルである）、Ｒ^３はＨ
またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ^４はＨ、Ｃ_1-6アルキ
ルまたはフェニル（これはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アル
ケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲ^ｃ、ＳＯＲ
^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ＯＲ^ｃ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯ
Ｒ^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯＯＲ^ｄ、ＣＯＯＲ^ｃまたはＣＯＮＲ^ｃ
Ｒ^ｄの１以上で場合により置換されていてもよく、Ｒ^ｃ
およびＲ^ｄは各々独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、フェニ
ルまたはトリフルオロメチルを表す）を表し、Ｒ^５はフ
ェニル環においてＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、
Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリメチルシリル、ＳＲ^ｃ、ＳＯＲ^ｃ、ＳＯ
_２Ｒ^ｃ、ＯＲ^ｃ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｄ、ＮＲ^ｃ
ＣＯＯＲ^ｄ、ＣＯＯＲ^ｃまたはＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ（ここで
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは前記と同義である）の１以上で場合に
より置換されていてもよい（ＣＨ_２）_ｑフェニルを表す
（ここでｑは０、１、２または３である）〕。

【００３１】ＷＯ９３／０１１６９、即ち下記式（Ｒ）
の化合物またはその塩もしくはプロドラッグ：

【化２４】〔上記式中、Ｑは場合により置換されていてもよいフェ
ニル、場合により置換されていてもよいナフチル、場合
により置換されていてもよいインドリル、場合により置
換されていてもよいベンゾチオフェニル、場合により置
換されていてもよいベンゾフラニル、場合により置換さ
れていてもよいベンジルまたは場合により置換されてい
てもよいインダゾリルを表し、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ^８
（ここでＲ^８はＨまたはＣ_1-6アルキルである）を表
し、ＸおよびＹは各々Ｈを表すかまたはＸおよびＹは一
緒になって基＝Ｏを形成し、Ｒ^１およびＲ^２は各々独立
してＨ；ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ^ｃ、ＣＯ_２Ｒ^ｃ、
ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄまたはＮＲ^ｃＲ^ｄで場合により置換され
ていてもよいＣ_1-6アルキル（ここでＲ^ｃおよびＲ^ｄは
各々独立してＨ、Ｃ_1-12アルキルまたはＣ_1-6アルキ
ル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロもしくはトリフルオロメチ
ルの１以上で場合により置換されていてもよいフェニル
を表す）；フェニル（Ｃ_1-4アルキル）（これはフェニ
ル環においてＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ
およびトリフルオロメチルの１以上で場合により置換さ
れていてもよい）；ＣＯＲ^ｃ；ＣＯ_２Ｒ^ｃ；ＣＯＮＲ^ｃ
Ｒ^ｄ；ＣＯＮＲ^ｃＣＯＯＲ^ｄ；またはＳＯ_２Ｒ^ｃ（ここ
でＲ^ｃおよびＲ^ｄは前記と同義である）を表し、Ｒ^３は
ＨまたはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ^４はＨ、Ｃ_1-6アル
キルまたはフェニル（これはＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6ア
ルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲ^ａ、ＳＲ
^ａ、ＳＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣＯＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣ
Ｏ_２Ｒ^ｂ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂから選択さ
れる１、２または３つの基で場合により置換されていて
もよく、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立してＨ、Ｃ_1-6アルキ
ル、フェニルまたはトリフルオロメチルを表す）を表
し、Ｒ^５はフェニル（Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
ル、Ｃ_2-6アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｓ
ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣＯＲ^ｂ、ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ
^ｂ、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣＯＮＲ^ａＲ^ｂから選択される
１、２または３つの基で場合により置換されていてもよ
く、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、フ
ェニルまたはトリフルオロメチルを表す）を表す〕但
し、３‐（３‐インドリル）‐２‐アミノプロピオン酸
ベンジル；３‐（３‐インドリル）‐２‐アミノプロピ
オン酸４‐ニトロベンジル；２‐（１，１‐ジメチルエ
トキシカルボニルアミノ）‐３‐（３‐インドリル）プ
ロピオン酸４‐ニトロベンジル；２‐（１，１‐ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ）‐３‐（３‐インドリ
ル）プロピオン酸ベンジル；２‐（１，１‐ジメチルエ
トキシカルボニルアミノ）‐３‐（３‐インドリル）プ
ロピオン酸４‐メトキシベンジル；３‐（３‐インドリ
ル）‐２‐アミノプロピオン酸２，４，６‐トリメチル
ベンジル；３‐（３‐インドリル）‐２‐〔（４‐メチ
ルフェニル）スルホンアミド〕プロピオン酸ベンジル；
２‐（１，１‐ジメチルプロピルオキシカルボニルアミ
ノ）‐３‐（３‐インドリル）プロピオン酸ベンジル；
２‐アセトアミド‐３‐（３‐インドリル）プロピオン
酸４‐ニトロベンジル；３‐（１‐ナフチル）‐２‐ア
ミノプロピオン酸ベンジル；３‐（１‐ナフチル）‐２
‐（１，１‐ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロ
ピオン酸ベンジル；３‐（２‐ナフチル）‐２‐アミノ
プロピオン酸ベンジル；Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ベンジル‐３
‐（２‐ナフチル）‐２‐（１，１‐ジメチルエトキシ
カルボニルアミノ）プロピオナミド；Ｎ‐メチル‐Ｎ‐
（４‐フルオロベンジル）‐３‐（２‐ナフチル）‐２
‐（１，１‐ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロ
ピオナミド；Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（２‐フルオロベンジ
ル）‐３‐（２‐ナフチル）‐２‐（１，１‐ジメチル
エトキシカルボニルアミノ）プロピオナミド；Ｎ‐メチ
ル‐Ｎ‐ベンジル‐３‐（１‐ナフチル）‐２‐（１，
１‐ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオナミ
ド；Ｎ‐メチル‐Ｎ‐（４‐フルオロベンジル）‐３‐
（２‐ナフチル）‐２‐アミノプロピオナミド；Ｎ‐メ
チル‐Ｎ‐（２‐フルオロベンジル）‐３‐（２‐ナフ
チル）‐２‐アミノプロピオナミド；Ｎ‐メチル‐Ｎ‐
（３‐フルオロベンジル）‐３‐（２‐ナフチル）‐２
‐アミノプロピオナミド；Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ベンジル‐
３‐（２‐ナフチル）‐２‐アミノプロピオナミド；Ｎ
‐メチル‐Ｎ‐（３‐フルオロベンジル）‐３‐（２‐
ナフチル）‐２‐（１，１‐ジメチルエトキシカルボニ
ルアミノ）プロピオナミド；３‐フェニル‐２‐アミノ
プロピオン酸ベンジル；および３‐フェニル‐２‐アミ
ノプロピオン酸４‐ニトロベンジルを除く。

【００３２】ＷＯ９３／０１１７０、即ち下記式（Ｓ）
の化合物：

【化２５】〔上記式中Ｙは（ＣＨ_２）_ｎ（ここでｎは１〜６の整数
である）であり、前記（ＣＨ_２）_ｎにおける炭素‐炭素
単結合のいずれか１つは場合により炭素‐炭素二重結合
に代わっていてもよく、上記（ＣＨ_２）_ｎの炭素原子の
いずれか１つは場合によりＲ^４で置換されていてもよ
く、上記（ＣＨ_２）_ｎの炭素原子のいずれか１つは場合
によりＲ^７で置換されていてもよく、ｍは０〜８の整数
であり、（ＣＨ_２）_ｍの炭素‐炭素単結合のいずれか１
つは場合により炭素‐炭素二重結合または炭素‐炭素三
重結合に代わっていてもよく、上記（ＣＨ_２）_ｍの炭素
原子のいずれか１つは場合によりＲ^８で置換されていて
もよく、Ｒ^１は水素またはヒドロキシ、アルコキシもし
くはフルオロで場合により置換されていてもよい（Ｃ_１
‐Ｃ_８）アルキルであり、Ｒ^２は水素、（Ｃ_１‐Ｃ_６）
直鎖または分岐鎖アルキル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）シクロアル
キル（ここで炭素原子のうち１つは場合により窒素、酸
素または硫黄に代わっていてもよい）；フェニルおよび
ナフチルから選択されるアリール；インダニル、チエニ
ル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；
フェニル（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、ベンズヒドリルおよ
びベンジルから選択される基であり、上記アリールおよ
びヘテロアリール基の各々と上記ベンジル、フェニル
（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキルおよびベンズヒドリルのフェニ
ル部分は、ハロ、ニトロ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、
（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ア
ルキル‐ＯＣ（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐
Ｃ_６）アルキル‐ＣＯ（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アル
キル‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｏ‐、
（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐
Ｃ_６）アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキ
ル‐、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルアミノ、‐Ｃ（＝Ｏ）
ＮＨ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキ
ル‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）Ｈおよび‐ＮＨＣ（＝Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）
アルキルから独立して選択される１以上の置換基で場合
により置換されていてもよく、上記ベンズヒドリルのフ
ェニル部分のうち１つは場合によりナフチル、チエニ
ル、フリルまたはピリジルに代わっていてもよく、Ｒ^５
は水素、フェニルまたは（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルであ
り、あるいはＲ^２およびＲ^５はそれらが結合されている
炭素と一緒になって炭素原子３〜７を有する飽和炭素環
を形成し（ここで上記炭素原子のうち１つは場合により
酸素、窒素または硫黄に代わっていてもよい）、Ｒ^３は
フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；イン
ダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘ
テロアリール；炭素原子３〜７を有するシクロアルキル
（これは炭素原子のうち１つは場合により窒素、酸素ま
たは硫黄に代わっていてもよい）であり、上記アリール
およびヘテロアリール基の各々は１以上の置換基で場合
により置換されていてもよく、上記（Ｃ_３‐Ｃ_７）シク
ロアルキルは１または２の置換基で場合により置換され
ていてもよく、上記置換基の各々はハロ、ニトロ、（Ｃ
_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ、トリ
フルオロメチル、フェニル、アミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ア
ルキルアミノ、‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アル
キル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ‐（Ｃ
_１‐Ｃ_６）アルキル、‐ＮＨＣＨ（＝Ｏ）および‐ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルから独立して選択
され、Ｒ^４およびＲ^７は各々独立して水素、ヒドロキ
シ、ハロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニトリル、（Ｃ_１
‐Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルア
ミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アル
キル‐ＯＣ（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐ＯＣ
（＝Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ア
ルキル‐Ｃ（＝Ｏ）Ｏ‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｃ
（＝Ｏ）‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｏ‐、ヒドロキシ
‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ
（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｃ
（＝Ｏ）‐、（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐Ｃ（＝Ｏ）‐
（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル‐およびＲ^２の定義で示された
基から選択され、Ｒ^６はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、ＮＨＣＨ
_２Ｒ^９、ＳＯ_２Ｒ^９またはＲ^２、Ｒ^４およびＲ^７の定義
のいずれかで示された基であり、Ｒ^８はオキシイミノ
（＝ＮＯＨ）またはＲ^２、Ｒ^４およびＲ^７の定義のいず
れかで示された基であり、Ｒ^９は（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキ
ル、水素、フェニルまたはフェニル（Ｃ_１‐Ｃ_６）アル
キルであり、但し（ａ）ｍが０である場合に、Ｒ^８は不
存在であり、（ｂ）Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７だけでなくＲ^８も
それが結合されている炭素と一緒になってＲ^５と環を形
成することはできず、（ｃ）Ｒ^４およびＲ^７が同一の炭
素原子に結合している場合に、Ｒ^４およびＲ^７の各々は
独立して水素、フルオロおよび（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル
から選択されるかまたはＲ^４およびＲ^７はそれらが結合
している炭素と一緒になって、それらが結合している窒
素含有環とスピロ化合物を形成する（Ｃ_３‐Ｃ_６）飽和
炭素環を形成し、（ｄ）ｎが２でかつＲ^４またはＲ^７の
いずれかが５‐ヒドロキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルま
たは５‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）ア
ルキルである場合に、Ｒ^４およびＲ^７のうち他方は水素
であり、（ｅ）ｎが２である場合に、Ｒ^４だけでなくＲ
^７も４‐ヒドロキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルまたは４
‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルコキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル
ではなく、（ｆ）式Ｉのすべての化合物において、Ｒ^３
は少くとも１つのフェニル基で置換されたアリールであ
るかまたはＲ^４およびＲ^７のうち一方もしくは双方はヒ
ドロキシ‐（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１‐
Ｃ_６）アルコキシ‐（Ｃ _１‐Ｃ_６）アルキルである〕例
えば、（２Ｓ，３Ｓ）‐３‐（５‐カルボメトキシ‐２
‐メトキシベンジル）アミノ‐２‐フェニルピペリジン
塩酸塩‐化合物４。

【００３３】本発明で使用上好ましいタチキニン拮抗剤
としてはＥＰ５２２８０８、ＷＯ９２／１７４４９、Ｗ
Ｏ９３／００３３１、ＷＯ９３／０１１７０およびＥＰ
５２８４９５で包括的および具体的に開示された化合物
がある。

【００３４】タチキニン拮抗剤は化合物そのままで投与
してもよいが、活性成分は医薬処方として提供されるこ
とが好ましい。適切な医薬処方は前記特許明細書に記載
されている。

【００３５】このため、タチキニン拮抗剤は経口、口
腔、非経口、デポまたは直腸投与用に処方してもあるい
は吸入または通気（口または鼻のいずれかから）による
投与に適した形で処方してもよい。経口および非経口処
方が好ましい。

【００３６】経口投与の場合、医薬組成物は結合剤（例
えば、前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニル
ピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロー
スまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊
剤（例えば、ポテトスターチまたはデンプングリコール
酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸
ナトリウム）のような薬学上許容される賦形剤で常套手
段により製造される例えば錠剤またはカプセルの形をと
ってよい。錠剤は当業界で周知の方法によりコートして
もよい。経口投与用の液体製剤は例えば溶液、シロップ
または懸濁液の形をとっても、あるいはそれらは使用前
に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品と
して提供されてもよい。このような液体製剤は懸濁剤
（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体ま
たは水素付加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまた
はアラビアガム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモン
ド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物
油）；保存剤（例えば、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチル
もしくはプロピルまたはソルビン酸）のような薬学上許
容される添加剤で常套手段により製造してよい。その製
剤は、適宜に緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤も含
有してよい。

【００３７】経口投与用の製剤は活性化合物を制御的に
放出するように適切に処方してもよい。口腔投与の場
合、組成物は常法で処方される錠剤またはロゼンジの形
をとってもよい。

【００３８】タチキニン拮抗剤はボーラス注射または連
続注入による非経口投与用に処方してもよい。注射用処
方は保存剤が添加された単位投与剤形、例えばアンプル
または多用量容器で供与してよい。組成物は油性または
水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのよ
うな形をとって、懸濁、安定および／または分散剤のよ
うな処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前
に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水、で調製さ
れる粉末形であってもよい。タチキニン拮抗剤は例えば
カカオ脂または他のグリセリド類のような慣用的坐薬基
剤を含有した坐剤または滞留浣腸剤のような直腸組成物
で処方してもよい。

【００３９】タチキニン拮抗剤はデポ製剤として処方し
てもよい。このような長期作用処方は移植（例えば、皮
下または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。
このため、例えば、本発明の化合物は適切なポリマーも
しくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジ
ョンとして）またはイオン交換樹脂と共にあるいは難溶
性誘導体、例えば難溶性塩、として処方してよい。

【００４０】鼻内投与の場合、タチキニン拮抗剤は適切
な計量または単位投与量装置による投与用の溶液として
あるいは適切なデリバリー装置を用いて投与に適したキ
ャリアとの粉末ミックスとして処方してよい。

【００４１】適切な用量範囲も前記特許明細書に記載さ
れており、即ち抗嘔吐剤として使用の場合に化合物はタ
チキニン拮抗剤が有用であると知られている他の症状に
適した用量で用いてよい。患者の年齢および症状に応じ
て投与量に日常的変更を加えることが必要であり、正確
な投与量が最終的に担当医または獣医の裁量に委ねられ
ることは明らかであろう。投与量は投与経路および選択
される具体的な化合物にも依存する。適切な用量範囲一
日あたり例えば０．１〜約４００mg／kg体重である。

【００４２】タチキニン拮抗剤は所望であれば１種以上
の他の治療剤と組合せて投与し、常法でいずれか好都合
な経路による投与用に処方してもよい。適切な投与量は
当業者であれば容易に明らかになるであろう。例えば、
タチキニン拮抗剤はメチルプレドニゾロンもしくはデキ
サメタゾンのような全身抗炎症コルチコステロイドまた
はオンダンセトロン、グラニセトロンもしくはメトクロ
プラミドのような５ＨＴ_３拮抗剤と組合せて投与してよ
い。

【００４３】生物学的データ前記試験化合物１、２（塩酸塩として）、３、４および
５（ラセミ体として）および６（単独エナンチオマーと
して）の抗嘔吐活性はケナガイタチにおいてシスプラチ
ンまたは放射線誘発性嘔吐を抑制しうるそれらの能力に
より証明した。

【００４４】シスプラチン試験嘔吐のこのモデルにおいて、むかつきおよび嘔吐の開始
がシスプラチン（２００mg/m²ｉ．ｐ．）の投与後約１
時間で起きる。シスプラチンに応答した最初のむかつき
時に試験化合物を投与し（例えば、ｉ．ｐ．、ｐ．
ｏ．、ｉ．ｖ．、ｓ．ｃ．、ｉ．ｃ．ｖ．）、嘔吐に関
するその効果を適切なコントロール（例えば、水）と比
較して調べた。

【００４５】放射線試験嘔吐のこのモデルにおいて、むかつきおよび嘔吐の開始
が全身照射（２グレイ三２００ラド）後約２０分間で起
きる。試験化合物を照射直後に投与し（例えば、腹腔
内、経口、静脈内、皮下）、嘔吐に関するその効果を適
切なコントロールと比較して調べた。化合物６の場合に
おいて、この試験化合物は全身照射の９０分前に投与し
た。試験化合物１〜６は上記試験において下記用量で嘔
吐を抑制した：化合物用量mg/kg 試験１ 10（ｉ．ｐ．）シスプラチン２ 1.0(ｓ．ｃ．）放射線３ 10（ｓ．ｃ．）シスプラチン４ 10（ｓ．ｃ．）シスプラチン５ 10（ｓ．ｃ．）シスプラチン６ 0.03（ｓ．ｃ．）放射線

【００４６】参考例化合物（２Ｓ，３Ｓ）‐３‐（２‐メトキシベンジルア
ミノ）‐２‐フェニルピペリジンは３mg/kg （ｉ．
ｐ．）の投与量で投与された場合にケナガイタチでシス
プラチン誘発性嘔吐を抑制した。上記化合物の（２Ｒ，
３Ｒ）エナンチオマーは、（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマ
ーよりもＮＫ_１レセプター拮抗剤として１０００倍低い
活性であり、同一投与量のときシスプラチン嘔吐に不活
性であった。見掛け上の有害または毒性効果は上記イン
・ビボ試験時にタチキニン拮抗剤化合物の投与によって
観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＰ 9454−4Ｃ 31/47 9454−4Ｃ 31/645 9454−4Ｃ 33/24 ＡＧＡ 9454−4Ｃ 38/00 Ｃ０７Ｄ 207/00 215/14 227/04 227/087 275/04 311/82 453/02 471/18 // Ｃ０７Ｄ 209/00 209/44 9284−4Ｃ 209/82 9284−4Ｃ 211/56

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】嘔吐治療用の治療剤であって、活性成分と
して欧州特許出願公開第５１２９０１号、第５１２９０
２号、第５１４２７３号、第５１４２７５号、第５１７
５８９号、第５２０５５５号、第５２２８０８号、第５
２８４９５号、第５３２４５６号、並びに、公開ＰＣＴ
特許出願第９２／１５５８５号、第９２／１７４４９
号、第９２／２０６６１号、第９２／２０６７６号、第
９２／２１６７７号、第９２／２２５６９号、第９３／
００３３１号、第９３／０１１５９号、第９３／０１１
６０号、第９３／０１１６５号、第９３／０１１６９号
および第９３／０１１７０号に開示されたサブスタンス
Ｐ拮抗剤および他のニューロキニン拮抗剤を含むタチキ
ニン拮抗剤を含んでなる、治療剤。
【請求項２】タチキニン拮抗剤がＮＫ_１レセプター拮抗
剤である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】嘔吐が癌化学療法剤、放射線宿酔、放射線
療法、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉
塞、胃腸運動低下、内臓痛、片頭痛、頭蓋内圧増加、頭
蓋内圧減少またはオピオイド鎮痛剤により誘発されるも
のである、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】嘔吐が癌化学療法剤、放射線宿酔または放
射線療法により誘発されるものである、請求項３に記載
の治療剤。
【請求項５】癌化学療法剤がシクロホスファミド、カル
ムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、ダクチノマイ
シン、ドキソルビシン、マイトマイシン‐Ｃ、ブレオマ
イシン、シタラビン、メトトレキセート、５‐フルオロ
ウラシル、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチ
ン、シスプラチン、デカルバジン、プロカルバジン、ヒ
ドロキシ尿素およびそれらの組合せから選択されるもの
である、請求項４に記載の治療剤。
【請求項６】嘔吐がシスプラチンにより誘発されるもの
である、請求項５に記載の治療剤。
【請求項７】嘔吐がシクロホスファミドにより誘発され
るものである、請求項５に記載の治療剤。
【請求項８】ＥＰ５２２８０８、ＷＯ９２／１７４４
９、ＷＯ９３／００３３１、ＷＯ９３／０１１７０また
はＥＰ５２８４９５で包括的または具体的に開示された
タチキニン拮抗剤を含んでなる、請求項１〜７のいずれ
か一項に記載の治療剤。
【請求項９】タチキニン拮抗剤が、２‐アンモニウム‐１‐〔〔３，５‐ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル〕メチルオキシ〕‐３，３‐ジフェ
ニルプロパン、（２Ｓ，３Ｓ）‐３‐（２‐メトキシ‐５‐メチルメル
カプトベンジルアミノ）‐２‐フェニルピペリジン、（２Ｓ，３Ｓ）‐２‐フェニル‐３‐（２‐トリフルオ
ロメトキシベンジル）アミノピペリジン、（２Ｓ，３Ｓ）‐３‐（５‐カルボメトキシ‐２‐メト
キシベンジル）アミノ‐２‐フェニルピペリジン、シス‐３‐〔（３，５‐ジメチルフェニル）メチルオキ
シ〕‐２‐フェニルピペリジン、またはそれらの薬学上
許容される塩から選択される化合物である、請求項１〜
８のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項１０】タチキニン拮抗剤が（２Ｓ，３Ｓ）‐３
‐（２‐メトキシ‐５‐トリフルオロメトキシベンジ
ル）アミノ‐２‐フェニルピペリジンまたはそれらの薬
学上許容される塩である、請求項１〜８のいずれか一項
に記載の治療剤。